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Revista de la Facultad de Medicina

Volumen Volume

49

Nmero Number

Enero-Febrero January-February

2006

Artculo:

Txicos renales

Derechos reservados, Copyright 2006: Facultad de Medicina, UNAM

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Rev Fac Med UNAM Vol.49 No.1 Enero-Febrero, 2006

Tema de reflexin

Txicos renales
Nicandro Mendoza Patio,1 Jorge Arturo de Len Rodrguez,1 Gabriela Fernndez Saavedra,1 Jos Luis Figueroa,1 Hugo Pez de la Luz,2 Cecilia Serrano Soval3
1

Departamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, UNAM. 2 Instituto Mexicano del Seguro Social. 3 Escuela de Enfermera de Crdoba, Ver.

Hace 10 aos se inici el aumento en el nmero de casos de insuficiencia renal terminal (IRT) en nios y jvenes del municipio de Tierra Blanca, Veracruz, por lo que un grupo de pediatras del sector salud de Orizaba y Crdoba, Ver., solicitan nuestra intervencin. Ante el creciente nmero de fallecimientos por esta causa la preocupacin de mdicos y poblacin se ha hecho patente hasta en los medios de comunicacin locales. Por ejemplo un programa de radio registr 80 casos de insuficiencia renal de llamadas telefnicas. La mayora de los pacientes con IRT tienen una sobrevida poco mayor de un ao, por la falta de recursos hospitalarios. Aun as los gastos del manejo de estos pacientes, que incluyen la dilisis, es muy grande y sin embargo no se ha intentado la investigacin. Los datos preliminares van de 3 a 4 casos en menores de edad en comunidades de mil habitantes. La zona afectada est fundamentalmente circunscrita al Municipio de Tierra Blanca y Tres Valles, Veracruz y algunas comunidades del Estado de Oaxaca. De la historia mdica de los casos revisados se han descartado las causas de origen prerrenal y posrenal y es probable que la forma clnica de presentacin sea la de glomerulonefritis. Los datos iniciales del caso de Tierra Blanca, Veracruz, apuntan a una de las epidemias ms grandes del mundo y por las caractersticas geogrficas, todo parece indicar que el problema es ambiental por la multitud de txicos provenientes de las zonas industriales de varias ciudades contiguas, por lo que ser casi imposible sealar una sola causa del problema. En este caso el principio de precaucin1 invocado internacionalmente, deber ser la gua rectora para ayudar a reducir sus riesgos en la poblacin expuesta involuntariamente. La presencia de txicos en el organismo, por ejemplo bifenilos-policlorados, plomo, arsnico, etc., no son sinnimo de determinada enfermedad o forzosamente cuadro de intoxicacin. En la mayora de los casos significan solamente exposicin y aumento de riesgo. La variabilidad biolgica adems produce una multiplicidad de respuestas y ausencia de las mismas. El diagnstico se basa frecuentemente en el aumento de los casos en expuestos, lo que obliga diseos de

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investigacin de expuestos vs no expuestos, etc., y este camino es largo, aun cuando la exposicin estuviera caracterizada y fuera idntica, pero es un reto que en el futuro ampliar la etiologa ambiental de las enfermedades. Algunos datos generales. La tendencia general de los casos de insuficiencia renal en el mundo, es de seguir aumentando y demandando una gran cantidad de recursos econmicos y vale la pena sealar que el trasplante renal no puede vislumbrarse como la nica salida a este problema. Paralelamente, el nmero de txicos en el mundo ha crecido mucho: se pas de 65,000 txicos conocidos en el ao de 1970 a 500,000 txicos para el ao 2000, por lo que vivimos en un mundo lleno de molculas invisibles de los que se desconoce sus efectos. Muchos de estos txicos tienen su eliminacin por va renal y pueden ser los responsables de muchos casos que ahora se califican como idiopticos. Nefrotxicos. Los AINES por su uso tan extendido y crnico representan la primera causa conocida de toxicidad renal. Otro grupo de frmacos ampliamente reconocidos por su nefrotoxicidad son los aminoglucsidos como gentamicina, tobramicina, amikacina, kanamicina, neomicina, y otros, que se abusan en dosis, en infecciones banales aun cuando hay antibiticos eficaces, de primera eleccin y sin estos efectos adversos. Se ha documentado lesin renal tambin por medios de contraste radiolgicos, as como cisplatino, ciclosporina, anfotericina B, entre los ms importantes. Una forma de provocar lesin renal es la obstruccin de la va urinaria por la formacin de clculos renales3 provocada por una gran cantidad de frmacos. Uno de los mecanismos es su baja solubilidad, lo que favorece su cristalizacin. La mayora de los clculos provienen del triamtereno y cada vez hay ms litos por indinavir y sulfadiazina (en pacientes con VIH). Otro grupo de frmacos que favorecen la formacin de clculos urinarios lo hacen por medio de cambios metablicos y son los suplementos de calcio, vitamina D, que se recomiendan hasta en los medios de comunicacin a dosis altas y en forma crnica. El diagnstico se realiza analizando los clculos extrados por ciruga (litotripsia) que encuentran la presencia de la droga o sus metabolitos.

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Se describen dos micotoxinas encontradas en granos de :rop odarobale FDP cereales como nefrotxicas y tambin en varias especies de hongos se han identificado nefrotoxinas como la orelanina VC ed AS, cidemihparG que usualmente provoca cuadros agudos posprandiales, pero en ocasiones puede manifestarse semanas despus, lo que diarap ficulta la asociacin diagnstica. De los txicos ambientales de procesos industriales los ms acidmoiB arutaretiL :cihpargideM relacionados son los metales pesados, hidrocarburos, varios solventes, plaguicidas como el paraquat, y mezclas de todos sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c stos, como se ilustra en el cuadro 1. Mecanismos de la lesin renal. Un ejemplo de mecanismo qumico de lesin tubular renal es el cadmio, que es uno de los metales pesados cuya carga ambiental y corporal humana, est en aumento. Toda vez que entra al organismo, el cadmio sanguneo, se filtra y en el tbulo contorneado proximal se absorbe por mecanismos similares a otros iones metlicos como el sodio, por lo que se acumula en el citoplasma de la clula tubular renal proximal para interactuar con diversas enzimas o molculas de choque induciendo una variedad de respuestas. Por otro lado, una parte del cadmio sanguneo, en su paso heptico es ligado a zinc metalotionena4 formando un complejo cadmio-zinc-metalotionena que es liberada a la circulacin, luego se filtra por la membrana glomerular, pasa a la luz tubular y por endocitosis entra a la clula tubular proximal. Los lisosomas citoplsmicos liberan al cadmio y al zinc, de la metalotionena que se cataboliza posteriormente por proteasas. El cadmio libre (intracelular) es atrapado por el glutatin reducido y dos horas despus es nuevamente atrapado por metalotionena sintetizada ahora en la clula renal. Se sabe que cuando estos dos mecanismos de atrapamiento del cadmio son saturados por dosis altas sobreviene el dao celular tubular. El cadmio libre intracelular interacciona con metaloenzimas, molculas relacionadas con el calcio como la calmodulina, la actina, y/o endonucleasas capaces de acti-

var procesos de apoptosis (muerte sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccelular programada). El principal dao tubular se cihpargidemedodabor manifiesta en los segmentos S1 y S2 de los tbulos que liberan enzimas del borde en cepillo, disminucin de la endocitosis proteica que finalizan en insuficiencia renal. Se estima que la explotacin del cadmio en minas se ha incrementado vertiginosamente. A inicios del siglo XX y a lo largo de la historia la extraccin total se calculaba en 320,000 toneladas, pasando en las ltimas dcadas de 14 toneladas anuales a 1,700, lo que puede implicar la duplicacin del cadmio en los alimentos cada 20 aos. El cadmio tiene una vida media mayor de 10 aos en el organismo humano y se ha calculado que del total de la carga corporal 50% se acumula en el rin, lo que aumenta la excrecin de protenas, calcio, etc., dando lugar a la conocida nefritis intersticial crnica. Tambin se describen lesiones a nivel del glomrulo con engrosamiento por presencia de clulas inflamatorias locales, alternando reas inflamatorias y de necrosis en glomrulo y tbulos. De cualquier forma hay mltiples sitios de posible lesin en que la unin del cadmio a diversas protenas con funciones en el almacenamiento, transporte, etc., pueden afectar variados mecanismos. Lo sealado explica la mayor toxicidad del cadmio en pacientes con dietas deficientes de protenas, as como la mayor afeccin del cadmio en la infancia por su debilidad en los mecanismos de excrecin que implican sntesis proteica, por lo que el cadmio se acumula 20 veces ms, en nios que en adultos. La poblacin infantil desnutrida de los pases del tercer mundo son particularmente lbiles. Se han usado con xito biomarcadores para la deteccin de la falla renal por cadmio.5 Son la N acetil beta D glucosamidasa y la alanina aminopetidasa, que son protenas de alto peso molecular que indican la liberacin directa de tejido tubular a la orina. En estos casos la albmina urinaria fue negativa, lo que indic preservacin de la funcin glomerular.

Cuadro 1. Sustancias qumicas de origen industrial relacionadas con lesin renal. Metales Plomo Cadmio Cromo Oro Tetracloruro de carbono Tolueno Cloroformo Percloroetileno Dicloroacetileno Bencenos alogenados Gasolina Solventes de pinturas (thinner) Inertes de plaguicidas (solventes hidrocarbonados) Slice Paraquat Mercurio Arsnico Cobre Talio Etilen glicol Metanol Disulfuro de carbono Tricloroetano Tetrafluormetileno Solventes desengrasantes

Hidrocarburos

Mezclas

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Otros

Silicn Hexaclorobutadieno

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Nicandro Mendoza Patio y cols. MG

En el caso de Tierra Blanca, Veracruz, se han encontrado extensas reas geogrficas con suelos azufrosos, lo que pudiera liberar zinc y posteriormente precipitar la formacin de cadmio en el ambiente. Otra hiptesis en que lodos de aguas negras y los superfosfatos que se utilizan en la agricultura contaminan el suelo con cadmio y estn presentes en los frutos de arroz, trigo, avena, col, tomate, espinaca, soya, y otros. Mercurio. El conocimiento del mercurio como nefrotxico es ms antiguo que la del cadmio. El mercurio se une a grupos sulfidrilo de protenas filtradas (como la metalotionena que aumenta su sntesis) pasando de la luz tubular, al citoplasma tubular por endocitosis. Se afectan el segmento S3 y luego el S2 y a dosis ms altas de mercurio disminuye el filtrado glomerular. Hay datos alentadores a nivel experimental donde se ha demostrado la eficacia del zinc para la proteccin de la lesin renal por mercurio. El mecanismo de accin se supone es la induccin del zinc para aumentar la metalotionena intracelular heptica.6 De esta forma la toxicidad renal disminuye y se calcula que este mecanismo de lesin mediada por la metalotionena est presente por la afinidad de varios metales pesados a las protenas por lo que el zinc podra ser igualmente til en el manejo de estos casos. Plomo. Varios estudios sobre metales pesados como los de Canfield,7 Bellinger,8 sugieren que puede no haber lmites seguros mnimos donde no ocurran efectos adversos. Un ejemplo muy conocido es el caso del plomo que en 1960 el nivel seguro se determin en 60 microgramos/dL. En 1970 se estableci el nivel seguro en 40 microgramos/dL y desde 1990 se determin que el nivel seguro es de 10 microgramos/ dL. Los autores arriba sealados han demostrado datos de neurotoxicidad en niveles menores a los 10 microgramos/dL establecidos actualmente. Por lo anterior todo parece indicar que en la medida en la que se tengan pruebas ms sensibles y mejores mtodos estadsticos se seguirn encontrando datos de dao, lo que ha derivado a sugerir quitar el paradigma de lmite seguro y el concepto de umbral txico tendr que replantearse. En sentido opuesto, se ha establecido que a mayor carga corporal de plomo hay mayor dao renal, lo que confirma la relacin dependiente de la dosis. Pero el problema es cunto es suficientemente bajo para no provocar dao a la luz de los datos actuales. El plomo es uno de los metales pesados ms estudiados y se ha establecido que a mayor carga corporal del plomo se produce mayor dao renal. Ya se mencion que el nivel seguro es de 10 microgramos/dL. Sin embargo Canfield,9 Bellinger10 y otros han encontrado datos de lesin en sistema nervioso en niveles menores de los recomendados internacionalmente. Esta historia del plomo indica que no hay lmites seguros mnimos, lo que rompera el concepto de umbral txico, e implicara cambios radicales en la legislacin ambiental del mundo.

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Otros. Varios txicos renales provocan lesin mediante la interaccin con enzimas citoplasmticas que activan procesos de oxidacin como el sistema del citocromo P-450, provocando cascadas de eventos oxidativos con el consecuente dao celular. Concretamente el paraquat, es un herbicida ampliamente usado en nuestro pas y en el mundo y la selectividad est determinada por el gran volumen sanguneo del rin. El mecanismo de accin se ubica impidiendo la formacin de NADPH (nicotin adenin difosfato reducido), y por tanto interrumpiendo la cadena respiratoria que deriva en la formacin de radicales superxidos, que terminan en dao celular irreversible. A pesar de que el mecanismo est centrado en la oxidacin el uso de antioxidantes ha resultado ineficiente. Inmunolgicos. Otros mecanismos de lesin renal se relacionan con la activacin de procesos inmunolgicos, manifestados por cuadros clnicos de glomerulonefritis membranosa, nefritis intersticial que son confundidos con otras etiologas o simplemente se desconoce la causalidad de txicos ambientales o laborales. La sustancia txica se cree que puede funcionar como hapteno, lo que finalmente inducira la formacin de complejos inmunes en la circulacin o en la misma membrana glomerular, con la consecuente cascada de eventos de activacin del complemento, de la liberacin de variados mediadores de la inflamacin (citocinas, factores de crecimiento, proteasas, y otros). Las glomerulonefritis reconocidas son las inducidas por sales de oro, mercuriales, solventes, y plaguicidas. Otras respuestas derivadas de la respuesta inmune pueden provocar cuadros de nefritis intersticial como los relacionados con los AINES o D-penicilamina. Fisiopatologa. Ante la lesin provocada por los txicos, el rin responde con la regeneracin de los diferentes sitios afectados, liberando factores de crecimiento epidermal, fibroblstico, plaquetario, y otros, lo que puede derivar en la reepitelizacin tubular y la recuperacin de la funcin. Pero si la lesin es mayor que la capacidad de reparacin sobreviene la fibrosis porque los factores de crecimiento liberados estimulan fibroblastos que producen colgena. Uno de los factores que se supone contribuyen a la fibrosis es la disminucin de las metaloproteinasas que terminan desequilibrando la tendencia de reparacin en fibrosis y la prdida irreversible de la funcin renal, con la consecuente reduccin del volumen renal total. Al respecto un error frecuentemente observado entre mdicos de Tierra Blanca, Veracruz es que la hipotrofia renal reportada ultrasonogrficamente la toman como causa y no como la consecuencia de un proceso crnico de la etapa terminal de la insuficiencia renal. En la etapa compensatoria las nefronas no daadas pueden hipertrofiarse y mantener la funcin renal. Esta hipertrofia suele ser mayor en los glomrulos que en los tbulos, lo que aumenta el filtrado glomerular y provoca desequilibrio

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glomerulotubular. Luego se puede progresar a dao glomerular manifestado por engrosamiento de la membrana glomerular que en ocasiones puede deberse a crecimiento de las clulas mesangiales por el depsito de los txicos filtrados. Estos mecanismos son los que desarrollan la glomeruloesclerosis. En otros casos la hiperplasia provocada por la lesin crnica inducida por txicos puede convertirse en metaplasia y derivar en neoplasia renal. Por lo pronto, hay casos reportados de cncer renal y exposicin a plomo y solventes. Diagnstico. El diagnstico poblacional que se ha establecido en el caso de Tierra Blanca, Veracruz, en la bsqueda de dao renal mnimo, ha sido la deteccin de proteinuria por medio de tiras reactivas (los otros exmenes de laboratorio son muy caros para poblacin abierta). De los primeros quinientos casos muestreados en los pueblos de Joachn, Paso Coyote, Paso Jueves, los Mangos, etc., se ha encontrado un 10% de los examinados asintomticos, con proteinuria mnima y persistente en tres ocasiones consecutivas. Slo en un tercio de estos casos se ha podido contar con creatinina srica, la que ha estado en valores normales. Este tamizado poblacional de bajo costo debe extenderse. Consideraciones al caso de tierra blanca. La contaminacin del Ro Blanco es evidente y provocada por la industria de las ciudades de Nogales, Orizaba y Crdoba ya que usan al ro como va de eliminacin de sus desechos y sus caudales descienden al municipio de Tierra Blanca. El Ro Blanco termina junto con el Ro Papaloapan, formando la Laguna de Alvarado, ciudad en la que encontramos una gran cantidad de casos de IRT. Los pobladores vecinos a los afluentes del Ro Blanco, han llamado revoltura a la contaminacin industrial del ro por los cambios en el color, la presencia de espuma y los peces atontados y muertos que produce la contaminacin. Estos hechos plantean que en el agua contaminada del Ro Blanco pudieran estar los contaminantes o el contaminante que ha provocado la epidemia de IRT. Por lo anterior, se recolect agua del Ro Blanco proveniente de dos lugares para que bajo condiciones de laboratorio la tomaran ratas wistar y observar cualquier posible cambio. Las 30 ratas tomaron el agua durante 3 meses y no hubo ninguna alteracin observable. Estos resultados negativos no pueden descartar el problema del agua del Ro Blanco ya que hay varias posibilidades de interpretacin. Es posible por ejemplo que los contaminantes desciendan a las profundidades del Ro y como la toma de agua se hizo de la superficie del ro el resultado fue negativo. De las poblaciones estudiadas hay algunas que tienen casos de IRT en infancia y sin embargo el agua que recibe el poblado proviene de pozos, por lo que la hiptesis de que fuera el agua del ro Blanco la nica explicacin probable se descartara. Hasta la fecha no se ha querido descartar o aceptar ninguna hiptesis como cierta, porque estamos en una etapa

preliminar y descriptiva del estudio pero dadas las caractersticas complejas an con todos los recursos sera difcil invocar una sola causa. Recomendaciones. De cualquier forma sera ideal contar con industrias de procesos productivos limpios. La incineracin de la caa y basura contribuye a la formacin de dioxinas y furanos que tienen gran capacidad txica, por lo que se recomienda evitar la incineracin. Limitar el uso de frmacos nefrotxicos como aminoglucsidos, AINES, al igual que el abuso en la aplicacin de plaguicidas, o la disminucin de uso de solventes desde la industria ms grande hasta el taller ms pequeo, etc., pueden reducir la carga de txicos que est siendo liberada en estos lugares. Por ltimo la dieta es un elemento clave en la prevencin del riesgo txico. En primer lugar la ingesta de agua debe ser libre de contaminantes con una alimentacin balanceada e idealmente de alimentos orgnicos. Agradecimientos Agradecemos el entusiasmo y la valiosa ayuda de los alumnos de la Escuela de Enfermera de Crdoba, Ver., sin los cuales no hubiera sido posible extenderse el trabajo a varias localidades. Tambin agradecemos a los alumnos del grupo 2209 de la Facultad de Medicina de la UNAM, su participacin entusiasta que anima a continuar esta gran tarea. Referencias
1. Richerman J, Thickner J. El principio de precaucin. Editorial Icaria Barcelona Espaa. 1 Edicin 2002. ISBN: 84-7426-581-9. 2. Gregg JH et al. Epidemiology and mechanistic basis of analgesic associated nephropathy: Toxiccin ol Lett 1989; 46: 141-151. 3. Daudon M et al. Drug induced Renal Calculi. Drugs 2004; 64(3): 245-275. 4. Las metalotioninas son una familia de protenas de bajo peso molecular muy afines a los metales pesados, se sintetizaron por primera vez en 1957. Tienen una gran cantidad de grupos sulfhidrilo atribuibles al aminocido cistena y al parecer son las causantes de la vida media biolgica tan prolongada del cadmio ya que induce sntesis y resntesis. Fisiolgicamente estn diseadas para la conservacin y regulacin del zinc y del cobre. 5. Curtis WN et al. Effects of exposures to low levels of environmental cadmiun on renal biomarkers. Environmental Health Perspectives 2002: 110(21). 6. Onyenmechi J. Nefrotoxic actions of low-dose mercury in mice: Protection by zinc. Archives of Enviromental Health. 2002: 57(21). 7. Canfield et al. Intellectual Impairment in children with blood lead concentrations below 10 g per Deciliter. N Engl J Med 2003; 348: 16. 8. Bellinger D et al. Low-level lead exposure and cognitive function in children. Pediatr Ann 1994; 23: 600-5. 9. Canfield et al. Intellectual Impairment in children with blood lead concentrations below 10 g per Deciliter. N Engl J Med 2003; 348: 16. 10. Bellinger D et al. Low-level lead exposure and cognitive function in children. Pediatr Ann 1994; 23: 600-5.

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