Mecanismos moleculares do cncer Fonte diversos trabalhos cientficos, A pesquisa do cncer nos ltimos anos tem proporcionado bases

de conhecimento demonstrando que o cncer uma doena envolvendo mudanas dinmicas no genoma. Tais mudanas proporcionam o crescimento celular descontrolado evoluindo para um tumor inicialmente benigno normalmente de bom prognstico. A evoluo para um tumor maligno pode ter conseqncias muito ruins para sade da paciente levando-a a morte dependendo do local, de quando foi diagnosticada, idade da paciente entre outros fatores. HANAHAN E WEINBERG 2000 sugerem que o cncer ocorre devido a manifestaes de 6 alteraes essenciais na fisiologia celular que coletivamente direcionam o crescimento maligno: 1. Capacidade adquirida de auto-suficincia para fatores de crescimento. 2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos. 3. Capacidade adquirida de evitar a apoptose Diversos modelos demonstram a importncia desses mecanismos na tumorignese. Linfomas foliculares podem se originar da translocao do gene bcl2 provocando a sua hiperexpresso (VAUX et al 1988). Tumores em que o supressor tumoral Rb foi funcionalmente inativado apresentam crescimento lento e altos nveis de clulas apoptticas. A inativao adicional do gene do supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e diminuiu drasticamente a ativao da apoptose.

ENVELHECIMENTO CELULAR Diversas modificaes metablicas ocorrem com o passar do tempo e conduzem ao envelhecimento. Fatores ambientais e genticos influenciam esse processo. Destacando o envelhecimento do processo de multiplicao observa-se um mecanismo que envolve os telmeros. A cada diviso celular ocorre uma replicao incompleta das extremidades do cromossomo (encurtamento telomrico) o que, em ultima instncia parada do ciclo celular. Telmeros so pequenas seqncias repetidas de DNA (TTAGGG) presentes nas extremidades do cromossomos sendo importantes para assegurar a replicao completa dessas e protege-las da fuso ou da degradao. Quando as clulas somticas se multiplicam uma pequena poro do telmero no duplicado, tornando-se progressivamente mais curto. Conforme os telmeros

encurta, as extremidades dos cromossomos no podem mais ser protegidas e so vistas como DNA enfraquecido, dando o sinal para que o ciclo celular seja interrompido. Nas clulas germinativas os telmeros so mantido ntegros pela ao da telomerase e nas clulas tronco tambm existem um pouco de atividade dessa enzima.

Potencial replicativo sem limites Desde 1971 j se estudava o potencial replicativo limitado das clulas (OLOVNIKOV, 1971). A parada no crescimento celular aps um nmero de duplicaes chamada de senescncia. Os telmeros esto envolvidos nesse processo. Eles formam as pontas dos cromossomos e so compostos de milhares de repeties de 6 pb, e a cada ciclo de replicao celular so perdidas 50-100 pb dessa regio do DNA. O encurtamento progressivo tem sido atribudo a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente as pontas 3 do DNA durante a fase S. A perda sucessiva de DNA leva inevitavelmente a morte da clula . As clulas tumorais propagadas em cultura so imortalizadas sugerindo que o limite no potencial replicativo um fentipo adquirido durante a progresso tumoral e essencial para malignidade do tumor. A manuteno dos telmeros evidente em todos os tipos de clulas tumorais nos quais 85- 90% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade de adicionar hexanucleotdeos nas pontas do DNA telomrico (BRYAN E CECH, 1999).

Epigentica e cncer Os mecanismos moleculares que levam ao cncer incluem amplificao gnica, delees mutaes de ponto, perda de heterozigosidade e rearranjos cromossmicos. Alm desses tem-se destacado o estudo de alteraes epigenticas. Epigentica o termo aplicado a mudanas hereditrias na expresso de um gene sem alterao na seqncia de DNA. Nos ltimos 10 anos, diversos trabalhos indicam que as mudanas epigenticas tm um papel essencial na tumorignese. As principais alteraes epigenticas que ocorrem durante o desenvolvimento de um tumor so anormalidades na metilao de genes supressores tumorais e modificaes das histonas na cromatina . O padro de

metilao em clulas normais conservado depois da replicao e diviso celular por DNA metilases como a DNMT1 . A atividade de metilase no genoma de mamferos predominante em dinucletdeos CG hemimetilado. O processo de metilao do DNA envolve a adio de um grupo metil para citosinas especficas. A reao ocorre por ataque nucleoflico atravs do grupo SH de uma cistena no stio ativo da enzima na posio C6 da citosina alvo criando a protonao do carbono C5 para o qual ser finalmente transferindo o grupo metila de um doador S-adenosil L-metionina Apesar da diversidade entre promotores, genes transcritos pela RNA polimerase II podem ser classificados em 2 grupos diferentes de acordo com a distribuio de CpG dinucletdeos. Em uma classe a freqncia de CpGs a mesma que a encontrada no genoma em geral que em torno de 1 para cada 100 nucleotdeos. Esta classe inclui genes cuja expresso restrita a um limitado de tipos celulares como a alfafetoprotena, casena (camundongo). Por outro lado alguns genes pertencendo ao segundo grupo apresentam na regio 5 aproximadamente 1 kb do incio do gene uma freqncia de CpGs 10 vezes mais freqente que no restante do genoma. Essas regies so chamadas de Ilhas de CpG Aproximadamente 60% dos genes humanos so associados com ilhas CpG, isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-especficos. De uma maneira geral, a metilao do DNA impede a expresso gnica. A metilao do DNA inibe a transcrio gnica atravs de dois mecanismos. Primeiramente os dinucleotdeos CG metilados interferem na ligao dos fatores de transcrio ao promotor do gene. E alm disso as citosinas metiladas so reconhecidas por protenas que se ligam ao grupamento metil (methyl binding proteins) e competem com os fatores de transcrio pelo stio do promotor. As methyl binding proteins podem ainda atrair complexos proticos contendo corepressores e histona deacetilases.