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  • Fisiopatologia Medica. McPhee. Ganong

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    Fisiopatologia medica. McPhee. Ganong

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    5° adicion Traducida de la 54 edicién en inglés Fisiopatologia médica: introducci6n a la medicina clinica Stephen J. McPhee William F. Ganong & Manual Moderna’ QUINTA EDICION EN ESPAKIOL ‘TRADUGIDA DE LA QUINTA EDICION EN INGLES Fisiopatologia médica: una introduccion a la medicina clinica Stephen J. McPhee, MD Professor of Medicine Division of General Internal Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco William F, Ganong, MD Jack and DeLoris Lange Professor of Physiology Emeritus University of California, San Francisco “Traduccién puesta al dia segiin la Sa. edicién en inglés por: ‘Ana Maria Giron Rojas Revisién técnica por: Dr. Guillermo Carvajal Garcia Médico Cirujano, UNAM ‘Medico Familiar, IMSS/UNAM_ Editor responsable: Dr. Martin Martinez Moreno Eoitoral €1 Manual Magera | Gp Manual Moderno* sus mt cec8 Ee a rH Nes intoresa su opin, comuniquese con nesotos: aig El ava Modine SA do CV, 4 Sonera nm. 206 (wessiess11-82 (62.55)5266:1-00 to anusimodema care Talo original de la obra: Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Fifth Edition Copyright © 2006 by The McGraw-Hill Companies, nc. Previous editions copynght © 2003 by The McGraw-Hill Companies, Inc, and copyright © 1997, 1995 by Appleton & Lange ISBN 0-07-144159-X Fisiopatologia médics D.R.'© 2007 por ISBN 970-725-245. una introducci6n a la medicina clinica, Sa, ediciéa torial El Manual Moderna, S.A. de CV, Miembro de la Camara Nacional de Ia Industria Editorial Mexicana, Reg. adm. 39 ‘Todos los derechos reservades. Ninguna parte de cesta publicacion puede ser reproducida, almacenads fen sistems alguno de tasjetas perforadas o transmitida por otro medio —electrOnico, mecanico,fotocapiador, ‘egistrador, etcétera— sin permiso previo por escrito dela Editorial All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, ‘or transmitted in any form ot by any means, ro ractras| selsinfencla, lgeramente cona Figura 2-1. Penetranca y oxpresivcee ani osteogenesis imaertoct tino En este drgl ganbalgice esquertico del padecimisto aes mio recesivo ¢e la osteogenesis mpericta tip I cast acs los potsonasafectadaefanen caracteseeslenotipcas Gferemos, os cles ‘arian en ntansiad fexpresidac vara (Come se demussia la osteogsnesis mperlectatpo les compelemente panera. Ya ietecas 'ss personas que ranamen la mutacin est fenatincaranteafectadas en algsngiado, Sin embargo, 8 cortidere qu a seta Corts {nla persona setsiada con la fecha 2s una variant rota adecimcento poss considerarse como no penetra en lena ps na, Por fanto,en este elena los jokes sobre la penettarcis ol no penevanse depen de los enteres pars Considerar una estalure nora & Si bien es posible observar un gen mutado en mu- chas personas, sus fenotipas pueden incluso ser diferen- tes. Por ejemplo, las escleroticas azules v la estature baja pueden ser las tinicas manifestaciones de la osteagenesis imperfecta tipo T en una persona en particular, en tanto que un hermano con una mutacién idéntica puede estar confinado a una silla de rwedes como resultado de frac~ ruras y deformidades multiples, La rautacion es pene- trante en ambos indivicues, pero el efecto varia, en un fendmeno conocido como expresién variable, Tanto ls penetrancie disminuida como la expresividad variable se presentan en sujetas interrelacionados que portan exac- tamente el mismo alelo mutado; por tanto, las diferen- cias fenotipicas enize estas personas deben tener su ‘origen en los efectos de otros genes “modificadores", de las interacciones ambientales o del cass. MECANISMOS DE MUTACION Y PATRONES DE HERENCIA Las mutaciones pueden caracterizarse por su naturaleza molecular -pérdida, insercion o sustitucion de nucleoti= doo por sus efectos en el producto génico, es deci, sin efecto (neutral): pérdida completa de la funcién (mute- ion amorfics); perdida parcial de la funcion {rmutacion hipomérfica), ganancia de la funcidn (mutaciéa hi permérfica), © adquisicién de una nucva propiedad (mutacién neomérfica). Los genetistas que estudian ‘organismos experimentales casi siempre utilizan dele- ciones especifcas para asegurar que un alelo mutado produzca una pérdida de funcion, pero los genetistas hue manos se apoyan en estudios bioguimices 0 de eultivos celvlares. Bs probable que las muraciones amérficas ¢ hi pomerficas sean el tipo de mutacidn mis frecuente en la enfermedad genésica humana, toda ver que existen mu: chos vias para interfere con la funcion de una proteina En el caso de los genes autosomicos, I diferon fundamental entre Je herencia dominante y la recesiva consiste en que con Ia primera la enfermedad 0 19580 bajo medicion se hace evidente cuando hay tins copia del slelo muutado y una del slelo normal; en Is herencia recesiva, para que se hagan evidentes el estado 0 3590 patoldgico deben presentarse dos copias del alelo muta- do, No obstante, para los genes que se encuentran en el ‘romosoma X, a situaciéa es ligeramente diferente, por- ‘que las mujeres tienen dos cromosomas X y los varoncs slo uno. La herencta dominanteligada al cromesome X ‘ecurre cuando una copia del gen mutada causa el feno- tipo de la enfermedad (en varones y mujeres) la hecen= sia recesiva ligada al cromesoms X ocue cuando las dos copias de un gen mutante causa el fenotipo de la enfermeclad (en mujeres). Sin embsego, vague la mayor parte de las mutaciones son améxfcas o hipomérficas,en los varones una copia del aelo mutante ligado a X no esta “equilibsada” con un alelo no mutante, como podria se oo ent ec por tno en enc rece sivaligada al cromosoma X, una copia de allo mutant: es suftciente para producir el fenoripo de la enfermedad en varones, una situacion conacida como hemicigosided Herencia recesiva y mutaciones con pérdida de tuncién al como se mencion6 antes, la mayor parte de bs taciones recesivas se deben a una pérdide de funcsie de producto génico, lo cual puede darse mediante devere= Hi) Detormante progresWa: Tactues prenatal, suela haber dateracionee al nace esata my cata, por lo general no caminan,escerbeas rules, pada ausine Esporiioa(autosémice eminante} ‘unosbenia Seminantat ‘Mutaoin estuctura en las cedenes roa) © preaz(. que tere un eecto leve en el enable det hetrotimere: fa calidad del colsgeno es sionfcaivarrenta ‘normal. a menudo ambien csmiruye | canta ] Mutacon osiuotral ans cadonaa prot) en poo, ue tene un efecto Inve so be et ensambie cet hetroimero; a calsas al catageno ce soveramente snoema: cantad puede ser normal WW | Deformante con esclerétices normale: faci [Autosdmiea donnanla ras posnafaes, doloemidaces leis a moderate, orci premature cola aiion, eecleréions roxmales « arses, dentnogénesisinperecta "Es acstmaa aaa oo pcos am "Mutacion esrucural en a cadena pron2, em menor recusncia, en prow i con poco oningin efecto sabre el ensamole dal heterimero a cas dl cotageno == \svalmente anorralia canto pueda ter novel cas prineipales en Ja vida adulta son estatura corta lev, tendencia a la pérdida auditiva de tipo conductiva, v eo ocasiones una dentinogénesis imperfecta. Las perso- nas con osteogenesis imperiecta tipo IV por lo general tienen mas fracturas que las de tipo Fy estetura notable- mente corsa dcbide ala combinacién de deformaciones en los huesos largos y vertebrales, pero con, frecuencia conservan 'a capaciclad de arbulacin independiente, Cerca de la cuarta parte de los casos de osteogenesis im- perfecta tipos To IV representan nuevas mutaciones; en cL resto hos antecedentes y el examen de otros miembros de la Familia revelasan hallazgos consistentes con heren- cia autosomica dominante La osteogenesis impertecta tipo Ilse presenta duran- te o antes del nacimiento (diagnosticada mediante ult sonido prenatal) con fracturss multiples, deformaciones 6seas, aumento de la fragilidad del tejido conjuntivo no 6se0 y' escleroticas azules, y por lo general tleva al fa- Ilecimiento durante fa lectancia, Dos hallozgos radiogr’- aractersticos consisten en Ja presencia de“slas' de mineralizacion en el craneo {huesos wormianos) y en tuna apariencia en roserio de las costilles. Cast todos los casos representan una mutacién dominante nueva Y no ‘tienen antecedentes familiares. Casi siempre la causa de Tas defumciones son complicaciones respirators, La osteogénesis imperfecta tipo Ill se presenta al nacimiento @ en la Isctancia con deformacianes o5e3s progresivas fracturas miitiples y esclersticas azules, Su intensidad es intermedia, entre los tipos Il y IV; 1a ma- yoria de las personas afectadas necesitan multiples ti- ‘tugias correctoras ¥ en Ia edad adulte temprana pierden la capacidad de ambulacion. A diferencia de otras va- riantes de osteogenesis imperfecta, que casi siempre se deben a mutaciones con accion dominante, el tipo Ill se puede heredar en na modalidad dominante 0 ‘mente recesiva, Desde la perspectiva bioquimica y mo- lecular, la osteogenesis imperfecta tpo Ill es menos conocida Si bien, los diferentes subtipos de osteogenesis im- perfecta con frecuencia se pueden distinguir bioquimi- ements Ta dascacion del cuacro 2.3 es mis cis ‘que molecular, y fos fenotipos de la enfermedad en cada subtipo demuestran una diversidad de intensidades que se sobreponen entre si. Por ejemplo, algunas personas con diagnostico de osteogenesis imperfecta tipo Il basa- ddo en deformaciones 6seasintensas in tera sobrevivirén muchos aos por tnt, trasiapen con el tipo I. De igual manera, algunas personas con osteogénesis im- perfecta de tipo IV pueden tener fracturas in wtern y ddesacrollar deformaciones que lieven a pérdida de la am- bulacion, Diferenciar esta presentacion de la osteogé- resis imperfecta tipo Ill puede ser posible slo si otros miembros de a familia sfectadospresenton ano evoke ci6n_ mas leve Se han sugeritio subtipos adicionales de osteogenesis imperlects para indwviduos que no son compatibles con los tipos Ia IV. y existen trastomnos adicionales asocisdos con fracturas congenitas que por lo comiin no se con dleran como osteouénes's imperfecta “clasica". En algus nos casos, se han exclu las mutaciones de los genes de Enfermedades genéticas * {1 coligeno tipo I como causes potenciales de estos trastor- nos adicionsles, Sin embargo, el abordaje de la clasifica~ cidn clinica se describe en el cuadro 2~3 yes stil para los| individuos més afectados, a fin de predecir ls evolucion y patron hereditario de la enfermedad. La clasificacion tambien es de utiidad como un importante marco de referencia, en e} cual se correlacionan las anomalias moleculares con tos fenotipos de la enfermedad isiopatologia La osteogenesis imperfecta es una enfermedad del colt eno tipo I. la principal proteina extracelular de organis- mo. Este ¢s ol colageno principal en Ia dermis, en las cépsulas de tejido conjuntivo de la mayor parte de los SOrganos v en la adventicia vascular y gastroitestinal ¢s| tinico colageno en el hueso. Una fbrilla madura del lageno tipo Les una estructura rigida gue contiene miil- tiples moléculas de coligena tipo 1 empacadas ev une dlisposicion escalonada y estabilizadas mediante enlaces, covalentes. intermoleculares eruzados. Cad) molécula macdura de coligeno tipo I contiene dos eadenas GL y una «cadena a2, codifcedas porlos genes COLIAI y COLIA2, respectivamente (figura 2-2), Los genes COLIAI y COLIA2 tienen 51 5 52 exones sespectivamente, de los cuales del 6 al 49 codifican todo el dominio triple héli- ce Las eadenas 1) y a2 se sintetizan coma precursores mayores con exterisiones "propeptidicas” amino y car= boxilo terminates, ensamblasas entre si dentro de la c&- lula, y secretadas finalmente como una molécula heterotrimérica de procoligeno tipo {. Durante el er sample intracelular, las tres cadenas se twercen sobre mmismas en una helicoide triple estabilizeda mediante interacciones intercadenarias entre la hidoxiprolina y los residus carbonilo adyacences. Existe una interrela- cién dindmica ontre la modificacion, postraduccional que efectua ia prolilo hidrowilasa y el ensamble de 1a triple hélice, misma que inicia en el extremo carboxi= lo terminal de la molécula, El aumento del grado de hi- Xroxilacién forma un helicoide mis estable, pero esto evita la profilo hidrosilacién subsiguiente. La naturslezs de la triple helice hace que la cadena lateral de cada ter- rer aminodcido apunte hacia adentro y las resticciones estérices s6lo permiten wn proton en esta posicién. Por tanto, la seruencia de aminoscidos de pricticamente todas ls cadenas de coligeno en la porcién del aple he Uicoide es (Gli-X-Y]q, donde Y es prolina aededor de tercera parte de las veces El defecto fundamental en casi todas las personas con osteogenesis imperfecta tipo | es una disminucion de fa sintesis del colageno tipo | debida 2 mutactones de pérdida de funcién en COLLAI.En la mavor pare de los as0s, el alelo mutante COLIA! origina una ele del sumamente reducido mRNA (perdida pares Funcin) © no (pérdida toral-ée funcion), Debido a que dl alelo COLIAT no mutante continua iz producion de mRNA & una tasa normal (es decir no etiste compen- sacion de dosis), la heterocigecidad para ura mutacion completa de pérdida-ce funcion de por resultado una e- duceién de 50% de Is ire total de la siutesis de mRNA 12+ Fisiopatologia médica: una introduecin a la medicina clinica (Capitulo 2) Propéptido WO ha asd Eniace dsltre ‘nie cacenas Otigosacsiiio Tres cadena piow | Molécla de colégeno O_- coon Propéptido carbenterrsnel Envace dso ‘nie eacenas cis Hav ~/D) Dominios setiploneice OOS OR SER a) Dominios sin het nla Arex So Halt HN Prosalagena, proall (1), en tanto que la heterocigoctdad para una mutacién parcial de pérdida-de funciGn ocasiona tuna re duccién menos marcada, La disminucion en la concen~ tracian de las cadenas de proc] (B limita la produccicn, dl procoligeno tipo |, eesultanda en: 1) dismmucion de Ia cantidad de colagero tipo T estructuralmente normal yy 2) exceso de cadenas proa2 (I) sin ensamblar, mismas ‘que se degraden en el interior de la eélula (figura 2-3), Existen numerosos defectos moleculares responsa- bles de las mutaciones en COLIAT en la osteogenesis imperfecta tipo I, los cuales incluyen modificaciones en una region reguladora que llevan @ una menor tansrip- ‘ibn 6 deleciones snormales que disminuyen las concen twaciones estables del RNA ¥ la deleciin de toxo el gen COLLAIL Sin embsrgo, en muchos casos, el defecto sub- yacente es tn cambio tnico de par de bases que crea un ‘codén de detencion prematuro (también conocido como “mutacin sin sentido") en los exones 6 a 49. En un pro- ‘ces0 que se conoce como “declinacién mediada sin senti- do’ los precursores de mRNA parcialmente sintetizados que portan el codén disparatado son reconocidos y de- sradados por la célula, Con el coligeno y muchos otros genes, la produccién de una proteina truncada (como se puede predecir de una mutacién sin sentido) seria mas dina para la célula que Ia falta total de produccin de pproteina, Por tanto, la declinacin mediada sin sentido, que se ha observado que se presenta para mutaciones en muchos genes multiexon diferentes sirve como fendme- no protector y es un componente importante cle Ia Fisio- patologia genética Un ejemplo de estos principios es aparente desde la consideracion de osteogenesis imperfecta tipo Il, que es causada por formas estructurahmence anormales de cola ‘geno tipo | y 6s mas marceda que la osteogenesis imper- Fecta tipo I. Las mutaciones en le osteogenesis Figura 2-2. Ensamtie molecular del procaldgeno tpa | Exe se ensarbia onal retieulo ancoplasmico 4 pare tees cadena prox que se uncua grt si desde fs Ter rales carboul. Un requsio mmporarte pars el ensamele Spropiado do apie halen ee la prasencea de un rock do ‘cina en cad lrcere postin Ce ada una de Ine cadenas rou Los propépigos de is terminates amino y carbo se scien protelticamente despues de [a secrecon. jan ‘spa moécula do colkigeno 6 tpt hetoowe ida con do- ‘minos nekcoles no trples muy corios en cada uno de ioe Sxtomos. (Ropresveda con aulorzacen de Aerts. BA: Molecular Bilgy of fo Cel Sec. Garland, 1005) imperfecta tipo I son causadas por defectas en COLIAT ‘9 COLIA2 y por lo gencral son mutsciones sin sentido de un residuo de glicina que permiten que Ia cadena Peptidica mutante pueda enlazar con cadenas normales durante las ctapas iniciales del ensamble del trimero (F- gura 2-3), Sin embargo la formacin de ia triple hélice es ineficaz, ya sea por la sustitucién de la glicina con aminoacidos con cadenas laterales mayores, Esta forma- cidn aumenta la modificacion postraduccién a cargo de le prolilo hidroxilasa y disminuye la velocidad de secre- cid. Al parecer, estos eventos son importantes en Ta pa toxénesis eclular de la osteogenesis imperfecta tipo Il, ya ue las sustituciones de la glicina hacia el extremo Boxilo terminal de la molécula por lo general son més araves que las correspondientes 3 Ja terminal emino. Estas consideraciones ayudan a explicar por qué la osteogénesis imperfecta tipo Il es mas grave que la tipo Jy ejemplifican el principio de acciém genética domi- ante negativa. Los efectos de una sustitucién de amino acido en una cadena proal (I) se amphifican a nivel del eensamble de la triple helice y de la formacion de la ibri= lla. Como cada molécula de procoligeno tipo I tiene dos cadenas prou! (1), sélo 25% de las moléculas de procolé- geno tipo I contends dos cecenas proail{1} normale in- luso en el caso de que solo esté matado uno de los das alelos COLIAT. Ademis, debico a que cada molécula en una fibrilla interactia con algunas otras, la incorpo- ‘2ci6n dena molécula anoreal tiene efectos despropor- cionados en gran medida sobre la estructura e intezridad de la fibrlla ‘Las mutaciones en el colageno cousantes de l osteo- sénesis imperfecta tipos II) y IV son diversas e ineluyen Sustituciones de ia glicina en la porcién aminoterminal de la triple hélice de colageno; pocas pérdidas internas en COLIAI y COLIA2 que no alteran significativa- © Retort) Manta Mein Fea snes > Enfermedades genéticas © 13 DO poet SS poet == No mutante ‘Cadenas de prosoldgeno Ottipo 78% da colégano normal oo Hetertomatos oneambacos parcaimente Moléculas de colagena Figura 2-3. Patogsnesis molecter ce la osteogenesis imperfecta (0) tpos ly Il, Per regular. el gen COLIAT produce dos veces més cas ‘eas proc: que el gen COL1A2: po ent, en las eehlae no mulanies, a ooparcié Ge eadenas pou’ prone es de 2 1. oval etrapon Se aa proporcion de cadanas v1 02 onlae molecules infec de oolagena.£ ia steogentslstrpecer "2 mutacon (X) 60 una do los alos () del COLIAT causa dettencia pare oroduc cedenes oroat-y aslo cismiruye a 80% ln carica otal Ge cacenae grec. oaks Gn ge 50% en a produccién do fas molecules inecizs de colagora ipo. extoso de cadsnat proud sm onsarblay, memes Gus se Segre {dan en el interior do la celui. En Ia exiaagénass mperlecta tye ‘estructural que rnpide a lermactir dela ile heer y la secrecin Ce tienen ia casere muteme, (Adapiads de Thompson MW ea Genotiss mente la formacién dle la tiple lice, y algunas modifi- caciones poco frecuentes en las extensiones cel helica <ée no triple, en las terminales amine y carbowilo de las cadenas prow Principios genéticos Como se deseribié antes, la mayor parte de los casos de ostoogénesis imperfecta tipo I son causados por muta- ciones parciales 0 completas de perdida de funcion en COLIAL. No obstante, en cerca de 33% de los indivi- duos afectedas, la enfermeded es ceusada por una nueva mutacin; ademés hay muchas formas en las cuales 12s alteraciones en la secuencia del DNA pueden reducir la fexpresion énice. En consecuencia, existe un arplio rango de alelos mutantes (es decir, heterogeneidad aléli- 2), [a cual representa un reto para el desarrollo de les prichas de diagnéstico molecular. En una familia donde 4¢ sabe que ocucten manifestaciones clinicas de osteogé- resis imperfecta tipo I y que se someten a una investiga ion con pruebas diegndsticas para fines de planifieacion Feproductiva, en la mayor parte de fos casos es posible sutlizar anilisis de vinculacién en el locus COLIAI. En este enfoque es posible diferenciar los cromosoinas por- tadores de los alelos COLTAT mutante y'no mutante mediante polimorfismos del DNA estrechamente vineu- tcc en uno do los ales det COLIAT produes una motiicacon ‘oléeuas ce colageno parcalmente oncarblodas, mee ave oor ‘n Medion, Sth 66, Saurde's, 1091 ) lados, incluso si se destonove el defecto molecular cau- sante, Una vez que esta informacién se establece para uns familia se puede predecir la herencia det alelo eu tante en los embarazos subsecaentes Para los tipos ITI y IV de osteogenesis imperfecta, las mutaciones pueden ocurrir en COLIA! 0 COLIA2 (es deci hetrogeneidad de Focus, ven esta situacién el anilisis de vincolaci6n es mas diffe, porque no se puede asegurar cual es el locus anormal En los tipos Ty TV la pregunta mas importante tiene que ver con Is historia natural del padesimiento. Por ejemple la decision de tener hijos en las familias con ricsgo de osteogenesis imperfecta esté influenciads, en {gran parte, por la probabilidad relativa de procreat un in- fante que nunca caminaré y necesitard miltioles opera. ciones ortopédicas, en comparacion con un inlante cuyos problemas principales serén algunas fre iuias de iuesos largos y mayor riesgo de péndida audivw sens ral y conductual mixta en la nitiez ¥ le etapa ed Como se mencioné antes diferertes genes y alelos mus tantes, asi como otros genes medificadores del fenotipo de la osteogenesis imperfecta pueden conzrbuir en la he- terogeneidad fenotipica. Cuando es mas operativa la heterogeneidad aldlica que i del lecis, como en la osteo ‘éncsis imperfecta tipo 1, la comparacion interfamnliar on Ja intrafareiliar permite al médico valorar la contri« 14 # Fisiopatologia médica: una introduccién a la medicina clinica (Capitulo 2) O ae O Zo Low Figura 2-4, Mosaicisme gonadal onl asteogénesisimpertecta (Ol) Spo It En esta geneatogia Kee, el padre fenotincamerta normed {Sehalado con una fecha ha ten dos hjos de pares oerentas {ada una de alas aectada por osteogenesis repertects to i auto: Ssomica'domnante E anaiss del padre demosto que algunos oe Sus eepormatczowios pertaban una mutacon on COLA, b que is dea quo ls expteacion ce ests nosua!goneaiogin ee en un mos ‘ena dea linea germina. (Raaptacs de Cohn OH ea. Recurence Detna osteogenesis rmperecn dus to parental masaKisr fo" «do ‘inant muteton ina burn ipe I eolagen gene [COLIAN). Am J um ‘Genet 1990:48:581. Reproductda son aioricnciin cle The Univers of Cheago Press) bucién relativa de los diferentes alelos mutantes 2 Ia heterogeneidad fenotipica, En la mayor parte de les en- fermedacles genénicas (incluyendo li osteogenesis im- perfecta tipo J), a variabilided intrafamiliar es menor ‘que fa intesfamiliae En la osteogénesis imperfecte tipo Illa copia dnica dde un alelo mutante prostuce el fenotipo anormal y, por tonto, fiene un mecanismo dominante de accién. $i bien el fenotipo del tipo IT en sf enismo mumca se heredo,exis- ten situaciones raras en las cuales une persone fenotipi~ camente normal dara lugar a un alelo COLIAT mutante fenire sus céluas germinales, masculinas 0 femeninas. Las personas con el denominade mossicismo gonadal pue- den tener descendientes con osteogenesis imperfecta tipo Il (figura 2-4), un patron de segregacion capaz, de ‘confundise con Is herencia recesiva. De hecho, muchas otras mutaciones entre las cuales se incluye la distrofia ‘muscular de Duchenne, con la herencia ligada el cromosoma X y la newrofibromatosis tipo 1 que ¢s eutosémica domi- fnante, a veces también psesentan patrones poco babituey Jes de herencia explicados por el mosaicismo gonadal 1 Ww AUTOEVALUACION 4. ,Cudinde y cémo so prosonta la osteogenesis impor fecta tipo i? ,Cudles de estas parsons fallecen? 5. ;Cudles son los dos tallazoes radiograicos clésicos {6 Ia osteogénasis imperiecta tipo II? 68. Explicar como la descomposiciéa mediaca sin sentido ayuda a protager a los individuos eectados por una ‘enfermedad genética << FENILCETONURIA La fenileetonuria presenta uno de los ejemplos mas dra- maticos de la forma en que las relaciones entre genotipo 1 feaotipo pueden depender de variables ambientales. La fenilcetonuria se reconocié, primeramente como causa hereditaria de retraso mental en 1934, v en el decento de 1950-59 se iniciaron los intents sisteméticos para tra- tar este enfermedad. El término “fenileetonuria" deaota aumento en las concentraciones de feniipiruvato y feni- lacetato en orina, lo cual ocurce cuando las concentra- siones de fenilalanina einculante, que en condiciones normales se encuentran entre 0.06 y 0.1 mmol/L, sein crementan por arriba de 1.2 mmol/L. Asie) defecto pri mario en la fenilcetonuria es Ja hiperfenilalaninemia, la ‘cual en si misma tiene causas genéticas diferentes. La fisiopatologia de la fenilcetonuria ilustre varios principias importantes en la genética humana, La hiper= fenialaninemia cn si misma es causada por acumulacién de sustrato, Jo cual ocurre cuando un metabolito imeer- medio normal no se elimina en forma apropiads y sus concenteaciones se aumentan a niveles toxicos. Como se describe mas adelante la causa més comiin de hiperfeni- isleninemia es la deficiencia de la enzima ferilalanina hi- droxilasa fa cual cataliza fa conversion de fenilalanins a tirosina, Los individuos con mutaciones en la fenilalani- na hidroxilasa por lo general no sufren carencia de tiro- sina, ya que este aminoacido puede suministrarse al ‘cuerpo por mecanismos que son independientes dela fe nilelanina hidrosilasa. Sin embargo, en otras formas de feniloetonuria, curren manifestaciones adicionsles de en- fermedad por la deficiencia de productos terminates, io cual ocurre cuando los productos finales de una enzima particular son necesarios para un proceso Fisilégico fun= damental ‘Un andlisis de la fenilcetonuria tambien ayuda a jlus- trar las bases para los prograrnas de deteccién basados en Ja poblacion para enfermedades genéticas (y sus aplica- cones} Cada aio se somete a mas de 10 (400 000 de re~ fen nacides a pruebas para fenlcetonurio, y hoy dia el ‘ebjetivo del eatamienta ha camiado en varios aspectos. En primer lugar, el tratamicnto “cxitoso" de la fenilceto- nuria mediante resticciones dieteticas de enilalanina en eneral se acompaia de defectos neuropsiguidtricos su- tiles que se han reconocido sAlo en el ultimo decenio. Asi, las investigaciones actuales se dirigen 2 tratamientos aleernativos, como genoterapia somatica, asi como a fee tores sociales y psicosociales que afectan el cumplimien- to con el tratamiento dietético, En segundo lugar, une generacion de mujeres tatadas por fenilcetonunia ahors estin embarazadas, y se ha identificado el fendmeno de fenilcetonuria materna, en cuyo caso la exposicién i ‘utero a la hiperfenilalaninemia matema ocasiona anoma~ Iias congenitas sin importar el genotipo fetal. El nimero de embarazos en riesgo se he elevado en proporcion al éxito del tratamiento de ia Fenilcetonuria, y representa tun reto futuro para Jos médicos de asistencia publica, medicos clincos y generistas Manifestaciones clinicas La frecuencia ce hiperfenilalaninemia varia en las diferen- tes poblaciones. En airoamericanos es de casi 150 000, y cen judios yemenitas es cercana a 1-5 000; en la mayor pare de la poblacion del norte de Europe es cercana 110 000, Bl retardo en el execimiento posnaval, el rete 2 ricntal de moderado a grave, convuisiones recurentes, upopigmentacidn y exantemas eccematosos constitu. ‘yen las principales caracteristicas fenotipicas de la fenil- ona no tratada, Sin embargo, con el advenimiento ce jos programas de deteccién ampliaen busca de hiper- fenilalaninemia en recién nacidos, fas principales mani= festacienes fenotipicas de fenileetomuria ocurrea hoy dia ‘cuando el tratamiento es parcial o cuando se termina ch forms prematura durante etapas tardige de la infancia 0 adolescencia. En tales casos hay una disminuciin muy leve pero significativa en el coeficiente intelectual (CI), tm grupo de defectos perceptuales o de desemperio e5- ppecificos, y aumento en le frecuencia de problemas con= ‘uctuales y de aprendizaje La deteccién de feniicetonuria en recién nacidos se realiza con pequefas cantidades de sangre seca obtenida tie 24 4 72 h despues del nacimiento. En los esvadiosini- ciales de deteccion existe una freciencia cercana a 1% de pruchas positvas indeterminadas,v entonces se rea Iizan mediciones cuantitativas de lenilalonina en plasma antes de lis os semanas de edad, En recien nacides so. metidos a una segunda ronda de pruebas, el diagntstico de fenikcetonuria se confirma en casi I'S, proporcionando sana frecuencia calevlada de feniicecomuria de 1:10 000, aunque hay grendes variaciones gcogrificas y étnicas (séase antes). La tasa de recién nacidos con resultados falsos negativos para fenilcetomuna en les programas de deteccion es de casi 1:70; por desgracia, estos casos no suelen detectarse hasta que ocurien reterdos en el des- arzolloy convulsiones durante la lactancia y ctapas tem panas de la infancia. que indican valoracién sistemitica para errores innatos del metabolismo. Los lactantes en quienes se confirm el disgnéstico de fenilcetonuria, por lo general reciben regimenes alimen- tarios en los cuales se combina una formula semisintética con bajo contenido en fenilalanina con la zlimentacion regular al sero matemo. Este tratamiento se ajusta en forma empirica para mantener las concentraciones plas- méticas de fenilalanina en | mmol/L, © por debajo de festa cantidad, la cval es aun varias veces superior @ 16 normal, aunque se han observado concentraciones six ‘nilaces en la denorinade hiperfenilalaninemia benigna (vase adelante), un diagnéstico bioguimico que no se asocia con fenilcetanuria y no tiene eonsecuencias clini= cas La fenifalanina es un aminoicido esencial, ¢ incluso los indlividuos con fenilcetonuria deben consumir pe quedas cantidades para evitar la desnutricién proteitica yl estado catabolico. La mayoria de los miaos requieren de 25 a 50 mofke/dia de Fenilalanina, estos requerimien- tos se satisfacen al combinar alimentos natucales con productos comerciales diseitados para el tratamiento de 'a fenileetonuria, Cuando se puso en marche por prime ¥ vex un programa de tratamiento dietético se esperaba que el riesgo de dato neurol6gico par la hiperfenlalani= Hemi dl ecto fuera iitado gue al wat miento lo detuviera después de la infancie. Sin embargo, ahora parece que incluso la hiperfenlalaninemsa moc ada (> 1,2 mmol/L) en adultos se asocis can deficien. Enfermedades genéticas * 15 cias neuropsicologicas v cognitivas; por tanto, es proba ble que el tratamiento dietético de la fenileetonuria debs continuarse en forme indefinida Conforme se auments el nimmero de mujeres tratades con fenilcetonurie que alcanzen la edad fertil aparecen huevos problemas (exposicion fetal a hiperfenilelani- ‘emia por via intrauterina). En tales casos, los recién na- cidos muestran microcefalie y retardo del crecimiento de inicio en la ctapa prenatal, carciopatias congenitas y re~ tardo grave en el desarrollo sin importar el genotipo fetal. £1 control riguroso de las concentraciones de feni= latanine meterna desde antes de la concepeisn y hasta et nacimiento reduce la Frecuencia de anomelias fetales en le fenilectonuria materna, sin embargo, la concentracion, plasmatica de fenilalanina que es “segura” para el feto en desarrollo es de 0.12 a 0.36 mmol/L, significativamente inferior a la que se consideraba aceptable para ninos 0 adultos afectados con fenilestonuria tratados con regi- rmenes alimenterios com restriccién de dicho aminoscido. Fislopatologia El destino metabélico normal de la fenilalanina libre es Ia incorporacion 4 las proteinas o hidroxilacion por Ia fe- avlalanina hidroxilasa para former tirosina (figura 2-5), A diferencia dela fenilalanina, la tirosina puede metabo: lizarse para producir fumareto y ecetoacetato y la feni= lalanina hidroxilass. puede pereibirse tanto como un medio para sintetizartirosina, un aminoacide no esen- cial, como un mecanismo pata proporcionar energia través de neoglucogenesis durante estados de inaniciGn proteinics. En individuos con mutaciones en (a fenilalae "hr Meroe, la rong conser en un aria fo esencial, Sin embsrgo, los manifestaciones clinicas de la enfermedad no son causadas por ls ausencia de tirosi- 1a (la mayoria de las personas consumen suliciente tiro- sina en su régimen alimentario en cualquier caso), sino por Ja scumulacién de fenilalanina. La transarainacion de fenilalanina para formar fenilpinevato normalmente no ocurre a menos que las concentraciones circulantes excedan 1.2 mmol/L, pero la patogénesis de las anoma lsd seme nervioso cent SNC} en fenlestons ria se relacionan ms con la fenilalanina en si misma que Tiosina—— Metanina Xo Gatco | Hieielass Ide tentang | Forlenina en of regimen aenenané vorpos eovinieos \ Sinteis roteinice Gluconeegénesis. Figure 2-5. Destinos metavcices de a feaanina, Debio a que el fealabolsm de fenialann dabe Lovage a enbo a raves de ‘osing ls ausencia de fenlalanina hdroxlase conduce ala acum: ‘10 da cicho amodcide. La Wosina es también a precursor bnosiniéico parla meieninay cierto neurotransmisores, yf assen- ‘ia 6s fenlaninaFerotlasa coasiona que fa rosine se vangtorre ‘en un aminoge esencia 16 + Fsiopatlogia médica: wna introduecion a ta medicina clinica (Capitulo 2) con sus metebolitos.Ademas de un efecto directo de au- mento en les concentraciones de fenilalanina sobre la produccién, sintesis proteinica y homeostasis de neuro transmisores en el cerebro ea desarrollo, la fenilalanina también puede inhibir el transporte de aminoacidos neutrales através dela berrera hematoencefilica, ocasior nando deficiencia selectiva de aminoacidos en el liquido

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