*0

ENFERMEDADES LISOSOMALES:

Características clínicas y diagnóstico

Dra. Paulina Mabe

 Programa Enfermedades Metabólicas. Unidad de Neurología.
Servicio de Pediatría. Hosp. de Niños Dr. Exequiel González Cortés
 Servicio de Pediatría. Clínica Santa María
 DEFINICIÓN

*0

▪ Errores innatos del metabolismo de los lisosomas

▪ Aproximadamente 50 enfermedades

▪ Por depósito progresivo de sustratos incompletamente

degradados

▪ Por deficiencia de las enzimas lisosomales

▪ Deficiencia de activadores enzimáticos

▪ Defectos del transporte intralisosomal

 FISIOPATOLOGÍA
*0
 INCIDENCIA Y HERENCIA

*0

▪ Incidencia: 1 : 4 000 a 7 700

▪ JAMA 1999; 281: 249-54

▪ Hum Genet 1999; 105: 151-6

▪ Eur J Hum Genet 2004; 12: 87-92

▪ Herencia autosómica recesiva

▪ Herencia ligada al cromosoma X

▪ Enf. de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II

▪ Enf. de Fabry
 CLASIFICACIÓN
*0 ENF. POR DEFECTO DE GLUCOSIDASAS, FOSFOLIPASAS,
SULFATASAS, LIPASAS
▪ MUCOPOLISACARIDOSIS
▪ OLIGOSACARIDOSIS
▪ ESFINGOLIPIDOSIS
▪ MUCOLIPIDOSIS
▪ GLICOGENOSIS (tipo II o enf. de Pompe)
▪ ENF. WOLMAN Y ENF. POR DEPÓSITO DE ÉSTERES DE COLESTEROL

ENF. POR DEFECTO DE CATEPSINAS, PROTEASAS

▪ PICNODISOSTOSIS
▪ LIPOFUSCINOSIS
ENF. POR DEFECTO TRANSPORTE TRANSLISOSOMAL
▪ CISTINOSIS
▪ ENF. POR DEPÓSITO ÁCIDO SIÁLICO LIBRE, ENF. DE SALLA
ENF. POR DEFECTO PROTEÍNAS MEMB. LISOSOMAL
▪ DEFECTO LAMP2 o ENF. DE DANON
 CLASIFICACIÓN CLÍNICA

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

*0

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia

▪ Con epilepsia

▪ Sin características anteriores

MIOPATÍA

VISCEROMEGALIA

DISPLASIA ÓSEA
▪ Con compromiso multisistémico

▪ Sin compromiso multisistémico

MIOCARDIOPATÍA

NEFROPATÍA
 CLASIFICACIÓN CLÍNICA

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

*0

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia

▪ Con epilepsia

▪ Sin características anteriores

MIOPATÍA

VISCEROMEGALIA

DISPLASIA ÓSEA
▪ Con compromiso multisistémico

▪ Sin compromiso multisistémico

MIOCARDIOPATÍA

NEFROPATÍA
 MUCOPOLISACARIDOSIS

*0
" Retraso desarrollo sicomotor

" Deterioro cognitivo y motor progresivos

" Macrocefalia

" Facie tosca característica

" Opacidades corneales

" Infecciones respiratorias frecuentes

" Miocardiopatía, valvulopatía

" Hepatoesplenomegalia

" Hernias umbilical e inguinales

" Disostosis múltiple

" CURSO PROGRESIVO

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Fisiopatología

*0
" Depósito progresivo de glicosaminoglicanos por déficit enzimas

que los degradan

" Heparán sulfato: sistema nervioso central

" síntomas predominantemente neurológicos

" MPS I, II y III

" Queratán sulfato: córnea y cartílagos

" opacidades corneales y alteraciones esqueléticas

" MPS IV

" Dermatán sulfato: miocardio, válvulas cardíacas

" Valvulopatías y miocardiopatía

" MPS I, II y VI
 MUCOPOLISACARIDOSIS: Tipos

*0 Tipo de MPS Fenotipo Enzima deficiente GAG depositado Localización del gen

I • Hurler (grave) α-Iduronidasa DS/HS 4p16.3

• Hurler-Scheie

(intermedio)

• Scheie (leve)

II Hunter Iduronato-L-sulfatasa DS/HS Xq28

IIIA Sanfilippo • Heparan-N-sulfatasa HS 17q25.3

IIIB • α-N-Ac-glucosaminidasa 17q21.1

IIIC • AcCoA: α-glucosamina-acetiltransferasa 14q o 21q?

IIID • N-acetil-glucosamina-6- sulfatasa 12q14

IVA Morquio • Galactosa-6-sulfatasa QS 16q24.3

IVB • β-Galactosidasa 3p21.3

VI Maroteaux-Lamy N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa DS 5q11-q13

VII Sly β-Glucuronidasa DS/HS 7q21.11

IX Déficit de hialuronidasa Hialuronidasa Hialuronán 3p21.3

Rev Chil Nut, 31 (1): 8-16, 2004

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Disostosis múltiple

*0
" Macrocefalia

" Talla baja

" Manos en garra

" Carpo y metacarpo corto y ensanchado

" Cuello corto

" Xifosis dorso-lumbar

" Hiperlordosis

" Pectum excavatum y carinatum

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Disostosis múltiple

*0
" Cráneo: diploide engrosada, silla turca

alargada (en J)

" Columna vertebral: vértebras en cuña

(L1 y L2)

"Tórax: costillas en forma de remo

"Caderas: subluxación, lesiones similares a

la enfermedad de Perthe's, coxa valga

" Huesos largos: engrosamiento de las diáfisis

" Metacarpos: cortos y ensanchados

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Fenotipos

*0 Tipo Facie RDSM Talla Displasia Opacidad Comp. Hepatoesplenomegalia

MPS tosca baja esquelética corneal cardíaco

I-H +++ +++ ++ +++ ++ ++ ++

I-HS ++ +/- + ++ + ++ +

I-S +/- - +/- + + + +/-

II severa ++ +++ + ++ - + +

II leve + +/- + ++ +/- + +

III + +++ - + - +/- +

IV +/- - +++ +++ + + +

VI severa ++ - ++ ++ ++ ++ ++

VI leve + - + + + + +

VII +/- + +/- + +/- - ++

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnóstico

*0
" Rx cuerpo entero: columna lateral

" Análisis de mucopolisacáridos en orina

" Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la

orina
 Cuantificación de glicosaminoglicanos en orina
*0
• Reacción de carbazol no detecta queratán sulfato

(MPS IV o Morquio)

• Test de Azul de Alcian (AB)

• Test de Azul de dimetilmetilen (DMB)

• Valores normales son dependientes de la edad

• Sensibilidad 100 %

• Especificidad 74.5 %

Clin Chim Acta, 345: 135-140, 2004

 Test de Berry

*0

Positivo

Débil positivo

• Sensibilidad 93.6 % Negativo

• Especificidad 53.9 %

Clin Chim Acta, 345: 135-140, 2004

 Cromatografía de glicosaminoglicanos
*0

KS
CS 6

HS
CS 4

DS

MPS IV St N MPS VI MPS III MPS I , II

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnóstico

*0
" Rx cuerpo entero: columna lateral

" Análisis de mucopolisacáridos en orina

" Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la

orina

" Confirmación por estudio enzimático en leucocitos, plasma, gotas de

sangre en papel filtro o fibroblastos

" Estudio de portadores con análisis de mutaciones:

" MPS II o Enf. de Hunter: ligado al X

" Diagnóstico prenatal en corion o amniocitos

 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnósticos diferenciales

*0

" Ganliosidosis GM1

" Mucolipidosis tipo II y III

Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell

" Oligosacaridosis

Rev Med Chil, 131: 314-319, 2003

 MUCOPOLIPIDOSIS TIPO II

*0

Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell

Rev Med Chil, 131: 314-319, 2003

 GANGLIOSIDOSIS GM1

*0
 MUCOPOLISACARIDOSIS: Diagnósticos diferenciales

*0
" Rx cuerpo entero: columna lateral

" Análisis de mucopolisacáridos en orina

" Fondo de ojo: mancha rojo cereza en

gangliosidosis GM1

" Oligosacáridos en orina

" Enzimas lisosomales en suero:

en mucolipidosis tipo II y III

" Confirmar con análisis enzimático

Gangliosidosis
GM1 N St
 CUADRO CLINICO SUGERENTE
MUCOPOLISACARIDOSIS
*0

ORINA 24 HRS.

TEST DE DMB CROMATOGRAFIA DE MPS

PACIENTE
SIN MPS NORMAL MPS I, II MPS III MPS IV
VI o VII

NEGATIVO
ESTUDIO ENZIMÁTICO SEGÚN PATRÓN

CROMATOGRAFIA DE OLIGOSACÁRIDOS
CONFIRMA MPS
MEDICIÓN 2 ENZIMAS LISOSOMALES EN SUERO
 CLASIFICACIÓN CLÍNICA
*0
RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia
▪ Con epilepsia

▪ Sin características anteriores

 GAUCHER TIPO II Y III

*0
" Déficit glucocerebrosidasa

" Depósito progresivo

glucocerebroside

" Pancitopenia " RDSM

" Aumento fosfatasa ácida " Deterioro neurológico progresivo

" Células espumosas de Gaucher en " Visceromegalia moderada a severa

mielograma " Apraxia oculomotora horizontal

" Confirmación por estudio " Convulsiones

enzimático " Muerte entre 1er y 2do año

en leucocitos o gotas de sangre en tipo II

" Entre 2da y 3era década en tipo III

" HIDROPS FETAL

 NIEMANN PICK TIPO A

*0
" Déficit esfingomielinasa

" Depósito progresivo esfingomielina

" RDSM
" Pancitopenia o anemia microcítica
" Deterioro neurológico progresivo
" Células espumosas de Niemann -
precoz (1er año de vida)
Pick
" Visceromegalia moderada a severa
en mielograma
" Mancha rojo cereza 50 % casos
" Confirmación por estudio
"Ocasional antecedente de
enzimático
hiperbilirrubinemia prolongada en
en leucocitos o gotas de sangre
período RN

" Muerte entre 2do y 3er año

 NIEMANN PICK TIPO C

*0 " Defecto transporte intracelular de

colesterol

" Depósito 2dario de esfingomielina

" RDSM

" Visceromegalia moderada a severa

" Deterioro neurológico cognitivo y

motor en preescolares

" Paresia mirada vertical

" Convulsiones

" Antecedente de hiperbilirrubinemia

prolongada en período RN

" Muerte entre 1era a 2da década

 NIEMANN PICK TIPO C: diagnóstico

*0

" Células espumosas en mielograma

(no siempre)

" Biopsia hepática: puede mostrar

signos compatibles con hepatitis de

células gigantes, colestasia, depósito

esfingomielina

" Confirmación por análisis del

tráfico de colesterol en fibroblastos

(test de filipina)
 CLASIFICACIÓN CLÍNICA
*0
RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia

▪ Con epilepsia
▪ Sin características anteriores
 LAS LIPOFUSCINOSIS

*0
 Grupo de enfermedades neurodegenerativas producidas por
acumulación progresiva de lipofuscina, un lipopigmento
autofluorescente, en neuronas y otros tejidos

 Herencia autosómica recesiva

 Se presentan principalmente en la infancia y adolescencia

 Incidencia 0.1 - 7 / 100.000 RN vivos. Población finlandesa 1 /

12.500

 Sintomatología variable:

 epilepsia de difícil manejo, deterioro cognitivo, pérdida visual

y/o atrofia cerebral

 LIPOFUSCINOSIS: CLASIFICACIÓN

*0
 Según edad de comienzo, curso clínico y morfología ultraestructural:

& LCN1 o LCN infantil o enf. de Haltia-Santavuori

& LCN2 o LCN infantil tardía o enf. de Jansky-Bielschowsky:

parece ser la forma más frecuente en Chile

& LCN3 o LCN juvenil o enf. de Batten o de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen:

45 a 52% de los casos USA

& LCN4 o LCN del adulto o enf. de Kufs

& LCN5 o LCN infantil tardía variante finlandesa

& LCN6 o LCN infantil tardía variante checa o gitana o india

& LCN7 o LCN infantil tardía variante turca

& LCN8 o LCN infantil tardía o epilepsia del norte

 LCN2 o INFANTIL TARDÍA
*0

 deficiencia de tripeptidil-peptidasa o TPP1

& inicio entre los 2 y 4 años con crisis tónico-clónicas gralizadas.,

ausencias o crisis parciales gralizadas.

& Se agrega epi mioclónica (característica)

& Pérdida cognitiva
& Ataxia, mioclonías
& Signos piramidales y extrapiramidales
& Pérdida rápidamente progresiva de la visión por atrofia óptica
& Pronóstico: fallecen gralmente. 8 - 12 años
 LCN3 O LCN JUVENIL

*0

 2 formas

 Forma clásica:

& Inicio 4 a 7 años con ↓ progresiva de la capacidad visual

(retinopatía pigmentaria y atrofia óptica)

& Posteriormente deterioro intelectual y trastornos del habla

& Crisis convulsivas tónico-clónicas gralizadas. o parciales
complejas, menos frecuente mioclónicas

 Forma tardía:
& Inicio en la 2da década
& Destacan las alteraciones del comportamiento, signos
extrapiramidales y trastornos del sueño
 LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO

*0

" Niña, 1er hijo padres no consanguíneos, sin

antecedentes perinatales relevantes

" Retraso del lenguaje

" 3 años crisis de ausencia prolongada. EEG

compatible con epilepsia gralizada. Inició tto.

anticonvulsivante, con buena respuesta

" Simultáneo deterioro de la marcha, con

caídas frecuentes

" Examen: marcha atáxica, dismetría, sind.

piramidal
 LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO

*0
" Biopsia de piel axilar

" Células endoteliales con

inclusiones citoplasmáticas tipo

cuerpos curvilineos laminillares y

depósitos osmiofílicos granulares

" Actividad tripeptidil-peptidasa ↓↓ en

sangre en papel filtro

" Evolución: epilepsia mioclónica dfícil

manejo.

" Responde a lamotrigina

 LCN2 o LCN infantil tardía: Diagnóstico

*0

 EEG se altera precozmente

& disfunción lenta difusa, asociada a actividad epileptiforme

& multifocal y descargas de punta-onda y poliespiga-onda ictales e

interictales

& Fotoestimulación de baja frecuencia (1 a 2 Hz):

Regiones occipitales con puntas de alto voltaje (mayor a 200 mV), seguidas de
una onda lenta que corresponde a un potencial evocado visual gigante.

Alteración desaparece con avance de patología

 Electrorretinograma es anormal desde el inicio del cuadro

& extinción precoz de la respuesta por alteración de conos y bastones

 LCN2 o LCN infantil tardía: Fondo de ojo
*0

 Retinopatía pigmentaria

 Atrofia óptica
 CLASIFICACIÓN CLÍNICA
*0
RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia

▪ Con epilepsia

▪ Sin características anteriores

 GANGLIOSIDOSIS GM2

*0
 Esfingolipidosis producidas por

 déficit de la hexosaminidasa A Tay Sachs

 déficit de hexosaminidasa A y B Sandhoff

 déficit activador GM2 Variante AB

 Depósito progresivo gangliosido GM2 y GA2 en SNC

 Herencia autosómica recesiva

 Forma infantil clásica: se presentan durante 1er semestre

 Rápidamente progresiva. Muerte 2do o 3er año de vida

 GANGLIOSIDOSIS GM2 infantil : Clínica
*0

 Se presentan durante 1er semestre

 Cefaloparesia

 Respuesta exagerada a los estímulos auditivos (hiperacusia)

 Contacto visual pobre

 Convulsiones de tipo tónico-clónicas, mioclónicas o parciales alrededor de los

12 meses

 Macrocefalia pesada llamativa desde los 12 meses

 Rápidamente progresiva Muerte 2do o 3er año de vida

 GANGLIOSIDOSIS GM2 infantil : Clínica
*0

 Gangliosidosis GM2

 Gangliosidosis GM1

 Sialidosis

 Galactosialidosis

 Niemann Pick A, B y C

 Krabbe
 ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO

*0
" Niña, 1er hijo padres no consanguíneos,

sin antecedentes perinatales relevantes

" 3 meses: consulta por cefaloparesia e

irritabilidad

" Examen: Muy irritable, sin contacto

visual, tendencia al opistótono, reacción

exagerada a los ruidos

" Fondo de ojo: normal

" EEG: hipsarritmia

" Sindrome de West

 ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO
*0
" Aminoácidos en sangre, amonemia y ácido

láctico normales

" LCR: • proteína 120 mg / dl

• glucosa 60 mg / dl N

• a. Láctico 15 mg / dl N

• aminoácidos normales

" Deficiencia de galactocerebrosidasa en

leucocitos

" Paciente falleció a los 18 meses

 ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA
*0

 Leucodistrofia rápidamente progresiva, autosómica recesiva

 Deficiencia de galactocerebrosidasa y depósito progresivo de

galactosilcerebrósido y psicosina

 Inicio 3 a 6 meses, irritabilidad marcada, dificultad para alimentarse

 Sobresalto exagerado ante los sonidos, tendencia al opistótono

 RDSM, pérdida de habilidades

 Convulsiones, síndrome piramidal

 Normocefalia o microcefalia

 Contacto visual pobre

 ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA
*0

LCR proteína ↑↑

DIAGNÓSTICO

↓↓ galactocerebrosidasa
 En resumen....
*0
 Fenotipo mucopolisacaridosis
 Rx esqueleto
 Mucopolisacáridos en orina
 Oligosacáridos en orina
 Enzimas lisosomales en suero: mucolipidosis

 Deterioro neurológico y visceromegalia

 Fondo de ojo
 Mielograma, biopsia hepática
 Deterioro neurológico y epilepsia
 Fondo de ojo
 EEG
 RNM cerebral
 Biopsia piel axilar
 En resumen....
*0

 Deterioro neurológico precoz, sin elementos específicos

 Gangliosidosis GM1, Krabbe, leucodistrofia metacromática,
mucolipidosis tipo IV

 Fondo de ojo
 LCR
 RNM cerebral
 Biopsia piel axilar
*0

¡ Gracias !