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Atualizao

Risco de Fibrose Sistmica Nefrognica com o Uso de Contraste Base de Gadolnio em Doena Renal Crnica Risk of Nephrogenic Systemic Fibrosis with the Use of Gadolinium Containing Contrast Media on Chronic Kidney Disease
Marco Antonio Hegedus Karam
Instituto de Nefrologia de Campinas

RESUMO
A ressonncia magntica com contrastes base de quelatos de gadolneo tem sido empregada como uma alternativa em pacientes alrgicos a contrastes iodados. Apesar de esses compostos serem isentos de efeitos txicos em pacientes com funo renal normal, desde 1997, tem sido relatado o desenvolvimento de um quadro clnico denominado Fibrose Sistmica Nefrognica (FSN) em pacientes com ritmo de filtrao glomerular menor que 30mL/min/1,73m2, especialmente naqueles submetidos a dilise. A FSN uma doena fibrognica sistmica, progressiva e fatal que pode acometer vrios rgos. Mais de 215 casos j foram relatados no mundo at o presente. Atualmente, no se dispe de tratamento especfico, mas o transplante renal parece retardar sua evoluo. Esta reviso rene informaes disponveis na literatura sobre a FSN, dando nfase sua etiologia, evoluo e prognstico. Descritores: Quelatos de Gadolnio. Fibrose Sistmica Nefrognica. Dilise.

ABSTRACT
Magnetic resonance imaging with gadolinium containing contrast media has been used as an alternative in patients allergic to iodinated contrast compounds. Although devoid of toxic effects on patients with normal renal function, since 1997, a clinical condition called nephrogenic systemic fibrosis (NSF) has been reported in patients with glomerular filtration rates lower than 30 ml/min/1,73m2, particularly in those on dialysis. NSF is a systemic fibrogenic illness. It is progressive and fatal and can affect several organs. More than 215 cases have been reported around the world. Presently, there is no specific treatment but renal transplantation seems to slow down its course. This report aims to gather available information in the literature about NSF regarding its etiology, development and prognosis. Keywords: Gadolinium Chelants. Nephrogenic systemic fibrosis. Dialysis.

Recebido em 06/08/07 / Aprovado em 18/01/08


Endereo para correspondncia: Marco Antonio Hegedus Karam Av Benjamin Constant 1.657 - Centro 13010-142 - Campinas/SP Email: ggmmkaram@uol.com.br

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INTRODUO Desde 1988, o Gadolnio vem sendo usado como meio de contraste em Ressonncia Magntica. De 1997 a 2006, mais de 215 casos Fibrose Sistmica Nefrognica foram descritos nos Estados Unidos, sia e Europa, relacionando a Gadodiamida (um quelato de Gadolnio) como provvel agente desencadeante em pacientes submetidos a dilise. Apesar de essa enfermidade apresentar-se com evoluo progressiva e potencialmente fatal, ainda no se conhece um tratamento especfico. Esta reviso destaca o papel dos quelatos de Gadolnio, especialmente a Gadodiamida na gnese da Fibrose Sistmica Nefrognica em pacientes com doena renal avanada.

GADOLNIO O Gadolnio um elemento qumico metlico, branco prateado, malevel, da srie dos Lantandeos e de estrutura cristalina hexagonal. Possui aspecto semelhante ao ao, com propriedades supercondutoras e quimicamente muito ativo. Sua evidncia espectroscpica foi primeiro observada pelo qumico suo Jean Charles Galissard de Marinac nos minerais Didimio (mistura de vrias terras raras) e Gadolimita (Silicato de Berlio, Ferro e trio) em 1880 e nomeado gadolnio em homenagem ao cientista finlands Johan Gadolin. O Gadolnio raramente encontrado na natureza (devido s suas baixas concentraes), sendo atualmente obtido dos minerais Monazita (fosfato de Crio, Lantnio, Praseodmio, Neodmio com xido de Trio) e Bastnazita (Fluorcarbonato de metais de terras raras). Seu uso limitado a tecnologias nucleares, microondas, na produo de fsforos de cinescpios, etc. A procura, durante anos, de alternativas para os meios de contrastes iodados nos exames radiolgicos em pacientes com reaes alrgicas ou com insuficincia renal preexistente demonstrou a viabilidade do uso de quelato de gadolnio em Ressonncia Magntica como intensificador de contraste na obteno de melhores imagens, tendo sido o primeiro contraste paramagntico aprovado para uso clnico em 19882. A Ressonncia Magntica, por ser mtodo baseado em campos magnticos gerados pelas molculas de gua no organismo, adquire um sinal mais forte devido interao do quelato de gadolnio com tais molculas, permanecendo no organismo tempo suficiente para a obteno de imagens mais ntidas.

A primeira utilizao de um quelato de gadolnio intra-arterial foi em 1993, em um paciente portador de alergia grave a contrastes iodados. A partir de ento, seu uso passou a ser indicado para qualquer leito arterial, incluindo-se angioplastias carotdeas e implantes de stents, alm de urografia intravenosa, galactografia, endoscopia com colangiografia retrgrada, cistografia, mielocisternografia, uretrocistografia, pielografia retrgrada, nefrostomia percutnea e drenagem do trato biliar. Os meios de contraste com gadolnio, usados normalmente em ressonncia magntica, so considerados seguros e no txicos quando utilizados na dose de 0,1 a 0,2mmol/kg. Recentemente, aps revises, a Sociedade Europia de Radiologia Urogenital concluiu que a dose de gadolnio equivalente dose de contrastes iodados em pacientes com insuficincia renal mais nefrotxica3, especialmente em casos de nefropatia diabtica, em que doses de 0,1 a 0,2mmol/kg poderiam resultar em piora abrupta da funo renal3. Por se tratar de on metlico muito txico (pode causar necrose heptica aguda), sua associao com molculas orgnicas maiores (quelatos) o transforma em complexo mais estvel, dificultando sua transmetalao. Esta ltima facilitada pelo Zinco, Cobre, Ferro, Clcio ou cidos endgenos, que desestabilizam tais complexos, liberando o gadolnio livre (Gd+3). Este pouco solvel e, aps extravasamento anormal vascular (trauma vascular, disfuno endotelial, edema crnico), pode formar precipitados de sais de fosfato, sendo depositados no interstcio4. Uma vez depositados nos tecidos, esses precipitados so fagocitados por macrfagos que produzem citocinas profibrticas que agem localmente, alm de atrarem fibrcitos circulantes5. Portanto, quanto menor for a quantidade de quelatos associados aos compostos de gadolnio, maior seu tempo no organismo (sua meia vida aumenta para 34 horas em casos de insuficincia renal terminal sem dilise, em 2,6 horas em pacientes sob hemodilise e para 52,7 horas em pacientes submetidos a dilise peritoneal6). Em conseqncia, a possibilidade de ocorrer transmetalao e efeitos colaterais maior. As preparaes do gadolnio so comercialmente disponveis em concentraes de 0,5 e 1mol/L e quase exclusivamente excretados por via renal sem produzir efeitos txicos diretos. Possuem caractersticas semelhantes em sua biodistribuio, farmacocintica e vida mdia (cerca de 1,3 hora em pessoas sem insuficincia renal) e propriedades fisicoqumicas diferentes. Atualmente, so autorizados pela Unio Europia os quelatos de Gadolnio apresentados na tabela 17. Todos os meios de contraste com gadolnio possuem quelatos na sua composio, conferindo maior

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Fibrose Sistmica Nefrognica com o uso de Gadolnio

Tabela 1. Quelatos de Gadolnio autorizados pela Unio Europia para uso clnico Nome Genrico Gadodiamida Gadoversetamide Gadopentato de dimeglumina Gadobenato de dimeglumina cido gadoxtico Gadofosveset Gadoteridol Gadobutrol Gadoterato de meglumina * O OptiMARK s utilizado nos EUA FSN=fibrose sistmica nefrognica Comercial Omniscan OptiMARK* Magnevist, Magnograf MultiHance Primovist Vasovist ProHance Gadovist Dotarem Estrutura qumica Linear Linear Linear Linear Linear Linear Cclico Cclico Cclico Vias de eliminao renal renal renal 97% renal 3% biliar 50% renal 50% biliar 95% renal 9% biliar renal renal renal Ligao no no no < 5% < 15% > 85% No No no Carga Protica No inica No inica Inica Inica Inica Inica No Inica No Inica Inica Relato de FSN Sim Sim Sim No No No No No No

estabilidade s molculas e evitando os efeitos txicos do on livre (Gd+3). Existem duas categorias estruturais reconhecveis: as macrocclicas (Gadoteridol, Gadobutrol e Gadoterato meglumine), que possuem o Gd+3 localizado no interior da molcula, dificultando sua liberao e conferindo maior proteo, e as lineares (Gadodiamida, Gadoversetamide, etc), mais instveis8. Ainda quanto carga, podem ser inicas e no inicas. Pelo fato de os compostos lineares no inicos (Gadodiamide e o Gadoversetamide) sofrerem com maior facilidade a transmetalao (liberao do Gd+3 trocado por outros ctions como zinco e cobre), so produzidos com maiores quantidades de quelatos na sua estrutura, diferentemente dos compostos cclicos inicos que liberam menos Gd+3 e no necessitam de grandes quantidades, conforme mostra a tabela 29. Menos que 5% dos pacientes em uso de compostos de gadolnio apresentam reaes adversas, sendo menos de 1% consideradas moderadas ou graves. As mais comuns incluem nuseas, vmitos, cefalia, dor e sensao de frio no local da injeo, alteraes do paladar, tontura, vasodilatao e ansiedade. Tambm podem raramente causar reaes anafilactides graves entre 1:100.000 a 1:500.000 administraes, geralmente em pacientes sabidamente alrgicos aos contrastes iodados. H cerca de 10 anos, surgiram na literatura relatos de Fibrose Sistmica Nefrognica como reao tardia aps uso de compostos de gadolnio em pacientes com insuficincia renal crnica.

FIBROSE SISTMICA NEFROGNICA (FSN) A Fibrose Sistmica Nefrognica (FSN) uma rara desordem fibrtica sistmica e grave, geralmente progressiva, debilitante e potencialmente fatal que afeta a

derme, fscia subcutnea e msculos estriados. Pode tambm causar fibrose em pulmes, miocrdio e fgado, ocorrendo em pacientes com insuficincia renal crnica grave ou em tratamento dialtico, apesar de tambm poder ocorrer em casos de insuficincia renal aguda, particularmente com sndrome hepatorenal. Foi descrita inicialmente em maro de 1997, em uma unidade de transplante renal na Califrnia, pelo Dr. Shawn Cowper, e denominada Dermopatia Fibrosante Nefrognica por apresentar leses semelhantes ao escleromixedema e de etiologia desconhecida. Posteriormente, foi modificada para Fibrose Sistmica Nefrognica aps surgimento de casos com envolvimento sistmico. At junho de 2005, cerca de 170 casos haviam sido descritos na literatura. Em janeiro de 2006, iniciaram as notificaes oficiais de casos de Fibrose Sistmica Nefrognica que sugeriam uma relao com contrastes de gadolnio usados em Ressonncia Magntica, tendo sido Grobner e Marckmann os primeiros a proporem o papel de agentes menos estveis como o Gadodiamide. Este, devido a suas diferentes propriedades fsico-qumicas, poderia influenciar a disponibilidade do gadolnio livre em pacientes renais crnicos. Em agosto de 2006, o FDA (Food and Drug Administration) publicou orientaes aos mdicos quanto aos cuidados no uso de contrastes com gadolnio em pacientes renais crnicos e, em dezembro do mesmo ano, notificou ter recebido 90 relatos destes pacientes que desenvolveram FSN aps Ressonncia Magntica com Omniscan, Magnevist e OptiMARK. O fato de alguns pacientes expostos precocemente Gadodiamida no terem desenvolvido FSN e de a exposio ao gadolnio no poder ser documentada em todos pacientes sugere que outros co-fatores devem estar envolvidos na gnese da FSN. Atualmente, contamos com mais de 215 casos relatados na Europa, sia e EUA.

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Tabela 2. Relao entre os diversos compostos de Gadolnio com suas estabilidades e excesso de quelatos na sua composio Composto de Gadolnio Gadodiamide Gadoversetamide Gadoteridol Gadopentato de dimeglumina Gadobenato de dimeglumine Constante de estabilidade (pH 7,4) 10 10 10 10 10 (14,9) (15,0) (17,1) (18,1) (18,4) Excesso de quelato 12mg/mL 28,4mg/mL 0,23mg/mL 0,4mg/mL 0mg/mL

ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA Embora a causa da FSN ainda seja desconhecida, recentes notificaes relacionam a FSN com os contrastes de gadolnio, especialmente gadodiamide (em cerca de 90% dos casos), mas, tambm, gadoversetamide e gadopentato de dimeglumina. Em todos os casos, a insuficincia renal crnica estava presente, sendo que 90% estavam em hemodilise ou dilise peritoneal; nenhum caso foi relatado em pacientes com funo renal normal. Muitos dos que desenvolveram FSN receberam dosagens de Gadolnio maior que 0,1mmol/kg. Considerando que a dose usualmente utilizada em angioressonncia magntica de 0,3mmol/kg, o risco para FSN com utilizao destes contrastes em renais crnicos elevado10. Um pequeno estudo populacional de pacientes com insuficincia renal crnica terminal conduzido por 18 meses demonstrou uma taxa de incidncia de 4,3 casos por 1.000 pacientes/ano, um risco de 2,4% para cada exposio ao Gadolnio, prevalncia de 3%13% em pacientes com insuficincia renal crnica em estgio 5 e de 10% em estgio 411. Associaes com distrbios de coagulabilidade (trombose venosa profunda de membros inferiores), cirurgia vascular recente (como reviso de fstula arteriovenosa ou angioplastia), positividade para anticorpos antifosfolpides, hepatopatia crnica a vrus B e C, perda do transplante renal, transplante heptico e acidose metablica (cofator essencial na patognese) tm sido descritas e antecedem o surgimento dos sintomas. No apresenta predileo por idade, sexo, raa ou doena renal primria.

CURSO CLNICO Aps dois a 75 dias (mdia de 25 dias) da exposio do paciente Gadodiamida, na maioria dos casos12, notado edema nos ps, pernas e mos com leses bolhosas. Alguns pacientes referem surgimento de ppulas ou placas amareladas prximas aos olhos e hipertenso arterial sbita, mas transitria. Em algumas semanas, medida que diminui o edema, surgem grandes reas endurecidas em placas com

bordas irregulares ou difusas, com ou sem alterao da pigmentao (marrom), eritematosas que evoluem para espessamento, aspereza e endurecimento importantes na pele afetada, dando aspecto de casca de laranja, com sulcos profundos e perda de anexos. Podem surgir ndulos subcutneos e muitos queixam de prurido, sensao de queimao, dores em pontadas nas reas afetadas e, s vezes, aumento de temperatura local13. Um estudo realizado no Scleroderma Center of Thomas Jefferson University/ Philadelphia, em fevereiro de 2006, reuniu 82 casos (12 prprios e 70 previamente descritos) entre 2000 e 2005. Notou-se que, inicialmente, as leses da pele afetavam simetricamente as extremidades distais em 97% dos pacientes (ps, regio inferior das pernas e mos), seguidas da parte superior das pernas, coxas, antebraos, tronco e abdome. As extremidades superiores foram envolvidas em 77%, principalmente mos e pulsos, o tronco foi envolvido em 30%, enquanto a face e o pescoo no tiveram alteraes14. Posteriormente, o espessamento acomete vrios msculos e articulaes com perda da amplitude de movimentao decorrente do espessamento de tecidos periarticulares e tendes, evoluindo para graves contraturas incapacitantes em flexo. Se a FSN ou a IRC so responsveis em alguns pacientes pelo aparecimento de polineuropatia sensitivo/motora leve a moderada ainda motivo controverso. Calcificaes de tecidos moles podem ser vistas em radiografias e, alguns pacientes, relatam dores sseas nos quadris e costelas. O envolvimento visceral geralmente mais comum em casos com extenso envolvimento cutneo, comprometendo o corao, pulmes, fgado, esfago e eventos trombticos como ocluso da fstula arteriovenosa, ocluso vascular perifrica e mltiplos infartos cerebrais.

DIAGNSTICO E HISTOPATOLOGIA No existem achados laboratoriais especficos na FSN. Elevao dos marcadores de atividade inflamatria como sedimentao eritrocitria e PCR so demonstrados durante os estgios precoces desta desordem15. Em 88%

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dos casos, podem ser vistos valores de CK abaixo dos valores de referncia, baixos ttulos de anticorpo antincleo (<1/360) e estados de hipercoagulabilidade em pacientes com dficit de funo renal. O padro ouro para o diagnstico dado pela bipsia da pele acometida atravs de amostra adequada, pois a doena estende-se para o tecido subcutneo, fscia e msculos. J foram relatados depsitos de gadolnio16, Ferro, Cobre e Zinco em amostras de tecido das reas com leses. Histopatologicamente, apresenta intenso espessamento da derme com acmulo de colgeno em feixes separados por grandes fendas em sua profundidade. Um tecido fibroso espesso se estende atravs do tecido adiposo at a fscia, tambm espessada, acrescido de numerosos fibroblastos, deposio de mucina, fibras elsticas na ausncia de sinais inflamatrios14. Nos msculos esqueltico e cardaco, surgem intensa inflamao do perimsio e endomsio com tecido fibrtico e atrofia de clulas musculares. Fibrose perivascular em arterolas coronrias tambm pode ser observada. Nos pulmes, ocorrem faixas de fibrose intersticial com clulas inflamatrias, espessamento da adventcia de arterolas de pequenos e mdios calibres, levando reduo da capacidade de difuso de CO214. Diagnstico diferencial deve ser feito, principalmente com escleromixedema (cujas placas e ppulas no poupam a face e o pescoo e, histopatologicamente, apresentam clulas inflamatrias e plasmticas), fascite eosinoflica, esclerose sistmica, fibrose induzida por drogas, carcinoma inflamatrio de mama em pacientes com IRC17, etc.

TRATAMENTO, PROGNSTICO E PREVENO At o momento, no existe tratamento especfico conhecido para impedir ou retardar o surgimento das leses fibrticas. Estas podem algumas vezes se estabilizar e raramente entrar em remisso espontnea. O uso de imunossupresso no obteve xito, o tratamento com corticides sistmico na dose de 1mg/kg por dia ou uso local tiveram alguma eficcia e a fotoforese, plasmaferese e talidomida produziram melhora em alguns pacientes14. A Pentoxifilina na dose de 1.200mg/d, substncia com aes vasodilatadoras e antifibrticas, mostrou retardo da evoluo nas alteraes da pele em poucos pacientes18. Tiossulfato de Sdio (STS), uma droga antioxidante e quelante do Gd+3 depositado nos tecidos, tem mostrado efeitos benficos em alguns pacientes10.

Fisioterapia para pacientes com contraturas pode ser til, assim como a prtica da natao. O transplante renal o tratamento de escolha, uma vez que a melhora da funo renal retarda a evoluo das leses. O prognstico depende da extenso, gravidade, rapidez no desenvolvimento das leses cutneas e da severidade das complicaes sistmicas. Alguns podem apresentar certa melhora da movimentao com amolecimento da pele no decorrer do tempo, porm no h relatos de melhora completa. Dados publicados na literatura mostram que cerca de 5% dos pacientes evoluem com curso rpido e fulminante, podendo ir a bito devido a complicaes do acometimento de vrios rgos como disfunes, restrio da ventilao e dos movimentos (que podem causar quedas com fraturas), distrbios da coagulao e complicaes do transplante ou da insuficincia renal. Em junho de 2007, o UK Commission on Human Medicines (CHM), conjuntamente com o European Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) do Committee for Medicine Products for Human Use (CHMP), recomendou: Omniscan (Gadodiamide) Est contra-indicado em pacientes com ritmo de filtrao glomerular (RFG) inferior a 30mL/min/1,73m2 e em pacientes com disfuno renal submetidos ou que iro se submeter a transplante heptico. Para pacientes com insuficincia renal moderada (RFG entre 30 59mL/min/1,73m2) ou recmnascidos (menor que 4 meses) e crianas de at um ano (devido imaturidade da funo renal), deve ser usado somente aps avaliao cuidadosa. Magnevist (Gadopentato de dimeglumina) Est contra-indicado em pacientes com RFG menor que 30mL/ min/1,73m2, devendo ser utilizado com cautela em pacientes com insuficincia renal moderada (RFG entre 30 e 59mL/min) e, aps avaliao cuidadosa, em neonatos e crianas at um ano de idade. Os outros meios de contraste de gadolnio podero ser usados em pacientes com RFG menor que 30mL/ min/1,73m2 somente aps cuidadosa considerao do risco/benefcio individual e descartada possibilidade do uso de outros mtodos diagnsticos. Todos os pacientes com fatores de risco para doena renal crnica (maiores de 60 anos, diabetes mellitus, lpus eritematoso, histria familiar de doena renal, mieloma mltiplo, etc) devem ser avaliados quanto possibilidade da presena de disfuno renal atravs de testes laboratoriais, um ms antes do uso dos quelatos de Gadolnio11. Pelo fato de a realizao de hemodilise aps o procedimento com quelatos de Gadolnio eliminar o contraste circulante em 78% na primeira sesso, 96% na

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segunda e 99% na terceira sesso, a instituio de hemodilise em at trs horas aps a administrao destes agentes e repetida dentro das prximas 24 horas19 parece ser medida prudente na sua remoo, embora no existam dados adequados que possam avaliar a preveno ou o tratamento da evoluo da FSN com esta modalidade dialtica aps exposio ao Gadolnio20. A dilise peritoneal remove pobremente estes contrastes21. Tambm ficou estabelecido que as doses recomendadas no devem ser excedidas (usando-se a menor dose possvel) e nem seu uso repetido em menos de uma semana. Quando o uso do Gadolnio for contra-indicado em pacientes com insuficincia renal crnica terminal e outros exames no invasivos forem insuficientes, provavelmente o uso de radiocontrastes contendo iodo parece ser a nica alternativa vivel (exceto em pacientes alrgicos). Apesar de seus riscos, causam distrbios geralmente reversveis, contrariamente FSN desenvolvida pelos contrastes contendo quelatos de Gadolnio21. Outro aspecto que merece destaque o esclarecimento dos riscos desta manifestao tardia e grave aos pacientes que sero submetidos ao uso do gadolnio e aos profissionais que manipulam tais compostos.

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CONCLUSO Fibrose Sistmica Nefrognica doena nova, rara e que evolui com fibrose extensa, grave e debilitante, envolvendo vrios rgos de pacientes com insuficincia renal crnica terminal ou em dilise. Tem sido sugerida a relao com os meios de contrastes de gadolnio, especialmente com a Gadodiamida, embora outros co-fatores possam estar envolvidos. Quanto mais grave o envolvimento sistmico, pior ser a evoluo. Por no existir ainda tratamento especfico, a melhor alternativa est em evitar-se o uso de quelatos de Gadolnio em pacientes com RFG menor que 30mL/min/1,73m2. Casos de reaes adversas em pacientes que foram submetidos aos quelatos de gadolnio podero ser notificados em vrios rgos competentes como ESUR Contrast Media Safety Committee atravs do endereo eletrnico http://www.esur.org ou http://www.fda.gov/ medwatch/index.html.

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