LA DISFUNCIN ENDOTELIAL: UNA PROPUESTA HACIA EL CAMBIO

Dra. Vernica Marcela de la Vega Dra. Mara Gabriela Rodrguez Dra. Mara Gabriela Quintana - Argentina [Texto en formato PDF - 459KB]
OBJETIVOS

DEMOSTRAR QUE DE LA HOMEOSTASIS ENDOTELIAL DE PENDE EL ESTADO DE SALUD O ENFERMEDAD. RECONOCER LA IMPORTANCIA DEL RGANO ENDOTELIAL POR SUS MLTIPLES FUNCIONES ANTIADHESIVAS ANTICOAGULANTE TROMBORESISTENTE SU RITMO CIRCADIANO , COMO PARTE DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO Y COMPORTAMIENTO MULTIFUNCIONAL BIFSICO POR EJEMPLO EN EL MANTENIMIENTO DEL TONO VASCULAR Y VASODILATACIN Y QUE POR ESTOS MOTIVOS SU DISFUNCIN SE RELACIONA CON HIPERTENSIN, MICROANGIOPATIA Y DIABETES. IDENTIFICAR QUE FACTORES EXTERNOS COMO EL ESTILO DE VIDA Y EL COMPORTAMIENTO DE LAS PERSONAS EN RELACIN AL SEDENTARISMO OBESIDAD TABAQUISMO ALTERAN LA FUNCIN DE LAS CLULAS ENDOTELIALES Y QUE ESTO PUEDE MODIFICARSE A TRAVS DE UNA ADECUADA ALIMENTACIN Y ACTIVIDAD FSICA AERBICA

INTRODUCCIN
El endotelio hace referencia a una capa unicelular de clulas endoteliales (CEs) que recubre vasos sanguneos (arteriales y venosos), vasos linfticos, cavidades cardiacas, cuerpos cavernosos y cmara anterior del ojo. Las CEs se orientan en el sentido del flujo sanguneo. El endotelio constituye una estructura nica en el organismo humano que hace veinte aos se consideraba como un recubrimiento pasivo que permita el paso de clulas y molculas al interior de los tejidos vecinos. En las ltimas dos dcadas se ha estudiado la CE de humanos en cordn umbilical, vellosidades sinoviales, prepucio, placenta y tejido adiposo de mama y abdomen. El endotelio del cerdo ha sido utilizado como modelo animal por ser

muy semejante al del humano. El endotelio se encuentra comprometido en la vida y muerte del organismo animal. Interviene en procesos de embriognesis, histognesis, organognesis, cicatrizacin, angiognesis, oncognesis y metstasis. El endotelio cumple una funcin vital de defensa del husped e interviene en la organizacin de trece barreras (algunas de ellas con caractersticas de santuarios inmunolgicos): alvolo-capilar, placentaria, heptica, glomerular, hemato-enceflica, hemato-nerviosa, hemato-lquido cefalorraqudeo, hemato-oculares (hemato-retiniana y hemato-acuosa), hemato-testicular, hemato-esplnica, hemato-tmica y hemato-hematopoytica. La investigadora Ryan opina que todas las patologas tienen origen endotelial. En el humano el endotelio capilar es la estructura inmunolgica ms grande de todo el organismo (Jaffe), pesa ms que el hgado, mide ms de 1500 m2 y es el rgano ms importante en peso de la economa humana regulando el trnsito de 7200 lts. diarios de sangre permitiendo la salida de un 0.05% de lquidos hacia los tejidos vecinos. La CE por tapizar el compartimiento vascular debe considerarse como una clula sangunea. El endotelio por su localizacin estratgica y su funcionamiento complejo y multifactico se considera actualmente como un rgano vital para el organismo animal. Interviene en procesos de salud y enfermedad. La clula endotelial sintetiza, almacena y libera diferentes molculas que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. El recubrimiento endotelial ostenta diferentes receptores que le permiten captar seales fsicas, qumicas, hormonales e inmunolgicas que lo integran en el complejo psico-neuro-inmuno-endocrino del humano. El endotelio es la piel interior del organismo animal. Se le considera una paraneurona perteneciente al sistema neuroendocrino difuso. La CE juega papel importante en la regulacin de la permeabilidad capilar, metabolismo de las lipoprotenas y envejecimiento tisular. Una de las caractersticas ms sorprendentes del recubrimiento endotelial es su capacidad de mantener la sangre en estado lquido an en contacto prolongado con la pared vascular. El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad del endotelio normal est dado por la expresin de trombomodulina, activadores del plasmingeno y glucosaminoglucanos de tipo heparn sulfato que pueden interactuar con la antitrombina III, todos producidos por el endotelio. Pero al mismo tiempo el endotelio es capaz de sintetizar molculas estabilizadoras del cogulo sanguneo y producir trombosis al sintetizar inhibidor del activador del plasmingeno (PAI 1), factor tisular, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral alfa, de nuevo, todas estas citoquinas sintetizadas por el endotelio. El recubrimiento endotelial tiene funciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras, procoagulantes y anticoagulantes, proinflamatorias y antiinflamatorias, promueve el crecimiento celular y lo inhibe y favorece y detiene el proceso de angiognesis. Adems, el endotelio presta el escenario y participa activamente en la respuesta inflamatoria y en el fenmeno inmunolgico. Es blanco pero tambin elemento activo en todos los procesos patolgicos; por ejemplo, el endotelio interviene activamente en reacciones inmunolgicas (lupus eritematoso sistmico, escleroderma, fenmeno de Raynaud, psoriasis, preeclampsia, enfermedad de Kawasaki, evento asmtico), respuesta inflamatoria (artritis reumatoidea), crecimiento tumoral y proceso metastsico. Es evidente que el rgano endotelial interviene en todos los procesos fisiolgicos y patolgicos del organismo animal. Para lograrlo, es capaz de sintetizar una catarata infinita de molculas que cumplen funciones vasoactivas y hormonales. Adems sintetiza neuropptidos, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, molculas de adherencia y receptores de membrana. Tambin expresa funciones autocrinas, paracrinas y

endocrinas. El endotelio, con comportamiento circadiano, temprano en la maana es ms pegajoso, aumenta la sntesis de PAI 1 y disminuye su actividad fibrinoltica, lo cual coincide con aumento en la actividad del simptico y aumento en la agregabilidad plaquetaria. Por tanto, se sospecha que sta es la razn por la cual los accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares son ms frecuentes temprano en la maana.

DESARROLLO
El endotelio tiene varias funciones esenciales para la salud, que se ejercen en su mayora a travs de mediadores qumicos. La funcin ms conocida es el mantenimiento de un tono vascular dilatado en la proporcin exacta para conservar la presin arterial en valores normales y permitir la perfusin tisular. Esta funcin vasodilatadora la ejerce el endotelio por intermedio de la sntesis y secrecin de un factor de relajacin que ha sido identificado hasta ahora como el Oxido Ntrico (ON), sustancia gaseosa secretada fundamentalmente hacia el lado parietal del endotelio. El ON es sintetizado a partir del sustrato L-Arginina y acta sobre sus diversos rganos efectores, tales como el msculo liso vascular provocando su relajacin, el msculo cardaco, provocando tambin su relajacin; las plaquetas, sobre las cuales tiene un efecto antiadhesivo; y sobre el mismo endotelio, provocando relajacin de su citoesqueleto y aumento de la funcin de impermeabilidad selectiva. Otra funcin muy importante de endotelio normal se relaciona con la accin antitrombtica y fibrinoltica, as el endotelio, adems de la accin antiagregante plaquetaria relacionada con el efecto del ON, produce prostaciclinas antiagregante, y una accin fibrinoltica relacionada con la sntesis y secrecin del activador del plasmingeno tisular. Una de estas funciones, es la propiedad antiadhesiva para impedir que las plaquetas se adhieran a la pared arterial. Pero, si a pesar de ello, las plaquetas se adhieren, es necesario que se agrupen unas a otras para formar esa indeseable costra (coagulo) que cuando ocurre dentro de una arteria la denominamos trombo. La propiedad de agregacin de las plaquetas es contrarrestada por la accin antiagregante del oxido ntrico secretado por nuestro endotelio vascular. Si aun a pesar de estas funciones protectoras previas, se forma el temido trombo que interrumpir el flujo de la sangre, el endotelio produce sustancias que lisan, destruyendo al trombo; la funcin tromboltica del endotelio, fundamental para la preservacin de la vida, es ejercida mediante milagrosas sustancias especificas, como el plasminogeno. Pero aun ms, si el trombo no es completamente destruido, el endotelio puede inducir la formacin de nuevos trayectos para el paso de la sangre, mediante su capacidad de estimular la neoangiognesis, o formacin de nuevos vasos y puede tambin provocar la dilatacin de las arterias existentes su propiedad vasodilatadora. El endotelio participa as de la: Regulacin del tono vascular sintetizando y liberando sustancias vasodilatadoras como xido ntrico. Por otra parte sintetizan tambin compuestos vasocontrictores como endotelina 1, tromboxano A2, prostaglandina F2 alfa y

anin superxido. De all su importancia actual en la patogenia de la ateroesclerosis, la hipertensin arteria] y los trastornos hemodinmicos de la sepsis. Esta funcin determina aspectos como la reaccin de los vasos sanguneos ante las variaciones del flujo y el control de la resistencia vascular, por lo que es uno de los contribuyentes principales en el mantenimiento de la tensin arterial Fisiologa y fisiopatologa de la inmunidad y la citotoxicidad. De la relacin de las clulas endoteliales con las clulas inmunitarias, polimorfonucleares y macrfagos, surge la explicacin a patologas sistmicas como las enfermedades del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis. El endotelio participa en la funcin de defensa del organismo ayudando a que los neutrfilos y los macrfagos lo traspasen respondiendo a la fuente quimiotctica tisular. El traspaso se hace por diapdesis. Fisiologa y fisiopatologa de la coagulacin y fibrinlisis. La relacin de plaquetas, endotelio y factores de coagulacin tiende a mantener la fluidez de la sangre a travs del equilibrio homeosttico que conocemos como Hemostasia. El desequilibrio en uno u otro sentido producir hemorragia o trombosis. El xido ntrico es un gas simple que se libera por la conversin del aminocido L-arginina en L-citrulina. Para la sntesis de NO, adems de la L-arginina como sustrato, se requiere de la presencia de calmodulina (CaM) y de 4 cofactores: flavin mononucletido (FMN), flavin adenina dinucletido (FAD), tetrahidrobiopterina (TBH) y de nicotinamida adenina dinucleotidofosfato (NADPH). Esta reaccin es catalizada por la enzima xido ntrico sintetasa (NOS) y puede ser inhibida por derivados estructurales de dicho aminocido: la N-mono-metil-L-arginina (LNMMA), la N-nitro-L-arginina metilster (LNAME) y otros. Cuando la CaM no se encuentra unida a la enzima, los electrones donados por el NAPDH no fluyen desde el dominio reductasa hacia el dominio oxigenasa y son aceptados por el citocromo C y otros aceptores de electrones. En presencia de la calmodulina los electrones donados por el NADPH son transportados por el FAD y por FMN hacia el grupo hemo. La L-arginina se convierte en N-hidroxialanina y luego en NO y L-citrulina. En estas condiciones, la NOS produce una mezcla de aniones superxido (O 2 -) y xido ntrico que reacciona con peroxinitritos (ONCO -) y como resultado final tiene lugar la citotoxicidad. En ausencia de TBH la NOS genera perxido de hidrgeno (H 2 O2 ), superxido y xido ntrico. Los productos finales del NO "in vivo" son: nitrito (NO 2 -) y nitrato (NO 3 -). El mejor ndice de xido ntrico total es la suma de ambos productos, debido a que la proporcin relativa de cada uno de ellos dentro de una misma muestra resulta variable. La relacin de nitrito/nitrato puede ser medida a travs de sistemas colorimtricos que tiene un valor normal de 1.0 m. El xido ntrico, una vez formado, puede difundir hacia las clulas subyacentes, donde activa a la enzima guanidiciclasa (Gc) y sta provoca el aumento intracelular de GMPc, mediador de los efectos fisiolgicos. La sntesis de xido ntrico puede ser regulada por glucocorticoides y agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES) que reducen la produccin de este gas, as como por los propios niveles de NO a travs de mecanismos de retroalimentacin negativa. Se han identificado ms de una isoforma de NOS, constituidos por subunidades homodimricas con pesos moleculares entre 125 y 155 KDa: 1. Dos isoformas constitutivas calcio-dependientes (cNOS): la endotelial (eNOS) o tipo III y la neural (nNOS) o tipo I, presentes en diferentes tejidos (clulas

endoteliales, neuronas, neuroglias y otros) que producen concentraciones fisiolgicas de NO al actuar como sealizador molecular. 2. Una forma calcio-independiente (lNOS) o tipo II, inducible en un nmero de tipos celulares como macrfagos, hepatocitos, neutrfilos, msculo liso, endotelio en respuesta a diferentes estmulos inmunolgicos tales como: interfern gamma, factor de necrosis tumoral alfa y lipopolisacrido bacteriano, los cuales generan gran cantidad de NO que puede ser txico en clulas tumorales o infectadas por virus. El conocimiento de esta amplia distribucin de las NOS ayudan a explicar algunos de los efectos en el organismo asociados con la liberacin de xido ntrico.1 xido ntrico y actividad plaquetaria Numerosos autores han observado que de forma semejante a lo que ocurre en las clulas endoteliales, las plaquetas poseen la capacidad de generar xido ntrico (potente regulador de la funcin plaquetaria) en las que se ha demostrado la presencia de una eNOS. La liberacin basal de NO por las plaquetas, "in vitro" y posiblemente "in vivo", se ha comprobado que puede ser de ms o menos 20 nmol/L de sangre normalmente. La activacin de la eNOS se inicia durante la adhesin de las plaquetas a la colgena de la pared del vaso sanguneo y la agregacin plaquetaria inducida por esta colgena, ADP y cido araquidnico. El mecanismo de esta activacin no se conoce con exactitud, pero se afirma que el xido ntrico generado durante dicha reaccin se libera en relacin con la magnitud de la activacin plaquetaria. En 1987 se demostr, en cultivo de clulas endoteliales, que al estimularlas con bradicinina la cantidad de NO liberado era suficiente para inhibir la adhesin plaquetaria. Adems el xido ntrico generado en los vasos coronarios y pulmonares inhibe la agregacin plaquetaria bajo condiciones de un flujo sanguneo constante. Polamowska y Adams et al observaron que la agregacin plaquetaria "in vitro" inducida por una variedad de agonistas es inhibida por la liberacin de NO en cultivo fresco de clulas endoteliales. Este xido ntrico caus tambin desagregacin del agregado plaquetario. Estudios en diferentes animales demostraron que la liberacin basal de NO causada por la estimulacin colinrgica y la sustancia P que inhibe la agregacin plaquetaria, inducida por varios agentes agregantes como traumas endoteliales, increment el tiempo de sangra. El NO liberado intraluminal procedente del endotelio vascular en seres humanos elev los niveles intraplaquetarios de GMPc. Se concluye que la activacin de la eNOS sobre las plaquetas inhibe su adhesin e induce a su desagregacin. La disfuncin endotelial puede conducir a la adhesin de plaquetas y glbulos blancos a las paredes vasculares y producir hiperplasia de la ntima vascular. Si a estos sitios disfuncionales se adhieren las plaquetas, se produce contraccin de la musculatura lisa del vaso por accin del tromboxano A2 y la serotonina; este hecho estimula la proliferacin y migracin de clulas del msculo liso vascular por accin del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). El xido ntrico y las prostaciclinas inhiben la adhesin plaquetaria, as como la accin de la protena 1 quimiotctica de macrfagos (MPC-1) y la adhesin de monocitos. El GMPc inhibe la fosfolipasa C y A2 en las plaquetas, lo que regula la funcin de algunos receptores de plaquetas tales como el receptor del fibringeno IIb/IIIa y P-selectinas. La clula endotelial es la maestra de las reguladoras cuando a su rol en la hemostasis se refiere. Por aos la triada de Virchow explic los fenmenos trombticos. No hay duda que

la injuria de la pared vascular es un potente iniciador del mecanismo de la coagulacin pero la disrupcin funcional de un endotelio intacto representa una catlisis ms comn de estado protrombtico. La estasis sangunea se origina del aumento de la presin hidrosttica aumentada pero tambin de un disbalance entre factores vasoreguladores derivados de endotelio y msculo liso vascular y los niveles alterados de procoagulantes y anticoagulantes modifica el balance hemosttico de cada lecho vascular. La clula endotelial tiene otras formas de mantener un balance hemosttico. Por ejemplo la apoptosis es un proceso fisiolgico de muerte celular programada inducida por TNFa y la prdida del anclaje a la matriz subyacente que resulta en un fenotipo procoagulante. Por otro lado se descubren genes que protegen contra la apoptosis y el up-regulation de esos genes (bcl-2, bcl-x, A20) se correlaciona con menor depsito de fibrina . La composicin de los fosfolpidos de membrana constituyen otro nivel de control hemosttico: la exposicin de fosfolpidos con carga negativa como fosfatidilserina, regulado por enzimas intracelulares, promueven interacciones de factores coagulantes. Otras funciones del endotelio que contribuyen al disbalance hemosttico son la expresin de receptores Fc, que mantienen funciones de barrera y factores que protegen contra la activacin del Complemento. A su vez, cada una de estas funciones est regulada por mecanismos especficos de cada lecho vascular. La disfuncin endotelial en este marco condiciona trombosis en la macrovasculatura (hiperhomocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina, anticuerpos antifosfolipdicos, hemoglobinuria paroxstica nocturna, enfermedad de clulas peludas, deficiencia congnita de protena C, S y AT III) como tambin en la microvasculatura(prpura trombocitopnica trombtica, sndrome urmico hemoltico, vasculitis) 2 3 Efectos del xido ntrico sobre los leucocitos y procesos inflamatorios Segn Kubes y Suzuki, el NO afecta las interacciones entre los leucocitos polimorfonucleares y las clulas endoteliales. Esto se produce por adhesin de neutrfilos a las paredes de las vnulas poscapilares. De esta manera se evidenci que el xido ntrico est relacionado con la regulacin de la adhesin de los glbulos blancos a las clulas endoteliales, fenmeno que es modulado por los mastocitos. Por tanto, el NO rige la adhesin de polimorfonucleares y contribuye mantenimiento de la integridad de la barrera microvascular, a la vez que disminuye la permeabilidad vascular, la inflamacin y la formacin de edema Algunos receptores de linfocitos T para antgenos virales pueden originar reacciones cruzadas con componentes de la membrana celular y producir activacin de citocinas u otros mediadores inflamatorios como el NO, el cual Kato y Zorunski consideran el mayor mediador de las funciones inmunes y desrdenes autoinmunes. Macrfagos y linfocitos activados ocasionan altos niveles de NO durante largos perodos por accin de la INOS. Lo anterior se reafirma en trabajos de Bo et al, Boulleme et al y Kolb et al, que observaron niveles elevados de xido ntrico en diferentes enfermedades autoinmunes como la esclerosis mltiple, el lupus eritematoso sistmico y la artritis reumatoidea. La posible actividad adversa o de citotoxicidad del NO, autores como Boulleme et al, Van Der Berg y Van Lent la explican a travs de procesos qumicos como la reaccin con intermediarios reactivos del oxgeno (ROI) y la formacin de peroxinitritos (ONOO -). En las enfermedades inflamatorias los macrfagos activados secretan ROI y NO, lo cual puede resultar en la produccin de peroxinitritos y/o radicales de OH. En esta reaccin de

NO con el grupo hemo en sitios catalticos de las mitocondrias, enzimas citoplasmticas y nucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles. En la artritis reumatoidea la produccin aumentada de xido ntrico se evidencia por el incremento de los niveles de nitritos en el lquido sinovial de dichos pacientes. Como se observa el xido ntrico desempea una importante funcin en la modulacin de la respuesta inmune, posiblemente a travs de la regulacin diferencial de la sntesis de citocinas. Macrfagos y otros tipos celulares que pueden inducir la formacin de interferon gamma, factor de necrosis tumoral y lipopolisacrido bacteriano, producen xido ntrico. El NO regula molculas propias del organismo que previenen efectos de deterioro potencial como son la sepsis y el choque (la inhibicin de su produccin puede ser beneficiosa para el tratamiento del choque sptico.

Shear stress y ON
El estmulo fsico de mayor envergadura para la liberacin de ON es la presin de rozamiento o fuerza tangencial sobre la pared vascular, que se genera por el aumento del flujo dentro de la arteria y que conduce a una vasodilatacin cuya magnitud es directamente proporcional a la cantidad de ON liberado por el endotelio. Depende de la integridad del endotelio en individuos normales. Este mecanismo se hallara alterado en pacientes hipertensos e hipercolesterolmicos debido a una disminucin de la bioactividad de ON disminuyendo la respuesta al incremento del flujo sanguneo, desarrollando y/o manteniendo resistencia vascular perifrica elevada en los hipertensos. A pesar de actividad disminuda de ON, se preserva la dilatacin por shear stress en los hipercolesterolemicos, atribuible a otros factores vasoactivos endoteliales4 . Buse et al,5 en otros estudios, sugieren que al nivel de los vasos sanguneos existe un factor fsico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la sntesis de NO por las clulas endoteliales a partir de la eNOS. Demostraron adems que el xido ntrico liberado podra actuar de forma local en el msculo liso subyacente, con una vida media de pocos segundos en soluciones biolgicas. Lo expresado anteriormente indica que al aumentar la presin arterial el roce de la corriente sangunea sobre el endotelio vascular se incrementa y, por tanto, la liberacin de NO, que coincide con lo planteado por Navarro et al, en cuanto a que a altas presiones de perfusin el xido ntrico principal en la autorregulacin local modulando la contractilidad migena de la pared vascular. Se considera lo anterior como el principal factor que influye en la dilatacin de los vasos sanguneos mediante el control continuo del tono liso muscular, inducido por la sntesis y liberacin de xido ntrico. Otros efectos sobre el organismo Actualmente numerosos autores estudian la participacin del NO en mltiples procesos biolgicos en el organismo (fisiolgicos y patolgicos) como: Mediar el aprendizaje y la memoria. Regulacin del sueo. En la reproduccin Progresin de lesiones ateromatosas puede estar asociado con trastornos patolgicos de la enfermdad de Alzheimer. En el asma bronquial posee accin vasodilatadora y acta como neurotrasmisor y mediador de la inflamacin

Disfuncin de clulas B de los islotes pancreticos en la diabetes mellitus insulinodependiente, que causa inhibicin de la secrecin de insulina.

Receptores con actividad de guanil ciclasa y el sistema del xido ntrico (NO) 6 A raz del descubrimiento del AMP cclico se investig si otras molculas similares podan funcionar como segundos mensajeros. As, fue descubierto el GMP cclico y la capacidad de este nucletido de activar a una protena cinasa, la protena cinasa G. Esto caus una gran emotividad en el campo, y pronto aparecieron reportes que asociaban cambios en la concentracin del GMP cclico bajo la accin de muy diversas hormonas. Sin embargo, a este periodo de motivacin sigui una larga etapa en la que resultaba muy difcil establecer la correlacin entre los niveles de GMP cclico y la accin de determinados agentes. Muchos investigadores abandonaron esta lnea de trabajo. Una de las mayores complicaciones resultaba la existencia de diversas formas de guanil ciclasa, unas solubles y otras asociadas a la membrana plasmtica. Receptores guanil ciclasa Nos ocuparemos primero de las formas membranales que son receptores. Antes debemos decir que el corazn no es slo la bomba que, los cardilogos nos dicen, sostiene la circulacin de nuestra sangre; es tambin una glndula. S, una glndula. En la aurcula se producen y secretan una serie de pptidos conocidos como factores natriurticos auriculares. Estos pptidos reciben el nombre de natriurticos porque favorecen la eliminacin urinaria de sodio. Adems de esta funcin, son poderosos vasodilatadores ya que inducen relajacin de la capa muscular de los vasos. Pronto se logr obtener evidencia de que al activar a las clulas musculares con estos factores natriurticos auriculares se induca un claro aumento en los niveles intracelulares de GMP cclico y que si se meta GMP cclico exgeno a las clulas, se producan los mismos efectos que los que causaba el factor natriurtico auricular. Agua pasa por mi casa... Todo sealaba pues, que el factor natriurtico activaba a su receptor y esto conduca de alguna manera a la activacin de la guanil ciclasa y que era el GMP cclico el segundo mensajero mediador de las acciones del pptido. Pero cmo se comunica el referido receptor con la mencionada guanil ciclasa? Lo ms interesante es que por estudios de purificacin se observ que los receptores para estos factores copurificaban con la ciclasa y resultaba imposible el separar a uno de la otra. Estos datos sugeran la posibilidad de que ambos fueran la misma cosa, es decir, que el receptor tuviese la actividad de guanil ciclasa. La obtencin del gen para el receptor y su expresin fueron fundamentales para confirmar esta hiptesis. As, hoy sabemos que los receptores de este tipo poseen una larga porcin extracelular con la que interactan con estos factores, una breve zona transmembranal y el segmento intracelular donde se encuentra la guanil ciclasa. Vale la pena mencionar, que la fecundacin en los erizos de mar requiere la interaccin de un pptido con su receptor en el espermatozoide; dicho receptor es tambin una guanil ciclasa y fue importantsimo donar el gen que codifica para este receptor del espermatozoide del erizo de mar, para posteriormente poder hacer lo mismo con el receptor del pptido natriurtico de los mamferos. Existe una guanil ciclasa membranal en el cerebro que responde a un pptido llamado "factor natriurtico cerebral" y cuyas funciones se estn estudiando ampliamente en estos

momentos. Olvidaba mencionar que existe otra guanil ciclasa membranal que se asocia a algunos componentes del citoesqueleto, y que se encuentra presente en las clulas intestinales. All es activada por la toxina estable (SE) de la Escherichia coli; esta toxina, a travs de su accin sobre esta guanil ciclasa, participa como una de las causas de la diarrea de los turistas, que ya mencionamos en captulos anteriores. No sabemos mucho ms, pero queda claro que esa guanil ciclasa no est all por si llega la toxina; lo ms probable es que exista un mediador natural, an no claramente identificado, indicando que lo que hace la toxina para causar el mal es abusar de un sistema de comunicacin fisiolgico intestinal. Hay mucho por investigar, no es cierto? Guanil ciclasas solubles Pero, Qu funcin tiene entonces la guanil ciclasa soluble? Aqu han coincidido dos lneas de investigacin que al integrarse han resultado un interesantsimo sistema de comunicacin paracrina. Por un lado, desde hace mucho se sabe que algunos compuestos con grupos nitro (como la nitroglicerina) son potentes vasodilatadores ya que inducen relajacin muscular. Los mdicos, desde hace muchos aos, recetan a algunos de sus pacientes este tipo de compuestos para relajar las arterias coronarias y mejorar la circulacin cardiaca. Este tipo de compuestos activan la guanil ciclasa citoplsmica. Por supuesto, la madre naturaleza no se ha preocupado en poner all a esa enzima para que sea activada por los medicamentos que los mdicos receten. Debe tener una funcin natural, algo que la active. Pero... qu? Aqu es donde aparece la segunda lnea de investigacin. Se haba observado que algunos agentes son capaces de inducir la relajacin de vasos sanguneos, pero que esto slo ocurre si el endotelio (la capa de clulas que recubre por dentro a los vasos) est intacto. De tal suerte, que se pens que un factor del endotelio sala de estas clulas para actuar sobre las clulas musculares de los vasos e inducir su relajacin. Pas un muy buen nmero de aos antes de que se descubriera que el xido ntrico (NO) es el mediador. Este compuesto es sumamente inestable y rpidamente desaparece de la circulacin. Pongamos ahora las dos historias juntas. Bajo la accin de algunas hormonas, el endotelio fabrica el xido ntrico que viaja a las clulas musculares para activar a la guanilil ciclasa, producindose GMP cclico que, al activar la protena cinasa G, conduce a los efectos observados (figura 1). Debo mencionar que este sistema de comunicacin paracrino (NOguanil ciclasa) no slo participa en el control de la circulacin, sino que tiene importantes funciones en muy diversos territorios de nuestro organismo.

FIGURA 1. En la parte superior (A) se encuentra una representacin de la activacin de la guanil ciclasa membranal (receptor para el factor natriurtico auricular, ANF) y en la parte inferior (B) la activacin paracrina de la guanil ciclasa citoplsmica por el xido ntrico (NO), NOS representa a la enzima que sintetiza al NO.

Endotelio: integrador de los estmulos fisiopatolgicos de la aterosclerosis Mientras el xido ntrico (ON) sintetizado a partir de la L-arginina es predominantemente vasodilatador, pero tambin inhibe la agregacin plaquetaria, adhesin de monocitos circulantes a la pared y proliferacin de las clulas musculares lisas; la Endotelina 1, angiotensina 2 y tromboxano A2 son predominantemente vasoconstrictores y promueven la agregacin plaquetaria y proliferacin de clulas musculares lisas. Las endotelinas7 son una familia de 3 pptidos de 21 aminoacidos que se sintetizan en diferentes tejidos donde actan como moduladores del tono vasomotor, proliferacin celular y produccin hormonal. Los antagonistas selectivos de los receptores de endotelinas sugieren que estos pptidos son importantes en la fisiologa y enfermedad vascular.(Figura 2)

FIGURA 2: Regulacin, formacin y secrecin de protenas relacionadas con la Endotelina-1 en la clulas endoteliales. New England Journal of Medicine 1995; 333(6): 356

La endotelina-1 (ET-1) es la nica sintetizada en endotelio y tambin msculo liso vascular, adems de otros tejidos. Estmulos importantes como hipoxia, isquemia shear stress induce la transcripcin de ARN mensajero, sntesis y secrecin de ET-1 en minutos. Se libera hacia el msculo liso fundamentalmente y una pequea proporcin hacia el lumen Su vida media en plasma es de 4 a 7 minutos, se une a receptores especficos de msculo liso y provoca vasoconstriccin pudiendo considerarse como una hormona paracrina. El gen de la ET-1 se halla en el cromosoma 6 y se transcribe como preproprotena y en el citoplasma es clivada por una enzima convertidora de endotelina. Factores de crecimiento y protenas vasculares modulan su transcripcin: angiotensina II, catecolaminas, insulina, LDL oxidadas, HDL, shear stress, trombina la estimulan, mientras que pptido natriurtico atrial, endotelina 3, prostaglandina E2, prostaciclina, a traves del ON, la inhiben. Todas las endotelinas se unen a 2 tipos de receptores ligados a la protena G. Los receptores tipo A tienen afinidad 10 veces mayor para ET-1 que ET-3, que se expresa principalmente en clulas de msculo liso vascular y miocitos cardacos. La activacin del receptor estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formacin de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentracin intracelular de calcio, provocando vasoconstriccin que se mantiene mientras haya concentraciones de Ca ++ elevadas. El diacilglicerol junto con el Ca++ estimulan a la proteinkinasa C que modula los efectos mitgenos de la ET-1

Los receptores tipo B se hallan mayormente en clulas endoteliales y muy poco en msculo liso subyacente, tienen la misma afinidad para ET-1 y ET-3, inducen una respuesta similar a los de tipo A cuando se activan pero adems por estar ligado a protenas G inhibitorias, inhiben la formacin de AMPc y la activacin de bombas NA+/H+. Provoca vasodilatacin transitoria cuando se une a ET-3 por aumento de la produccin de ON y prostaciclina. La regulacin de la produccin de receptores ocurre paralela a la regulacin de las endotelinas. El factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento de fibroblastos, AMPc y estrgenos hacen up-regulation y el factor de crecimiento plaquetario, endotelinas y angiotensina II hacen down-regulation de los receptores tipo A; mientras que el pptido natriurtico tipo C y la angiotensina II hacen up-regulation y el AMPc y las catecolaminas hacen down-regulation de los receptores tipo B. La ET-1 tiene un rol complejo en la insuficiencia cardaca, el IAM y la aterosclerosis; es el constrictor endgeno ms potente, 100 veces ms que la noradrenalina pero las catecolaminas potencian su accin, aumentando la resistencia perifrica y disminuyendo el gasto cardaco, estimulando a la angiotensina II, provoca hipertrofia miocrdica. Hay evidencias que los pacientes que tienen un polimorfismo lis 198 asn8 de la ET-1 y un BMI >26 desarrollan HTA, lo cual no se manifiesta en pacientes delgados Esto ocurre sobre todo al unirse a receptores tipo A. Cuando se infunde un antagonista de estos receptores el BQ 123 produce vasodilatacin y aumenta el flujo sanguneo en 64% en 60 minutos. Las propiedades vasoconstrictoras de la ET-1 son ms marcadas en los vasos aterosclerticos donde se perdi la contrarregulacin del ON.

La Disfuncin endotelial est asociada con diversas manifestaciones de la patologa cardiovascular. Interviene en la gnesis de la HTA, la insuficiencia cardaca y la enfermedad coronaria, lo que convierte al endotelio en un objetivo estratgico para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
La hipercolesterolemia es un factor de riesgo de aterosclerosis coronaria en cuyo sustrato fisiopatolgico probablemente subyace la oxidacin de las LDL en el endotelio vascular. Las partculas densas de LDL oxidadas provocan disfuncin endotelial, disminuyen la captacin de L-arginina por las plaquetas y reducen la expresin de xido ntricosintetasa, aumenta la expresin de molculas de adhesin endotelial, agregacin y adhesin plaquetaria, vasoconstriccin, estimula la inflamacin vascular y ruptura de placa a travs del aumento de metaloprotenasas, llevando a una placa inestable. La hipercolesterolemia interferira en la produccin del factor de relajacin derivado del endotelial (EDRF) u xido ntrico. Los factores de riesgo para aterosclerosis causan disfuncin endotelial y sta puede estar presente mucho antes que las lesiones aterosclerticas. La angiografa no es un buen

mtodo para detectar estados tempranos de aterosclerosis y se ha sugerido que la infusin selectiva de acetilcolina intracoronaria es un mtodo adecuado para evaluar vasomotilidad y disfuncin endotelial aun antes de ser evidente angiogrficamente ya que la acetilcolina estimula la liberacin endotelial de ON provocando vasodilatacin dependiente de endotelio. La hipercolesterolemia interfiere con la formacin intracelular de ON, no modificando el dimetro de las arterias epicrdicas cuando se compara con el grupo control o la respuesta puede ser vasoconstriccin importante y la intensidad de vasoconstriccin se correlacionar con los niveles basales de colesterol. Una vez reducida y mantener normalizada la hipercolesterolemia, mejora la respuesta a acetilcolina, sugiriendo el restablecimiento de la funcin endotelial.9 (Figura 3)

FIGURA 3 Mecanismos propuestos para la disminucin de la biodisponibilidad de ON en la hipercolesterolemia. Semin Thromb Hemost 2000; 26:529-538 La relacin entre niveles de colesterol y mortalidad fue establecida desde el Framingham Heart Study, el cual mostr que los niveles de colesterol en personas menores de 50 aos se correlacionaba directamente con una sobrevida de 30 aos. El Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)10 (Figura 4) mostr una fuerte relacin entre niveles de colesterol y muertes por enfermedad coronaria: niveles de colesterol > 200 mg/dl constituye un factor de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria y aumenta la tasa de mortalidad. Esta evidencia exige realizar prevencin primaria en aquellos sin evidencia de enfermedad coronaria con el objetivo de disminuir el riesgo de desarrollar futuros eventos cardacos y prevencin secundaria de eventos cardacos mayores en pacientes con enfermedad establecida.

FIGURA 4

Si bien edad, sexo y raza son reconocidos en la bibliografa como factores de riesgo no modificables de enfermedad cardiovascular, la tarea mdica debe abocarse a prevenir y/o corregir los factores de riesgo modificables como obesidad, sedentarismo, alcoholismo, tabaquismo, hipertensin arterial (HTA), dislipidemia y diabetes, a travs de la educacin sanitaria, nutricin, la actividad fsica y farmacoterapia. Rol del endotelio en el sndrome metablico El Sindrome Metablico se define actualmente por la coexistencia de obesidad visceral y trastornos metablicos: la triada lipdica, resistencia a la Insulina, HTA y estado protrombtico, siendo ms frecuente con la edad avanzada y sexo masculino 11

La Triada lipdica o perfil lipdico aterognico comprende: triglicridos elevados, partculas pequeas de LDL elevadas y HDL bajo.
Cada uno de los 3 componentes actan como factores de riesgo independiente de enfermedad coronaria. Las lipoprotenas ricas en triglicridos (quilomicrones y VLDL) parcialmente catabolizadas y modificadas se llaman remanentes que se vuelven aterognicas al cambiar su composicin y tamao por accin de lipoproteinlipasa y alteraciones genticas de la Apo E, resultando en enlentecimiento de su turn-over adquiriendo menor tamao, ms colesterol y Apo B , llamndose B-VLDL. Cuando el contenido de Apo AII, Apo CI y Apo CIII est elevado en las lipoprotenas que contienen Apo B se altera la habilidad de lipoproteinlipasa

para hidrolizar los triglicridos en las partculas y reduce la afinidad por los receptores involucrados en el metabolismo lipoproteico. Las formas genticas de hipertrigliceridemia y la disbetalipoprotenemia familiar tambin predisponen a enfermedad coronaria prematura, implicando el fuerte potencial aterognico de los remanentes de lipoprotenas ricas en triglicridos. 12 La hipertrigliceridemia adems induce un estado procoagulante elevando el riesgo de enfermedad coronaria. Las partculas pequeas de LDL filtran ms rpido por la pared arterial, son ms susceptibles a la retencin en la matriz extracelular y a la oxidacin, reforzando su aterogenicidad. La disminucin aislada de HDL per se promueve aterognesis ya que pacientes con cierta deficiencia congnita de HDL cursa con enfermedad coronaria prematura. Las causas modificables de disminucin de HDL son la obesidad ya que por cada unidad de descenso del BMI aumento 0.8 mg/dl el colesterol HDL; el consumo de grasas trans(poliinsaturadas hidrogenadas, muy aterognicas y trombognicas); ejercicio; tabaquismo que disminuye 5-9 mg/dl el HDL.13

Efecto cardioprotector del colesterol HDL

A medida que el colesterol libre de los tejidos perifricos es aceptado por partculas pequeas pobres en colesterol llamadas HDL 3 siendo esterificado y movilizado al centro de la partcula se forma una partcula ms grande menos densa llamada HDL 2 que transfieren colesterol esterificado a la Apolipoprotena B 100 o directamente al hgado. El HDL tendra la habilidad de remover el colesterol de los macrfagos y prevenir la formacin de clulas espumosas: previniendo la oxidacin de LDL y la adhesin de monocitos, prolongando la vida media de prostaciclina y preservando su efecto vasodilatador. Esto se conoce como transporte reverso de colesterol.

La Hipertensin Arterial est comnmente asociada a factores de riesgo lipdicos y no lipdicos del sndrome metablico y est bien establecido que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. Se halla ligada causalmente a la insulinorresistencia, que se manifiesta en obesos en quienes tambin aumenta la prevalencia de HTA, cuando existe predisposicin gentica. 14 Los trabajos que confirman esta asociacin son el National Heart, Lung and Blood Institute (NHANES III), Health Professional Follow up Study y Nurse Health Study donde la prevalencia de HTA aumenta claramente a medida que se eleva el Indice de Masa Corporal (IMC) y el riesgo relativo de HTA es 4 veces superior con IMC >30 kg/m2. Las concentraciones de angiotensina II elevadas tambin contribuyen con la aterognesis estimulando el crecimiento del msculo liso vascular. Se une a receptores especficos del msculo liso y activa la fosfolipasa C que aumenta la concentracin de Ca++, provoca contraccin, sntesis proteica y consecuente hipertrofia. La HTA tambin tiene acciones proinflamatorias aumentando la formacin de anin superoxido y radicales libres que reducen la formacin de ON por el endotelio, aumentando

la adhesin leucocitaria y la resistencia perifrica, median algunos efectos tanto de la HTA como de la hipercolesterolemia La resistencia a la Insulina se origina en un disbalance en el metabolismo de los carbohidratos y los lpidos, altos niveles de cidos grasos libres circulantes ocurren por una falla de la insulina en suprimir la liberacin de cidos grasos desde el tejido adiposo alterando varios procesos metablicos: estimulando a nivel heptico la sntesis de lipoprotenas aterognicas, triglicridolipasa y aumentando la gluconeognesis. A nivel de msculo esqueltico disminuyen la sensibilidad a Insulina. En las clulas beta del Pncreas estimulan la produccin en exceso de Insulina. La hiperinsulinemia promueve la aterognesis a travs de la proliferacin celular de la pared arterial. La capacidad secretora de Insulina disminuye a largo plazo desarrollando hiperglucemia, que predispone a Diabetes no insulinodependiente.15 Adems existe una fuerte relacin entre obesidad abdominal y grado de insulinorresistencia, independiente del peso corporal total y esto confiere mayor riesgo de enfermedades asociadas 16 La diabetes mellitus tipo II es una enfermedad que aumenta en forma alarmante. Se estima que el nmero de diabticos se duplicar en 15 aos. La obesidad es un factor de riesgo que, de acuerdo con el grado de obesidad, aumenta las posibilidades de desarrollo de diabetes entre 2 y 10 veces ms. Sin embargo, el papel del tejido adiposo en el desarrollo de la diabetes sigue sin aclararse totalmente. Dos artculos recientes, contribuyen a aclarar el panorama en este sentido. El primero de ellos, de Abel y cols. aclara el papel del transporte de glucosa en los adipocitos en relacin al desarrollo de diabetes tipo II, y seala la importancia de la comunicacin entre el tejido adiposo y los diferentes tejidos para la regulacin de la glicemia. Los resultados de este estudio sugieren que ciertos factores producidos por los adipocitos en respuesta al transporte de glucosa mediados por el transportador de glucosa 4 (GLUT4) son determinantes para la sensibilidad a la insulina del tejido muscular e hgado. El segundo artculo identifica un factor producido por los adipocitos, llamado resistina cuya expresin aumenta con la obesidad. Este factor disminuye el transporte de glucosa en el adipocito, generando intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. La regulacin de la glucosa es un proceso complejo en el que participan distintos rganos y tejidos. Normalmente, la glucosa aportada por los alimentos da lugar a un aumento en la secrecin de insulina, la que favorece el metabolismo y captacin de la glucosa por los tejidos. La insulina promueve la entrada y utilizacin de la glucosa va transportador GLUT4 en el tejido muscular, por otro lado, la insulina disminuye la produccin heptica de glucosa y promueve las vas de captacin y sntesis de glucgeno heptico. En el tejido adiposo la insulina tambin favorece la entrada de glucosa a travs de GLUT4, y promueve el almacenamiento de lpidos. Alteraciones en esta regulacin dan origen a la diabetes tipo II, sin embargo previo al establecimiento de la enfermedad, se producen alteraciones de los efectos de la insulina que dan origen a un estado conocido como resistencia a la insulina. Para compensar las deficiencias en este proceso regulatorio, las clulas beta aumentan la secrecin de insulina forzando a los tejidos perifricos a captar glucosa. Cuando el aumento de secrecin de insulina ya no logra compensar los efectos de la resistencia a la insulina, se eleva anormalmente la glucosa plasmtica, desencadenndose la enfermedad. Los artculos citados reevaluan las funciones del tejido adiposo e identifican un rol importante para ste en la regulacin de la homeostasis de la glucosa. En el estudio de Abel y cols. se encontr que en ratones transgnicos con una expresin del transportador GLUT4 suprimida a nivel de tejido adiposo, se ven aumentadas las condiciones fisiolgicas caractersticas de la

resistencia insulnica. A pesar de que GLUT4 se expresa de manera normal en el tejido muscular de los ratones transgnicos, stos presentan in vivo una reduccin en la captacin de glucosa por el tejido muscular, que se refleja adems en una disminucin de la gliclisis y sntesis de glucgeno. La cada en el transporte de glucosa observada in vivo, no ocurre en condiciones in vitro, lo que sugiere que el defecto del transporte en el msculo es un defecto secundario a alteraciones en la liberacin de factores circulantes producidos en el tejido adiposo, a su vez dependientes de la captacin de glucosa. En el trabajo citado se descarta que estn involucrados en este efecto la leptina, el factor de necrosis tumoral alfa o los cidos grasos, factores que tambin son secretados por los adipocitos y que tienen efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Otro hallazgo importante del estudio fue la supresin de la produccin heptica de glucosa, funcin clave en la regulacin de la glicemia. El hecho de que la ausencia de transporte de glucosa en el adipocito mediada por GLUT4, produzca resistencia a la insulina en el msculo es sugerente de que el tejido adiposo juega un papel importante como sensor de glucosa sangunea pudiendo determinar el metabolismo de sta en otros tejidos. Estos descubrimientos hacen an ms complejo el mecanismo regulador de la homeostasis de la glucosa, aportando tambin datos aclaratorios acerca del rol del transporatdor GLUT4 en el desarrollo de la diabetes tipo II. Los datos aportados por Abel y Cols. permiten revalorar el papel del GLUT4 en el desarrollo de la diabetes. Coincidiendo con los hallazgos de Abel, que sugieren la existencia de factores no identificados producidos por el adipocito, causantes de la resistencia a la insulina, Steffan y Cols. identifican un factor proteico formado por 114 aminocidos llamado resistina que se encuentra aumentado en la obesidad, y que es capaz de disminuir el transporte de glucosa en los adipocitos. Este trabajo adems, ofrece una explicacin para la accin de las Tiazolidinedionas (TZD), un nuevo grupo de frmacos para el tratamiento de la diabetes tipo II que aumentan la sensibilidad a la insulina. Estos medicamentos actan mediante unin a receptores activadores de la proliferacin de peroxisomas (PPAR). Los estudios de Steppan y Cols. muestran que los niveles circulantes de resistina disminuyen con la administracin de rosiglitazona, lo que sugiere que este factor sera producto de uno de los genes regulados por la interaccin de TZD/PPAR que media los efectos de estas drogas. En la ltima dcada se han identificado una serie de factores producidos por los adipocitos que actan a distancia sobre diferentes rganos, regulando funciones relacionadas con la ingesta y el metabolismo de nutrientes. La leptina, el factor de necrosis tumoral alfa y la adipsina son ejemplo de estas molculas. Si bien todos estos factores tienen como denominador comn la disminucin de la accin de la insulina, no se ha demostrado que ninguno sea el vnculo determinante entre la obesidad y la resistencia a la insulina. Los estudios mencionados contribuyen sin duda a aclarar el entendimiento de los mecanismos por los cuales la obesidad es un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes tipo II.17 El estado protrombtico que se evidencia en el sndrome metablico se debera a la estimulacin de la sntesis heptica de factores de la coagulacin y la inhibicin de la fibrinlisis por el inhibidor del activador de plasmingeno PAI 1 en pacientes con insulinorresistencia y cidos grasos libres en la circulacin18 (Figura. 5)

FIGURA 5: Sndrome metablico. Circulation 1997;95:1 Desde la biologa molecular, encontramos una familia de citoquinas: factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y receptores (VEGFR), reguladores de la vasculognesis durante la embriognesis y en condiciones patolgicas estimulan la angiognesis por up-regulation de los receptores desencadenado por hipoxia, por ejemplo en tumores slidos, aterosclerosis, IAM, ACV isqumico; en los primeros casos causa efectos deletereos y en los ltimos el efecto deseado es la revascularizacin por colaterales Se identificaron varias sustancias homlogas (PlGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, y VEGF-E que tienen diferentes funciones sobre el endotelio y otros tejidos dependiendo del receptor tirosino kinasa al que se unan: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk1/KDR), y VEGFR-3 (Flt-4). Los receptores 1 y 2 estn principalmente en endotelio vascular y su porcin extracelular que semeja a inmunoglobulina es suficiente para controlar la proliferacin endotelial. Se descubrieron adems coreceptores llamados neuropilinas 1 y 2 que no emiten seales directas pero su expresin en las clulas endoteliales favorece la unin de VEGF a su receptor VEGFR2. Por autofosforilacin de las subunidades del receptor entre s, estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formacin de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentracin intracelular de calcio, el diacilglicerol junto con el Ca++ estimulan a la proteinkinasa C involucrada en los efectos de VEGF de migracin y permeabilidad vascular. Dependen tambin de la generacin de radicales libres por la ON sintetasa. Esto explicara el dao que provocara la expresin de estas citoquinas en el desarrollo de aterosclerosis. El VEGF est involucrado en la hemostasis, se une a su receptor VEGF1 estimulando la liberacin y activacin en el endotelio del activador plasmingeno urinario (u-PA) y el PAI 1, induce la formacin de factor tisular en clulas endoteliales y monocitos que forman trombina y activa plaquetas que liberan ms VEGF por produccin local, la trombina tambin es un factor de crecimiento vascular que puede estimular angiognesis. Induce la

exposicin en la membrana apical de las clulas endoteliales receptores de adhesin para reclutar leucocitos. En los monocitos, el VEGF no solo induce migracin y activacin sino que tambin bloquea la diferenciacin a clulas dendrticas por GM-CSF e IL-4, que contribuira con una baja inmunogenicidad de los tumores evitando que los macrfagos presenten antgenos especficos tumorales.19

Stress oxidativo, xido ntrico y aterosclerosis

Se denomina estrs oxidativo a aquella situacin en la que las clulas estn expuestas a un ambiente prooxidante y los mecanismos defensivos antioxidantes son sobrepasados de forma que se llega a afectar el estado redox celular. En los sistemas biolgicos los elementos prooxidantes provienen en su mayora del oxgeno, siendo denominados genricamente especies reactivas de oxgeno. El reconocimiento de los efectos txicos del oxgeno sobre los seres vivos se remonta al ltimo tercio del siglo XVIII. Posteriormente, y hasta bien avanzado el siglo XX, una gran cantidad de estudios incrementaron el conocimiento de los efectos deletreos de las altas concentraciones de oxgeno y de otros txicos oxidantes sobre los procesos biolgicos que constituyen la vida. Sin embargo, no fue hasta el ao 1969 cuando se comprob implcitamente la generacin de estos elementos como subproductos de las reacciones biolgicas en las clulas. En ese ao, McCord y Fridovich descubren la existencia en humanos de la superxido dismutasa (SOD), enzima que cataliza la reaccin de anin superxido a perxido de hidrgeno. La existencia de la enzima implicaba la presencia del radical superxido como elemento formado durante el metabolismo oxidativo celular. Desde entonces se ha verificado la formacin de diversos elementos reactivos derivados del oxgeno durante el metabolismo oxidativo y su participacin en procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos. Como especies reactivas de oxgeno se incluyen a los radicales libres de oxgeno y a otros compuestos de oxgeno que, si bien no pueden catalogarse qumicamente como radicales libres, s que son altamente prooxidantes y capaces de generar radicales libres durante su metabolismo. Un radical libre se puede definir como aquella especie qumica que posee un electrn desapareado. Esta situacin le confiere una alta capacidad de reaccin, prcticamente con cualquier principio activo, lo que tambin condiciona su corta existencia. Los radicales libres se pueden formar a partir de tomos o molculas por tres vas: 1) por la ruptura hemoltica del enlace covalente de una molcula, reteniendo cada fragmento uno del par de electrones compartidos; 2) por la prdida de un electrn; y 3) por la adicin de un electrn. Con excepcin de circunstancias inusuales tales como altas temperaturas, radiaciones ionizantes y luz ultravioleta, los radicales libres se generan en las clulas fundamentalmente por reacciones con transferencia de electrones. stas pueden ser mediadas por la accin enzimtica o producirse sin la intervencin de enzimas, a menudo con la colaboracin de iones metlicos de transicin como hierro y cobre reducidos (reacciones de Fenton y Haber Weiss). El radical libre que suele generar la existencia de las dems especies reactivas de oxgeno es el anin superxido. Su origen en la clula se sita en la mitocondria y en las membranas celulares. En la mitocondria, el oxgeno molecular es metabolizado en la

cadena respiratoria por la va tetravalente, pero una pequea proporcin (2-5%) se escapa por una va univalente, el oxgeno capta un electrn y se convierte en el anin superxido. En las membranas celulares realizan su funcin diversas enzimas (NADP/NADPH oxidasa, citocromo P450, xantina oxidasa, ciclooxigenasa, lipooxigenasa) que utilizan el oxgeno como aceptor de electrones y, consecuentemente, llevan a la formacin del anin superxido. La activacin de estas enzimas forma parte de la actuacin de diferentes hormonas y moduladores hormonales, de forma que el anin superxido puede considerarse como segundo mensajero en la actuacin hormonal. A partir del anin superxido se forman el resto de especies reactivas de oxgeno, destacando el perxido de hidrgeno, peroxinitrito, hipoclorito y cloraminas, as como los radicales hidroxilo y dixido de nitrgeno. Ante estos productos tan reactivos el organismo dispone de sistemas defensivos antioxidantes endgenos, con caractersticas enzimticas o no. Entre los primeros estaran la superxido dismutasa (mitocondrial, citoplasmtica y extracelular), la catalasa y el complejo glutation peroxidasa-reductasa. Entre los no enzimticos estaran las vitaminas antioxidantes A, C y E, el glutation y otros compuestos con residuos tioles reducidos, albmina, cido rico, bilirrubina, protenas captadoras de hierro y cobre, as como los los estrgenos y la melatonina, recientemente incorporados a esta lista. El colesterol, el hbito de fumar, la homocistena y la diabetes generan un stress oxidativo que activa genes en las clulas vasculares, estimulando la sntesis endotelial de factores vasoconstrictores, inflamatorios, de crecimiento y trombognicos:, GM-CSF, protena nuclear NF-kB que es un factor de transcripcin inducible por el aumento del estrs oxidativo y regula la transcripcin de numerosos genes inflamatorios como VCAM1, MCP1, desencadenando aterosclerosis. En pacientes hipercolesterolmicos, las LDL desacoplan la oxido nitrico-sintetasa que produce adems de ON, anin superxido y otros radicales libres de oxgeno que inactivan al ON. El sistema de detoxificacin vascular es la enzima antioxidante superoxidodismutasa(SOD) y sus niveles plasmticos son crticos en la disponibilidad de ON y la modulacin del tono vascular. La isoenzima SOD extracelular se halla en gran cantidad entre endotelio y msculo liso, unida a heparansulfato donde el anin superxido inactivara al ON. Esta enzima se encontr aumentada en jvenes con hipercolesterolemia familiar. Representa un mecanismo compensatorio en el inicio de la aterosclerosis pero cuando la lesin ya est establecida el mecanismo compensatorio falla, disminuye aun ms la disponibilidad de ON y progresa la disfuncin endotelial hasta enfermedad coronaria Las LDL modificadas disminuye la actividad de dimetilarginina-dimetilaminohidrolasa que degrada al inhibidor endgeno competitivo de la ON sintetasa, disminuyendo la sntesis de ON interfiriendo con el tono motor ya que la adicin de L-arginina mejora la vasodilatacin dependiente del endotelio, la adhesin de monocitos al endotelio y la expresin de molculas de adhesin: ICAM-1 y VCAM-1 y quimiotcticos: MCP1 que son dosis dependiente y se reducen cuando hay ON en clulas endoteliales y musculares lisas . Tambin se encuentra concentraciones reducidas del cofactor de la ON sintetasa tretrahidrobiopterina que desacopla la enzima y genera aniones superxido Otra fuente importante de anin superxido es la mayor actividad de Angiotensina II, por una disregulacin de los receptores AT-1 en la hipercolesterolemia, demostrado por los efectos antiaterosclerticos de los antagonistas de receptores AT-1 en forma crnica 20 La relacin entre estrs oxidativo y expresin gnica confiere nuevas perspectivas a las implicaciones fisiopatolgicas de las situaciones ligadas al estrs oxidativo, entre otras razones porque se

podr intervenir a diferentes niveles en todos aquellos procesos que afectan al sistema cardiovascular y que pueden estar condicionados por estrs oxidativo. Actualmente, se estn realizando numerosos estudios en esta lnea en situaciones de alto riesgo cardiovascular que incluyen procesos como la arteriosclerosis, el shock cardiovascular, la preeclampsia, los sndromes de isquemia-reperfusin (trasplante de rganos, revascularizaciones, ciruga con circulacin extracorprea, etc.), las complicaciones cardiovasculares de la menopausia, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes, insuficiencia cardaca e hipertensin arterial.21 (Figura 6)

FIGURA 6: Mecanismo de aumento de stress oxidativo y aumento de la inflamacin vascular en pacientes hipercolesterolmicos Semin Thromb Hemost 2000; 26: 529-538

La lesin temprana de la aterosclerosis, tambin llamada estra grasa, es en realidad una lesin inflamatoria pura, que consiste en monocitos derivados de macrfagos y linfocitos T. La hiptesis actual enfatiza en la disfuncin endotelial ms que en la denudacin del endotelio o simple acumulacin de lpidos. Las causas de disfuncin que llevan a la aterosclerosis incluyen aumento y modificacin de las LDL, radicales libres causados por el cigarrillo, la HTA y la DBT, alteraciones genticas, concentraciones plasmticas elevadas de homocisteinemia, infecciones por herpesvirus, Chlamydia pneumoniae o combinacin de stos. La injuria induce al endotelio a tener propiedades procoagulantes, formar molculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento. Si la respuesta inflamatoria no se neutraliza o la noxa no se remueve, continuar la respuesta inflamatoria que estimula migracin y proliferacin de msculo liso hacia el rea de inflamacin que tambin

engrosan la pared vascular, compensando con vasodilatacin gradual, fenmeno conocido como remodelado. Cada paso de este proceso est mediado por monocitos derivados de macrfagos y linfocitos T, cuya activacin lleva a la liberacin de enzimas hidrolticas, citoquinas, factores de crecimiento que inducen mayor dao. Tarde o temprano la arteria no puede compensar con ms dilatacin y la lesin se introduce en el lumen alterando tambin el flujo sanguneo. Los mediadores de inflamacin como TNFa, IL-1, y factor estimulante de colonias de macrfagos aumentan la unin de LDL al endotelio y msculo liso y aumenta adems la transcripcin del gen del receptor de LDL. Las LDL modificadas por oxidacin, glicacin en la diabetes o incorporacin a complejos inmunes son la principal causa de injuria al endotelio. Las LDL oxidadas estimulan al endotelio a producir Factor Quimiotctico de Monocitos. Los monocitos entran en la ntima y se transforman en macrfagos. Los macrfagos producen citoquinas inflamatorias como IL-1 y protena quimiotctica de monocito derivada de endotelio y reclutan as ms monocitos, tambin pueden captar mayor cantidad de partculas de LDL una vez oxidadas convirtindose en clulas espumosas, manteniendo un crculo vicioso de inflamacin y modificacin de lipoprotenas 22 23 .(Fig 3) Las molculas especficas formadas en endotelio que actan como receptores en monocitos y clulas T responsables de la adherencia son selectinas, molculas de adhesin intercelular, molculas de adhesin vasculo-celular, las responsables de la migracin y acumulacin de leucocitos a travs del endotelio son: molculas de adhesin plaquetaclula endotelial, protena quimiotctica de monocito- 1 y LDL modificada. Los cambios del flujo sanguneo alteran la expresin de genes que tienen en sus regiones promotoras elementos que responden al shear stress. Cuando el shear stress est reducido se expresan los genes de la molcula 1 de adhesin intercelular, factor de crecimiento B derivado de plaquetas y factor tisular procoagulante en las clulas endoteliales y leucocitos que determina que ocurra la lesin en ese sitio vascular. La activacin de monocitos y linfocitos T hace up-regulation de los receptores en su superficie de molculas tipo mucina que se unen a selectinas (stas son integrinas que unen molculas de adhesin de las inmunoglobulinas) y receptores que se unen a molculas quimiotcticas (IL-8, protena quimiotctica de monocito- 1, LDL modificadas). Estas interacciones ligando-receptor activan ms monocitos, inducen proliferacin celular. Otra clase de molculas parecidas a metaloproteinasas, son protenas transmembrana, ricas en cistena conocidas como desintegrinas que se hallan en endotelio, msculo liso y macrfagos en situaciones de inflamacin crnica y lesiones de aterosclerosis; permiten en su porcin extracelular la interaccin clula-clula, activando otras molculas como TNFa. La habilidad de los macrfagos para producir citoquinas como TNFa, IL-1, IL-5, IL-6, IL8, IL-15, IL-17, factor de crecimiento y transformacin B; enzimas proteolticas como metaloproteinasas; y factores de crecimiento como ILGF-1, factor de crecimiento derivado de plaquetas son crticos en el dao y reparacin a medida que la lesin avanza. Los macrfagos expresan HLA-DR que les permiten presentar antgenos a los linfocitos. Tanto los CD4 como los CD8 se hallan presentes en todo el proceso, explicando la

respuesta inmunolgica mediada por clulas que ocurre en la aterognesis. Los linfocitos activados secretan interfern gama y pueden presentar antgenos ( LDL oxidadas) a otros linfocitos. En las lesiones aterosclerticas se expresan ms receptores de CD40 en macrfagos, linfocitos, endotelio y msculo liso cuyo ligando es una molcula inmunoreguladora que induce liberacin de IL-1B que incrementa la respuesta inflamatoria. Las plaquetas se adhieren al endotelio disfuncionante, se activan y liberan grnulos con citoquinas, factores de crecimiento y trombina, inducen la formacin de cido araquidnico, subsecuentemente tromboxano A2 y leucotrienos que provocan potente vasoconstriccin, agregacin plaquetaria y amplifican la respuesta inflamatoria, respectivamente. Durante la activacin plaquetaria y formacin del trombo se expresa en la superficie plaquetaria el receptor de glucoprotena IIB IIIA que tambin es una integrina implicada en la adhesin molecular, lo que explica el beneficio de usar antagonistas de estos receptores en la prevencin secundaria de IAM. (Figura 7)

FIGURA 7: Aterognesis: Proceso inflamatorio. New England Journal of Medicine 1999; 340(2):115

Tratamiento La terapia con dieta es un componente importante en el programa de modificacin del estilo de vida, beneficindose primariamente del descenso de los niveles de LDL y adicionalmente de otros nutrientes de la dieta, lograr y mantener un peso saludable, por lo que las primeras guas de intervencin teraputica para pacientes dislipidmicos: National Cholesterol Education Program (NCEP I) y National Institutes of Health (NIH 1992) recomendaban como primer medida una valoracin de los factores de riesgo cardiovasculares y niveles de lpidos y lipoprotenas en ayunas, y en base a esto, enfocar el objetivo teraputico a los niveles de colesterol total y LDL. Estas guas estaban dirigidas a prevencin primaria.

Luego en 1993 el NCEP II, basndose en estudios angiogrficos, propone el manejo de pacientes con enfermedad coronaria establecida. Y finalmente en el NCEP del 2000 el ATP III (Adult Treatment Program) se valora el riesgo cardiovascular cuando an no haya evento coronario. Ya que la agresividad del tratamiento est dado por el riesgo global cardiovascular, ste puede calcularse basndose en la interrelacin de factores de riesgo coronario como el European Atherosclerosis Society, o el Framingham Heart Study, que identifican como pacientes de alto riesgo a aquellos con >20% de riesgo de desarrollar evento coronario durante los prximos 10 aos y sern stos y aquellos con mayor riesgo vascular basal, ms elevado LDL basal, los que ms se beneficien del tratamiento: cuando disminuye el valor de colesterol LDL, disminuye en forma lineal el porcentaje de eventos coronarios, como lo han demostrado todos los estudios de intervencin hipolipemiante. (Figuras 8 y 9)

FIGURA 8:

FIGURA 9: Med Clin North Am 2000;2:387 Por lo tanto las guas actuales ATP III establecen24 :

un nivel ptimo de LDL< 100 mg/dl, que es el blanco de la modificacin enfatiza en la deteccin y tratamiento de hipertrigliceridemia con triglicridos normales < 150 mg/dl como blanco secundario incluye el colesterol no HDL <130 mg/dl ( engloba a las LDL pequeas densas y su presencia podr inferirse tambin cuando los triglicridos sean >250 mg/dl) La modificacin de la dieta consta de 2 pasos que limitan el aporte graso a <30% de las caloras, grasas poliinsaturadas <10% y monoinsaturadas a 10-15%: el 1 paso reduce el aporte diario de colesterol a <300 mg/dl con <10% de grasas saturadas; y el 2 paso reduce el aporte diario de colesterol <200 mg/dl con <7% de grasas saturadas cuando no se lograron los objetivos luego de 3 meses de tratamiento con el 1 paso. Esto se correlaciona a una disminucin del riesgo de nuevas lesiones coronarias, tal como lo mostrara el estudio Cholesterol- lowering atherosclerosis Study (CLAS) Cuando se compara la eficacia de una dieta intensiva 2 paso de NCEP sola o combinada con lovastatina 20 mg/da en pacientes con colesterol LDL de 160-200 mg/dl sin enfermedad aterosclertica aparente durante 9 semanas, se aprecia una disminucin significativa de peso, reduccin del 5% de colesterol total y LDL independientemente del uso de estatina, la dieta tambin reduce levemente las Apo AI y II. Tanto la dieta como la estatina disminuyen el colesterol LDL aunque es mayor el aumento de HDL con estatina, concluyendo que los efectos de ambas intervenciones son independientes pero aditivos.25 No solo deben considerarse el porcentaje de grasas totales sino tambin la composicin de los mismos.26 Las grasas saturadas derivadas de la carne, productos lcteos y aceite de palma elevan tanto colesterol LDL y HDL, los cidos grasos trans elevan el LDL y triglicridos y disminuyen el HDL e intervienen con la respuesta de Insulina; y debe alentarse a disminuir su consumo. Las grasas monoinsaturadas en cambio, disminuyen el LDL, aumentan el HDL y mejoran la insulinosensibilidad. Los aceites de pescados que contienen cidos grasos insaturados omega 3 y aceites de soja, canola y de nuez disminuyen la trigliceridemia, aumentan la sensibilidad a Insulina y disminuyen las arritmias. En el Nurses Health Study (NHS) y en el Oslo Diet Heart Study se vi que los cidos grasos trans y las grasas saturadas aumentaban el riesgo de Diabetes, mientras que las poli y monoinsaturadas disminuyen el riesgo. En este estudio y en ms de 11 estudios se han demostrado que el consumo de pescado disminuye el riesgo de enfermedad coronaria y que mayor consumo de cido linoleico como se encuentra en vegetales verdes, soja o aceite de canola tambin se asocia a disminucin del riesgo coronario. De manera similar se aconseja 50-60% de carbohidratos complejos, fibras solubles 15-25 g/da y esteroles y estanoles vegetales 2 g/da. Es importante diferenciar los efectos de los distintos tipos de carbohidratos en relacin al riesgo de Diabetes y enfermedad coronaria, ya que los granos en general, pastas, frutas y verduras, particularmente legumbres, disminuyen este riesgo. Se ha comprobado que una dieta hipocalrica que contenga granos como la avena disminuye la Tensin Arterial Sistlica, el colesterol total y el LDL en hombres y mujeres, en 6 semanas, comparando con una dieta hipocalrica sin avena 27 .

Cuando se compara el efecto de una dieta con restriccin grasa y con restriccin energtica a expensas de hidratos de carbono en el metabolismo lipdico, los pacientes que recibieron la dieta con restriccin energtica sola o acompaada de restriccin grasa disminuan sus niveles de colesterol LDL, triglicridos y aumentaban el HDL en 8%, 22,7% y 46,8%, respectivamente; atribuyndolo a disminucin de la biosntesis de colesterol28 Para demostrar los efectos de la protena de soja se reemplaz 20 g de protena animal (casena) por 20 g de protena de soja en el contexto del 1 paso del NCEP en hombres mayores de 23 aos, con niveles de colesterol entre 220 y 300 mg/dl y BMI 20-33 durante 6 semanas; con lo que se logr una disminucin del colesterol total en 1.8%, colesterol no HDL en 2.6% y Apo B en 2.2%; su incorporacin en el 1 paso de la dieta NCEP fue aprobado por la FDA29 En los ltimos aos ha crecido el inters por la dieta mediterrnea como medida de prevencin primaria; sta es baja en grasas saturadas y rica en cidos grasos poli y monoinsaturados y aceites de pescado ya que mejoran la funcin vascular cambiando favorablemente el perfil lipdico, reduciendo la agregacin plaquetaria y formacin de trombo y tendra efectos antiarrtmicos; junto con frutas y verduras que aportan vitaminas antioxidantes. El Lyon Diet Heart Study, un estudio prospectivo, randomizado de prevencin secundaria, compar los efectos de una dieta mediterrnea con una dieta occidental equivalente al 1 paso del NCEP en pacientes con IAM previo, mostrando una significativa reduccin de eventos cardacos y mortalidad en los pacientes asignados a la dieta mediterrnea30-31 Teniendo en cuenta la hiptesis de la modificacin oxidativa, que propone que la aterosclerosis se inicia por peroxidacin de los lpidos antes detallada, las vitaminas antioxidantes limitaran la aterosclerosis y sus manifestacio nes. (Figura 10) Estudios de casos y controles indican que pacientes con angina de pecho tienen menores concentraciones plasmticas de Vitamina E y que concentraciones reducidas de Vitamina C en leucocitos era predictor de enfermedad coronaria angiogrficamente evidente. En estudios prospectivos como el Nurses Health Study y el Health Professionals Follow-up Study hubo un 35-40% de reduccin en la incidencia de eventos coronarios mayores entre sujetos en el quintilo ms alto de ingesta de Vitamina E en un perodo de seguimiento de 4-8 aos; logrando mayor beneficio con 100 a 250U de suplemento diario de Vitamina E. En el Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS), un estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado, donde 2002 pacientes con enfermedad coronaria angiogrficamente evidente fueron tratados con alfatocoferol 400-800U/da o placebo, tuvieron una reduccin de 77% en IAM no fatal en el grupo alfatocoferol en un perodo medio de seguimiento de 510 das. Pero no hay estudios randomizados que muestren beneficio con Vitamina C. Los antioxidantes protegeran contra los efectos citotxicos de las LDL oxidadas, inhibiran la adhesin monocitaria y activacin plaquetaria y preservara la actividad de xido ntrico derivado del endotelio32

FIGURA 10: Antioxidantes y enfermedad ateroesclertica cardaca. New England Journal of Medicine 1997;337:408 La American Heart Association propone que toda la poblacin se adhieran a la dieta del STEP I y que los pacientes de alto riesgo sigan la dieta del STEP II.

La evidencia derivada de estudios epidemiolgicos apoya fuertemente el hecho de que el ejercicio aerbico reduce la morbimortalidad cardiovascular. La actividad fsica diaria es efectiva tanto en la prevencin primaria como secundaria de eventos cardiovasculares en hombres y mujeres 33-34 El ejercicio se asocia a (Figura 11): 1. cambios en el porcentaje de tejido graso y perfil lipdico 2. sensibilidad a insulina y tolerancia a carbohidratos 3. liberacin neurohormonal de catecolaminas, renina, aldosterona, ADH 4. descenso de la presin arterial 5. aumento del dimetro luminal coronario 6. regresin de enfermedad coronaria

FIGURA 11: Efectos del ejercicio. J Am Coll Cardiol 1996; 28:1652

El ejercicio aumenta el flujo sanguneo con efectos directos sobre la funcin y estructura vascular, liberando Oxido Ntrico y prostaciclinas. Ambos inhiben mltiples procesos involucrados en la aterognesis y reestenosis (generacin de anin superxido, adherencia de monocitos, agregacin plaquetaria, proliferacin de msculo liso vascular). Las prostaciclinas inhiben la captacin de los steres de colesterol por los macrfagos y clulas musculares lisas vasculares e inhiben la adherencia de neutrfilos y plaquetas al endotelio. Se ha demostrado que las prostaciclinas estn disminudas en la aterosclerosis e hipercolesterolemia y que el segmento de pared vascular comprometido por una placa ateromatosa no produce prostaciclinas. 35 Se estima que el gasto energtico para lograr esto ltimo equivale a 5-6 horas semanales de ejercicio aerbico de moderada intensidad y se ha comprobado que reduce la progresin de enfermedad coronaria por estudios angiogrficos cuantitativos 36 Para obtener beneficio cardiovascular la intensidad del ejercicio ser moderada, que est marcado por el 60% del consumo de oxgeno y el 60% de la frecuencia cardaca mxima (a partir de la cual aparece isquemia) El ejercicio debe prescribirse en la forma ms precoz posible, como parte del plan teraputico de la obesidad, dislipidemia y prevencin de eventos cardiovasculares, desde la 1 consulta; aplicando medidas psicolgicas con una actitud positiva que motive al paciente a adherirse al programa de ejercicios progresivos. Es imprescindible adems educar al paciente y su familia para adoptar un estilo de vida saludable tendiente al control de sus factores de riesgo, mejorar la funcin cardiovascular, incrementar la capacidad aerbica, fuerza muscular y flexibilidad. El mdico debe: recalcar que los beneficios del ejercicio se pierden ante el abandono de la prctica regular, de ah la importancia de mantener en el tiempo e incluir nuevas actividades fsicas y deportivas establecer metas registrar en las fichas personales los tipos de ejercicio y las frecuencias cardacas alcanzadas. Se preferirn los ejercicios de mayor movimiento y menor fuerza (caminar) Puede combinarse con ejercicio isomtrico que ejerciten grandes grupos musculares para entrenar la fuerza y volver a realizar actividades de la vida diaria con ms confianza.

Tratamiento farmacolgico

Para muchos pacientes, el seguimiento de medidas conservadoras puede ser efectivo y evita el uso de frmacos hipolipemiantes. Sin embargo, en aquellos pacientes cuyo riesgo de enfermedad coronaria es alto, o en que la respuesta a la dieta es insatisfactoria, hay que acudir a un tratamiento farmacolgico.

Se puede utilizarse como alternativa los cidos biliares y el cido nicotnico, lo mas usado son las estatinas la que debe iniciarse con una dosis moderada. En muchos pacientes se logra el objetivo del colesterol LDL y no sern necesarias dosis mayores. La respuesta del paciente se debe evaluar aproximadamente en 6 semanas; se puede intensificar el tratamiento ya sea aumentando la dosis de estatinas o combinando una estatina con un secuestrador de cidos biliares o cido nicotnico. Una vez alcanzado el objetivo, se controlara al paciente cada 4 a 6 meses.

Objetivos del colesterol LDL y puntos de corte para los cambios teraputicos en el estilo de vida y el tratamiento farmacolgico en diferentes categoras de riesgo:
Objetivos del colesterol LDL (mg/dl) Nivel del Colesterol LDL con el cual Nivel del colesterol LDL en el cual iniciar los cambios considerar el tratamiento teraputicos en el farmacolgico (mg/dl) estilo de vida (mg/dl) 100 130 (100-129: agente opcional)+ Riesgo a los 10 aos 10-20%; 130 Riesgo a los 10 aos <10%; 160

Categora de riesgo

Cardiopata coronaria o equivalentes de riesgo de cardiopata coronaria (riesgo a los 10 aos >20%) +2 factores de riesgo (riesgo a los 10 aos 20%) 0-1 factor de riesgo *

<100

<130

130 160

190 (160-189: agente reductor del colesterol LDL opcional) + Algunos autores recomiendan el uso de agentes reductores del colesterol LDL en esta categora si no es posible lograr una reduccin del colesterol LDL <100 mg/dl mediante los cambios teraputicos en el e stilo de vida. Otros prefieren utilizar agentes que modifican primariamente los triglicridos y el colesterol HDL, por ej. cido nicotnico o fibrato. El juicio clnico tambin puede indicar diferir el tratamiento farmacolgico en esta subcategora. * Casi todas las personas con 0-1 factor de riesgo tiene un riesgo a los 10 aos <10%; no es necesario evaluar el riesgo a los 10 aos en personas con 0-1 factor de riesgo. <160

Se ha comprobado que reducir y normalizar los niveles lipdicos en pacientes hipercolesterolmicos con arterias coronarias angiogrficamente normales, en quienes se documenta disfuncin endotelial por una prueba de acetilcolina, condiciona una mejora de la vasomotilidad dependiente de endotelio, combinando una dieta adecuada y estatinas que en un seguimiento de 24 meses logra una reduccin en 26% del colesterol total, en 13% del colesterol LDL y un aumento en 9% del colesterol HDL, comparado con los valores iniciales (p<0.001), por tanto, su deteccin precoz y correccin podran contribuir a la prevencin del desarrollo de aterosclerosis coronaria. Fig demostrando que la vasodilatacin que se produce luego de un tratamiento con estatinas se debe a un aumento de la biodisponibilidad de ON . La reduccin del colesterol LDL con estatinas podra contribuir directamente con el efecto beneficioso en la funcin endotelial porque se ha encontrado que la simple afresis de LDL mejorara la vasodilatacin dependiente de endotelio en pacientes con hipercolesterolemia. (Figura 12)

Las estatinas tienen otros mecanismos importantes para mejorar la disfuncin endotelial, ya que in vitro hacen up-regulation de la expresin de la ON sintetasa en las clulasd endoteliales. Adems revierte la disregulacin de los receptores AT-1 que es la causa de mayor respuesta vasomotora a la angiotensina II en los pacientes hipercolesterolmicos. Agregar antioxidantes a las estatinas tiene beneficios extras ya que los estudios muestran vasodilatacin coronaria en pacientes hipercolesterolmicos. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Los IECA y antagonistas de receptores AT-1 pueden preservar la vasodilatacin dependiente de endotelio en conejos hipercolesterolmicos, esto explicara el efecto antiaterosclertico observado en la terapia crnica con estas drogas. Entre sus ventajas mejoran la sensibilidad a la insulina tienen efecto simpaticoltico al eliminar la accin de la angiotensina II. Adems, al disminuir la resistencia perifrica contribuye a disminuir la presin arterial y la resistencia vascular coronaria mediada por el simptico. Un beneficio adicional es la disminucin de la presin intra glomerular que protege la funcin renal, ventaja considerable en un grupo de pacientes en quienes con frecuencia coexiste diabetes con el riesgo de nefropatia. Adems influyen en la reduccin de hipertrofia ventricular izquierda. El estudio de Verhaar demostr que 5 mg de cido flico durante 4 semanas mejora la vasodilatacin dependiente de endotelio en hipercolesterolemia familiar, aunque el mecanismo no fue determinado. Estudios experimentales con conejos hipercolesterolmicos demostr que el tratamiento con L-arginina result en regresin de las lesiones aterosclerticas, posiblemente por induccin de apoptosis de macrfagos en la ntima mediado por ON. Por otro lado el ON regula la agregacin plaquetaria y adhesin endotelial por lo que en hipercolesterolemia donde la biodisponibilidad de ON est reducida favorece la trombosis y el tratamiento con L-arginina normalizara la agregacin plaquetaria.37

FIGURA 12: Revista Espaola de Cardiologa 2001; 54:685.

CONCLUSIONES
Una de las caractersticas principales de los seres vivos es su capacidad para ajustarse a las condiciones que presenta el medio a esta caracterstica se la llama plasticidad, dicha plasticidad es vital para las clulas, ya que de no existir sus posibilidades de sobrevida serian muy escasas. el endotelio es el rgano que mejor ejemplifica estas caractersticas teniendo la capacidad de percibir, escuchar o sentir los cambios que se producen y responder a ellos por medio de respuestas del sistema nervioso endocrino ya que se lo considera perteneciente al sistema neuroendocrino este sistema capta cambios del medio externo, ajusta el medio interno y permite la accin de cada clula de forma tal que la respuesta global se integre, como por ejemplo la respuesta endotelial ante la ruptura de un vaso con liberacin de mensajeros que ocasionan agregacin plaquetaria favoreciendo la formacin del coagulo y estimulan la contraccin de las clulas musculares del vaso sanguneo. Tambin hay que remarcar la importancia de los mecanismos antioxidantes endgenos que deben estar continuamente muy activos ya que un predominio de mecanismos oxidantes puede provocar alteraciones vasculares, funcionales y estructurales y provocar desarrollo de patologas tan frecuentas como hipertensin arterial ,arterosclerosis, diabetes, Alzheimer, o cncer. Mejorar la funcin endotelial emerge como un blanco teraputico innovador en pacientes con hipercolesterolemia y enfermedad coronaria establecida buscando el efecto beneficioso de evitar el desarrollo y progresin de la aterosclerosis con: estatinas, IECA, antagonistas receptores AT 1, cido flico, L-arginina, tetrahidrobiopterina. Insistimos en medidas de accin directa como modificar las dietas en comedores y escuelas, suprimiendo alimentos rpidos, gaseosas, alcohol, disminuir la sal, azucares refinados, e incorporando ms alimentos de origen vegetal, frutas, verduras, fibras, aceites de pescado y frutas secas: nueces, almendras, castaas. Combatir la obesidad mediante dieta hipocalrica-hipograsa. Estimular la actividad fsica mas all de lo programado a nivel escolar. Informar y combatir con vehemencia el tabaquismo. Enfatizar en la educacin del paciente, alentar conductas positivas, combatir el sedentarismo. Creemos que requiere concientizacin desde la niez en el ncleo familiar, y desde all introducir un cambio en el estilo de vida de la sociedad