DIAGNOSTICAR  TRATAR

A artrite reumatide uma doena bastante freqente, que pode apresentar evoluo progressiva em um grande nmero de pacientes. Alteraes radiolgicas de estruturas articulares podem ser observadas nos dois primeiros anos da doena. Aps 5 a 10 anos de seu incio, parte dos pacientes apresenta deteriorao do estado funcional, incapacidade progressiva para o trabalho e evoluo das leses radiolgicas.

Artrite TONSILITES reumatide

Rheumatoid arthritis
Unitermos: artrite reumatide, terapia biolgica. Uniterms: rheumatoid arthritis, biologic therapy.

Rassa G. Silva Andra B. Vannucci

Servio de Reumatologia do Hospital Helipolis.

Luiz C. Latorre
Chefe do Servio de Reumatologia do Hospital Helipolis.

Cristiano A. F. Zerbini
Livre-docente pela Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo (USP). Mdico assistente do Servio de Reumatologia do Hospital Helipolis. Trabalho realizado no Servio de Reumatologia do Hospital Helipolis. Endereo para correspondncia: R. Caapava, 49 - conjunto 17 Jardim Paulista - So Paulo - SP. CEP 01408-010 E-mail: latorrel@terra.com.br

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COMO

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Artrite reumatide

RESUMO

A artrite reumatide uma doena bastante freqente, que pode apresentar evoluo progressiva em um grande nmero de pacientes. Alteraes radiolgicas de estruturas articulares podem ser observadas nos dois primeiros anos da doena. Aps 5 a 10 anos de seu incio, parte dos pacientes apresenta deteriorao do estado funcional, incapacidade progressiva para o trabalho e evoluo das leses radiolgicas. Morte prematura pode ocorrer tanto pela prpria doena quanto pelas comorbidades. Estas evidncias tm mudado a viso tradicional do prognstico da artrite reumatide, propondo que um tratamento mais agressivo talvez seja mais coerente com a evoluo observada a mdio e longo prazo. Novas opes teraputicas tm surgido e prometem revolucionar o tratamento dos pacientes com artrite reumatide.

associado a recentes avanos no tratamento pode impedir a incapacidade na maioria dos pacientes(1).
PREVALNCIA

A artrite reumatide acomete 0,5% a 1% da populao. Embora a AR possa ter incio em qualquer idade, o grupo com maior incidncia da doena so mulheres entre 40 e 50 anos. Para cada cinco mulheres existem dois homens com diagnstico de AR(2). Se a doena for diagnosticada antes dos 16 anos de idade, o quadro clnico denominado artrite reumatide juvenil (ARJ). Este trabalho se resume apenas doena do adulto.
FISIOPATOLOGIA

CONCEITO

A artrite reumatide (AR) uma doena inflamatria crnica caracterizada por poliartrite simtrica, principalmente das mos, associada rigidez matinal e fadiga. Geralmente coexistem sintomas sistmicos, como cansao, mal-estar e limitao nas atividades dirias. Em alguns casos outros rgos e sistemas, alm das articulaes, podem estar envolvidos, como os olhos (uvete), pulmes (pneumonite), glndulas salivares e lacrimais (sndrome de Sjgren) e sistema nervoso perifrico (neuropatias). Geralmente a AR tem um curso crnico com perodos variveis de remisso e exacerbao. Cerca de metade dos pacientes com AR apresentam incapacidade para o trabalho aps dez anos de doena. Nos casos de quadro clnico progressivo e inflamao persistente pode ocorrer morte prematura. O reconhecimento precoce do diagnstico
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O exame da membrana que envolve a articulao, a membrana sinovial, apresenta, nos pacientes com AR, um processo inflamatrio intenso caracterizado por hipertrofia do tecido e transformao funcional das clulas componentes desta membrana, os sinovicitos. A membrana sinovial normal geralmente composta por apenas uma camada de tecido pode atingir, quando inflamada, cerca de dez camadas celulares custa de macrfagos (sinovicitos tipo A) e fibroblastos transformados (sinovicitos tipo B) e produtores de uma srie de mediadores inflamatrios denominados interleucinas. As principais interleucinas mediadoras do processo inflamatrio so a interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). O tecido sinovial povoado de clulas inflamatrias rico em enzimas lesivas articulao (metaloproteinases), denomina-se pannus. O primeiro evento na estimulao do processo inflamatrio que leva ao desenvolvimento do pannus parece ser a apresentao pelo macrfago (ou clula dendrtica) de uma protena, at hoje no identificada, previamente processada e ligada molcula superficial do sistema HLA-DRB1. Esta apresentao feita para o linfcito T auxiliador (helper) atravs de seu receptor especfico. Forma-se assim um complexo de trs molculas: a molcula HLA, a protena

no identificada e a molcula do receptor do linfcito. Aps a formao deste complexo trimolecular o linfcito T auxiliador muda suas caractersticas fenotpicas e passa a lanar interleucinas estimuladoras da proliferao de linfcitos e macrfagos (IL-2 e interferon-gama, respectivamente), passando a ser denominado linfcito Th1. A partir deste ponto o processo inflamatrio se desenvolve em vrias etapas, com produo e interferncia de vrios mediadores, culminando com o aparecimento do pannus(3). Agentes infecciosos tm sido implicados na etiologia do processo inflamatrio. Embora vrios candidatos tenham surgido (vrus, fungo, micoplasma, Mycobacterium tuberculosis), nenhuma prova concreta de seu envolvimento foi obtida. Outras molculas como fraes do colgeno tipo II ou a protena do choque trmico foram postuladas como agentes incitantes iniciais do processo desencadeante da AR, porm resultados conclusivos novamente no foram obtidos. Falta de regulao endgena do controle do sistema imune associada a propenso gentica do paciente (presena do HLA-DRB1) deve, provavelmente, estar na origem do desenvolvimento da artrite reumatide(4).
DIAGNSTICO

Histria Dados importantes da histria incluem dor e edema em vrias articulaes, geralmente em padro simtrico. Embora vrias articulaes possam ser acometidas, os sinais inflamatrios so mais freqentes na segunda e terceira articulaes metacarpofalangeanas, as interfalangeanas proximais (mos), metatarsofalangeanas (ps), punhos, joelhos, cotovelos e ombros. Outro local caracteristicamente acometido na AR a articulao tmporo-mandibular (ATM) que algumas vezes confundida com dor de ouvido ou dor na arcada dentria (dente do siso)(5). O Quadro 1 mostra o envolvimento articular na AR por ordem de freqncia. Um aspecto importante da artrite reumatide a presena de rigidez matinal descrita pelo paciente como dificuldade de abrir e fechar as mos ao acordar. A rigidez
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Artrite reumatide

Quadro 1 - Distribuio articular por freqncia de envolvimento na AR Articulao Metacarpo falangeanas Interfalangeanas proximais Punhos Joelhos Ombros Tornozelos Ps Cotovelos Quadris Tmporo-mandibular Coluna cervical Esternoclavicular % pacientes 91 91 78 65 65 50 43 38 17 8 4 2

Figura 1 Aumento de volume (inflamao) da articulao interfalangeana proximal do quarto dedo da mo direita em paciente com artrite reumatide (dedo em fuso).

diretamente proporcional ao processo inflamatrio, sendo mais prolongada nos pacientes com maior intensidade da inflamao. Como vimos acima, embora a artrite reumatide se manifeste principalmente por sintomas articulares, tambm podem ocorrer problemas extra-articulares, como dor no olho, irritao local (olhos vermelhos) e dificuldade de enxergar. Estes sintomas podem estar associados presena de inflamao ocular (uvete anterior). Outra queixa extra-articular freqente a secura ocular e oral, que sugerem sndrome de Sjgren. Exame fsico Dor e edema so sinais inflamatrios vlidos para todas as articulaes, exceto ombros e quadris em que a inflamao se caracteriza por dor movimentao. Articulaes dos dedos das mos podem estar aumentadas de tamanho devido ao edema local, assumindo a forma caracterstica de fuso, sendo dolorosas palpao e ao movimento (Figura 1). A persistncia da inflamao pode lesar a articulao, levando deformidade e limitao funcional. So caractersticos os dedos das mos em botoeira ou pescoo de cisne (Figura 2). Podemos dizer que, em relao s articulaes, dor movimentao se correlaciona com inflamao local e limitao movimentao
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com deformidade local(6). O exame fsico deve tambm procurar manifestaes extra-articulares da artrite reumatide como ndulos subcutneos, geralmente em faces de extenso como nos cotovelos (Figura 3), sinais de olhos secos e boca seca, alteraes relativas inflamao ocular, esplenomegalia (nos raros casos da sndrome de Felty) e possveis evidncias de vasculite (muito rara na AR), como prpura palpvel e dor abdominal(7). Avaliaes da fora muscular e dos sinais neurolgicos tambm devem ser realizadas. Radiologia No incio da AR as alteraes radiolgicas so mnimas ou inexistentes. Pode ser notado apenas aumento de partes moles ao lado das articulaes e tambm osteopenia periarticular. medida que a doena progride pode haver destruio da cartilagem que radiograficamente se manifesta como estreitamento do espao articular e eroso (Figura 4). A progresso da destruio articular aos raios X se correlaciona de forma bastante apropriada com a evoluo desfavorvel da AR. Podemos dizer que a efetividade do tratamento clnico diretamente proporcional ao retardo das anormalidades articulares vistas ao exame radiolgico(8). Laboratrio O diagnstico da AR clnico e pode ser feito mesmo sem a ajuda de anormalidades laboratoriais. De alguma forma, porm, existem testes que podem ajudar tanto no diagnstico como no seguimento e prognstico dos pacientes. O hemograma pode mostrar anemia de doena crnica moderada a intensa. Esta anemia normoctica/normocrmica no incio da

Figura 2 - Deformidade em extenso das interfalangeanas proximais e em flexo das interfalangeanas distais caracterizando dedos em pescoo de cisne em paciente com artrite reumatide. Notar aumento de volume das metacarpofalangeanas.

Figura 3 - Ndulo reumatide e inflamao da articulao do cotovelo direito em paciente com artrite reumatide.

Figura 4 - Radiografia de mo direita mostrando porose justarticular em metacarpofalangeanas com eroso no dedo indicador.

doena passando a microctica/hipocrmica se o processo inflamatrio no for controlado. Podemos encontrar trombocitose que se correlaciona com a presena de inflamao. A velocidade de hemossedimentao (VHS), a alfa-1-glicoprotena cida e a protena C reativa (PCR) esto aumentadas na presena de inflamaRBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - N 8 - AGOSTO DE 2003

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o ativa. Alguns pacientes podem ter estas provas de atividade inflamatria (PAI) normais, o que no exclui o diagnstico de AR. O fator reumatide uma imunoglobulina IgM anti-IgG presente no soro em cerca de 80% dos pacientes com AR. O fator reumatide no especfico para a artrite reumatide, podendo estar presente em estados de estimulao imunolgica crnica como na tireoidite autoimune, em outras doenas reumatolgicas (lpus, sndrome de Sjgren), algumas doenas infecciosas (tuberculose, lepra, endocardite bacteriana, hepatite crnica) e mesmo em pacientes normais. Assim sendo, a presena do fator reumatide por si no estabelece o diagnstico de artrite reumatide, porm, associado ao quadro clnico, pode confirmar o diagnstico e em altos ttulos pode indicar doena mais agressiva(9). Recentemente novos auto-anticorpos foram descritos em pacientes com AR: o anticorpo antifilagrina, que apresenta sensibilidade de 46%-55% e especificidade de 94%-98% para o diagnstico de AR; antiprofilagrina, com sensibilidade de 75%-85% e especificidade de 85%-90% para o diagnstico de AR, sendo que ttulos acima de 1/80 ocorrem quase que exclusivamente na AR(10); e antipeptdeo citrulinado cclico, com sensibilidade de 80% e especificidade de 95% para AR, positivo nas fases iniciais da doena, podendo identificar at 50% dos casos negativos para o fator reumatide(11,12).
CRITRIOS CLASSIFICATRIOS

Quadro 2 - Critrios para classificao da artrite reumatide (ACR - 1988) 1. Rigidez matinal articular (pelo menos uma hora) 2. Artrite de trs ou mais reas articulares (mos, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, ps) 3. Artrite das articulaes das mos 4. Artrite simtrica (ambos os lados do corpo) 5. Ndulos reumatides 6. Presena do fator reumatide 7. Alteraes radiolgicas (eroses e/ou porose justarticular)
* O paciente com AR deve ter pelo menos quatro dos critrios acima. Os critrios 1 a 4 devem estar presentes por pelo menos seis semanas.

presente. O Quadro 2 descreve os critrios classificatrios para a AR do American College of Rheumatology (ACR)(13).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Alguns critrios foram estabelecidos para se dizer que um paciente tem artrite reumatide. Estes critrios foram descritos para utilizao em pesquisas, sendo denominados critrios classificatrios mais do que diagnsticos. A crtica que se faz sua utilizao para fins de diagnstico em um paciente individual que estes critrios no so sensveis o suficiente para detectar casos iniciais. Assim, um paciente no incio da artrite reumatide nem sempre apresenta sinais e sintomas suficientes para satisfazer um nmero mnimo de critrios, embora a doena j esteja
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O diagnstico diferencial da artrite reumatide inclui outras poliartrites, a osteoartrose, a fibromialgia, algumas doenas sistmicas auto-imunes e outras doenas sistmicas que podem apresentar dores articulares. Osteoartrose (OA) tem seu incio em idade mais avanada, geralmente apresenta poucos e breves sinais inflamatrios e seus sintomas e sinais no so generalizados e/ou sistmicos como na AR. A osteoartrose de mos se caracteriza pelo acometimento das interfalangeanas distais (ndulos de Heberden), diferentemente da AR na qual predomina o acometimento das interfalangeanas proximais e metacarpofalangeanas. A incapacidade funcional s ocorre nos pacientes com OA quando existe acometimento intenso dos quadris ou joelhos. Alguns pacientes em idade avanada podem
Quadro 3 - Diagnstico diferencial da artrite reumatide Espondiloartropatias Lpus, escleodermia, polimiosite Vasculites Gota Osteoporose Sndrome de Sjgren Artrites infecciosas Fibromialgia

apresentar fator reumatide positivo (comum em idosos). Fibromialgia uma doena que acomete principalmente mulheres jovens e se caracteriza por dores em vrias regies do corpo em pontos bem determinados extra-articulares. As pacientes se queixam, tambm, de distrbios do sono e podem relatar outros problemas associados dor tais como a sndrome do clon irritvel e enxaquecas freqentes. Embora as queixas da fibromialgia e da AR sejam, em princpio, diferentes, em alguns casos o diagnstico diferencial se torna difcil, pois alguns pacientes com AR podem apresentar dores difusas musculares e outros pacientes podem ter as duas entidades (AR e fibromialgia) concomitantemente. Pacientes com lpus eritematoso sistmico (LES) podem apresentar dores articulares intensas, porm inflamao persistente e deformidades articulares so raras nesta doena. O LES geralmente tem acometimento sistmico importante que raramente visto na artrite reumatide. Uma das fontes de confuso no diagnstico diferencial destas duas doenas a presena do fator antincleo. Este anticorpo, positivo na quase totalidade dos pacientes com LES, tambm pode estar presente no soro dos pacientes com artrite reumatide, porm em quantidades menores e com implicaes clnicas pouco definidas. Outras doenas que podem, eventualmente, ser confundidas com a AR so as denominadas espondiloartropatias soronegativas. A espondilite anquilosante, a sndrome de Reiter (artrite reativa), a artrite psorisica e as artrites assoRBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - N 8 - AGOSTO DE 2003

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ciadas a problemas intestinais podem apresentar quadro clnico articular bastante semelhante ao da AR. O envolvimento das articulaes sacroilacas e da coluna lombar, as manifestaes extra-articulares caractersticas (dermatite, uretrite, diarria etc.) e a persistncia do fator reumatide negativo so diferenciais com a AR utilizados no raciocnio diagnstico. Embora a esclerose sistmica (esclerodermia), a polimiosite e muitas vasculites possam apresentar quadros de dor e inflamao articular, estes geralmente so de curta durao e de menor intensidade quando comparados ao envolvimento articular da AR. Algumas doenas sistmicas podem apresentar dores articulares como parte de seu quadro clnico, incluindo a endocardite bacteriana, o eritema nodoso, o hipotiroidismo, a anemia falciforme, a febre reumtica e a febre familiar do mediterrneo, entre outras. Na grande maioria destas doenas as dores articulares so de curta durao, no evoluem para deformidades e geralmente fazem parte de uma ampla constelao de sintomas e sinais que no esto presentes na AR. O Quadro 4 mostra os principais diagnsticos diferenciais da artrite reumatide(14).
CURSO E PROGNSTICO

Quadro 4 - Marcadores de prognstico na AR Nmero de articulaes envolvidas Presena de manifestaes extra-articulares Positividade do fator reumatide Anormalidades radiolgicas Resultado desfavorvel nos questionrios de qualidade de vida

cular na maioria dos pacientes. Incapacidade para o trabalho pode ser observada em 60% a 70% dos pacientes com AR aps cinco anos de doena. O Quadro 4 mostra os fatores de pior prognstico na AR.
DIAGNSTICO PRECOCE

O curso da artrite reumatide varivel. Um contato freqente entre paciente e mdico nos primeiros trs meses de evoluo do quadro clnico a melhor forma de predizer o curso clnico da AR e estabelecer um tratamento individualizado. Estudos tm sugerido que, de uma forma geral, trs tipos de evoluo podem ocorrer nos pacientes com AR. O tipo I ou padro monocclico se caracteriza por um curso autolimitado (at um ano) de dor e rigidez articular que desaparece com pouca ou nenhuma medicao. Embora os pacientes inicialmente possam preencher os critrios para o diagnstico de AR, os sintomas e sinais regridem, causando a impresso clnica de uma sndrome articular ps-viral. Cerca de 20% dos pacientes com AR tem este curso clnico. O tipo II ou padro policclico se caracteriza por um curso intermitente com perodos de
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piora (crise inflamatria) e melhora (remisso clnica). Este o tipo de evoluo mais comum, estando presente em 70% dos pacientes. O tipo III ou padro progressivo se caracteriza por envolvimento articular aditivo sem perodos de remisso e rpida destruio articular se no tratado a tempo. Pode ser visto em cerca de 10% dos pacientes(15). Medidas de atividade inflamatria, como a velocidade de hemossedimentao (VHS), protena C reativa (PCR), contagem do nmero de articulaes edemaciadas e dolorosas, e medidas da qualidade de vida, so importantes na avaliao da progresso da doena. Embora eficientes na avaliao clnica, estas medidas tero pouca validade se no forem realizadas avaliaes concomitantes da capacidade funcional articular e da progresso do quadro radiolgico. O dano articular radiolgico geralmente observado nos dois primeiros anos da doena e ocorre mais rapidamente no seu incio. O retardo ou a dificuldade no tratamento da AR leva perda da funo arti-

A fase clnica precoce do aparecimento da AR caracterizada por uma variedade de sinais e sintomas que sugerem o diagnstico e permitem ao mdico a chance de interferir terapeuticamente, evitando um pior prognstico. A inflamao articular pode ser proeminente no incio da doena, com sinais e sintomas inflamatrios que podem responder rapidamente a doses plenas de antiinflamatrios no hormonais (AINHs). Rigidez matinal e dor intensa articular de carter simtrico so caractersticas deste perodo. Neste estgio ainda no existem as deformidades que caracterizam a progresso da doena. Anormalidades radiolgicas podem no ser evidentes ou haver apenas aumento de volume de partes moles periarticulares. Neste perodo, a presena de provas de atividade inflamatria (PAI), em nveis sricos elevados, indica um estado de catabolismo intenso. Existem evidncias sugerindo que a supresso da atividade inflamatria mostrada pelas PAI se reflete em benefcio teraputico. Foi demonstrado que a supresso teraputica da inflamao medida pelas PAI era acompanhada de reduo significativa da progresso radiolgica(16). Assim, quanto mais

Figura 5 - Interveno precoce X tardia na AR (Emery P - Scan J Rheumatol, 1994).

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rpido e eficiente o controle da inflamao na fase precoce da AR, melhor ser o prognstico do paciente. A Figura 5 mostra a evoluo da AR em pacientes com incio tardio e precoce da teraputica.
FATORES PROGNSTICOS

A perda de capacidade funcional conseqente a uma doena ativa no tratada adequadamente confirma a importncia do diagnstico precoce na AR. Diagnstico e tratamento precoces, principalmente nos primeiros meses aps o incio dos sintomas, podem diminuir a presena de deformidades e a perda funcional articular. A identificao de fatores de pior prognstico permite selecionar pacientes com doena de maior gravidade e em risco de deteriorao funcional mais rpida. Estes fatores podem ser classificados em trs grupos: indicadores clnicos (Quadro 5), indicadores laboratoriais (Quadro 6) e indicadores radiolgicos (Quadro 7). Fatores de pior prognstico incluem incio precoce com sinovite intensa e limitao funcional, eroses articulares, manifestaes extra-articulares, nveis sricos altos das provas de atividade inflamatria, positividade do fator reumatide, resultados nuQuadro 5 - Marcadores de prognstico na AR: indicadores clnicos Nmero de articulaes envolvidas Grau de envolvimento extra-articular Durao da doena na primeira visita Alto score HAq

mricos altos nos questionrios de qualidade de vida e histria familiar de AR incapacitante. Como visto anteriormente, a destruio articular que leva incapacidade funcional ocorre mais freqentemente nos primeiros anos aps o incio da doena, portanto, a instituio precoce de drogas modificadoras de doena (DMARDs) pode evitar tanto a perda de funo das articulaes quanto a diminuio da qualidade de vida(17,18).
ESTRATGIA DE TRATAMENTO PRECOCE

ra 6). Uma proposta de teraputica baseada em fatores prognsticos foi recentemente publicada pela Arthritis Foundation e pode servir como guia inicial no tratamento da AR (Quadro 8). Devemos, entretanto, lembrar que, a exemplo do que ocorre com outras doenas crnicas, a abordagem teraputica do paciente sempre individual e adaptada s suas caractersticas clnicas(19).
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

At anos recentes a artrite reumatide era vista como doena facilmente controlvel com mtodos conservadores e antiinflamatrios no hormonais (AINH), sendo a introduo de DMARDs retardada por muito tempo. A chamada pirmide de tratamento da AR recomendava a introduo de DMARDs apenas aps longa observao e resposta insuficiente aos AINHs. Atualmente, em vista dos resultados obtidos em extensos estudos populacionais, recomenda-se que as DMARDs sejam prescritas precocemente, logo aps o diagnstico da AR, a fim de se prevenir danos articulares futuros. A seleo da DMARD mais apropriada a cada caso bastante difcil. A necessidade de trocar a medicao no decorrer do tratamento bastante comum devido falta de eficcia ou efeitos colaterais prprios presentes em cada caso. O tratamento de cada paciente deve ser adaptado aos fatores prognsticos presentes no incio de sua doena e sua resposta individual (Figu-

O objetivo final do tratamento medicamentoso na AR suprimir a inflamao articular. Este objetivo pode ser alcanado em duas etapas de incio concomitante: 1) na supresso do processo inflamatrio articular j instalado so utilizados os antiinflamatrios no hormonais e os corticosterides; 2) para evitar a ocorrncia de novos surtos de inflamao so utilizadas as drogas anti-reumticas modificadoras de doena (DMARDs).
ANTIINFLAMATRIOS NO HORMONAIS (AINHS)

Os AINHs so um extenso grupo de medicamentos com efeitos analgsicos e antiinflamatrios. O principal modo de ao dos AINHs a inibio da enzima cicloxigenase (COX) a qual converte um cido graxo da membrana celular em prostaglandina(20). A inibio no especfica das prostaglandinas em todo o corpo explica a variedade de efeitos colaterais que podem ser apresentados pelo paciente

Quadro 6 - Marcadores de prognstico na AR: indicadores laboratoriais Altos nveis de protena C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentao (VHS) Altos ttulos de fator reumatide Presena do antgeno HLA-DR4 Quadro 7 - Marcadores de prognstico na AR: indicadores radiolgicos Estreitamento do espao articular Eroses sseas
Figura 6 - Teraputica da AR/proposta de algoritmo.

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Artrite reumatide

sob tratamento com os AINHs. Queixas gastrointestinais, como nusea e dor abdominal, so os problemas mais comuns com estes medicamentos. Todos os AINHs podem causar sangramento e lceras do trato gastrointestinal. Tonturas, cefalia, tinitus, queda da funo renal e reaes alrgicas tambm podem ocorrer durante o uso de AINHs, tornando aconselhvel o monitoramento continuo dos pacientes, principalmente os mais idosos e aqueles com queixas gastrointestinais prvias. Nos ltimos anos se desenvolveram ensaios de laboratrio que permitiram concluir pela existncia de duas isoenzimas da cicloxigenase: COX1 e COX2(21,22). A cicloxigenase-1 (COX 1) est implicada na produo das prostaglandinas que mediam vrios processos fisiolgicos e a cicloxigenase-2 (COX 2) produz prostaglandinas que esto implicadas na mediao do processo inflamatrio. Seguindo esta descoberta, a indstria farmacutica desenvolveu antiinflamatrios capazes de inibir seletivamente a COX 2, procurando assim inibir somente a produo de prostaglandinas mediadoras do processo inflamatrio sem afetar a mediao dos processos fisiolgicos. So exemplos desses medicamentos, atualmente disponveis no mercado, o celecoxib, o rofecoxib, o etoricoxib e o valdecoxib. Portanto, os pacientes submetidos a estas novas drogas apresentam menor quantidade de efeitos colaterais, principalmente aqueles relativos ao trato digestivo. A sntese destes novos compostos permitiu uma nova classificao dos AINHs baseada na seletividade/especificidade da inibio da cicloxigenase-2. No possvel predizer qual o melhor antiinflamatrio para determinado paciente. No sabemos a razo pela qual um paciente responde bastante bem a um AINH, enquanto a mesma droga ineficaz em outro paciente.
CORTICOSTERIDES

Quadro 8 - Proposta de teraputica da AR com base na intensidade da doena e fatores prognsticos (Arthritis Foundation - EEUU)

Doena leve, ausncia de fatores prognsticos de piora

1) Orientar a realizao de fisioterapia e terapia ocupacional 2) Instituir teraputica com antiinflamatrio no hormonal (AINH). A escolha deste medicamento deve levar em conta o menor nmero de tomadas dirias, a menor possibilidade de efeitos txicos, a histria mdica pregressa do paciente e sua idade. Se houver indicao, prescrever proteo gstrica 3) Prescrever uma droga anti-reumtica modificadora de doena (DMARD). Medicaes com baixa toxicidade e eficcia moderada como hidroxicloroquina e sulfassalazina devem ser consideradas nestes casos

Doena de intensidade moderada com indicadores de pior prognstico

1) Enfatizar a importncia da aderncia ao tratamento e da realizao de fisioterapia e terapia ocupacional 2) Instituir AINH, conforme as regras acima 3) Instituir DMARD com maior potncia teraputica, como metotrexate, leflunomide, sal de ouro injetvel ou ciclosporina 4) Instituir um curso rpido de corticosterides (ex: sete a dez dias de prednisona 10 mg a 20 mg/dia com retirada rpida para zero)

Doena de grande intensidade com marcadores de pior prognstico

1) Instituir um programa extenso de fisioterapia e terapia ocupacional. Este procedimento de grande importncia para que se evitem perdas funcionais 2) Instituir AINH, conforme as regras acima 3) Introduzir uma DMARD. O medicamento escolhido deve ter potncia suficiente para deter o processo inflamatrio e retardar danos estruturais revelados ao RX. Metotrexate oral ou injetvel, ciclosporina, leflunomide e mais recentemente os medicamentos biolgicos se enquadram nesta categoria. Alguns pacientes podem ser beneficiados com a combinao de DMARDs 4) Iniciar corticosterides. Um curso mais prolongado ou cursos intermitentes menores podem ser eficazes, dependendo do estado clnico do paciente

Corticosterides (CE) so anlogos sintticos da cortisona, reconhecidos como a mais potente medicao antiinflamatria disponvel. Devem ser utilizados na menor dose e no menor tempo possvel a fim de
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se evitar o aparecimento dos vrios efeitos colaterais associados teraputica. Os CE so utilizados somente em condies onde o processo inflamatrio no responsivo aos AINH. O mecanismo de ao dos CE multivariado, incluindo: 1) inibio da enzima fosfolipase responsvel pela gerao do precursor das prostaglandinas; 2) supresso da imunidade humoral e celular; e 3) alterao da distribuio e funo dos leuccitos(23). O ser humano produz cerca de 20 a 30 mg de hidrocortisona por dia, o que equivale a aproximadamente 5 a 7,5 mg de prednisona. Doses inferiores a estas causam poucos efeitos colaterais, enquanto doses superiores podem provocar efeitos adversos significantes. Geralmente os corticosterides so administrados pela manh na tentativa de imitar o ciclo circadiano fisiolgico e impedir a supresso adrenal. A utilizao do CE em

dias alternados tambm uma forma de minimizar a supresso adrenal, porm esta forma de administrao pouco eficaz na supresso do processo inflamatrio, tendo pouca efetividade no incio da teraputica ou no controle de uma doena muito ativa. Os CE podem ser administrados por via oral, intramuscular, endovenosa ou intra-articular. As infiltraes locais em articulaes, bainhas de tendo e bursas so altamente eficazes no controle do processo inflamatrio localizado. As infiltraes articulares no devem ser repetidas mais do que trs a quatro vezes por ano, devido ao risco de osteonecrose e eventualmente enfraquecimento de tendes e ligamentos. O benefcio clnico dos CE rpido, ocorrendo geralmente nas primeiras 24 horas. Aps a estabilizao do quadro clnico, o medicamento diminudo at a mnima dose efetiva. Cuidado especial deve ser
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Artrite reumatide

tomado em pacientes diabticos, hipertensos e com histria de labilidade emocional. Exemplos de sua utilizao na AR seriam: 1) tratamento de curto prazo at que as drogas de ao lenta (DMARDs) exeram efeito; 2) sinovite intensa que prejudica a capacidade funcional; e 3) inflamao extra-articular. Embora classicamente os CE no alterem o curso da artrite reumatide, trabalho recente demonstrou que baixas doses de prednisona, utilizadas em mdio prazo, podem retardar o aparecimento de eroses sseas periarticulares(24).
DROGAS ANTI-REUMTICAS MODIFICADORAS DE DOENA (DMARDS)

Os DMARDs so medicamentos utilizados para modificar a histria natural da AR. A inteno do mdico, ao prescrever estas drogas, evitar novos surtos de inflamao, induzindo e mantendo a remisso da doena. Para ser designado DMARD, o medicamento deve alterar o curso da AR ao menos por um ano, com evidncias de melhora da capacidade funcional, diminuio da sinovite e retardo ou preveno de dano articular estrutural observado ao exame radiolgico. Todos estes medicamentos mostraram sua eficcia sobre o placebo no controle de parmetros inflamatrios durante estudos controlados e randomizados. O DMARD ideal combina alta capacidade de modificar a doena, mnimos efeitos colaterais e grande aderncia do paciente ao tratamento. Embora o tempo que um DMARD deva ser usado seja varivel de paciente para paciente, desejvel que sua utilizao continue por um tempo estimado de dois a cinco anos, perodo no qual a possibilidade de desenvolvimento de deformidade e incapacidade maior. Um dos fatores que diminui a aderncia ao tratamento com DMARDs o aparecimento de efeitos colaterais. Cloroquina Os compostos da cloroquina, tambm denominados antimalricos, so largamente utilizados no tratamento de pacientes com diagnstico de AR. Seu mecanismo de ao no processo inflamatrio no est completamente estabelecido,
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mas inclui: a) elevao do pH dos lisossomos (alcalinizao), alterando a funo e liberao de proteases; e b) inibio da capacidade de processamento do antgeno (macrfagos) com conseqente diminuio da resposta imune(25). A cloroquina geralmente utilizada em casos leves a moderados de AR devido sua baixa potncia. Nestes casos, pode ser o primeiro DMARD a ser prescrito. Seu incio de ao nunca inferior a dois meses aps incio da teraputica. Comercialmente existem dois compostos disponveis: o difosfato de cloroquina e o sulfato de hidroxicloroquina. As doses dirias utilizadas na AR so, respectivamente, 250 mg e 400 mg para os dois compostos. A toxicidade da cloroquina mnima, sendo um DMARD relativamente seguro. O efeito colateral que causa maior preocupao o possvel depsito do composto na crnea e retina, causando queda de viso. Este efeito bastante raro, sendo observado, com maior freqncia, quando o composto utilizado o difosfato. A preveno deste efeito adverso realizada por consulta oftalmolgica a cada seis meses aps o incio da teraputica. Outros efeitos colaterais menores que podem aparecer com alguma freqncia incluem nusea, tontura e escurecimento de pele. Sulfassalazina Embora a sulfassalazina tenha sido utilizada inicialmente para tratamento de doenas intestinais, sua eficcia como DMARD na teraputica das artrites tem sido demonstrada em vrios estudos. Aps sua ingesto, a molcula cindida no intestino em dois compostos distintos: o cido 5-aminossaliclico e a sulfapiridina. Seu modo de ao no est bem estabelecido, mas se observam efeitos antiinflamatrios e imunomoduladores, incluindo eliminao dos radicais oxidantes liberados pelos fagcitos ativados e inibio da produo de leucotrieno e tromboxane(26). De forma semelhante cloroquina, seu incio de ao nunca inferior a dois meses aps incio da teraputica e sua eficcia maior em casos leves a moderados de AR. A dose diria utilizada de 2 a 3 g em doses divididas durante as refei-

es para melhorar a tolerncia gstrica. Geralmente, prescreve-se 500 mg por dia na primeira semana com incrementos semanais de 500 mg dirios at que se obtenha a dose teraputica diria habitual. Os efeitos colaterais mais comuns so nusea, vmito, cefalia e ocasionalmente febre. Outros efeitos colaterais incluem rash cutneo, hemlise, infertilidade masculina e discrasia sangnea. A possibilidade de desenvolvimento de leucopenia recomenda a realizao de hemogramas freqentes nos primeiros dois meses de teraputica e depois, em intervalos maiores. Sais de ouro Seu modo de ao no est bem estabelecido, mas inclui a inibio da ligao de fatores de transcrio citoplasmticos (AP-1) ao DNA, impedindo assim a expresso de citocinas, metaloproteinases e molculas de adeso. Existem dois compostos para uso intramuscular (aurotiomalato de sdio e aurotioglicose) e um composto para uso oral (auranofina)(27). A prescrio padro para a utilizao dos compostos intramusculares de uma injeo de 50 mg administrada uma vez por semana. No incio do tratamento (primeiras duas semanas), pode-se utilizar uma dose menor para avaliao da tolerabilidade do paciente. Aps induo da remisso da doena, injees de 50 mg podem ser utilizadas em perodos mais longos (a cada duas ou quatro semanas). Embora um grande nmero de pacientes possa relatar melhora com a utilizao de sais de ouro injetveis, esta melhora pode levar trs a seis meses para ter incio. O maior problema com o uso destes compostos a ocorrncia de efeitos colaterais que podem estar presentes em cerca de 30% dos pacientes. Os efeitos adversos mais freqentes so mucocutneos. Dermatite esfoliativa e estomatites podem ocorrer nas primeiras semanas da teraputica, mas desaparecem com a descontinuao da medicao. Outros efeitos adversos incluem prurido generalizado, alopecia e mudana para cor azulada das membranas mucosas. Proteinria pode ocorrer em 2% a 10% dos pacientes, eventualmente evoluindo para sndrome nefrtica. A terapuRBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - N 8 - AGOSTO DE 2003

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tica interrompida se a proteinria de 24 horas exceder um grama. Discrasias sangneas como leucopenia, trombocitopenia e anemia aplstica tm sido relatadas e, portanto, o monitoramento dos pacientes sob tratamento com ouro injetvel inclui a realizao de hemograma e anlises de urina a cada uma a duas semanas antes da prxima injeo programada. O composto de ouro oral, auranofina, pouco efetivo quando comparado com o ouro injetvel e atualmente tem utilizao bastante limitada. Habitualmente cpsulas de 3 mg so prescritas duas vezes ao dia. Seu efeito adverso mais comum o aparecimento de diarria, embora outros problemas inerentes aos compostos descritos acima tambm possam ocorrer. D-penicilamina (DPA) Seu mecanismo de ao na AR pouco conhecido, mas similarmente aos sais de ouro, a DPA inibe a ligao do fator de transcrio AP-1 ao DNA, modulando portanto a produo de interleucinas e outros mediadores do processo inflamatrio. Sua prescrio habitual uma cpsula de 250 mg administrada diariamente com o estmago vazio e distante duas horas de qualquer refeio para assegurar sua correta absoro. Esta dose pode ser gradualmente aumentada at 250 mg trs vezes ao dia. Muitos dos efeitos colaterais com a DPA so semelhantes queles observados com o ouro injetvel, portanto hemogramas e anlises de urina devem ser realizados com freqncia principalmente no incio do tratamento. Outros efeitos causados pela DPA incluem alteraes do paladar, nuseas e induo de sndromes auto-imunes (p.ex.: miastenia, lpus induzido por droga, pnfigo). Muitos dos efeitos colaterais so dosedependente(28). Metotrexate Metotrexate, um anlogo do cido flico, atualmente o DMARD mais utilizado na AR. Seu mecanismo de ao mais conhecido a inibio da diidrofolato redutase, uma enzima com papel importante na sntese do DNA, principalmente nas clulas em diviso. Seus efeitos an570

tiinflamatrios na AR decorrem, porm, de outros mecanismos, que envolvem a inibio do metabolismo dos compostos PRPP e AICAR na sntese de novo das purinas. Este processo culmina com a liberao de adenosina extracelular e conseqente inibio do processo inflamatrio(29). Assim, podemos afirmar que, embora o metotrexate tenha propriedades imunossupressoras e antiinflamatrias, nas baixas doses utilizadas na AR a atividade antiinflamatria predomina. O metotrexate administrado por via oral ou intramuscular, uma vez por semana, em doses que podem variar de 7,5 a 25 mg. Seu incio de ao de aproximadamente dois meses. Alguns estudos relatam que muitos pacientes tm maior aderncia ao tratamento com metotrexate do que com outros DMARDs. Os efeitos colaterais mais comuns observados durante o tratamento so nusea, vmito, diarria, lceras orais, leucopenia e ocasionalmente anemia megaloblstica. Controle hematolgico est indicado a cada 6 a 12 semanas. A mdio e longo prazo, o efeito adverso mais temido a hepatotoxicidade. Aps o incio do tratamento, um nmero significante de pacientes desenvolve aumento das enzimas hepticas, que geralmente revertem aps diminuio da dose da medicao ou sua interrupo temporria. Pacientes que tm por hbito a ingesto diria de bebidas alcolicas so mais suscetveis ao desenvolvimento de hepatotoxicidade. Desde que apenas um nmero muito pequeno de pacientes pode desenvolver fibrose heptica, a bipsia heptica raramente utilizada como forma de controle durante a teraputica(30). Outro efeito adverso srio do metotrexate o aparecimento de inflamao intersticial pulmonar. Pneumonite por hipersensibilidade ocorre em 3% a 5% dos pacientes, podendo ser fatal, embora seja usualmente responsiva a corticosterides. Pacientes em uso de metotrexate podem desenvolver ndulos dolorosos, particularmente nos dedos. O aparecimento destes ndulos pode ser prevenido ou tratado com colchicina. Metotrexate tambm potencialmente teratognico e raramente pode estar associado ao desenvolvimento de linfomas

no Hodgkin. Embora o modo de ao do metotrexate na AR no envolva a inibio do metabolismo do folato, este mecanismo pode estar envolvido na sua toxicidade. Vrios estudos demonstram que suplementos de 1 mg de cido flico por dia diminuem os efeitos adversos, sem alterar a eficcia do medicamento. Azatioprina Azatioprina um medicamento imunossupressor que interfere na diviso celular, ao inibir a sntese e metabolismo protico e tambm interferir com a sntese do DNA. A dose habitual no tratamento da AR varia de 0,75 a 2,5 mg/kg/dia e sua apresentao comercial em comprimidos de 50 mg. Efeitos colaterais incluem intolerncia gastrointestinal, pancitopenia, hepatotoxicidade, pancreatite e pequeno risco de desenvolvimento de neoplasia(31). Alopurinol interfere com o metabolismo da azatioprina. Se as duas drogas forem administradas concomitantemente, a azatioprina deve ter sua dosagem diminuda pela metade. A azatioprina utilizada em pacientes que tenham doena refratria a outros DMARDs ou que apresentem manifestaes extrarticulares intensas. Ciclofosfamida Ciclofosfamida um agente alquilante que exerce sua ao citotxica ao se ligar com as molculas de DNA e RNA. Sua ao imunossupressora decorre, portanto, da toxicidade exercida sobre os linfcitos(32). A dose oral inicial varia de 50 a 75 mg/dia, podendo ser aumentada gradativamente aps oito semanas de tratamento se no houver boa resposta. Esta medicao atualmente pouco utilizada na AR devido ao grande nmero de efeitos colaterais associado ao tratamento. Nusea, leses orais, alopecia e leucopenia so observadas com freqncia. A mdio e longo prazo pode ocorrer supresso da funo ovariana e testicular. Um efeito adverso srio e particularmente ligado ao tratamento com ciclofosfamida a inflamao hemorrgica da bexiga (cistite hemorrgica), devido ao acmulo local de um metablito irritante (acrolena). Este efeito adverso pode estar associado a queiRBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - N 8 - AGOSTO DE 2003

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xas de disria e hematria. Neoplasia de bexiga se pode desenvolver em longo prazo. O acmulo do metablito na bexiga pode ser evitado pela ingesto de quantidade razovel de lquidos e esvaziamento freqente da bexiga. A ciclofosfamida administrada via endovenosa tratamento de escolha na presena de vasculite. Ciclosporina Este medicamento um potente inibidor da produo e utilizao da interleucina-2, um fator de crescimento e proliferao de linfcitos. Vrios estudos demonstraram a ao benfica deste medicamento na AR aps 6 a 12 semanas do incio do tratamento(33,34). Vrios efeitos colaterais esto associados a sua utilizao e incluem: hipertenso, cefalia, hirsutismo e leso renal. Controles freqentes de funo renal devem ser realizados no perodo inicial da teraputica, devendo ser continuados com menor freqncia ao longo de todo o tratamento. A dose habitual utilizada de 2,5 a 5 mg/kg/dia. Devido ao custo e possibilidade de dano renal irreversvel, seu uso est limitado aos casos de AR progressivos e refratrios ao uso de outros DMARDs, podendo ser usado em associao com o metotrexate. Minociclina Minociclina um antibitico do grupo das tetraciclinas com a propriedade de inibio das metaloproteinases, enzimas promotoras da destruio articular. Devido a esta ao inibitria (e no ao antibacteriana) foram desenvolvidos estudos para sua utilizao na teraputica da AR(35). As doses utilizadas nos ensaios iniciais foram de 100 mg duas vezes ao dia, tomadas em jejum ou distantes duas horas de qualquer refeio. Aps seis meses de tratamento alguns pacientes com doena leve a moderada relataram melhora dos sintomas articulares. Os efeitos colaterais mais comuns foram nusea, diarria, tontura, cefalia e hiperpigmentao. No h consenso para sua utilizao como tratamento da AR. De forma geral, na AR leve a moderada, cerca de 30% dos pacientes apresentam bons resultados.
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Prosorba Prosorba uma coluna de filtrao contendo protena A do estafilococo altamente purificada e ligada a uma matriz de slica. Esta coluna utilizada na filtrao do plasma do paciente acoplada a uma mquina de plasmaferese. O racional para sua utilizao que os imunocomplexos e fatores reumatides circulantes se ligam protena A do estafilococo, promovendo um clareamento do sistema reticuloendotelial. Estudos iniciais demonstraram melhora da atividade da doena aps algumas sesses de filtrao plasmtica em pacientes com AR resistente teraputica com metotrexate(36). Os efeitos colaterais mais comuns foram episdios de dor e edema articular, fadiga e hipotenso. Poucos ensaios clnicos foram realizados at o momento com esta nova teraputica, sendo ainda precoce consider-la como tratamento estabelecido para a AR. Leflunomide Leflunomide um medicamento antireumtico modificador de doena (DMARD) de desenvolvimento recente. Seu modo de ao principal diminuir a sntese de novo das pirimidinas ao inibir a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase. A inibio desta enzima impede a proliferao rpida dos linfcitos, diminuindo a atividade inflamatria presente na membrana sinovial dos pacientes com AR. O leflunomide comparvel sulfassalazina em todos os parmetros de melhora clnica, sendo superior na avaliao da capacidade funcional(37). O leflunomide diminui significantemente a progresso da doena na avaliao radiolgica, tanto no que se refere ao estreitamento do espao articular como no aparecimento de novas eroses(38). Outro ponto que diferencia o leflunomide de outros DMARDs a rapidez do seu incio de ao, a qual em muitos pacientes foi notada no primeiro ms de tratamento. Efeitos colaterais relacionados ao leflunomide incluem diarria, rash cutneo, alopecia reversvel e elevao assintomtica das transaminases hepticas. Elevaes de transaminases acima de duas vezes o limite superior da normalidade so reversveis com diminui-

o ou parada do tratamento. H contraindicao absoluta da prescrio do leflunomide para pacientes grvidas ou com desejo de engravidar, devido a possveis efeitos teratognicos da medicao. Mulheres que estejam em idade de procriao devem fazer uso de mtodo anticoncepcional seguro antes de iniciar a teraputica com esta medicao. O mesmo procedimento se aplica a homens sob o tratamento com leflunomide. Etanercept Recentemente foi desenvolvida uma nova classe de inibidores do processo inflamatrio denominados medicamentos biolgicos. O etanercept um dos representantes desta nova categoria, sendo em essncia um receptor solvel para a interleucina TNF- (fator de necrose tumoral alfa). O TNF- uma interleucina liberada principalmente pelos macrfagos ativados durante o processo inflamatrio e tem papel importante na formao do pannus. Atividades biolgicas atribudas ao TNF-alfa incluem: induo das citocinas pr-inflamatrias IL-1 e IL-6, potencializao da migrao de leuccitos por aumento da permeabilidade endotelial e expresso de molculas de adeso pelos leuccitos e clulas endoteliais, ativao de neutrfilos e eosinfilos, induo dos reagentes de fase aguda e induo das enzimas de degradao tissular produzidas por sinovicitos e condrcitos. O conceito implcito no uso do etanercept que este receptor solvel se liga ao TNF- produzido durante o processo inflamatrio, consumindo-o e impedindo que existam molculas livres capazes de mediar o desenvolvimento da inflamao. O etanercept administrado em injees subcutneas de 25 mg duas vezes por semana. O tempo de tratamento varivel de paciente para paciente, dependendo da rapidez e durao da resposta clnica. O medicamento bastante potente e eficaz, tendo demonstrado bons resultados em pacientes com AR no responsivos a outros DMARDs(39,40). Seu incio de ao rpido, podendo ser observada resposta clnica no primeiro ms de tratamento. Os principais efeitos colaterais observados
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com o etanercept foram reaes alrgicas reversveis no local das injees e disseminao de infeces prvias ao tratamento. Este ltimo efeito adverso o mais temido durante o tratamento, pois pode colocar a vida do paciente em risco. Antes de iniciar o tratamento com etanercept o mdico deve certificar-se de que o paciente no alberga qualquer processo infeccioso, pois h uma grande probabilidade de alastramento da infeco aps a inibio do TNF-. Atualmente o alto custo do tratamento e a indisponibilidade comercial em nosso pas tornam sua aplicao invivel para a grande maioria dos pacientes. Infliximab Infliximab tambm um medicamento biolgico de desenvolvimento recente, sendo em essncia um anticorpo antiTNF-. O conceito envolvido em sua utilizao na AR semelhante ao visto acima para o etanercept, ou seja: bloquear a ao da interleucina TNF-. A diferena entre os dois compostos que o infliximab um anticorpo dirigido contra o TNF- em vez de funcionar como um receptor. Quimicamente o infliximab um anticorpo monoclonal quimrico IgG1, cuja regio constante humana e a regio varivel murina. O medicamento administrado por via endovenosa, na concentrao de 3 mg/kg em duas horas, sendo repetido inicialmente aps duas semanas e depois a cada quatro semanas por tempo varivel e dependente da resposta do paciente. Sua prescrio deve ser feita sempre concomitantemente prescrio de metotrexate. Estudos em pacientes com AR demonstraram boa resposta medicao, com incio de ao observado no primeiro ms da teraputica(41,42). O principal efeito colateral do tratamento a potencializao de possveis processos infecciosos existentes no paciente. A exemplo do verificado com o etanercept, qualquer processo infeccioso deve ser procurado e eliminado antes da teraputica com o infliximab, sob risco de comprometermos a vida do paciente. Outros efeitos colaterais observados nos estudos iniciais foram reaes de hipersensibilidade durante a
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infuso (urticria, dispnia e hipotenso), formao de anticorpos antiinfliximab, induo de auto-imunidade manifestada como reao semelhante a lpus e alguns casos de desenvolvimento de neoplasias. O alto custo do tratamento torna sua aplicao invivel para a grande maioria dos pacientes. Anakinra O antagonista de receptor de interleucina-1 (IL-1Ra) uma protena antiinflamatria de fase aguda de ocorrncia natural. Trata-se de um inibidor especfico da IL-1 que atua bloqueando a ligao dessa interleucina com receptores tipo I. O IL-1Ra no apresenta bioatividade, mas antagoniza os efeitos da IL-1, estando presente na membrana sinovial de pacientes com AR. Anakinra, uma forma recombinante do IL-1Ra, foi recentemente aprovado para tratamento da AR. O objetivo do tratamento com IL-1Ra ocupar os receptores de IL-1 o suficiente a fim de bloquear sua atividade. necessria a ocupao de mais de 95% dos receptores pela IL-1Ra para que ocorra esse bloqueio. Anakinra tem se demonstrado clinicamente efetivo no tratamento da AR, com resposta ocorrendo dentro de duas semanas de uso, com efeitos sustentados ao longo de 24 semanas de tratamento. Tambm promove reduo na progresso radiolgica precocemente(43). Um estudo com Anakinra, em 24 semanas, demonstrou que os melhores resultados teraputicos foram obtidos com as doses de 1 mg/kg e 2 mg/kg, na forma de injeo subcutnea diria. Exceto por reaes no local da aplicao, geralmente uma droga bem tolerada. Seu uso combinado ao metotrexate oferece uma nova opo para o tratamento de pacientes com AR que mantm atividade da doena apesar da terapia com metotrexate. Adalimumab Adalimumab o primeiro anticorpo monoclonal inteiramente humano que bloqueia o TNF-, tendo sido recentemente aprovado para uso na AR. Sua estrutura e funo so indistinguveis da IgG1 humana. Estudos com adalimumab como

monoterapia ou associado ao metotrexate no perodo de quatro anos demonstraram a capacidade dessa droga em controlar a atividade da doena, bem como retardar a progresso radiolgica em 42% dos pacientes aps dois anos de tratamento. O incio de resposta com adalimumab rpido, com grande proporo dos pacientes atingindo resposta em uma semana de tratamento. Usado na dose de 40 mg subcutneo semanalmente ou a cada duas semanas, associado ao metotrexate, mostrou superioridade na resposta teraputica quando comparado ao uso isolado de metotrexate(44). Possveis eventos adversos incluem reao no local da aplicao, cefalia, rash, infeces, exacerbao clnica e/ou radiolgica de doenas desmielinizantes e desenvolvimento de linfomas.
TERAPIAS PARA ARTRITE REUMATIDE EM DESENVOLVIMENTO

Rituximab Trata-se de um anticorpo monoclonal quimrico que atualmente utilizado no tratamento de linfoma. Esse tratamento depleta as clulas B, sendo que a melhora nos parmetros da doena ocorre em paralelo com a diminuio no nmero de clulas B. Um estudo demonstrou que o rituximab, associado ao metotrexate ou a ciclofosfamida, superior ao uso isolado do metotrexate(45). Outros estudos so necessrios para determinar a eficcia e segurana no uso do rituximab em pacientes com AR. Tacrolimus Tacrolimus um inibidor da calcineurina com capacidade imunomodulatria que inibe a ativao de clulas T. Estudos em pacientes com AR usando tacrolimus como monoterapia ou associado ao metotrexate, nas doses de 2 e 3 mg/dia via oral, mostraram melhora na resposta teraputica(46,47). Entre os eventos adversos foram evidenciados diarria, tremor, sintomas gripais e aumento da creatinina srica. Sugere-se que esta teraputica seja utilizada em pacientes com AR no responsivos a outras DMARDs e biolgicos.
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CTLA4Ig CTLA4Ig se liga aos receptores CD80 e CD86 nas clulas apresentadoras de antgeno, prevenindo a interao com o receptor CD28 e inibindo a ativao e proliferao de clulas T. Em estudos, nas doses de 2 ou 10 mg/kg intravenoso, combinado ao metotrexate ou etanercept, mostrou boa resposta teraputica(48,49). Pesquisas clnicas esto em andamento para determinar a eficcia e segurana na AR. Anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6 Um estudo mostrou melhora significativa na resposta clnica com o uso do anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6, usado nas doses de 4 ou 8 mg/kg intravenoso(50). Infeces foram os eventos adversos mais freqentes nos pacientes tratados com o anticorpo.

Inibidor da enzima conversora de IL-1 Pralnacasan (PRAL) um inibidor oral ativo da enzima conversora da IL-1 que bloqueia a ativao da IL-1 e IL-18(51). Estudo em fase 2, nas doses de 100 mg ou 400 mg trs vezes ao dia sugere uma tendncia a melhora na resposta clnica. Como eventos adversos, nuseas e diarria foram vistos nos pacientes tratados com essa medicao. Avaliaes adicionais so necessrias antes que essa droga possa ser liberada para o tratamento de pacientes com AR.
SUMMARY

early in course of the arthritis and disabilities may develop after five to ten years from its onset. Early deaths may also occur. These facts have changed the traditional perception of this disease. Unlike some years ago, an initial aggressive therapeutic approach seems to be more effective than the old gradual pyramid treatment. New therapeutic options have emerged and probably will contribute to a better prognosis in those affected by this destructive disease.

Rheumatoid arthritis is a common disease that may follow a clinical course of profound disability in many patients. Radiological joint abnormalities usually start

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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