Genética Cuantitativa.
Prof. Cristián Araneda.
Bueno, tal como les decía, la genética
cuantitativa trata un poco con caracteres
que son producto de muchos genes.
Vamos a ver las definiciones para que
ven. Un carácter cuantitativo, es un
carácter que uno puede medir, se mide, no
se cuenta, a diferencia de Mendel que
contaba arvejas, aquí no, sino que se
mide. Normalmente si uno mide un gran
grupo de individuos, puede ser la estatura
en humanos, el peso en humanos, tiene
una distribución gauciana normal. Cuales
son las diferencias que lo diferencian de
lo que ustedes han visto antes, que son
fenotipos cualitativos, donde un individuo
tiene o no tiene un fenotipo. Aquí todos
tienen el fenotipo pero lo tienen en
distinto grado.
Yo hice, grados de una división
cuantitativa, es un carácter que siempre se
mide, no hay clases fenotípicas, como en
el caso de mendel, donde había arvejas
lisas, rugosas, amarillas, verdes, etc., sino
que solo hay individuos como ustedes, a
los cuales se les mide la estatura y vamos
a formar una serie continua. El carácter
en sí, es decir, cualquier carácter
cuantitativo está influenciado por muchos
loci, significa 10, 20, 1000, 100, no lo
sabemos, pero hay varios loci que están
afectando, y cada uno de ellos lo que hace
es aportar un pequeño valor para
aumentar o disminuir a la masa.
Y ahí hay varios caracteres en humanos
(imagen) , como la estatura, el color de la
piel que es algo que tiene más o menos
una graduación contínua y cada uno de
estos loci se comporta de manera
inmediata. Una cosa importante que se ve
normalmente poco en los caracteres que
son cualitativos, que el ambiente
influencia el carácter, no basta tan solo
con la expresión genotípica dada por la
cantidad de alelos que uno tenga para
mostrar el carácter, sino que el ambiente
ejerce un efecto, a favor o en contra.
Hay en algunos caracteres que se ve una
gran influencia del ambiente como en
otros no. Por ejemplo en la estatura, un
individuo a pesar de que tenga una
condición genética probablemente alta,
tubo la nutrición mala y por lo tanto no va
a tener la misma estatura de los padres,
así que el ambiente está afectando el
carácter. Aquí no sirve, como decía
Mendel, realizar un cruzamiento aislado,
ya que no es informativo en cuanto el
modo del tipo de herencia. Uno tiene que
estudiar grupos de individuos, y entra
derechamente en análisis estadístico de
los datos, aquí lo que importa son más los
promedios y las varianzas, las
proporciones digamos. Es por eso que un
cruzamiento en particular no nos entrega
mucha información.
La genética cuantitativa está
detrás de todo, por ejemplo, del
mejoramiento genético que se han hecho
en animales y vegetales, que es el tema
que yo un poco trabajo. Todos los
alimentos que ustedes comen, han sido
mejorados genéticamente, la mayor parte
por programas de mejoramiento genético.
Este es el modelo,
infinitesimal para caracteres cuantitativos.
Infinitesimal significa que hay muchos
loci y cada uno tiene un alelo que
aumenta un infinitésimo del valor total.
Este modelo (imagen) se definió más o
menos en el año 1908, muy cercano al
descubrimiento de las leyes de Mendel y
nos muestra que en un genoma que tiene
5 cromosomas, los loci que dan cuenta
del carácter cuantitativo son muchos,
cada uno tiene un pequeño efecto que va
aumentando el carácter. Se tiene los
alelos necesarios para aumentar el valor
del carácter, por ejemplo ahí tenenos 2
alelos dominantes y el tamaño del
individuo aumenta un poco, y estos
también están distribuidos aleatoriamente
dentro del genoma, entonces si uno va
agregando estos alelos dominante en este
caso que están aumentando el tamaño,
entonces va a tener una mayor expresión
fenotípica. También en algunos loci, el
individuo va a tener alelos recesivos que
no van a afectar la magnitud del carácter
y eso llevado todo al genoma. Ahora, de
donde viene eso de los caracteres
normales, acuérdense que en las vías
metabólicas hay una serie de enzimas,
que detrás de ellas hay genes y
normalmente todas estas están
cooperando a la formación de un genotipo
cuantitativo. Ahora, en los estudios de
expresión génica muestran que cuando
uno hace algo en un genotipo, esto afecta
a un montón de genes y cuesta mucho
poder interpretar ese tipo de resultado,
entonces esos son los loci que están detrás
de estos caracteres cuantitativos. Este
modelo funciona muy bien para aumentar
el tamaño en relación al mejoramiento
genético. Fíjense que desde 1908, en esa
época, los investigadores pensaban que
existían dos genéticas, la genética que
está dada por caracteres cuantitativos y
hay una escuela en Inglaterra que
biometrista, que decían que todo estaba
dado por caracteres cuantitativos, y una
escuela Mendeliana, que decía que todo
estaba dado por los caracteres
mendelianos. Fisher que es quien propuso
este modelo, demostró que esto también
se daba en forma mendeliana, y es por eso
que no pudo publicar su trabajo, ya que
apoyaba a la escuela mendeliana y ellos
no entendían de estadística, y no podía
publicarlo por la escuela cuantitativa, ya
que apoya a Mendel. Veámoslo en un
cruzamiento para que tengan una idea de
lo que sucede.
Si ponemos un locos, tenemos un
homocigoto recesivo, un homocigoto
dominante y un heterocigoto, que
normalmente puede tener un carácter
intermedio si muestra algún tipo de
codominancia. Luego en la F2,
obtenemos ¼ de homocigoto recesivo, ¼
de homocigoto dominante y ½ de
heterocigoto. Qué pasa si trabajamos con
dos locis ahora, tenemos denuevo los
homocigotos, líneas puras y el
heterocigoto que presenta siempre un solo
genotipo, y aquí ya hay 16 individuos en
la F2, cuando uno trabaja con dos loci o
con dos pares de genes. Y se pueden
observar individuos que tienen los 4
alelos recesivos, otros que tienen 3
revesivos y 1 dominante, otros que tienen
2 y 2, y así sucesivamente hasta tener el
individuo que tiene los 4 alelos
dominantes. Si lo llevamos a 3 loci,
mismo ejemplo pero ya en el F2 ya se
empieza a notar que esta distribución que
es binomial tiende a acercarse un poco a
una distribución cercana a lo normal. Hay
64 individuos en la F2. Llevémoslo a 6
loci, y aquí esta distribución que es
binomial, ya se parece en mucho a la
distribución normal, sólo con 6.
Imagínate en donde haya 20 locis
segregando. Y si a esto uno le agrega el
efecto del ambiente, que hace que las
diferencias cercanas se acorten y uno ya
observa la serie continua, y de ahí viene
la genética cuantitativa y de ahí viene la
distribución normal que uno observa, en
donde se tiene muchos loci segregando de
manera mendeliana y que se están
acumulando diferente en cada serie. Las
diferencias no se notan por un efecto
ambiental, ese es el modelo (imagen).
Cuando uno empieza a trabajar con
genética de este tipo, tiende uno a
preguntarse bueno, ¿estos caracteres
cuantitativos cuándo es heredable y
cuando no?,
les voy a dar un ejemplo para que lo
tengan presente, esto es importante en el
sentido de que les permite entender un
poco una medida que se utiliza en
genética cuantitativa que es la
“heredabilidad”, que es el parámetro más
importante. Fíjense que si yo tomo un
individuo que está alejado del promedio
en ambos lados, estos son los padres y yo
los reproduzco. Si el carácter no es
heredable, los hijos de estos individuos
van a tener el mismo valor que el
promedio de la población. Esta diferencia
que había entre el carácter de los padres y
el del promedio de la población, no
fueron capaces de traspasársela a sus
hijos, es por eso que no se heredó nada en
este caso esa diferencia. De lo que está en
azul sucede lo mismo, tenía una gran
diferencia con respecto al promedio de la
población, pero los hijos de ellos tenían el
promedio de la población. ¿cuándo un
carácter es heredable o tiene un % de
heredabilidad?, en el mismo caso, pero
ahora los individuos seleccionados que
tenían un menos promedio de la
población, tuvieron también hijos con un
menor promedio, pero no se traspasó toda
la diferencia. Pero de todos modos esta
diferencia indica que el carácter es
heredable. No se traspasa toda ya que hay
una parte que es ambiental y es por eso
que sólo se traspasa una parte genética. Y
en el caso de los individuos que tienen un
valor sobre el promedio de la población
ocurre lo mismo, ya que sus hijos
obtuvieron un promedio mayor al de la
población, y es por eso que en este caso
se habla de un carácter heredable. Cuando
se logra la mayor o menor superioridad
que tiene el individuo con respecto al
promedio de la población, se habla que es
heredable. Es por eso que hijos de padres
altos, tienen a tener una mayor estatura al
promedio de la población, es decir, ese
carácter tienen una cierta heredabilidad.
¿cómo se estudia esto?, esto empezó por
un investigador sueco, W.Johanssen, que
hizo un experimento para medir cuanto se
traspasaba en esta mayor o menor
superioridad de un carácter a la
descendencia.
Este es un de los experimentos más
simples, el trabajó con porotos princesa.
El tenía dos líneas, una línea de bajo peso
y una línea de alto peso, cada línea con un
número determinado de porotos. El
cruzamiento de un individuo de una línea
y de otra, en F1, tiende siempre a tener un
valor intermedio, si son líneas puras las
que se están cruzando, y este es el valor
promedio que es 62,3 , pero también uno
mide la varianza, ¿qué es la varianza?, la
varianza mide la variación con respecto al
promedio, o mejor dicho es la desviación
estándar que uno la eleva al cuadrado
para tenerla a los dos lados. Si uno toma
la F1, si uno deriva una F2, la F2 tiende a
tener un promedio cercano al de F1, pero
en la variación en la F2 es mayor, y esto
se debe a que, si recordamos lo que
hablamos anteriormente con 2 locus (ver
esquema), si tenemos dos líneas puras, la
F1 va a ser 100% heterocigoto, entonces
la variación que uno ve en F1, es sólo
variación ambiental. Cuando yo obtengo
el F2, obtengo un individuo homocigoto
recesivo, uno homocigoto dominante y
dos heretocigotos, en donde hay dos tipos
de variación, ya que hay variación
genética ya que hay distintos genotipos, y
también hay variación
ambiental.
Este tipo de experimento a uno le
permite poder estimar qué porcentaje de
la variación de este rango es de origen
genético y eso es importante porque a uno
le permite predecir el valor de la
heredabilidad, también se llama
indiferencia o cuán heredable es el
carácter. De este modo, uno puede
apostando cuanta variación genética va a
tener este cruzamiento, contando la
varianza del F2 menos la varianza del F1,
es decir, la varianza total menos la
varianza ambiental, se obtiene la varianza
genética. Como es una varianza, tiene que
estar en mg2, pero no le puse el valor.
Uno puede encontrar una relación entre el
porcentaje de variación fenotípica, es
decir, la variación total y el porcentaje de
variación genética. Esta relación se llama
heredabilidad, en este caso es de 0,39, y
eso indica la proporción de variación
observable que es atribuida de diferentes
genéticas. Este dato de la heredabilidad es
muy importante, ya que permite predecir
los resultados de un mejoramiento
genético y también en relación a las
enfermedades, permite decir si ese rasgo
es transmisible o no y qué porcentaje se
está trasmitiendo. Ojo, este es el
estimador más grosero que hay de
heredabilidad, vamos a ver más adelante,
en donde se va a descomponer la
varianza. Esta heredabilidad es una
heredabilidad en sentido amplio. Es en
sentido amplio ya que considera toda la
varianza genética, pero no toda la
varianza es la que da el parecido entre los
individuos emparentados. Veamos antes
unos datos en humanos (imagen), en
relación a el coeficiente
intelectual.
La correlación es una medida de
asociación entre dos variables, es decir,
cuando aumenta una o cuando aumenta la
otra. La correlación entre el C.I. de
individuos emparentados y no
emparentados, es un estimador de la
heredabilidad. Los que se encuentran en
rojo son los que son parientes. En la
pareja (marido-mujer), la correlación es
de un 50%, por lo tanto no es parte de la
heredabilidad. Padre e hijo, es de un 48%,
ahí si hay una relación de que el atributo
es heredable y eso es bastante cercano al
50%, y eso es algo que se debe al
parentesco que se tiene con el hijo, ya que
un hijo tiene la mitad de los genes del
padre, yo le entrego mi complemento
haploide a mi hijo digamos. Entre padre e
hijo adoptado, obviamente la correlación
es muy baja. Madre e hijo adoptado, es un
poco más alta, debido a que la madre
siempre está más en contacto con los
hijos, entonces hay un efecto ambiental
ahí. En los gemelos, que son
genéticamente iguales, la correlación es
bastante alta, y no es de un 100% ya que
hay un efecto ambiental, aunque uno no
quiera, siempre habrá un efecto
ambiental. Si son criados aparte, también
se obtiene una correlación bastante alta,
pero la diferencia se debe a un efecto
ambiental. No parientes adoptados juntos
tienen una correlación baja, entonces
parte de los caracteres en el hombre, son
heredables y es cuantitativo, ya que a uno
le hacen un test y se determina el C.I. ,
bueno, en realidad nos están midiendo
desde que se nace. Esto se relaciona con
las enfermedades, como en el caso de las
enfermedades multifactoriales, a las
cuales no se les conoce una causa, son
parte del estudio de la genética
cuantitativa, y ahí hay un gran efecto
ambiental en algunas enfermedades.
Fíjense que hay fuerte influencia
genética, en la soriasis, en la depresión,
ahí esto está más cercano al efecto de
pocos loci que están afectando el carácter,
pero aquí más adelante, hay un gran
número de enfermedades que tiene un
fuerte componente ambiental y débil
componente genético, y ese tipo de
enfermedades multifactoriales tienen que
ver con lo que se hablará hoy día, con la
genética cuantitativa, que están dado con
ese tipo de herencia, en donde hay
muchos loci afectando y se le agrega el
efecto ambiental. Hay muchas
enfermedades que son monogénicas, que
están controladas por pocos loci que son
fáciles de estudiar, en cambio esto es un
poco más complejo, y hay métodos
especiales para estudiar en genética
humana.
Veamos el valor de los individuos,
uno cuando nace, o si nos midiéramos
ahora todos, tenemos un valor fenotípico,
ese es el valor fenotípico del peso, se
llama T.
Ese valor fenotípico es el valor genético
más el valor ambiental. Si nosotros
tenemos un valor y ese valor lo medimos
en un número de individuos, vamos a
tener un promedio pero también tenemos
una varianza de ese valor, la varianza de
peso digamos en la población. Esa
varianza es importante para estimar la
heredabilidad. Decompongamos el valor
genético, el valor genético es un valor que
tiene varios componentes, tiene una
componente A, que se llama “valor
genético aditivo”, ese valor es producto
de esos genes que actúan en forma
infinindecimal, que se va sumando cada
uno de sus efectos en el fenotipo para dar
finalmente el fenotipo final, es por eso
que se llama aditivo. Cada uno de ellos va
aumentando o disminuyendo el valor
fenotípico final del individuo. Ese valor
es el único que importa para estimar la
heredabilidad del fenotipo estricto.
También hay un valor D, que se llama
“valor de dominancia”, o desviación
dominante sale en algunos libros. Y hay
un valor I, que se llama “valor de
interacción”, y esa interacción tiene que
ver con las interacciones que ya se
conocen como son las epistasis (también
a I, se le conoce como valor genético de
las epistasis). Estos tres valores genéticos,
en realidad lo que uno le traspasa a la
descendencia sólo es A. A depende de los
alelos. El valor de dominancia que tiene
el individuo tiene que ver con la relación
de alelos que están en un mismo locus,
pero uno en los gametos no traspasa
genotipos, solo traspasa el alelo. El valor
de dominancia cuando viene la
fecundación, se reconstituye cada
generación, entonces el valor de la
dominancia es un valor que lo tiene cada
individuo pero que no es transmisible a la
descendencia. Lo mismo pasa con el valor
de interacción, ya que las epistasis son
como efectos de dominancia entre locis
distintos, ya que hay un alelo en un locus
que es más fuerte que el alelo del otro
locus, y esto también se ve en la
fecundación, por lo tanto no es
traspasable a la descendencia. Entonces lo
único que uno traspasa de valores que
afectan el fenotipo del individuo, es el
valor genético aditivo, en otras palabras,
hay efectos genéticos que no son
trasmisibles. Ese valor tiene otro nombre,
que es el valor genético, que es la
interacción entre el valor genético aditivo,
dominante y de interacción. Este valor
genético aditivo, porque se ha explotado
mucho en el mejoramiento genético, se
llama Bi Value, es el valor de cría del
individuo. Ese valor cuando uno se
imagina la realidad, uno tiende a pensar
que para obtener animales de mayor
tamaño es necesario cruzar dos animales
de mayor tamaño entre ellos y seguir
avanzando, pero en realidad eso no es
cierto, ya que lo que se hace es cruzar los
individuos que tienen el mayor valor de
crías para el tamaño, y uno le estima ese
valor a esos individuos. Porque puede ser
que en una generación uno tenga un
determinado tamaño pero sea por efecto
ambiental, entonces no va a producir
mejoramiento, no va a aumentar el
tamaño. Es por eso que se estima el valor genético, ya que sólo tienen la mitad de
de cría como reproductor en relación a su sus genes iguales, ¼ viene de su padre y
población. Todos los valores que se van a ¼ de la madre, de los que se comparte en
ver de aquí en adelante son en relación a promedio.
su población donde está el individuo, en
otras palabras, Matías Fernández que lo
cambiaron al Villareal, él tiene aquí un
valor de cría muy alto porque está en esta
población, pero posiblemente en el fútbol
español su valor de cría sea muy bajo, o
sea, el promedio, porque tiene otra
población. Entonces, el valor genético
depende de la población en donde se está.
¿cómo se mide?, obteniendo el promedio
de la progenie de él, comparado con el
promedio de la población, y eso
multiplicado por 2. La varianza de este
valor A, permite estimar el parámetro de
heredabilidad. Este parámetro es el más
importante, en sentido amplio, varianza
genética dividido por varianza fenotípica, La resta de la varianza de gemelos iguales
en sentido estricto, que se llama h2 (al con gemelos fraternos, nos da la mitad de
cuadrado). la varianza genética, por lo tanto hay que
multiplicarla por 2 para poder
incorporarlo en la fórmula de
heredabilidad. Aquí hay otro trabajo en
humanos, en relación al índice de masa
corporal (% de grasa). La mujer tiene
mayor % de grasa, pero fíjense que la
heredabilidad en el % de grasa en la
mujer es más baja. Es así para todos los
rasgos. Los rasgos que tienen están bajo
selección natural, tienden a tener menos
heredabilidad porque tienden a tener
menos varianza; una mujer con mayor
circunferencia de caderas, puede tener
más fácil descendencia, ahora no porque
Cuando uno habla de heradibilidad, habla
en Chile van todos a cesárea. En relación
de varianzas, no habla de valores
a la estatura, la mujer tiene menor
individuales. ¿cómo se estima en
estatura, pero tiene mayor heredabilidad,
humanos?, el sistema más simple es
tienen mayor varianza, son más variables
trabajar con gemelos, idénticos o
en la estatura.
fraternos. La varianza de los gemelos
Veamos los rasgos productivos en
idénticos, como son genéticamente
animales ahora, el peso con una
iguales la varianza que uno observa se va
heredabilidad del 40%, la producción de
a ver afectada solo por efecto ambiental,
leche 30%, pero fíjense en los rasgos
en cambio los gemelos fraternos que son
relacionados con la reproducción,
como hermanos, la varianza genética que
fertilidad 5%, espesor de grasas 70%,
ellos tienen es la mitad de efecto
tamaño de camada 5%, producción de calculadas para poblaciones Caucásica
huevo 10%, en general todos los rasgos Americanas y nos están aplicando esos
relacionados con funciones reproductivas rasgos a nosotros, y nosotros somos más
que son importantes para la supervivencia cercanos a las mediciones de España.
de la especia tienen poca varianza, porque
esos rasgos están en el óptimo, cualquier
variación en esos rasgos hace que el
individuo no esté en el óptimo y pueda
ser eliminado por selección natural. Hace
poro nació un bebé con dos cabezas, lo
cual tiene poca varianza. El óptimo es
tener una cabeza. Hay muchos rasgos que
tienen poca varianza. Cuando estamos en
el óptimo, es muy difícil hacer un
mejoramiento genético, pero a pesar de
eso, se puede hacer. En el hombre
también sucede lo mismo que en los
animales, todos los caracteres tienen una
cierta heredabilidad, y esa heredabilidad
está dada por la variación que tiene en el
rasgo de la
población.

Otro carácter que tiene heredabilidad, son

Si uno recuerda, en una herencia las huellas digitales. Existen tres tipos de
dominante simple, hay una serie de formas, arcos, presilla y verticilo.
características, anemia, albinismo, etc.
Pero aquí empiezan los rasgos que son
multifactoriales, que son producto de
muchos loci y efecto ambiental. Aquí
están los que tienen un 100% de
heredabilidad, y otros que tienen menor
heredabilidad. Este tipo de rasgos se
estudia por genética cuantitativa. Ojo que
la heredabilidad como es un valor
poblacional, puede variar al trasladarlo a
una población nueva, así es que cada vez
que uno la estima, tiene que estimar la
población en donde está. Hay muchas
tablas sobre todo en medicina, que fueron Normalmente el dedo pulgar tiene
verticilo. Hay una zona que se llama
trirradio y uno cuenta la cantidad de
líneas desde el borde hasta el centro. Ese
número de líneas es más o menos estable
y también está relacionado con
patologías, ya que las personas que tienen
síndrome de Down, tienen un recuento
total de líneas digitales, en donde tienen
menos recuento total de líneas digitales, y
la heredabilidad es más o menos de 0,48.
Es un carácter cuantitativo que uno puede
medir. Como todo carácter cuantitativo,
tiene distribución binomial, pero tiene la
tendencia a la distribución normal.
¿cómo se hace el mejoramiento
genético en animales? Un recuento
simple, uno tiene la población completa
de
peso.
Uno tiene el valor de la población y uno
selecciona un cierto número de individuos
que tienen mayor valor fenotípico, y esos
individuos tienen un promedio. La
diferencia entre los dos promedios se
llama “diferencial de selección”. Hay en
casos en que también se selecciona la
inferioridad de la población para así
poder disminuir el carácter. A los
individuos de mayor valor fenotípico si
yo los reproduzco, los hijos van a tener un
promedio mayor al promedio de la
población en general. Esa diferencia se
llama, “respuesta a la selección”. Ese
valor de respuesta a la selección me está
diciendo cuánto va a aumentar la
descendencia su valor si yo hago
selección. Esto uno lo calcula siempre
antes de comenzar a trabajar. Esta
respuesta está dada por el diferencial de
selección multiplicado por la
heredabilidad. Esto me dice cuánto va a
aumentar la descendencia su valor. (Ver
ejemplo que sale en la diapositiva) en
realidad, de los hijos obtenidos puede que
algunos de ellos tengan la misma medida
del promedio de la población, pero el
promedio entre todos ellos va a ser más
alto. Esto es importante porque a través
de esta fórmula, uno también puede medir
la heredabilidad. Así funcionan los
programas de mejoramiento genético.
Aquí se puede ver un experimento
a largo plazo de selección que se hizo
con drosophilas para longitud del
tórax.
La longitud del torax es importante
porque tiene que ver con el vuelo. Si uno
selecciona individuos para mayor
longitud del tórax, avanza la selección, o
sea, había varianza genética, había
heredabilidad. Si yo dejo de seleccionar
una parte de la población, volvió
rápidamente en pocas generaciones a la
longitud inicial en donde había partido.
Ese efecto de volver al valor inicial, es un
efecto de la selección natural. Para la
selección natural, el tamaño ideal del
individuo, es el que tenía originalmente,
así es que tiende a llevarlo a lo óptimo, y
nosotros seleccionamos al contrario de lo
óptimo. También puede suceder que se
seleccione para menor tamaño del tórax,
disminuya, pero luego de dejar de
seleccionar, vuelva nuevamente a lo
óptimo. Cuando ocurre que ya no vuelve
a lo óptimo, en la generación 30, significa
que se terminó la varianza genética, la
heredabilidad es 0, agotando la varianza
genética. ¿por qué no hay varianza
genética? Porque los individuos ahí son
homocigotos para todos los genes que
están aumentando el valor. Las
variaciones que se ven son por variación
ambiental. Lo mismo ocurrió con
ratones.
Otra cosa que puede suceder es la
“susceptibilidad a caries”, que es
interesante, ya que se seleccionaron una
línea de ratones para comer azúcar, y se
dieron cuenta que eran resistente a las
caries. Entonces, les daban azúcar y no
producían caries, entonces a los ratones
que eran resistentes, se les dio azúcar y la
resistencia a las caries dio muy alto su
valor. También había otros que
presentaban una gran cantidad de caries.
La tendencia no es la misma. Puede que
se deba a que en la población original,
haya más alelos para aumentar la valor
del carácter que para disminuirlo,
entonces uno observa la respuesta
simétrica. No es lo mismo seleccionar
para aumentar un carácter que seleccionar
para disminuirlo. En otras palabras, puede
haber respuestas distintas.
Aquí se puede ver otro caso, con
respecto a la producción de leche.
Nosotros estamos seleccionando al igual
que los ratones. La teoría dice que esto va
a llegar a un momento en donde no va a
aumentar más porque vamos a llegar a
agotar la varianza genética, la
variabilidad va a ser 0. La variabilidad
para producir leche no es muy alta, es
cerca del 30%. No solo ha aumentado la
varianza genética sino que también las
condiciones de los animales, es decir,
mejor ambiente, mejor nutrición, etc. Está
aumentando continuamente y todavía no
se ha llegado al límite. Esto se los
muestro porque en este planeta, en el año
2050, vamos a ser casi 9000 millones.
Estamos aumentando la producción
global continuamente, pero la producción
peristática ya estamos sobre el límite.
Estamos creciendo mucho en población,
estamos aumentando la producción, pero
aún así está disminuyendo, entonces en
algún momento, vamos a tener el
problema de que vamos a ser mucho y
vamos a tener poco. A pesar de ir
aumentando la producción, los territorios
agrícolas van disminuyendo. Todo lo que
hemos logrado producir antes, es sobre el
mejoramiento genético. Aquí hay dos
falencias cuando uno ve este tipo de
problema, una está dada por la
biotecnología, que nos podría aumentar
rápidamente la producción, no haciendo
la selección normal que uno está
haciendo, sino que modificar tanto
genéticamente. Hay otra tendencia que es
una alternativa si es que se puede hacer,
que apunta a identificar genes que pueden
aumentar la población rápidamente e
incorporar estos programas de
mejoramiento genético.
Bueno, el modelo infinindesimal consiste
en que muchos genes están implicados en
un carácter y que se encuentran
aleatoriamente en el genoma a distancias
equidistantes. A medida que empezó a
avanzar la genética cuantitativa y a
incorporarse mediciones moleculares, nos
dimos cuenta que esto no era cierto, sino
que podían aparecer genes de efecto
mayor.
Un “gen de efecto mayor” es un gen que
aumenta el gen fenotípico no en una
pequeña cantidad, sino que una cantidad
más importante. Por ejemplo, si hay 100
loci para un determinado carácter, uno de
ellos aumenta en un 1%, pero puede
haber otro que aumente altiro un 10%, ese
es un gen de efecto mayor. Si nos
miramos todos el color de la piel,
tenemos una graduación de los de piel
más blanca a los de piel más oscura, pero
ahí dentro de la coloración de la piel hay
varios genes de efecto mayor, los que
producen el albinismo. El albinismo
produce un solo alelo la caída digamos a
uno de sus extremos, y hay varios, hay
albinismo culocutáneo tipo 1, etc. El
carácter es cuantitativo. Estos genes se
pueden usar para estudiar muchas
enfermedades multifactoriales, lo que se
hace ahora en medicina, es tratar de
identificar estos genes no trabajando con
una sola familia, sino que con un grupo
de familias, juntando trios de individuos
de padres sanos y afectados, para hacer el
análisis poblacional, parecido a los
mostrados anteriormente. Este es el
modelo (ver imagen) que hay ahora para
los genes cuantitativos, en donde pueden
haber zonas cromosómicas en donde
puede haber muchos juntos en claster, a
eso se le llama QTL. QTL es una sigla en
inglés, que es locus genético cuantitativo,
es un locus que da cuenta de un carácter
cuantitativo, en realidad es una región
cromosómica en donde hay algo que uno
no sabe lo que es pero está produciendo
un mayor efecto en el carácter. Con un
gen de efecto mayor (ver imagen)
aumenta altiro el tamaño del individuo y
en otras partes podemos tener estos QTL,
en donde hay grupos de genes que cada
uno produce un pequeño efecto, pero al
encontrarse todos juntos actúan en
conjuntos. ¿dónde están ubicados, cómo
los distingo?
Cuando yo estudio una población, los que
tienen efecto mayor, son los individuos
que se encuentran en los extremos los que
pueden tener genes de efecto mayor, son
los que están a 2 o a 3 desviaciones
estándar, quedando sólo menos del 1%
fuera de la desviación estándar. Son de
muy baja frecuencia. Por ejemplo, en el
humano se encuentra la “leptina”, es una
proteína que funciona como regulador del
apetito.
Hay personas que tienen mutado el
receptor de leptina y no regulan el apetito
y esas personas comen, comen y comen
hasta que engordan. Estas personas
genéticamente no pueden hacer dietas.
(ver imagen). Hay otro efecto en ratones,
que es High Growth, en donde estos
ratones no son más gordos, sino que está
relacionado con hiperplasia con
hipertrofia, tienen un crecimiento
muscular. Aquí el gen mayor se encontró
en una zona donde había un gen
relacionado con la proliferación celular,
mapearon esta zona, y es una mutación
que impide la regulación de la
proliferación celular. Hay otro gen de
efecto mayor que se llama miostatina, que
es un gen que produce un aumento de
tejido doble músculo, en donde se
producen vacas que tienen glúteos más
grandes.
Este gen produce hipertrofia, aquí hay un
nockout a la miostatina en un ratón, y
queda un ratón extraordinario. También
hay ovejas que tienen doble músculo pero
la mutación que se les hace es a través de
un micro RNA. Esto se puede utilizar
para producir más, ya que todos los
animales que se utilizan son marcas
registradas, es decir, todas las carnes que
se comen, son por animales que han sido
seleccionados genéticamente. Es por eso
que por cada kilo de carnes Agrosuper,
ellos pagan centavos al individuo que
hizo el mejoramiento genético en los
animales. En la página web hay un lugar
que se llama OMIN para humanos y
OMIA para
animales.
¿cómo se encuentran los genes de efecto
mayor? Se encuentran con marcadores
moleculares como los microsatélites. Un
marcador molecular es un fenotipo
molecular que uno lo asocia con una
determinada condición del individuo.
Aquí se puede observar la enfermedad de
Marek, viral que mata el ave.
Se hizo mucho tiempo una selección con
la población base, que tenía una
susceptibilidad del 51% pero se
seleccionó la línea resistente, con una
susceptibilidad de un 7% y una línea
susceptible con una susceptibilidad de un
94%. En una línea casi todos se
enfermaban, en otra casi ninguno se
enfermaba. Se hizo un análisis genético
de esto, y se dieron cuenta que todos los
individuos que era resistentes a esta
enfermedad, tenían este alelo para uno de
estos grupos sanguíneos teniendo el alelo
21, y todos los que tenían un alto % de
susceptibilidad tenían el alelo 29.
Entonces ya no era necesario exponer al
animal a la enfermedad para saber si era
susceptible o no, sino que se le hacía un
análisis y se veía si tenía el alelo o no, eso
es un marcador. Normalmente por PCR,
yo puedo seleccionar los individuos con
un marcador molecular asociado con el
carácter. Y así es como se encuentran
estos genes de efecto mayor a través de
marcadores moleculares. Aquí está el
QTL, la definición son zonas del
cromosoma muy amplias en donde hay
genes que están afectando el carácter
cuantitativo y lo afecta en % alto, es
decir, la presencia del marcador, aumenta
el fenotipo en un
20%.
Al hablar de muy amplia, me refiero a 20
cM, lo cual es una cantidad gigantesca.
Dentro de esa gran distancia, se sabe que
hay algo que no se sabe bien qué es lo
que es y que afecta el carácter. Se
encontró un QTL que daba resistencia a la
salinidad. Clonaron esa zona, la
secuenciaron y se dieron cuenta que
dentro había una proteína de membrana
transportadora de sodio, que calza
perfectamente con un QTL para
resistencia a la salinidad, entonces lo que
se está haciendo es clonar estas zonas y
secuenciarlas para saber qué hay dentro.
Para hacerlo uno requiere un mapa
genético. Ese mapa es el mismo que
hemos visto, con distancias en cM, con la
única diferencia que no hay genes, sino
que marcadores moleculares,
normalmente microsatélites. Para poder fenotipo que el homocigoto.
encontrar algo, uno tiene que hacer una
búsqueda en todo el genoma. Los
primeros mapas que se hicieron, tenían
marcadores muy separados, los cuales no
fueron útiles. Después fueron apareciendo
mapas donde tenían 400 marcadores, pero
la distancia promedio entre marcadores
era de 10 cM, que también era una
distancia muy
amplia.

Se puede observar secuencias de

microsatélites. Se ven las secuencias en
donde se tiene un dinucleótido, el motivo
repetido es TTA, ahí parte. Estos son los
distintos métodos de disoción del
microsatélite, poliacrilamida.

Avanzamos y llegamos al microsatélite,

el cual tenía 2000 marcadores, con una
distancia de 0,5 centimorgan entre
marcador y marcador, lo cual ya es una
distancia aceptable. El último que salió se
encuentra a 0,2 cM cada marcador. En
humanos, encontrar estos genes de efecto
mayor es un poco más complejo porque
no se puede estudiar en un cruzamiento
de una población, sino que hay que
Todas estas columnas son de humano que
estudiarlo en genealogías. Hay una
tiene la enfermedad de Charcot de Ritut,
empresa en Islandia, en donde tienen toda
que es producto de una duplicación de
su genealogía y están mapeados. Tienen
una zona de un cromosoma, y como es
como 60 generaciones.
una duplicación, el individuo podría tener
Los marcadores son altamente
hasta 4 alelos, como puede tener 3
polimórficos, porque la tasa de mutación
también.
es muy alta, es de 10 elevado a -3, así que
Estos son microsatélites de
cada individuo tiene posiblemente para un
salmón, y está medido en un secuenciador
microsatélite dado, un genotipo distinto.
automático, en donde mide exactamente
En humano en el examen de paternidad,
en pares de bases. Este es un locus, que
se han detectado 24 alelos en un
tiene dos alelos, pero los salmones son
microsatélite, por lo tanto puede haber
haploides, por lo que también puede tener
una gran diversidad. Son codominantes,
un duplicado y tener 4 alelos.
por lo tanto, el heterocigoto tiene distinto
 que son 2 alelos en la población. La
secuencia tiene que ser mayor al 1%,
porque o si no podría ser una mutación
puntual y no un SNP. Hay varios
métodos. Este es un individuo que tiene el
alelo A, y es homocigoto. Acá hay otro
individuo que tiene el alelo G, pero es
heterocigoto ya que en un cromosoma
tenía A y en el otro G. Como el
secuenciador no es capaz de leer ambas,
pone una N, pero tiene ambas señales de
la A y de la G, y así termina.
Este es un cruzamiento en donde
cruzo líneas puras, y yo tengo todos los
cromosomas del salmón azul, marcados
con marcador molecular, que tienen
adheridos distintos a los marcadores del
salmón café que también está
marcado.

El otro marcador que se utiliza para

encontrar QTL, son los SNIPS,
polimorfismo de nucleótidos únicos, son
ciclos en la secuencia de
DNA.
Los cruzó, y el color azul es recesivo.
Pero yo puedo ver de donde viene cada
cromosoma debido a que los alelos de
uno son distintos al del otro, mapeándolo.
Hago el F2, y en el F2 obtengo la
proporción 3:1.

Cada 1000 bases existe un SNP. Aquí se

observan 3 individuos en donde en
algunas zonas tienen una base distinta. En
general son 4 bases pero solo se ha visto

Aquí vamos a suponer que la
recombinación ocurrió a nivel del
centrómero, entonces quedaron algunos
cromosomas con la mitad de un color y la
otra mitad de otro. Yo puedo reconocer el
cromosoma debido a que lo tengo
marcado.
Aquí se ven QTL y un marcador.
Yo se que hay un alelo microsatélite que
está asociado a un individuo que se
reproduce en una época determinada, o
sea en la sexta ovulación de la hembra, y
así uno los puede detectar a través de este
mecanismo.
Esto se los muestro ya que yo creo hay
un concepto que puede funcionar para
aumentar la producción que es “selección
artificial con un marcador”, y ese
concepto pasa por desarrollar mapas
genéticos, marcadores moleculares y
después mapear esos QTL. Después que
uno tiene esto, tiene que incorporarlos a
un programa de mejoramiento genético.
Esto tiene una gran diferencia con
la selección normal, en donde se hacía
una selección y va progresando en cada
generación un poco, en cambio si yo
logro encontrar un QTL en una
generación seleccionando un individuo
homocigoto para ese QTL, entonces el
avance que avance que se logra en 5,5
años, yo lo puedo hacer en solo una
generación. Pero luego avanza
normalmente.
Pero la estrategia de esto, consiste en
encontrar un QTL, luego encontrar otro y
así sucesivamente.
 puedes encontrar el QTL, puedes
modificarlo y utilizarlo para modificar un
organismo. De esta manera, en algún
momento vamos a tener terapia en contra
todo, y entonces nadie se va a morir de
enfermedades.

-El cromosoma X del gato, tiene sintemia

con el cromosoma X humano, eso quiere
decir que tienen los mismos loci en el
mismo orden.

-¿cuál es la diferencia entre QTL y genes

Y esto puede ser tan exitoso que usar
de efecto mayor?
organismos genéticamente modificados.
El gen de efecto mayor es un gen que se
En enfermedades lo que se hace es
ha podido ubicar, el cual está mapeado y
encontrar el QTL para poder identificar el
posiblemente se sabe la secuencia. El
gen que está ahí y poder diseñar alguna
QTL es un concepto un poco más
droga para combatir esa enfermedad.
ambiguo porque en el fondo tu identificas
una zona del cromosoma donde hay algo
que está afectando el carácter pero no
sabes lo que es. Dentro de él puede haber
PREGUNTAS:
un gen de efecto mayor o otra cosa, pero
-¿valor de crías se ha hecho para
hasta que no sabes, sigue siendo un QTL.
humanos?
Cuando ya logras identificar lo que hay
No porque en humanos el valor de crías
dentro, puede ser un gen de efecto mayor.
es un concepto de mejoramiento genético,
Pero el QTL es un concepto, le colocaron
y esto se mide a través de la
así para poder ponerlo en el mapa.
descendencia, por lo tanto es sólo para
rasgos productivos básicamente y no tiene
-¿pero los genes de efecto mayor no
mucho sentido hacerlo para humanos.
necesariamente están implicados en los
Cuando existe una heredabilidad alta, eso
QTL?
es bueno, ya que quiere decir que hay una
Eh, están afectando un carácter
variabilidad alta y por lo tanto eso se
cuantitativo, o sea, todos los genes
puede cambiar, en cambio si se tiene una
mendelianos, por ejemplo los genes
variabilidad baja, todos vamos a ser
simples para el color de la cresta son de
iguales.
efecto mayor, porque tu estás viendo el
efecto. El efecto es amarillo o verde,
-¿al final se hizo el comentario de que la
entonces es un efecto mayor. En cambio
tendencia de que el organismo
en un carácter cuantitativo tu no logras
genéticamente modificado podía buscar
ver esas diferencias, pero de repente
QTL, pero a mi modo de ver podría ser
aparece uno que es el gen de efecto
un arma de doble filo porque al buscar el
mayor, a través del cual tu puedes notar
a QTL también estas allanando el camino
esa diferencia.
para que esos mismos genes sean los que
pueden ser modificados en el organismo?
También, esque todo esto es un arma de
doble filo, pero en realidad es así, tu