GENTICA

SNTESIS PROTEICA
ADN

FRANSCHESCA BARDI 02/06/2011

Proceso anablico mediante el cual se forman las protenas. El proceso consta de dos etapas, la traduccin del ARN mensajero, mediante el cual los aminocidos del polipptido son ordenados de manera precisa a partir de la informacin contenida en la secuencia de nucletidos del ADN, y las modificaciones postraduccin que sufren los polipptidos as formados hasta alcanzar su estado funcional.

LA TRANSCRIPCIN La informacin para fabricar todas las protenas est almacenada en las molculas de ADN de los cromosomas. La sucesin de bases en las molculas de ADN es un cdigo qumico para la sucesin de aminocidos en las protenas. Un segmento de ADN que codifica para una protena en particular se llama gen. EL CDIGO GENTICO El cdigo gentico es el conjunto de normas por las que la informacin codificada en el material gentico (secuencias de ADN o ARN) se traduce en protenas (secuencias de aminocidos) en las clulas vivas. Est compuesto por "palabras de tres letras. Las cuatro bases se unen en palabras de tres letras (AGC, CGT y as sucesivamente) y se obtienen 64 grupos o palabras diferentes. Las 64 combinaciones son suficientes para codificar los 20 aminocidos diferentes. Las sucesiones de tres bases se llaman tripletes. Cada triplete codifica para un solo tipo de aminocido. La mayora de los aminocidos se codifican por ms de un triplete.

CARACTERSTICAS DEL CDIGO GENTICO

El cdigo est organizado en tripletes o codones: cada tres nucletidos (triplete) determinan un aminocido. El cdigo gentico es degenerado: existen ms tripletes o codones que aminocidos, de forma que un determinado aminocido puede estar codificado por ms de un triplete. El cdigo gentico es no solapado o sin superposiciones: un nucletido solamente pertenece a un nico triplete. La lectura es "sin comas": el cuadro de lectura de los tripletes se realiza de forma continua "sin comas" o sin que existan espacios en blanco. El cdigo gentico nuclear es universal: el mismo triplete en diferentes especies codifica para el mismo aminocido. La principal excepcin a la universalidad es el cdigo gentico mitocondrial.

CIDO RIBONUCLEICO (ARN) El ARN es un cido nucleico que se compone de una sola cadena de nucletidos. Los nucletidos de ARN estn formados por ribosa en lugar de la desoxirribosa del ADN, y tienen la base nitrogenada uracilo (U) en lugar de timina. Est formado por la unin de muchos ribonucletidos, los cuales se unen entre ellos mediante enlaces fosfodister en sentido 5-3 (igual que en el ADN).

ESTRUCTURAS DEL ARN ESTRUCTURA PRIMARIA DEL ARN Se refiere a la secuencia de las bases nitrogenadas que constituyen sus nucletidos.

ESTRUCTURA SECUNDARIA DEL ARN Alguna vez, en una misma cadena, existen regiones con secuencias complementarias capaces de aparearse.

ESTRUCTURA TERCIARIA DE ARN Es un plegamiento, complicado, sobre la estructura secundaria.

TIPOS DE ARN ARN mensajero o ARNm: lleva las instrucciones para hacer una
protena en particular, desde el ADN en el ncleo hasta los cromosomas. ARN de transferencia o ARNt: lleva los aminocidos a los ribosomas, se encuentra en el citoplasma. ARN ribosomal o ARNr: forma parte de los ribosomas.

CARACTERSTICAS DE LA TRANSCRIPCIN COMPLEMENTARIEDAD, DIRECCIN Y ASIMETRA Complementariedad: El parecido entre el ADN y el ARN sugiere que la transcripcin probablemente est basada en las reglas de complementariedad de las bases nitrogenadas al igual que la replicacin del ADN. De manera que la ARN polimerasa o enzima encargada de llevar a cabo la transcripcin toma como molde el ADN para sintetizar ARN y sigue las reglas de complementariedad, la A del ADN empareja con U del ARN, la G con C, la C con G y la T con A. Existen experimentos que demuestran que la proporcin (A+U)/G+C) del ARN es similar a la proporcin (A+T)/ (G+C) del ADN.

PASOS PARA LA TRANSCRIPCIN INICIACIN DE LA TRANSCRIPCIN El inicio de la transcripcin necesita que el factor est unido al ncleo central de la ARN polimerasa. Existen unas secuencias de ADN especficas y necesarias para que la holoenzima reconozca el lugar de comienzo de la transcripcin, dichas secuencias especficas se denominan secuencias

promotoras. Pribnow (1975) aisl y secuenci las regiones de ADN que quedaban protegidas por la ARN polimerasa despus de someterlas a digestin con ADNasa pancretica. Siguiendo este mtodo se secuenciaron los primeros promotores de fagos como el T7 y l, y del promotor del opern lactosa. Pribnow observ una secuencia de unos 7 pares de bases que se encontraba 10 bases antes de la primera que se transcribe y que apareca en la mayora de los fragmentos protegidos por la ARN polimerasa

FACTORES QUE PARTICIPAN EN LA SNTESIS PROTEICA El factor sigma es el responsable de que la ARN polimerasa reconozca estas secuencias y se una a ellas. La holoenzima recorre el ADN hasta encontrar las regiones -10 y -35 (secuencias promotoras) y se une a ellas, posteriormente comienza a separar las dos hlices por la regin -10 (rica en pares AT). Cuando la holoenzima ha reconocido y separado las dos hlices se forma lo que se denomina "complejo abierto con el promotor". En eucariontes la iniciacin de la transcripcin es ms compleja que la de bacterias como E. coli y depende de la presencia de Factores proteicos de transcripcin (TF). La mayora de las secuencias promotoras eucariticas se encuentran antes (o "aguas arriba") de la primera base transcrita, aunque algunos promotores de la ARN Pol III se localizan despus de la

primera base transcrita ("aguas abajo"). Los TF interaccionan con las ARN polimerasas para iniciar la transcripcin, los promotores de la ARN pol II son los que muestran mayor variacin en su secuencia, motivo por el que hay muchos TF diferentes que interaccionan con la ARN pol II para iniciar la transcripcin. Existen tres tipos de Factores proteicos de transcripcin (TF): Factores basales: necesarios para el comienzo de la sntesis de ARN. Factores que actan aguas arriba: reconocen secuencias consenso cortas situadas antes del punto de iniciacin cuya actividad no est regulada, de manera que se unen a cualquier promotor que contenga estas secuencias Factores inducibles: reconocen secuencias consenso cortas o elementos de respuesta situadas antes del punto de iniciacin cuya actividad si est regulada. Estos factores inducibles son sintetizados o activados en diferentes tejidos y momentos del desarrollo controlando los patrones de transcripcin en diferentes lugares (tejidos) y momentos del desarrollo en los organismos. Los promotores que tienen secuencias que solamente son reconocidas por factores basales y factores que actan aguas arriba, corresponden a genes que se expresan de manera constitutiva (se expresan siempre) en todos los tejidos. Se trata de los genes encargados del metabolismo bsico de la clula involucrados en el buen funcionamiento celular. A estos genes se les ha denominado genes ("Housekeeping genes"), es decir, los genes que guardan o mantienen la casa

ELONGACIN DE LA TRANSCRIPCIN La elongacin de la transcripcin no necesita del factor , una vez iniciada la transcripcin el factor sigma se suelta y el ncleo central de la ARN polimerasa comienza a sinterizar el ARN en la direccin 5' P 3'OH a partir de ribonuclesidos trifosfato libres que sirven de sustrato al enzima. Parece ser que se van produciendo desenrollamientos parciales del ADN de la regin que se est transcribiendo y que la velocidad de transcripcin en E. coli a 37 C es de 2500 ribonucletidos por minuto (aproximadamente 42 ribonucletidos por segundo).

TERMINACIN DE LA TRANSCRIPCIN La terminacin de la transcripcin en E. coli puede tener lugar por dos mecanismos distintos: Existencia de unas secuencias terminadoras de unos 40 pares de bases que contienen una regin rica en pares GC seguida por una serie de 6 o ms adeninas (A). Cuando esta regin del ADN se transcribe da lugar en el ARN a una secuencia rica en pares GC seguida de 6 o ms uracilos (U), la regin rica en pares GC forma una estructura en forma de horquilla (por autoapareamiento). Este lazo en horquilla seguido de uracilos acta como seal para la separacin de la ARN polimerasa del ADN y terminacin de la transcripcin.

Terminacin dependiente de la actuacin del factor proteico rho () que es un hexmero formado por 6 subunidades. Los ARN que presentan seales de terminacin dependientes de rho () no suelen presentar el lazo en horquilla seguido de uracilos. Par que se produzca la terminacin de la transcripcin, el factor rho () reconocera una secuencia especfica del ARN denominada sitio rut y se unira a ella para posteriormente tirar del ARN y soltarlo de la ARN polimerasa. Las secuencias rut suelen estar un poco antes (aguas arriba) del lugar en el que la ARN polimerasa termina la transcripcin. En eucariontes la terminacin de la transcripcin es ms compleja.

La porcin del ADN que contiene el cdigo para la protena que se necesita, se desdobla y se separa. El resultado es que se exponen las bases. Los nucletidos de ARN libres que estn en el ncleo, se aparean con las bases expuestas del ADN. Como resultado, de los tripletes del ADN se forman tripletes complementarios en la molcula de ARNm. Una sucesin de tres nucletidos en una molcula que codifica para un aminocido se llama un codn. La molcula de ARNm se completa por la formacin de enlaces entre los nucletidos del ARN. La molcula de ARNm se separa de la molcula de ADN. La molcula completa de ARNm, sale del ncleo, pasa por la membrana nuclear y va a los ribosomas.

TRADUCCIN Es la sntesis de una molcula de protena, de acuerdo con el cdigo contenido en la molcula de ARNm. Se llama traduccin porque comprende el cambio del lenguaje de cidos nucleicos (sucesin de bases) al lenguaje de protenas (sucesin de aminocidos). En el citoplasma, el ARNm se mueve hacia los ribosomas. Los aminocidos que se necesitan estn dispersos por el citoplasma. Los aminocidos correctos llegan al ARNm por el ARNt. Las molculas de ARNt son ms cortas que las de ARNm y tienen la forma de una hoja de trbol. En uno de los lazos de la molcula de ARNt hay un conjunto de tres bases llamado anticodn. El lado opuesto transporta un aminocido. Las bases de los anticodones del ARNt son complementarias a las bases de los codones del ARNm.

SNTESIS PROTECA PASOS DE LA TRADUCCIN Un extremo de la molcula de ARNm se pega al ribosoma. Las molculas de ARNt recogen ciertos aminocidos y se mueven hacia el punto donde el ARNm est pegado al ribosoma. Una molcula de ARNt con el anticodn correcto se enlaza con el codn complementario en el ARNm.

INICIACIN

A medida que el ARNm se mueve a lo largo del ribosoma, el siguiente codn hace contacto con el ribosoma. El siguiente ARNt se mueve a su posicin con su aminocido. Los aminocidos adyacentes se enlazan por medio de un enlace peptdico. Se desprende la primera molcula de ARNt. El siguiente codn se mueve a su posicin y el siguiente aminocido se coloca en su posicin.

ELONGACIN

El proceso se repite hasta que se traduzca el mensaje completo y se forme una cadena grande de aminocidos que formar parte de una protena.

TIPOS DE AMINOCIDOS 1. Alanina (Ala o A): Funcin: Interviene en el metabolismo de la glucosa. La glucosa es un carbohidrato simple que el organismo utiliza como fuente de energa. 2. Arginina (Arg o R): Funcin: Est implicada en la conservacin del equilibrio de nitrgeno y de dixido de carbono. Tambin tiene una gran importancia en la produccin de la Hormona del Crecimiento, directamente involucrada en el crecimiento de los tejidos y msculos y en el mantenimiento y reparacin del sistema inmunolgico. 3. Asparagina (Asp o N): Funcin: Interviene especficamente en los procesos metablicos del Sistema Nervioso Central (SNC). 4. Acido Asprtico (Asp o D): Funcin: Es muy importante para la desintoxicacin del Hgado y su correcto funcionamiento. El cido LAsprtico se combina con otros aminocidos formando molculas capaces de absorber toxinas del torrente sanguneo. 5. Cistena (Cys o C): Funcin: Junto con la cistina, la Cistena est implicada en la desintoxicacin, principalmente como antagonista de los radicales libres. Tambin contribuye a mantener la salud de los cabellos por su elevado contenido de azufre. 6. Glutamina (Gln o Q): Funcin: Nutriente cerebral e interviene especficamente en la utilizacin de la glucosa por el cerebro. 7. Acido Glutmico (Glu o E): Funcin: Tiene gran importancia en el funcionamiento del Sistema Nervioso Central y acta como estimulante del sistema inmunolgico. 8. Glicina (Gly o G): Funcin: En combinacin con muchos otros aminocidos, es un componente de numerosos tejidos del organismo. 9. Histidina (His o H): Funcin: En combinacin con la hormona de crecimiento (HGH) y algunos aminocidos asociados, contribuyen al

crecimiento y reparacin de los tejidos con un papel especficamente relacionado con el sistema cardio-vascular. 10. Isoleucina (IIe o I): Funcin: Junto con la Leucina y la Hormona del Crecimiento intervienen en la formacin y reparacin del tejido muscular. 11. Leucina (Leu o L): Funcin: Junto con la Isoleucina y la Hormona del Crecimiento (HGH) interviene con la formacin y reparacin del tejido muscular. 12. Lisina (Lys o K): Funcin: Es uno de los ms importantes aminocidos porque, en asociacin con varios aminocidos ms, interviene en diversas funciones, incluyendo el crecimiento, reparacin de tejidos, anticuerpos del sistema inmunolgico y sntesis de hormonas. 13. Metionina (Met o M): Funcin: Colabora en la sntesis de protenas y constituye el principal limitante en las protenas de la dieta. El aminocido limitante determina el porcentaje de alimento que va a utilizarse a nivel celular. 14. Fenilalanina (Phe o F): Funcin: Interviene en la produccin del Colgeno, fundamentalmente en la estructura de la piel y el tejido conectivo, y tambin en la formacin de diversas neurohormonas. 15. Prolina (Pro o P): Funcin: Est involucrada tambin en la produccin de colgeno y tiene gran importancia en la reparacin y mantenimiento del msculo y huesos. 16. Selenocistena (Sec o U): Funcin: En bacterias y arqueobacterias, estas enzimas realizan funciones catablicas y de oxidacin-reduccin, mientras que en eucariotas tienen funciones antioxidantes y anablicas 17. Serina (Ser o S): Funcin: Junto con algunos aminocidos mencionados, interviene en la desintoxicacin del organismo, crecimiento muscular, y metabolismo de grasas y cidos grasos. 18. Treonina (Thr o T): Funcin: Junto con la con la Metionina y el cido Asprtico ayuda al hgado en sus funciones generales de desintoxicacin.

19. Triptfano (Trp o W): Funcin: Est implicado en el crecimiento y en la produccin hormonal, especialmente en la funcin de las glndulas de secrecin adrenal. Tambin interviene en la sntesis de la serotonina, neurohormona involucrada en la relajacin y el sueo. 20. Tirosina (Tyr e Y): Funcin: Es un neurotransmisor directo y puede ser muy eficaz en el tratamiento de la depresin, en combinacin con otros aminocidos necesarios. 21. Valina (Val o V): Funcin: Estimula el crecimiento y reparacin de los tejidos, el mantenimiento de diversos sistemas y balance de nitrgeno.

SECUENCIAS QUE CODIFICAN ESTOS AMINOCIDOS La siguiente indica qu codones codifican cada uno de los aminocidos.
1) Ala (A) GCU, GCC, GCA, GCG 12. Lys (K) AAA, AAG

2) Arg (R)

CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG AAU, AAC GAU, GAC

13. Met (M)

AUG

3) Asn (N) 4) Asp (D)

14. Phe (F) 15. Pro (P)

UUU, UUC CCU, CCC, CCA, CCG UGA UCU, UCC, UCA, UCG, AGU, AGC ACU, ACC, ACA, ACG

5) Cys (C) 6) Gln (Q)

UGU, UGC CAA, CAG

16. Sec (U) 17. Ser (S)

7) Glu (E)

GAA, GAG

18. Thr (T)

8) Gly (G)

GGU, GGC, GGA, GGG CAU, CAC AUU, AUC, AUA

19. Trp (W)

UGG

9) His (H)
10)Ile (I)

20. Tyr (Y) 21. Val (V)

UAU, UAC GUU, GUC, GUA, GUG

11)Leu (L)

UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG

ALTERACIN DE LAS SECUENCIAS

ENFERMEDAD CROMOSMICA

Genes defectuosos Se ha hecho nfasis en la precisin y fidelidad de los genes en sus funciones. Sin embargo, no todas las cosas vivientes son perfectas. Pueden producirse errores en cualquiera de los procesos. Una sola copia defectuosa de un gen es extremadamente grave, debido a que la clula puede tener solo una o dos copias del gen.

Mutaciones Los cambios en el ADN reciben el nombre de mutaciones. Una mutacin es un cambio en la secuencia de bases.

Cmo puede cambiar la secuencia de bases?

Una forma de que ocurra una mutacin es mediante un error en el apareamiento de bases durante la duplicacin. Unos cuantos errores de apareamiento de bases ocurren de manera espontnea, en las mejores condiciones: an con las pruebas de correccin, la duplicacin de varios millones de bases da como resultado algunos errores.

Sustancias mutagnicas Sustancias qumicas como las aflatoxinas sintetizadas por algunos hongos que viven en granos y cacahuates, y algunos tipos de radiacin como los rayos X aumentan los errores del apareamiento de bases durante la duplicacin o inducen cambios en la composicin del ADN entre las duplicaciones.

Tipos de mutaciones

Las mutaciones difieren en sus efectos sobre la estructura proteica y su funcin 1. Una mutacin puede no cambiar la secuencia de aminocidos de la protena codificada. 2. Una mutacin puede codificar un aminocido que funciona de manera equivalente al aminocido original. 3. Una mutacin puede codificar un aminocido que funciona diferente. 4. Un mutante puede producir un codn terminal inapropiado que corte la traduccin del RNA mensajero antes de que la protena est terminada.

Sustitucin de Aminocidos Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la protena. De lo contrario puede tener consecuencias severas. La sustitucin de valina por cido glutmico en la posicin 6 de la cadena polipeptdica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en homocigotas debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de O2. 1) Anemia falciforme, es una hemoglobinopata, enfermedad que afecta la hemoglobina, una protena que forma parte de los glbulos rojos y se encarga del transporte de oxgeno. Es de origen gentico y se da por la sustitucin de un aminocido en su conformacin, esto provoca que a baja tensin de oxgeno la hemoglobina se deforme y el eritrocito adquiera apariencia de una hoz; la nueva forma provoca dificultad para la circulacin de los glbulos rojos, por ello se obstruyen los vasos sanguneos y causan sntomas como dolor en las extremidades. Etiologa La anemia de clulas falciformes es una enfermedad gentica autosmica recesiva resultado de la sustitucin de adenina por timina en el gen de la globina beta, ubicado en el cromosoma 11, lo que conduce a una mutacin de cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena polipeptdica de globina beta y a la produccin de una hemoglobina funcionalmente defectuosa, la hemoglobina S. Debido al cambio de ese aminocido, las molculas de hemoglobina se agregan formando fibras y dndole al hemate esa forma de hoz.

Las protenas del Colgeno constituyen una familia de molculas estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molcula madura del colgeno est compuesta d 3 cadenas polipeptdicasunidas en una triple hlice. Las cadenas se asocian primero por su extremo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colgeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminocidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y puede ser cualquiera de un gran rango de aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido puede distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formacin de la triple hlice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formacin de la triple hlice, an cuando haya 2 monmeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequea cantidad de colgeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condicin dominante letal osteognesis imperfecta. 2) osteognesis imperfecta (tambin llamada huesos de cristal) es un trastorno congnito, es decir, presente al nacer, que se caracteriza por una fragilidad de hueso excesiva, como consecuencia de una deficiencia congnita en la elaboracin de una protena, el colgeno. Quienes portan el defecto tienen menos colgeno de lo normal o es de una menor calidad y como es una protena importante en la estructura de los huesos, causa una fragilidad y debilidad poco usual de los huesos. Etiologa Se debe a la expresin defectuosa de las cadenas de procolgeno del tipo I. Existen muchos defectos diferentes que pueden afectar este gen y la gravedad de esta enfermedad depende del defecto especfico de dicho gen. Por ejemplo, puede ocurrir debido a una mutacin puntual de transversin (Timina por Guanina) en el procolgeno que impide la remocin de los pptidos terminales de la enzima Procolgenos Peptidasa. En esta anormalidad ocurre el cambio de una Gly por una Cys en la posicin 988* de la cadena Alfa I de la triple hlice, por esta razn se abre el extremo Ct a una excesiva hidroxilacin y glicosilacin que

impide su corte enzimtico y posterior ensamble durante la maduracin del tropocolgeno, lo que se traduce en la aparicin de fracturas a nivel del hueso.

Mutaciones con Corrimiento del Marco de Lectura y Mutaciones sin Sentido. Las mutaciones sin sentido corresponden a la insercin prematura de un codn stop en la secuencia de un gen. Puede ser un cambio en un solo nucletido como en la Figura A, donde el codn CAG que codifica glutamina (Q) ha mutado al codn stop TAG.

Figura A

La mutacin puede estar dada por la delecin o insercin de un nmero de nucletidos no divisible entre 3, lo cual corre el marco de lectura y que por azar generar generalmente rpido un codn stop. En la Figura, se observa que el mismo nucletido C ha sido deletado en la ltima lnea provocando un corrimiento del marco abierto de lectura y una rpida terminacin. El gen TSC1 de la esclerosis tuberosa contiene un repetido directo de 4 nucletidos, AAAGAAAG. Se han identificado 4 mutaciones independientes en las que 1 repetido se ha perdido o delecin de AAAG, lo que lleva a un corrimiento del marco del marco de lectura y a una prematura terminacin de la cadena. 3) Esclerosis tuberosa, tambin conocida como Facomatosis, Tuberoesclerosis o Epiloia, es una enfermedad hereditaria autosmica dominante con penetrancia incompleta, poco frecuente, que produce la formacin de masas anormales (tumores no cancerosos) en algunos rganos del cuerpo, como pueden ser: la retina, la piel, los pulmones, los riones y el corazn. Etiologa La esclerosis tuberosa es causada por mutaciones en dos genes (TSC1 y TSC2). Si se afecta uno de los genes puede ocurrir la enfermedad. El gen TSC1, mencionado anteriormente, se encuentra en el cromosoma 9 y da lugar a una protena llamada hamartina. Los cientficos opinan que estas protenas (hamartina y tuberina) intervienen como supresores del crecimiento del tumor, regular la diferenciacin celular y los procesos de proliferacin.

Delecin de Tripletes Este tipo de mutaciones remueve exactamente un aminocido del polipptido (lo que puede cambiar un aminocido en un sitio de mutacin). La mutacin ms comn en la Fibrosis Qustica es la delta F508 que consiste en la delecin del aminocido nmero 508: una fenilalanina. 4) Fibrosis Qustica, Es una enfermedad de las glndulas exocrinas que afecta a mltiples rganos y sistemas, debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolticas y de las mucoprotenas a nivel glandular, originndose secreciones anmalas y espesas que producen obstruccin e infeccin con las consiguientes manifestaciones clnicas. Etiologa Se trata de una enfermedad autosmica recesiva. En su forma ms comn, una mutacin de un aminocido (falta una fenilalanina en la posicin 508) conduce a un fallo del transporte celular y localizacin en la membrana celular de la protena CFTR. El gen CFTR codifica la sntesis de un canal inico de 1480 aminocidos, una protena que transporta iones cloruro a travs de las clulas epiteliales, y que controla la regulacin de otros transportadores. En las personas con fibrosis qustica, esta protena est ausente o bien se encuentra en proporciones sensiblemente menores a las habituales.

Sitios de Corte y Empalme (Splicing) Mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por mutaciones que interfieren con el splicing del ARNm. El comienzo y final de cada intron en un gen estn definidos por secuencias conservadas de ADN. Si un nucletido muta en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionar ms, con las consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.

5) Beta-talasemia, es una forma de talasemia caracterizada por un dficit en la sntesis de cadenas beta de la hemoglobina. La mayora de los casos tiene su origen en una mutacin del gen HBB en el cromosoma 11. Tambin existen casos de deleciones de diversos tamaos que pueden afectar al gen de la beta globina o a la regin de control del locus. Etiologa Mayoritariamente es una enfermedad hereditaria con un patrn autosmico recesivo, pero tambin existen algunos casos donde la herencia es autosmica dominante. El resultado es que aumentan otros tipos de hemoglobina que no liberan el oxgeno con tanta facilidad, y los tejidos reciben menos oxigenacin. Existen dos

variedades de beta-talasemia (mayor o menor) segn sea un dficit total o parcial de la sntesis. Aumenta la posibilidad de que se rompan los hemates (hemlisis). Es una anemia que no se trata con hierro.

Deleciones e Inserciones Pequeas (menores a 10kb) Las deleciones o expansiones de un pequeo nmero de nucletidos ocurren de vez en cuando. Algunas deleciones ocurren completamente al azar, pero muchas son causadas por errores en la alineacin de repetidos cortos durante la sntesis del ADN. El 25% del genoma humano est compuesto por ADN repetido. La mayor parte de l est concentrado en los centrmeros y en las regiones heterocromticas, pero una gran cantidad est en forma de ADN repetido disperso. Los 2 tipos principales lo constituyen las secuencias Alu y los elementos repetidos L1. Estas secuencias son muy importantes desde el punto de vista evolutivo. Estos elementos pueden transponerse va un intermediario de ARN, por lo que nuevas copias pueden insertarse al azar en el genoma del husped. A veces, si la insercin ocurre en un exn, o en una regin control, puede causar una mutacin. Inserciones recientes de este tipo son eventos bastante raros, pero se ha descrito un ejemplo en el gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) donde una secuencia Alu se ha insertado en el intrn 5.

6) Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), es el tipo ms comn de neurofibromatosis que ocurre aproximadamente en 1 de cada 4.000 personas en los Estados Unidos. Es una alteracin gentica que provoca en los afectados, crecimiento descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular. Este crecimiento est provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral. Son tpicas las manchas "caf con leche" (en la piel), ndulos de Lisch (en el ojo), displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios), Cataratas, etc. Etiologa La NF1 es una enfermedad causada por una anomala en un gen en el cromosoma 17. La NF1 es una enfermedad muy variable y no hay dos personas afectadas de la misma manera, inclusive aunque sean de la misma familia.

Hay 2 copias muy estrechamente relacionadas del gen de la alfa globina en el adulto, alpha1 y alpha2, que estn separadas por un gap de slo 3.7kb. Si se produce insuficiente alfa globina, habr un exceso de beta globina en los eritrocitos y se formarn tetrmeros de hemoglobina (beta)4 (conocida como Hb H) o, en el embrin, hemoglobina (gamma)4 (Hemoglobina Barts). Ninguna de estas hemoglobinas liberar oxgeno a los tejidos, causado la devastadora enfermedad llamada alfa talasemia.

7) Alfa talasemia, Es un trastorno sanguneo que se transmite de padres a hijos (hereditario) en el cual el cuerpo produce una forma anormal de hemoglobina, la protena en los glbulos rojos que transporta el oxgeno. Este trastorno ocasiona destruccin excesiva de los glbulos rojos, lo cual lleva a que se presente anemia. Etiologa La talasemia alfa ocurre cuando un gen o los genes relacionados con la protena globina alfa faltan o han cambiado (mutado). Por la sntesis disminuida o ausente de las cadenas de globulina. Esta anomala se presenta en el cromosoma del par 16 y se caracteriza por la prdida en un solo gen alfa.

Expansin de Trinucletidos La causa heredada ms comn de retardo mental es un sndrome originalmente conocido como Sndrome Martin-Bell. Los pacientes son generalmente del sexo masculino, tienen una caracterstica cara elongada y numerosas anormalidades que incluyen testculos muy agrandados. El patrn de herencia de esta enfermedad fue difcil de determinar al principio. Generalmente se comportaba como una condicin recesiva ligada al X pero a veces se manifestaba en mujeres y ocasionalmente se encontraban hombres portadores no afectados. El nombre del sndrome fue cambiado Sndrome X-Frgil. El patrn de herencia permanece sin aclararse. Eventualmente se determin que la mutacin corresponde a una expansin de trinucletidos en el gen FMR (Fragile site with Mental

Retardation) en el sitio de la constriccin secundaria. Como en el caso de la distrofia miotnica pueden ocurrir premutaciones asintomticas (eran la causa de los hombres transmisores). Varias enfermedades han sido asignadas a mutaciones por expansin de trinucletidos, entre las que se encuentra la enfermedad de Huntington. 8) sndrome del X frgil (SXF), tambin conocido como sndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser ste desde moderado a severo. La causa gentica del sndrome es un tipo de mutacin conocido como expansin de repeticiones de trinucletidos, que supone el incremento en la descendencia del nmero de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutacin est asociado con el fenmeno de la anticipacin, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los sntomas en sucesivas generaciones. Etiologa La mutacin que origina el sndrome afecta a una regin del cromosoma X en la que se sita el gen FMR-1. La expansin del trinucletido tiene lugar en la regin reguladora del gen, siendo este trinucletido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el nmero de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilacin del gen y, por tanto, ste pierde su funcin, produciendo as el sndrome del X frgil.

Resumen de procesos

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