Reviso

Dieta e cncer da prstata: aspectos atuais relacionados quimiopreveno

Diet and prostate cancer: recent issues about chemoprevention
12 de Outubro de 2011

http://www.scielosp.org/pdf/csc/v13n1/26.pdf
Paulo Emlio Fuganti
Mdico preceptor de Residncia Mdica da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC).

Marcos Tobias Machado

Mdico assistente da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC).

Eric Roger Wroclawski

Professor regente da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Endereo para correspondncia: Paulo Emlio Fuganti R. Jaguaribe, 102 - apto.13 CEP 01224-000 - So Paulo - SP Tels.: (11) 2230-886 e 9146-5872. Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados. Unitermos: dieta, cncer da prstata, quimiopreveno, fitoestrgenos. Unterms: diet, prostate cancer, chemoprevention, phytoestrogens.

Numerao de pginas na revista impressa: 39 46 O cncer da prstata (CaP) se tornou a neoplasia maligna no cutnea mais freqente entre homens nos Estados Unidos da Amrica do Norte a partir de 1990, alm de ser a segunda causa de morte entre os tumores, atrs apenas do cncer de pulmo. Estima-se que a chance de um norte-americano apresentar esta malignidade cerca de 19% ao longo de sua vida e que a cada dia 113 pessoas morrem por doena metasttica(1,2), transformando-se num grande problema de sade neste pas. Em So Paulo, a mortalidade pelo CaP foi de 13/100 mil homens, tornando-se a terceira causa de morte entre neoplasias do sexo masculino(3). Sabe-se que a incidncia do CaP clinicamente manifesto varia muito ao redor do mundo (Figura 1), sendo menor nos pases orientais(4). Entretanto, apesar destas diferenas, a freqncia de CaP microfocal em estudos de autpsias revelou incidncias semelhantes entre europeus, norte-americanos e japoneses(5). Outro dado curioso que uma ou duas geraes seguintes de japoneses e de outros asiticos que imigraram para pases de elevada prevalncia de CaP (como os Estados Unidos) passaram a ter expectativas de desenvolver esta neoplasia e mortalidades pelo CaP semelhantes aos dos norte-americanos(6). Estes dados so extremamente sugestivos de que fatores ambientais ou nutricionais tm papel importante na progresso do cncer latente para o cncer clnico (Figura 3).

Figura 1 - Maiores e menores incidncias de cncer de prstata no mundo. Adaptado de Denis, L; Morton, MS; Griffths, K: Diet and its preventive role prostatic disease. Eur. Urol, 35: p 337-387, 1999(4).

Figura 2 - Taxas das principais causas de mortalidade por cncer no Estado de So Paulo. Secretaria de Estado da Sade de So Paulo, Fundao Oncocentro de So Paulo - Mortalidade por cncer no Estado de So Paulo 1988-1998, So Paulo, 2000(3).

Figura 3 - Caractersticas gerais das dietas ocidental e oriental. Adaptado de Denis, L; Morton, MS; Griffths, K: Diet and its preventive role prostatic disease. Eur. Urol, 35: p 337-387, 1999(4). O termo quimiopreveno significa a administrao de agentes para evitar a induo e inibir ou retardar a progresso do cncer. Os agentes quimiopreventivos podem ser separados em bloqueadores, quando bloqueiam o efeito inicial dos

agentes carcinognicos sobre seus stios-alvo, e supressivos, tidos como inibidores da evoluo e propagao de um processo neoplsico j induzido(7). Agentes quimiopreventivos promissores no CaP so retinides, antiandrognicos, antiestrognios, inibidores de aromatases, inibidores da 5-alfa-redutase, vitaminas D, E, licopeno, selnio e 2-difluorometilornitina (DFMO). O objetivo da quimiopreveno atuar sobre o perodo de carcinognese, previamente ao desenvolvimento da neoplasia invasiva, quando os mecanismos de controle celular ainda esto intactos(8). Acredita-se que o CaP seja uma neoplasia adequada quimiopreveno, uma vez que sua evoluo lenta (20 anos aproximadamente para neoplasia intra-epitelial (PIN) baixo grau; 10 anos para PIN alto grau; e 3 a 15 anos para a neoplasia invasiva)(9) e existe um marcador razovel (PSA) no seu diagnstico e seguimento. importante salientar que a quimiopreveno uma medida a longo prazo, seno por toda a vida, e que os agentes devem ser minimamente txicos e bem tolerados. H muito tempo a dieta tem sido alvo de estudos como fator na evoluo e surgimento das neoplasias, dirigindo-se a ateno para os alimentos causativos, como, por exemplo, a gordura e os produtos animais. Recentemente um novo conceito tem surgido, no qual componentes da dieta (mormente a asitica) restringiriam o processo de carcinognese. Desse modo, a adio ou suplementao de tais compostos, atravs de uma mudana dos hbitos alimentares poderia reduzir o risco do desenvolvimento do CaP. Passaremos a relatar as melhores evidncias atuais j determinadas por diversos estudos, no intuito de reduzir a gnese ou a progresso do cncer da prstata. Fitoestrgenos Alimentos de origem vegetal como os isoflavonides, flavonides e lignanos possuem fraca atividade estrognica e, portanto, tm potencial de exercer influncia sobre neoplasias hormnio-dependentes como o CaP(10). Os fitoestrgenos so encontrados em nveis elevados na urina e plasma de japoneses e chineses (Figura 4). Os flavonides e os isoflavonides existem na soja, frutas, legumes, ch e vegetais. A soja, quando ingerida, fornece os precursores genistina, daidizina, biocianina A e formononetina, que so metabolizados pela flora intestinal em agliconas, a genistena e daidzena, que so estruturalmente semelhantes ao 17b-estradiol e dietilestilbestrol, estrgenos (Figura 5). Os lignanos so compostos difenlicos que ocorrem nos cereais, frutas, gros e vegetais (maior fonte a semente do linho). Seus precursores, o matairesinol e o secoisolariciresinol, tambm so metabolizados pela flora intestinal originando a enterolactona e o enterodiol, que so estrgenos fracos como a genistena e daidzena. Existem nveis substanciais de estrgenos no plasma masculino, derivados da produo testicular (30%) e aromatizao perifrica de esterides das supra-renais (70%). Os fitoestrgenos competem com o estradiol na ligao ao receptor estrognico e estimulam a sntese de globulina ligada aos hormnios sexuais (SHBG). Incrementos da SHBG reduzem a testosterona (T) biologicamente ativa, que sua frao livre (TL). Os fitoestrgenos tambm reduzem a elevao da relao 17b-estradiol/testosterona livre, amenizando o "estmulo estrognico" da meia-idade que o fator predominante da hiperplasia estromal(11). Outras importantes enzimas que participam do metabolismo andrognico como a 5a-redutase, 17-b-hidroxiesteride desidrogenase e o sistema enzimtico da aromatase p450 tambm so inibidos pelos fitoestrgenos. Alm da ao direta no metabolismo dos andrgenos, os fitoestrgenos tm papel

importante sobre diversos mecanismos de carcinognese(12,13) (Tabela 1).

Figura 4 - Comparao entre nveis sricos de isoflavonides e lignanos encontrados em homens e mulheres ingleses e japoneses. Adaptado de Denis, L; Morton, MS; Griffths, K: Diet and its preventive role prostatic disease. Eur. Urol, 35: p 337-387, 1999(4).

Figura 5 - Relao entre a estrutura qumica do 17-b-estradiol e os estrognios fracos presentes na dieta. Adaptado de Denis, L; Morton, MS; Griffths, K: Diet and its preventive role prostatic disease. Eur. Urol, 35: p 337-387, 1999(4). Gordura Dados provenientes de estudos epidemiolgicos tm incriminado as gorduras na dieta como fator de risco para o desenvolvimento de CaP. Alguns estudos tm mostrado tambm que uma dieta rica em gorduras predispe ao desenvolvimento de tumores em estdios mais avanados(14,15,16). Foi tambm comprovado que dos pacientes com cncer de prstata, aqueles que tinham dietas com alto teor de gordura tiveram maior mortalidade estatisticamente significativa do que aqueles com dieta com baixos nveis de gordura num seguimento de cinco anos(17). A obesidade e a hipercolesterolemia tambm aumentam a ocorrncia de CaP(18,19). O mecanismo pelo qual as gorduras exercem este efeito ainda no conhecido. Provavelmente, os principais compostos implicados so o cido linolico e os cidos graxos insaturados (alterao na converso de T em DHT agindo sobre a 5-a-redutase). Estudos experimentais(20) tm sugerido que a reduo do risco de CaP acontece quando menos de 20% das calorias totais dirias ingeridas se

originam de lipdios. Sabendo-se que um adulto de 70 kg ingere cerca de 2.000 kcal/dia, apenas 44 gramas de gordura na dieta j atingiriam o limite de 20% (obs.: apenas um BigMac tem 26 gramas de gordura). Pases nos quais a ingesto de gordura elevada apresentam maior nmero de mortes por cncer de prstata(21). Selnio A suplementao de selnio em animais portadores de LNCaP e deficientes deste elemento reduziu o crescimento tumoral(22). O risco de CaP entre homens com selnio plasmtico baixo o dobro dos normais. A adio de selnio reduz a chance de CaP(23) em pacientes com nveis subnormais de selnio. Os mecanismos envolvidos so efeito antioxidante, induo de apoptose, modificao do citocromo p450 e imunoestimulao. No est esclarecido se o benefcio proporcionado pela suplementao de selnio se restringe apenas queles com deficincia deste elemento, condio incomum atualmente. Vitamina D Classicamente a vitamina D era considerada exclusivamente relacionada interrelao entre ossos, intestino, rim e paratireides a fim de regular a homeostase do clcio e do fsforo. Atualmente, o calcitriol (forma ativa da vitamina D) tido como um hormnio regulador de crescimento e diferenciao celular, atravs de sua ligao com seu receptor (VDR). Alguns estudos tm sugerido maior incidncia de CaP entre portadores de deficincia de vitamina D e tambm uma inversa relao entre exposio solar e incidncia desta neoplasia(24,25,26). Algumas especulaes tm ento sugerido relao da vitamina D e CaP. Alguns autores correlacionaram a maior incidncia de CaP nos idosos com a menor exposio solar, decorrendo menor sntese de precursores da vitamina D. A maior incidncia entre negros poderia ser explicada do mesmo modo, uma vez que a melanina evita absoro maior de raios ultravioleta e resulta em menor elaborao de vitamina D. Nos asiticos, a menor incidncia poderia decorrer da dieta rica em frutos do mar (grande fonte de vitamina D). A vitamina D tem efeitos antiproliferativos e pr-diferenciadores, inibindo o crescimento celular e incrementando a expresso do PSA. Estudos experimentais tm mostrado menor incidncia de CaP e menor crescimento tumoral com o uso de anlogos de vitamina D(27,28). No possvel, entretanto, restringir a ao da vitamina D no CaP, relacionando apenas seus nveis incidncia tumoral(29). Estudos recentes acerca da famlia de genes dos receptores de hormnios identificou polimorfismo (nmero varivel de adenosinas no trato poli-A) nos receptores desta vitamina (VDR). Observou-se ento que alguns subtipos de alelos determinantes do VDR (aqueles mais longos ou com o alelo Taq) apresentam maior incidncia de CaP(30,31).

Figura 6 - Relao entre a gordura ingerida na dieta e taxa de mortalidade por cncer de prstata. Adaptado de Carrol, KK; Khor, HT: Dietary fat in relation to tumorigenesis. Prog Biochem Pharmacol, 10: p308, 1975(20). Licopeno A associao entre maior ingesta de tomate e menor risco de CaP(16) gerou a hiptese de que o licopeno, potente antioxidante e inibidor de proliferao celular, pudesse ser o responsvel por este benefcio. Apesar de suas propriedades, estudos(32) experimentais no tm comprovado este efeito. Vitamina A A base para o uso desta vitamina se encontra no fato de que clulas cancerosas em estudos experimentais contm cinco a oito vezes menos cido retinico que no tecido da HPB ou na prstata normal(33). A suplementao da dieta com fenretinida (vitamina A sinttica) reduz a massa tumoral e sua incidncia, com interrupo do ciclo celular em G1 e apoptose em modelos experimentais(34,35). Atividades potenciais da fenretinida so: inibio da angiognese, antiproliferativo, indutor de apoptose, modificador do citocromo P450, agente pr-diferenciador, inibidor do IGF-I, imunoestimulador, inibidor de protena C cinase e indutor do TGFb. Nos homens, as opinies so conflitantes, talvez pela diferena entre as fontes de vitamina A em grupos diversos (Estados Unidos - maior fonte da gordura; na sia - vegetais). Um estudo com 29.133 homens(36) no demonstrou reduo do risco de CaP com o uso de vitamina A. Portanto, o papel desta vitamina na quimiopreveno do CaP no est esclarecido. Vitamina C A vitamina C um antioxidante hidrossolvel e sua atividade anticarcinognica

provavelmente exercida atravs do combate aos radicais livres, com menor dano cromossmico exercido pelos agentes carcinognicos. Dados de estudos experimentais demonstraram que o tratamento com vitamina C em cobaias com CaP levou reduo da viabilidade celular e menor incorporao de timidina ao DNA da clula cancerosa. Em humanos, tal relao benfica antitumoral da vitamina C no est comprovada(7). Vitamina E Um estudo demonstrou que nveis plasmticos menores de vitamina E se correlacionam com maior risco de CaP(37). Demonstrou-se tambm que a suplementao de vitamina E resultou na diminuio de 34% na incidncia de CaP em relao ao placebo num perodo de seis anos(38). Ch verde O uso de epigalocatequina-3-galato, componente do ch induz parada no ciclo celular e apoptose em linhagens de CaP(39,40). Estudos epidemiolgicos sugerem que os polifenis encontrados no ch podem reduzir o risco de CaP. Concluso Os conhecimentos sobre dieta na quimiopreveno do CaP esto avanando rapidamente. Alteraes nas variedades do alimentos ingeridos e manipulao medicamentosa de fatores como a hipercolesterolemia abrem portas para possibilidades de reduzirmos a incidncia e a agressividade do CaP. As pesquisas mais recentes sugerem que a adoo de uma dieta hipogordurosa e rica em vegetais um hbito com o qual todos tm a ganhar, diminuindo a incidncia de doenas cardiovasculares e tornando a vida mais saudvel, com o adicional de se reduzir o risco de cncer da prstata.

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