UNIVERSIDADE FEDERAL DO PAR INSTITUTO DE CINCIAS DA SADE FACULDADE DE FARMCIA

GENTICA HUMANA? ATIVIDADE AVALIATIVA?

DIA: 04/03/11

Disciplina: Biologia Celular e Molecular Prof: Isabel Cabral Discentes: Lucicla Rodrigo Perez

BELM PAR 2011

SNDROME DE PRADER-WILLI x SNDROME DE ANGELMAN: Mesma mutao, mas so fenotipicamente diferentes.

Sndrome de Prader-Willi:
uma sndrome dismrfica e em muitos casos h uma deleo citogentica envolvendo a parte proximal do brao longo do cromossomo 15 (15q11q13), que ocorre no cromossomo 15 herdado do pai. A perda de genes de expresso paterna surge por vrios mecanismos. Cerca de 70% dos pacientes tem uma deleo de 15q11q13, 25% tem dissomia uniparental, menos de 5% tem mutaes dentro do elemento de controle de imprinting e menos de 1% dos pacientes tem uma anomalia cromossmica. Assim, os genomas desses pacientes possuem informaes genticas em 15q11q13 que provm apenas das suas mes. A PWS tem uma incidncia de 1 em 10000 a 1 em 15000 nativivos. CARACTERSTICAS:

Problemas

comportamentais,

incluindo

crises

temperamentais,

distrbios

obsessivos-compulsivos e pouca adaptao a mudanas de rotina; Hipotonia - doena na qual o tnus muscular est anormalmente baixo, o que provoca uma grande diminuio na fora muscular e certa flacidez no corpo; Hiperfagia/Polifagia fome e ingesto excessiva de alimentos; Leve retardo mental e graves distrbios de aprendizagem; Retardo do desenvolvimento motor e linguagem; Hipogonadismo - defeito no sistema reprodutor que resulta na diminuio das funes das gnadas. Obesidade; Baixa estatura; Mos e ps pequenos;

 Sndrome de Angelman:
A sndrome de Angelman (tambm conhecida como sndrome do boneco feliz) um distrbio neurolgico que causa retardo mental grave, alteraes do comportamento e algumas caractersticas fsicas prprias. Uma caracterstica marcante dos afetados aparncia facial feliz, com acessos de riso pouco motivados. A causa gentica da sndrome de Angelman a ausncia de expresso de alelos maternos localizados na regio 15q11q13. Cerca de 70% dos afetados tm uma deleo (perda) de origem materna no segmento cromossmico 15q11-q13. A prevalncia estimada de 1 caso em 10 - 15 mil nascimentos. CARACTERSTICAS: Atraso no aumento do permetro ceflico, resultando em microcefalia - absoluta ou relativa - por volta dos 2 anos de idade; Ataxia - condio de falta de coordenao dos movimentos podendo afetar a fora muscular e o equilbrio; Crises Epilpticas - instalao antes dos 3 anos de idade; Problemas alimentares durante o perodo de lactente; Hipotonia com hiperreflexia e hipercinesia. Aparncia feliz com exploses de risadas; Atraso de desenvolvimento; Retardo mental grave; Linguagem mnima ou ausente; Convulses; Hiperatividade; Macrostomia - boca grande; Sialorreia secreo abundante de saliva; Atrao ou fascnio pela gua; Distrbios de suco e de deglutio.

Apesar das manifestaes clnicas diferentes, estes dois sndromes decorrem da mesma alterao gentica que ocorre no brao longo do cromossoma 15. Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleo no cromossoma 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleo ocorre no cromossomo proveniente da me.

A regio 15q11-q13 caracterizada pela presena de genes cujo padro de expresso dependente de sua origem ser materna ou paterna. A ativao diferencial de genes dependendo do genitor do qual eles so herdados conhecida

como imprinting genmico. Nesse segmento 15q11-q13, existem genes que so ativos apenas no cromossomo herdado da me e inativos no cromossomo herdado do pai; e, similarmente, outros genes que so ativos apenas no cromossomo herdado do pai e inativos no cromossomo herdado da me. No caso de mutaes nessa regio, os fentipos sero completamente diferentes dependendo da origem parental da mutao. A deleo de 15q11q13 durante a meiose masculina origina crianas com Sndrome de Prader-Willi (PSW), porque as crianas que herdam um espermatozide que possua a deleo, no sero capazes de expressar genes ativos apenas do 15q11q13 de origem paterna. O mecanismo subjacente a esta deleo recorrente uma recombinao incorreta entre sequncias repetidas flanqueadoras do intervalo de deleo. Menos comumente, a herana de uma deleo que envolve esta regio, ocorre quando um paciente herda um caritipo no balanceado de um genitor que tem uma translocao balanceada. A falha na mudana de imprints maternos, durante a meiose masculina, para imprints paternos origina crianas com PWS porque as crianas derivadas de um espermatozide com 15q11q13 maternalmente imprintado no sero capazes de expressar genes ativos apenas no 15q11q13 paternalmente imprintado. A falha de imprinting surge por mutaes dentro do elemento de controle de imprinting.

A dissomia uniparental tambm origina PWS porque a criana tem dois cromossomos 15 maternos e nenhum cromossomo 15 paterno. A dissomia uniparental tida como se desenvolvendo secundariamente a correo da trissomia, isto , perda do cromossomo 15 paterno pelo concepto com trissomia do cromossomo 15 secundria no disjuno materna. J a Sndrome de Angelman causada pela ausncia de expresso de genes que so ativos apenas no cromossomo 15 de origem materna. A falta de expresso desses genes pode ser causada por diferentes mecanismos genticos, aproximadamente 70% dos afetados pela Sndrome Angelman tm uma microdeleo (perda de material gentico) de 4 Mb no cromossomo 15 de origem materna. Em 95% das delees de 15q11-13 dois tipos principais de rearranjos so encontrados: deleo tipo I e deleo tipo II. Essas delees diferem quanto localizao de seus pontos de quebra proximais no cromossomo 15, tendo em comum o ponto de quebra distal. Cerca de 2 a 3% dos casos tem como causa a dissomia uniparental paterna do cromossomo 15, o que leva ausncia de alelos maternos. E em um pequeno grupo de pacientes com Angelman tem mutaes na regio que controla o processo de imprinting em 15q11-q13 (centro deimprinting), resultando em um padro de expresso gnica anormal. Esses afetados por Angelman tm herana biparental do 15, mas exibem alteraes no padro de metilao (modificao funcional do DNA que se d pela adio de um grupo qumico metil) e de expresso gnica da regio: o cromossomo 15 materno est presente, mas seus genes no se expressam. Esta circunstncia inslita demonstra claramente que a origem parental do material gentico (neste caso, no cromossomo 15) pode influir profundamente na expresso clnica de um defeito. As diferenas da expresso esto associadas a diferenas nos padres de metilao do DNA, que por sua vez esto relacionados regulao transcricional da atividade gnica.

 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS:

THOMPSON; THOMPSON. Gentica Mdica. 6. Ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2002.

THOMPSON; THOMPSON. Gentica Mdica. 5. Ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, .

ASA

Associao

Sndrome

de

Angelman.

Disponvel

em:

<http://www.angelman.org.br>. Acesso em: mar. 2011.

CENTRO DE ESTUDOS DO GENOMA HUMANO. Sndrome de Angelman. Disponvel em: < http://genoma.ib.usp.br/pesquisas/doencas_sindrome-angelman.php>. Acesso em: mar. 2011.