Fisiopatologa y tratamiento del prurito en enfermedades alrgicas y atpicas

J. Buddenkotte y M. Steinhoff. Allergy 2010; 65.805-821

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Journal Club del COMPEDIA (23/09/2010) La trasmisin del prurito por el sistema nervioso La piel constituye una barrera entre el ambiente exterior y el cuerpo interior. Por lo tanto, una de sus principales funciones es proteger al organismo contra influencias dainas del exterior. Para lograr esta funcin, la piel tiene un sistema efectivo de comunicacin y control. En todas las capas de la piel, ramas nerviosas especializadas sensoriales y eferentes perecen formar una red nerviosa densa universal. Una de las principales interacciones exterior a interior causa la sensacin de prurito. El prurito se define regularmente como una sensacin no placentera que provoca el deseo de rascado y constituye un hallazgo esencial en la dermatitis atpica (AD). En base a estudios tempranos psicofsicos del rascado, se crea que el rascado no era ms que un dolor de baja intensidad. Los conceptos de aquellos tiempos declaraban que la prurito se encriptaba en patrones especficos de potenciales de accin que corran por fibras de dolor o que la prurito emerga de otra combinacin de seales sensoriales. Sin embargo, est claro a este nivel que la pruritocepcin es una entidad distinta tal como la nocicepcin es una entidad distinta. Por lo tanto, el concepto nuevo de trasmisin del prurito se basa en una proposicin importante: La existencia de vas neuronales especficas de rascado, en otras palabras, prev la existencia de un sistema sensorial para pruritocepcin que es distinto del sistema sensorial de nocicepcin. El prurito puede desencadenarse por estmulo localizado, sistmico, perifrico o central. Retrasmitir la informacin de la prurito a las diferentes reas cerebrales es la funcin especfica de una subpoblacin de la red nerviosa densa de la piel, las neuronas nociceptivas C- polimodales no mielinizadas (en general son histamina-sensibles). La terminacin nerviosa libre se refiere a terminaciones cutneas que residen en la epidermis, la dermis papilar y alrededor de apndices drmicos y se relacionan a la percepcin endgena o exgena del prurito causada por agentes por medio de una armada de receptores relevantes. Estos receptores detectan sus ligandos correspondientes de prurito y envan ya sea una seal elctrica al sistema nervioso central o inician una respuesta inflamatoria directa por la trasmisin del impulso antidrmico. De lo anterior, es aparente que la naturaleza del ligando presente y el receptor accesorio correspondiente determinan la reaccin nerviosa.

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Los nervios cutneos sensoriales trasmiten la informacin del prurito a las races de los ganglios dorsales y de ah alcanzan la mdula espinal donde se puede modular. De la lamina I, un lado especfico dentro del hasta dorsal de la mdula espinal, la seal se proyecta al tlamo. En este pasaje, la seal cruza al lado contralateral. Las estructuras nerviosas pertinentes a la trasmisin de la informacin del prurito en la espina no se clarifican an a la fecha, pero un subconjunto de neuronas histamina- y GRP- sensibles probablemente ejecutan esta misin. Una propuesta de destruccin neurotxica que se llev a cabo en roedores da evidencia de un rol clave del receptor NK-1 expresado en neuronas en la trasmisin de la informacin del prurito en las astas dorsales espinales superficiales. Notablemente, la ablacin de las neuronas NK 1 Rpositivas compromete el comportamiento del dolor crnico en ratas; sin embargo, an no existe la confirmacin del rol directo de los receptores NK-1 en la trasmisin del prurito por la mdula. Desde el tlamo, se llevan a cabo las conexiones directas excitatorias que consisten de la corteza cingulada, la corteza insular (nsula) y cortezas somatosensoriales primarias y secundarias. Los mediadores especficos del prurito en el sistema nervioso central no estn claros y hasta la fecha no se conocen. Sin embargo, evidencia reciente emerge del receptor peptdico liberador de gastrina (GRPR), un homologo del receptor peptdico parecido a bombesina que es especialmente expresado en la lamina I del asta posterior, puede jugar un rol crucial en mediar la sensacin de prurito en la mdula espinal y un marcador de neuronas relativas a prurito centrales puede constituir an ms. Sorprendentemente, la ablacin selectiva de las neuronas de la lamina I que expresan GRPR en la mdula espinal del ratn resulta en deficiencias severas en las respuestas de rascado a una armada de estmulos pruritognicos como histamina, compuesto 48/80, serotonina, endotelina-1, pptido PAR2- activo y el medicamento antimalrico cloroquina. La importancia de esta observacin es que GPRP trasmite las seales de prurito independientemente de la naturaleza del estmulo pruritognico. De hecho, GRPR constituye la lnea se busc por mucho tiempo para la sensacin de prurito en la mdula espinal. Neurorreceptores cutneos y mediadores: Induccin del prurito La induccin de prurito se logra por una variedad de agentes que interactan con una gran cantidad de receptores en las terminaciones nerviosas libres. En la ltima dcada de la investigacin de la prurito, el nmero de agentes pruritognicos aument mucho ms

que el agente sospechoso habitual la histamina. Pero a muchos de los nuevos agentes pruritognicos les falta el reconocimiento apropiado por la comunidad cientfica, mientras que todava se sobreestima la potencia de la histamina para inducir prurito. A continuacin, los principales mediadores del prurito cutneo se presentarn y describirn brevemente (ver Tabla 1). Histamina Hace 80 aos, Lewis report que la inyeccin intracutnea de histamina causaba sntomas caractersticos de inflamacin neurognica enrojecimiento, eritema y roncha adems de prurito. Adems, Williams sugiri que la histamina puede jugar un rol en la patognesis de AD debido a que las inyecciones de histamina intramuscular resultan en prurito. En base a estos primeros experimentos, la histamina se convirti en el mayor agonista de la prurito investigado. En el curso de los aos, se detectaron los niveles elevados de histamina en la piel lesionada y no lesionada, y asociaron topogrficamente la histamina con la prurito. Las fuentes distintas de la histamina en piel se atribuyeron a los mastocitos y queratinocitos. Tambin a la fecha, se identificaron cuatro receptores de histamina distintos (H1-4R) que la histamina puede activar. Por lo menos dos de ellos, el H1R y H2R, estn presentes en las fibras nerviosas cutneas sensoriales. Con eso, todos los ingredientes proporcionan apoyo a la histamina para ser un pruritognico importante, especialmente como los antagonistas H1R- (y no tanto los H2R) demostraron que disminuyen la prurito en varios estudios clnicos. Sin embargo, al reevaluar la histamina contenida en la piel, en investigaciones recientes no se pudo verificar el aumento de los niveles de histamina en todas las enfermedades pruritognicas lo que indica un rol selectivo de varios mediadores en varias enfermedades prurticas. Y mientras que se reevala la potencia de la histamina para inducir prurito, en estudios recientes se muestra que bajas dosis de histamina no producen prurito pero an son suficientes para producir edema y eritema en inyecciones intracutneas. Aunque en la urticaria, el rol de la histamina en la prurito est bien establecido, an en pacientes con AD, la inyeccin intercutnea y tambin la aplicacin iontofortica de histamina no provocaron un aumento sino una reduccin de la sensacin del prurito. Adicionalmente, la inyeccin intradrmica de la substancia P (SP) en pacientes con AD, un simulador agonista de liberacin de histamina de los mastocitos, tambin produce una disminucin en la percepcin de la prurito, lo que no slo enfatiza la capacidad marginal de la histamina para inducir prurito en AD sino que tambin lleva a especular acerca de la capacidad general de la histamina como un potente

pruritognico en AD. Los ltimos receptores clonados de la histamina, H3R y H4R, sin embargo, pueden volver a poner a la histamina en el centro de atencin para reclamar su importancia relativa como un pruritgeno debido a que ambos operan, al menos en el ratn, como receptores del prurito. Slo recientemente, se investig el rol del receptor de histamina H4 (H4R) en un modelo de inflamacin mediada por clulas T cooperadores de tipo 2 (Th2) en la piel del ratn que mimetiza varios hallazgos de la AD. En este modelo mrido, los antagonistas H4R (ej., el compuesto pequeo JNJ 7777120) se utilizaron y mostraron efectos antiinflamatorios fuertes adems de inhibir significativamente la sensacin de prurito. Su rol en humanos an tiene que analizarse en investigaciones futuras. Pero independientemente de los puntos de vista del rol de histamina en el prurito, se hizo claro que una variedad de mediadores deben involucrarse en este proceso. Neuropptidos Varias observaciones apoyan que los neuropptidos provoquen prurito en la piel humana por medio de la inyeccin intradrmica. Por ejemplo, SP, un neuropptido que causa la triada caracterstica de sntomas de la inflamacin neurognica (eritema, roncha y edema), adems provoca prurito despus de su inyeccin intradrmica. La accin en el prurito de SP se inhibe por antihistamnicos y el compuesto 48/80, lo que claramente demuestra un involucro en la degranulacin de mastocitos y una liberacin concomitante de mediadores de mastocitos en el proceso. El pptido intestinal vasoactivo (VIP), la somatostatina, la secretina y la neurotensina parecen utilizar esta misma va. El concepto para la fisiopatologa del prurito causada por estos neuropptidos se cree que se basa en su expresin cutnea no balanceada. Esta falta de balance se puede reflejar por alteraciones morfolgicas como las que se encuentran en pacientes con alergia o alteraciones de AD en la fibra nerviosa que contiene neuropptidos dan cuenta de la falta de balance. En este caso, la somatostatina-inmunorreactiva de las fibras nerviosas que contienen neuropptidos disminuy en pacientes con AD, por ejemplo, mientras que por otro lado, aumentaron las fibras nerviosas positivas para neuropptido Y. Por consiguiente, mientras que disminuy la concentracin tisular de VIP, la concentracin de SP aument en la piel lesionada. Sin embargo, la respuesta de induccin del prurito por SP se media eventualmente en los ratones por la activacin directa del receptor de neurocinina (NK1R), lo que apunta sobre un efecto directo de SP en la mediacin del prurito in vivo. La activacin de NK1R ocurre por unin directa de la histamina al receptor expresado en la

superficie del mastocito. Los compuestos que inhiben el acoplamiento o, en general, la activacin de NK1R deben por lo tanto poseer la capacidad de aliviar la sensacin de prurito. Por lo que, el antagonista NK1R BIIF 1149 CL disminuye efectivamente el comportamiento de rascado en modelos mridos de AD. Pero an el rol complejo de los neuropptidos en el prurito de AD tiene la necesidad de desciframiento futuro. Acetilcolina En los ltimos aos, la acetilcolina (ACh) emergi para convertirse en parte de los causantes del prurito. Como un neurotransmisor mayor en el sistema nervioso autonmico, ACh da su accin al unirse a receptores muscarnicos (M1-M5) y nicotnicos. Los queratinocitos humanos cultivados que tambin expresan receptores muscarinicos tambin son objetivo de la ACh. In vitro, este agente se sintetiza, se libera y degrada por queratinocitos humanos en un modo autocrino, paracrino y endocrino. Se demostr en ratones que el carbacol y el betanecol, dos agonistas muscarinicos, provocan sensacin de prurito por activacin de receptores tipo M3 cutneos. En humanos, la elevacin de la expresin de ACh se encontr en muestras de pacientes con AD, lo que indica un rol de este agente en la neurofisiologa del prurito. En experimentos psicofsicos en humanos, la aplicacin de ACh induce ms comnmente dolor que prurito. Esta observacin se puede explicar por la capacidad de la ACh para activar unidades de prurito neuronales adems de una considerable cantidad de receptores no prurticos que suprimen la sensacin de prurito y se percibe el dolor. En contraste, la inyeccin intradrmica de ACh en piel lesionada de AD evoca prurito en vez de dolor. Se pens que esta induccin del prurito se obtiene por un mecanismo colinrgico, independiente de histamina. Pero despus se descubri recientemente una sensibilizacin central para prurito en pacientes con AD, lo que da una explicacin alternativa a la medida: la inyeccin de ACh junto con un estmulo doloroso y la conversin de la sensacin de dolor a una sensacin de prurito a nivel de la espina dorsal puede causar la sensacin de prurito. Triptasa La estimulacin de los mastocitos y los queratinocitos no slo libera histamina sino tambien libera triptasa, un agente que tiene una larga historia de ser sospechoso de tener acciones pruritognicas. En 1988, se mostr que la administracin intradrmica de este agente en la piel de conejo produca vasodilatacin, eritema y prurito.

El mecanismo complejo que est sujeto a este fenmeno se decodific en partes recientemente. Una observacin importante de esta clarificacin fue que las terminaciones de nervios perifricos sensoriales expresaban una gran variedad de receptores que se involucran en la inflamacin. Simultneamente, se conoci por dcadas que la inflamacin aguda o crnica de la piel disminuye el umbral del estmulo pruritico, y por esto causa sensibilizacin pruriginosa perifrica. Uno de los receptores clave en la inflamacin neurognica es el receptor activador de proteinasa 2 (PAR2). En demostracin de que la triptasa activa PAR2 y que por este mecanismo media los efectos celulares que provocaron las caractersticas de la inflamacin neurognica como son edema, extravasacin de plasma y reclutamiento de leucocitos, el PAR2 levant la sospecha de ser un receptor de purito. Esta tesis se apoy posteriormente por un estudio ms reciente que no slo detect una expresin aumentada de triptasa y PAR2, en los nervios sensoriales durante AD, sino tambin demostr el disparador de prurito en pacientes con AD por agonistas PAR2. No est claro a la fecha si los dems miembros de la familia PAR, principalmente PAR1 y PAR4, tambin se involucran en la va del prurito, y bajo que circunstancias las proteasas pueden inducir dolor, inflamacin y prurito en pacientes que sufren de AD. Mrgpr Varios receptores de protenas G muestran que actan como un receptor clave en la generacin de la prurito y se incluyen los receptores de histamina y PARs. Este grupo se extendi por el trabajo de Liu et al: Mrgprs (tambin conocido como Mrg/SNSR) son receptores hurfanos agrupados en varias subfamilias (MrgprA1A22, MgprB1-B13, MrgprC1-C14 y Mrgpr D-G). El anlisis genmico de ratones revel la existencia de ms de 50 miembros distribuidos en estas subfamilias. La funcin de Mrgprs in vivo era hasta esa fecha un enigma pero se saba que la expresin de MrgprAs, MrgprB4, MrgprB5, MrgprC11, y MrgprD, se restringa a subconjuntos de neuronas sensoriales de menor dimetro en DRG y el ganglio trigeminal. Para develar la funcin de Mrgpr, se desarroll la supresin marcada de un grupo de genes de Mrgpr localizados en el cromosoma 7 del ratn. El grupo de Mrgpr -/- del ratn se ret posteriormente con agentes pruritognicos. La histamina y el compuesto 48/80 inducen comportamiento de rascado en el ratn de tipo salvaje y Mrgpr-clster -/- de intensidad similar. Sorprendentemente, cloroquina, un medicamento antimalrico que se conoce por sus efectos adversos prurticos, produjo prurito solamente en el ratn salvaje. El grupo pudo mostrar que el receptor esencial para

medir la accin pruriginosa de la cloroquina es MrgrpA3 y que las neuronas cloroquina-sensitivas (3-4% del total de neuronas DRG) tambin responden a histamina y capsaicina. Interesantemente, el miembro de la familia Mrgpr humano MrgprX1 comparte un patrn de expresin similar con ratones MrgrpA3 y tambin responde al tratamiento con cloroquina lo que indica un rol para estos receptores de la trasmisin del prurito no histaminrgica en humanos. Pero sera interesante ver como estos hallazgos se traducen a la situacin humana: la cloroquina que induce prurito es comn en africanos negros pero menos comn en otras razas. An no existe duda que la accin del prurito del MrgprX1 y su importancia en la patofisiologa de las enfermedades prurticas tales como AD se investigar pronto. Junto a esto, es tentador especular que los agonistas endgenos activan este subgrupo de fibras sensoriales primarias MrgprX1- positivo en la piel y si un desbalance de sus expresiones podra afectar el desenlace del prurito crnico. Ciertamente, el descubrimiento de Liu et al puede establecer el terreno para medicamentos antipruriginosos dirigidos contra las neuronas pruritosensibles. Los neurorreceptores cutneos y sus mediadores: Supresin del prurito Endovaniloides y la familia de canales de ion TRPV Los endovaniloides interactan con TRPV1, un canal de iones que pertenece a la superfamilia de canales de receptores transitorios de potenciales (TRP). A la fecha, seis grupos de molculas completan esta superfamilia: La canonical (TRPC), la melastatina (TRPM), la policistina (TRPP), la protena 1 transmembrana anquirina (TRPA), la mucolipina (TRPML) y la subfamilia vaniloide (TRPV). Todos los miembros de esta superfamilia actan como un canal de traduccin sensorial calcio-permeable no selectivo. Los endovaniloides constituyen un grupo de mediadores de prurito a los que pertenecen agentes heterogneos tales como eicosanoides, histamina, bradicinina, ATP y varias neutrofinas (NTs) donde todos los agentes comparten funciones endovaniloides. Estos agentes ya sea de forma directa y/o indirecta activan/sensibilizan TRPV1. Originalmente, TRPV1 se encontr expresado por neuronas sensoriales nociceptivas como un integrador de diferentes estmulos inducidos por dolor. Su activador ms conocido es la capsaicina, el ingrediente picante de la pimienta. La administracin de este compuesto excita pero luego desensibiliza la activacin de la va aferente sensorial TRPV1, un mecanismo que se utiliza para aliviar el dolor y el prurito en varias enfermedades de la piel. Mas especificamente, la administracin de vaniloide

lleva a una reduccin de neuropptidos en las fibras C, lo que rompe la comunicacin entre los mastocitos y las neuronas sensoriales de la piel. Interesantemente, tambin los inhibidores de la calcineurina tracolimus y pimecrolimus se unen a TRPV1, lo que sugiere un modo de accin de estos compuestos clnicamente importantes. Slo recientemente, se reportaron los canales TRPV1 funcionales en numerosos tipos celulares no neuronales, como queratinocitos del folculo capilar y de la epidermis, clulas endoteliales, clulas dendrticas y mastocitos. La activacin de TRPV1 resulta en la liberacin de mediadores de citocinas pruritognicas de varias de estas clulas no neuronales. En el queratinocito, TRPV1 se report que media la proliferacin, diferenciacin y la apoptosis, respectivamente; pero estudios recientes que utilizan un acercamiento funcional con los tratamientos sistmicos y locales con resiniferatoxina (RTX) cuestionan una expresin funcional de TRPV1 en el queratinocito humano primario. Va a ser un tema de investigacin detallada subsecuente para mostrar si los mediadores de prurito endovaniloide, aparte de actuar en sus receptores afines, TRPV1 activado/sensibilizado expresado en las neuronas sensoriales mediada por prurito solamente o si tambin indican TRPV1 expresado en otras clulas de la piel ya que es cuestionable la especificidad de los anticuerpos actuales contra TRPV1. En otras palabras, la aplicacin de capsaicina tpica puede no slo desensibilizar la transmisin de seales mediada por TRPV1 en las clulas neuronales sino tambin puede provocar lo mismo en otras clulas de la piel para contrarrestar un resultado pruritognico. Al lado de TRPV1, la sensibilizacin al prurito se puede tambin relacionar con la activacin de otros TRP expresados en la piel, fibras sensoriales y queratinocitos como TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 Y TRPM8. De hecho, se demostr recientemente un rol importante de TRPV3 en el prurito. Asakawa y colaboradores descubrieron una sustitucin de un aminocido en TRPV3 que lleva a un aumento de la actividad del canal de iones en queratinocitos que causa una dermatitis alrgica y pruriginosa en el ratn. Canabinoides Otro sospechoso en el departamento del prurito es el sistema de canabinoides. Los receptores 1 de canabinoides (CB1) se colocalizan con TRPV1 en las neuronas sensoriales y los canabinoides interactan con la va de transmisin de seales del TRPV1. Esta interaccin dispara un cambio de su efecto neuronal de

inhibicin a excitacin y sensibilizacin bajo condiciones inflamatorias. De hecho, un canabinoide tpico sinttico, HU210, suprime el prurito inducido por histamina y disminuye el eritema reflejo del axn. El CB1 as como el CB2 se encontr tambin que se expresa en clulas no neuronales de la piel tales como los mastocitos. En consecuencia, los receptores de canabinoides pueden involucrarse en una red celular neuronal-no neuronal de estmulos pruritognicos que nacen en/desde de la piel. Adems, estos hallazgos soportan un rol antiprurtico del sistema canabinoide que pudiera explotarse para terapias nuevas en las enfermedades de la piel acompaadas de prurito. De hecho, los estudios preliminares con la crema que contiene canabinoides (palmitoiletanolamina) asignan propiedades antiinflamatorias y antiprurticas a este compuesto en AD. Una consideracin atractiva para la administracin de canabinoides en la terapia del prurito es la posibilidad de la coadministracin con agonistas TRPV1. Por lo tanto, el paciente se va a beneficiar de un impacto antiprurtico de los dos agentes y el efecto mitigante de los canabinoides de una sensacin aguda de quemazn que se suscit por la administracin exclusiva de capsaicina. Opioides Es un hbito comn contrarrestar el prurito con rascado. Para ser ms preciso, el prurito se contrarresta slo por estmulos dolorosos. En modo experimental, este estmulo doloroso puede mimetizarse por varios estmulos dolorosos termales, mecnicos o qumicos. Por ejemplo, est bien demostrado que el estmulo elctrico puede reducir una sensacin de prurito por horas. La potencia de la inhibicin del prurito parece ser dependiente de la naturaleza del estimulo aplicado: un estmulo nocivo caliente y el rascado producen una inhibicin del prurito mayor que el estimulo fro nocivo. A la inversa, se puede imaginar que la analgesia puede reducir la competencia del dolor para inhibir el prurito si la sensacin de prurito se amplifica. Este fenmeno se observa cuando los agonistas de los receptores opioide se administran espinalmente como prurito segmentario despiertan la analgesia segmentaria deseada. En consecuencia, los antagonistas del receptor de opioides pueden tener efectos antiprurticos en enfermedades prurticas. El receptor prurtico de opioide- se expresa por las fibras C. Durante la percepcin del dolor, los antagonistas del receptor de opioide- como la naloxona no son idealmente antiprurticos ya que tales compuestos pueden revertir concomitantemente la analgesia opioide. Sin embargo, una combinacin de altas dosis de opioides intratecales con naloxona intravenosa postquirrgica puede proveer una analgesia

excelente con efectos adversos prurticos menores. El receptor ?-opioide antiprurtico (KOR), expresado por las fibras-A?, parece ser un objetivo ms prometedor para disminuir el rascado despus de la administracin de analgesia espinal sin afectar la antinocicepcin deseada. Cuando se tratan crnicamente con U50488H, un agonista selectivo KOR, los monos demostraron una actividad excesiva de rascado al retirar el agonista lo que indica un rol antiprurtico de KOR cuando tomamos en cuenta que muchos de los sntomas al retiro de opioides parecen ser opuestos a los efectos agudos de los agonistas administrados. En otro estudio farmacolgico en monos, los agonistas KOR previnieron/revirtieron las respuestas de rascado/prurito inducidas por morfina intratecal sin interferir con la analgesia con morfina intratecal. Este resultado llev a un estudio clnico de un nuevo agonista KOR, nalfurafina (TRK-820), en pacientes con hemodilisis que sufren de prurito urmico y result en una disminucin exitosa de la sensacin de prurito en estos pacientes lo que indica un potencial teraputico importante de los agonistas KOR como agentes antiprurticos. En pacientes con prurito por AD, la patognesis pruriginosa de la enfermedad puede deberse en parte al involucro de los opioides ya que se encontraron los niveles en suero de ?- endorfina elevados importantemente. A la fecha, no se conoce mucho a cerca de la participacin de los receptores opioides en la red celular neuronal-no neuronal del estmulo pruritognico. Se especula, sin embargo, que una regulacin negativa del receptor -opioide epidrmico de los pacientes con AD aumenta la cantidad de ligandos opioides disponibles, los que por lo tanto inducen prurito crnico no relacionado a histamina. Citocinas y clulas inflamatorias Bajo condiciones inflamatorias, las citocinas se liberan, adems de muchos otros factores, por clulas cutneas e inmunes. Algunas de estas citocinas son muy capaces de desencadenar la sensacin prurticas y liberan neuropptidos de los nervios sensoriales. A continuacin, tales citocinas sern brevemente descritas. Interleucinas Aunque la contribucin de muchas interleucinas en enfermedades atpicas y alrgicas est bien establecida, no se conoce el rol preciso de estos

mediadores inmunes en el prurito. Por ejemplo, una inhibicin pleiotrpica de la produccin de citocinas alcanzada por el uso de ciclosporina A resulta en la disminucin del prurito en pacientes que sufren AD. Adems, en la prueba de prick, los sobrenadantes de los leucocitos estimulados por mitgenos ocasionaron prurito en pacientes con AD pero no en controles. La ciclosporina A (CyA), entre otras interleucinas, bloquea efectivamente la produccin de IL-2. Gaspari y colaboradores demostraron que esta interleucina es un activador potente del prurito. En su estudio, todos los pacientes con cncer tratados con IL-2 desarrollaron eritema macular con sensacin de quemazn y prurito cutneo. En pacientes con AD, as como en pacientes sanos, una inyeccin nica intercutnea de IL-2 resulta en una percepcin de prurito local intermitente de baja intensidad. Se demostr que la bradicinina se involucra en el mecanismo que modula la intensidad del prurito inducido por IL-2 en los nervios sensoriales, pero el mecanismo de induccin del prurito por IL-2 por si sola permanece sin conocerse. Ya que la respuesta pruritognica iniciada por la administracin de IL-2 es ms rpida en pacientes con AD que en individuos sanos, es probable un mecanismo indirecto de accin por va de otros mediadores. Recientemente, se postul un rol de IL-8 en la patognesis del prurito. Niveles aumentados de esta quimiocina se detectaron en piel lesionada, plasma y en clulas mononucleares de sangre de pacientes con AD. Adems, estos hallazgos indican un rol de IL-8 en la generacin del prurito, pero hasta la fecha ningn estudio provee evidencia directa de esta hiptesis. Investigaciones futuras tienen que clarificar la conexin de IL-8 y el desenlace del prurito. Una citocina nueva derivada de clulas T se report que induca prurito severo y dermatitis en ratones transgnicos: IL-31. Se demostr que su receptor marcado para iniciar prurito consista en un receptor heterodimrico compuesto del receptor de IL-31 y el receptor de oncostatina y que causaba efectos proinflamatorios de monocitos humanos activados y macrfagos que pudiera tener implicaciones de inflamacin cutnea en eccema. Despus de este estudio inicial, la IL-31 se encontr tambin que era sobreexpresada en la piel atpica pruriginosa. Especialmente en pacientes con prrigo nodular, una de las formas ms pruriginosas de la inflamacin crnica de la piel, los niveles de IL-31 se regularon positivamente en una forma importante. Tambin est en consideracin un rol de IL-31 en el prurito de la dermatitis atopiforme. In vivo, el superantgeno del estafilococo induce rpidamente la expresin de IL-31 en individuos atpicos e indica una relacin nueva entre la colonizacin por estafilococo, el subsecuente reclutamiento/activacin de las clulas T y la induccin

de prurito en pacientes con AD. Interferon gamma (IFN-?) Mientras que el tratamiento a largo plazo con IFN-? parece causar efectos secundarios prurticos, el IFN-? parece tener un efecto benfico del prurito en varias enfermedades. En pacientes que sufren de AD, el tratamiento con IFN-? mejora eficientemente el prurito. Esta mejora se report en pacientes con AD que persista an despus de un tratamiento a largo plazo con IFN-?. El mecanismo distintivo de accin del IFN-? para modular el prurito, sin embargo, no se conoce. Es probable que la disminucin de la produccin de IFN-? en las clulas mononucleares en sangre perifrica de los pacientes con AD se considere para el fenmeno de prurito. Neutrofina-4 Estudios recientes sugieren una contribucin de NT-4 a la inflamacin y respuesta de prurito en pacientes con AD. NT-4 se produce por el queratinocito y se expresa altamente en condiciones de inflamacin y acta como un promotor del crecimiento de clulas nerviosas. En consecuencia, la expresin de NT-4 se encontr significativamente aumentada en pacientes con lesin en piel en pacientes con AD y en lesiones por prrigo en la piel AD. Interesantemente, el IFN-?, por si solo un agente antiprurito potente, puede iniciar la produccin de NT-4. Estos hallazgos sugieren una relacin cercana entre factores inmunes y neurotrficos en el desarrollo del prurito en AD. Eosinfilos y basfilos El rol de los eosinfilos en la patognesis de AD est bien establecido, pero an no se conoce como estos se comprometen en la fisiopatologa del prurito durante la AD. Es probable que los factores liberados por los eosinfilos como prostanoides, quininas, citocinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas y proteasas adopten el efecto pruritognico de los eosinfilos en un nivel molecular. Pero tambin se puede imaginar que la respuesta al prurito se de indirectamente por la activacin de mastocitos que disparan la liberacin de histamina y proteinasas de los eosinfilos. En resumen, aunque algunos reportes estn a favor de un rol de eosinfilos durante el prurito en varias enfermedades, an no se consigue la evidencia directa del rol de eosinfilos para la respuesta al prurito durante la AD. Los basfilos en sangre perifrica son apenas visibles en pacientes que sufren de AD. Sin embargo, en el anlisis in vitro de la funcin de basfilos demuestran

una liberacin ms rpida de histamina a la estimulacin. Estos resultados in vitro no se pudieron confirmar en pacientes con AD. La contribucin de los basfilos al desarrollo del prurito y eritema en pacientes con AD an necesita de investigacin. Factor activador de plaquetas El factor activador de plaquetas mediador lipdico es un componente de varias clulas inflamatorias tales como mastocitos, granulocitos con actividad proinflamatoria. Una de sus acciones despus la inyeccin intradrmica es aumentar la permeabilidad vascular y por lo tanto causa una reaccin de roncha y eritema adems de prurito. El mecanismo subyacente en debate se basa en un efecto pruritognico indirecto mediado por la liberacin de histamina. El antagonista del factor activador de plaquetas prob, en un estudio doble ciego, que puede reducir el prurito en pacientes con AD cuando se aplica tpicamente en las primeras semanas de tratamiento. Leucotrienos Los leucotrienos son mediadores con propiedades proinflamatorias generados del cido araquidnico, un cido graso esencial que se encuentra en la membrana de la mayora de las clulas. Una va de sntesis cuya enzima clave es 5-lipoxigenasa provee todos los leucotrienos conocidos. Su origen celular se refleja por la expresin de 5-lipooxigenasa y se restringe esencialmente a varias clulas mieloides tales como neutrfilos, monocitos/macrfagos, linfocitos B y mastocitos. Los leucotrienos se unen a 3 subtipos de receptores: BLT, CysLT1 y CysLT2. La contribucin de los leucotrienos a la fisiopatologa de las enfermedades inflamatorias, en particular al asma, est bien establecida mientras que su rol en la patognesis del prurito est an en debate. Sin embargo, la inyeccin intradrmica del leucotrieno B4 demostr que provocaba rascado en el ratn y los niveles altos de leucotrieno E4 en orina pueden correlacionar a rascado nocturno. Un aumento de la cantidad de leucotrienos puede por lo tanto considerarse para la induccin del prurito en la AD. De hecho, la inhibicin del receptor de leucotrieno por el zafirlukast y el zileuton resulta en una reduccin del prurito en pacientes con AD. Factores desencadenantes que agravan la percepcin del prurito en la dermatitis atpica La piel de los pacientes con AD muestra una mayor

tendencia al prurito despus de una provocacin mnima debido a la disminucin del umbral de prurito y la duracin prolongada del prurito al estimulo pruriginoso al compararse con la piel sana. Se conocen una serie de factores estimulantes del prurito, los cuales liberan mediadores de los mastocitos o reacciones vasomotoras y de sudor que provocan prurito, y todo puede estar sujeto a influencias emocionales. Rascado Es un debate recurrente si el rascado por si solo precede la induccin de la AD o si el prurito y el rascado son una consecuencia de la presencia de eccemas. La respuesta final a este debate no se tiene a la fecha, en particular el orden crucial de prurito-rascado en la fisiopatologa de la AD permanece como un enigma. Sin embargo, los resultados obtenidos de estudios animales estuvieron a favor de que el comportamiento de rascado antecediera y por tanto contribua al desarrollo de la dermatitis. Este modelo de AD en ratones investig el desarrollo de dermatitis espontnea en comparacin con los ratones tratados neonatalmente con capsaicina (ratn Cap-NC) para la ablacin de los nervios sensoriales sensibles a capsaicina o su vehculo. En el ratn tratado, difcilmente se observ el comportamiento de rascado y se suprimi significativamente el desarrollo de dermatitis determinado por la elevacin de los niveles de IgE en suero y el nmero de eosinfilos infiltrantes y mastocitos. Tambin la capacidad de las clulas T del bazo para producir citocinas de clulas T cooperadores Th1 (IFN-?), y Th2 (IL-5, IL-13) parece estar incluida en los ratones Cap-NC, lo que indica una correlacin directa del rascado y una respuesta inmunolgica subsecuente. Clnicamente, la prevencin de la sensacin de prurito y/o el comportamiento de rascado asociado a prurito pueden ser un paso importante adicional en el tratamiento de la AD. Barrera epidrmica La xerosis es un problema comn en la piel de pacientes que sufren AD. Constituye un desorden de queratinizacin que refleja una barrera epidrmica disfuncional. Esta disfuncin resulta en el aumento de la prdida de agua transepidrmica y la disminucin de la habilidad del estrato corneo de fijar el agua que puede ser por arreglo incompleto de la lamina lipdica intracelular en el estrato crneo. Se sabe bien que una barrera epidrmica disfuncional constituye un activador del prurito. De hecho, el comportamiento de rascado y la induccin del prurito se disparan por un contendido de agua menor al 10%. El mecanismo preciso del efecto pruritognico de una barrera epidrmica disfuncional permanece desconocido. Una posibilidad puede ser que

una barrera de la piel disfuncional permite la penetracin de agentes irritantes y pruriginosos. Estudios animales demuestran que una homeostasis de la barrera epidrmica y de la integridad del estrato corneo se afecta adems por estrs psicoemocional: se observ disminucin de la formacin y de la secrecin de cuerpos lamelares, adems de disminucin de la produccin de corneodesmosomas. Estos hallazgos sugieren una correlacin entre los factores de estrs y la disminucin de la funcin de la barrera y puede ser de relevancia en pacientes con AD (ver la seccin de estrs) Estrs Se aprecia desde hace mucho tiempo que el estrs agudo y el estrs psicoemocional crnico pueden disparar o modular el prurito. Para entender esta correlacin se requiere una compresin ms profunda de las respuestas neuroendocrinolgica y neuroinmunolgica al estrs. Las respuesta al ests se aprenden, involucran los centros corticales pero pueden reprogramarse por terapia de comportamiento y neurofarmacolgica/neuroendocrina. En pacientes con AD, se demostr una relacin ente factores psicolgicos, prurito y rascado curiosamente 81% de los pacientes con AD atribuyen al estrs emocional el agravamiento de su prurito. Adems, una experiencia de aumento del rascado a los eventos estresantes puede llevar a un rascado condicionado en pacientes con AD, lo que puede dar lugar a un ciclo vicioso de agravamiento o perpetuacin del rascado inducido por estrs. Las terapias de relajacin que tambin se utilizan para pacientes con dolor, como el entrenamiento autognico o hipnosis se encuentra que disminuyen el prurito y eccema en pacientes con AD causado por distintos factores estresantes mentales amenazantes. No se conoce el mecanismo por el cual el estrs induce prurito en pacientes con AD pero parece probable una activacin del sistema psiconeuroendocrino. Por ejemplo, la aplicacin de estrs por inmovilizacin a las ratas resulta en degranulacin de mastocitos lo que apoya la tesis que la tensin por estrs puede llevar a una liberacin de mediadores pruritognicos de los mastocitos en pacientes con AD, que puede resultar en un comportamiento de rascado intensificado y lesiones subsecuentes en piel. En otro estudio, los pacientes con AD sometidos a una prueba de estrs revelaron una respuesta aumentada de IgE, eosinfilos en sangre, IFN-? e IL-4. La intensidad del prurito puede modularse por respuestas vasodilatadoras y una temperatura de piel aumentada en consecuencia al estrs emocional.

Sudoracin El prurito generalizado evocado por cualquier estimulo al sudor (estmulo termal, emocional) es una caracterstica tpica y representa el factor activador ms comn de prurito en pacientes con AD. Se observ una sudoracin aumentada en piel liquenificada de pacientes con AD. Los factores causantes pueden tener un umbral menor al estmulo de sudoracin en prurito crnico y en piel alterada. El mecanismo exacto de cmo el sudor produce prurito no est resuelto, pero evidencia reciente apunta a un rol de la Ach. La Ach inductora de sudoracin endocrina, se encuentra aumentada en la piel de pacientes con AD, y finalmente acta como un sensibilizante o pruritognico en pacientes con AD. Microcirculacin Clnicamente, el rascado se asocia ms con eritema e hiperemia. Una variedad de mediadores de rascado tales como histamina, triptasa, Ach, SP, prostaglandinas son vasodilatadores potentes, rara vez vasoconstrictores (NPY o catecolaminas). El rascado inducido por neuropptidos no vara entre pacientes atpicos y no atpicos, mientras que la respuesta vascular obviamente muestra una diferencia significativa entre estos dos grupos. Adems, los pacientes con AD fueron ms susceptibles al estrs y mostraron aumento de vasodilatacin cuando se compararon con los controles. Los mediadores del prurito que tambin actan como vasodilatadores potentes pueden ser histamina y triptasa. Algunos prostanoides son sensibilizadores y vasodilatadores efectivos. En resumen, es an materia de debate cuales receptores son los ms importantes que regulan el rascado y la vasodilatacin entre las diferentes enfermedades prurticas. Factores exgenos El prurito dado por un contacto directo con lana en pacientes con AD es un fenmeno caracterstico y reproducible. Es probable que la irritacin sea causada por la naturaleza puntiaguda de las fibras de la lana por s mismas. La vibracin mecnica parece ser irrelevante para la induccin del prurito ya que se inhibe experimentalmente, el rascado inducido por histamina. Interesantemente, se encontr que las fibras de lana ms delgadas provocaban un rascado intenso mayor que las fibras ms gruesas. Otros irritantes como los solventes de lpidos, desinfectantes, pueden contribuir adicionalmente a exacerbar la xerosis. Los alrgenos de contacto y areos como los caros o el polen pueden tambin provocar prurito. Los agentes microbiolgicos como bacterias (Staphylococcus aureus) o la levadura

pueden exacerbar tanto la dermatitis como el prurito. El prurito y el eritema pueden tambin dispararse por substancias exgenas como las proteinasas de bacterias y dermatofitos que aumentan el flujo de sangre, conducen a vasodilatacin o liberan histamina. Entre estos, el calor, la comida picante o condimentada, las bebidas calientes y el alcohol son ms probables de generar prurito en pacientes con AD. En la niez temprana, las alergias alimentarias exacerban las lesiones en piel eccematosa, pero la mayora de estas alergias alimentarias se resuelven durante el crecimiento en nios ms grandes o adultos. Manejo del prurito en enfermedades de piel alrgicas o atpicas El manejo del tratamiento del prurito severo es uno de los mayores retos en el manejo de pacientes con alergia y AD. Con respecto al manejo exitoso de la supresin del prurito, varias cosas deben considerarse. Primero, la identificacin y la eliminacin de los factores disparadores individuales deben apreciarse como el primer paso del manejo. Como varios pacientes utilizan frecuentemente algunos tratamientos automedicados peligrosos, por ejemplo las soluciones que contienen alcohol, estas terapias errneas deben descontinuarse. Deben recomendarse lociones y cremas lubricantes de la piel. Para combatir la resequedad de la piel, es de ayuda adicional la aplicacin de emolientes hidroflicos y el bao con aditivos grasosos. Las formulas de reparacin basadas en lpidos se basan en el contenido dominante de ceramidas se describieron como superiores en la reduccin de la severidad de la enfermedad. Adicionar substancias como la urea, el mentol, alcanfor y polidocanol a estas cremas lleva a una interrupcin del prurito a corto plazo. Estas cremas pueden aplicarse por el paciente cada vez que el prurito empeora. Se describen como benficas modalidades fsicas no especficas, que incluyen acupuntura o estimulacin de campos cutneos. Otro nivel de terapia es el manejo de los instrumentos de rascado. El prurito crnico induce rascado crnico o frotamiento. En consecuencia, quiz desarrollen erosin, ulceracin, sangrado, costras, liquenificacin y prrigo nodular. De acuerdo al estadio se deben aplicar desinfectantes, antimicrobianos y corticoesteroides tpicos. En pacientes con prrigo nodular o liquen simple asociado a AD, frecuentemente se desarrolla un comportamiento de rascado automtico. Estos pacientes adems necesitan educacin para controlar el comportamiento de rascado. Por ejemplo, puede utilizarse el mtodo de comportamiento revertimiento del hbito. Primero, los pacientes se vuelven

conscientes de su comportamiento de rascado al continuar los movimientos de rascado. En un segundo paso, ellos aprenden un nuevo comportamiento al reaccionar a impulsos de rascado. La induccin de rascado por piel daada causada por los movimientos de rascado nocturnos puede mejorarse al usar guantes de algodn. Tambin se demostr en un estudio controlado que ejercicios fsicos controlados como gimnasia o juegos de pelota enseaban a los pacientes a hacer frente a los ataques de prurito. Ya que el rascado crnico representa un factor disparador y mantiene el ciclo prurito-rascado, el paso ms importante en el manejo de pacientes con AD es la interrupcin del prurito por una terapia efectiva sintomtica tpica o sistmica. Terapia sintomatolgica tpica o sistmica Los estudios que observan la fisiopatologa del prurito demuestran claramente que varios mecanismos nociceptivos se involucran en AD. Por lo tanto, las diferentes modalidades de terapia convencional como antihistamnicos a menudo fallan en disminuir el prurito en pacientes con AD. Esto se comprende por la idea de que la histamina no es un mediador mayor del prurito en AD. Los estudios placebo-controlados referentes a los efectos antipruriginosos de los antihistamnicos orales demuestran resultados conflictivos en AD. En algunos estudios, no existe un efecto superior al compararse con el placebo, mientras que en otros muestran un efecto antipruriginoso significativo. En estudios recientes experimentales, el antihistamnico H1 cetirizina pudo demostrar reduccin focal del rascado. Sin embargo, una revisin basada en evidencia acerca de la eficacia de antihistamnicos en mejorar el prurito en pacientes con AD concluy que exista poca evidencia objetiva de que los antihistamnicos-H1 demostraran mejora del prurito. Se sugiere que la aplicacin tpica de antidepresivos tricclicos como la doxepina tiene efectos antipruriginosos por su gran afinidad por los receptores H1 de la histamina. De hecho, el uso de crema de doxepina al 5% revel mejora de la respuesta cutnea inducida por histamina y mediada por SP, pero tambin provoc efectos sedantes en algunos pacientes. Desafortunadamente, la doxepina se acompa por alergia de contacto despus de un largo tiempo de utilizarse. En general, las terapias antiinflamatorias e inmunomoduladoras que se aplican regularmente en AD tambin resultan en el cese del prurito, debido a que suprimen el mecanismo inflamatorio subyacente a la induccin del prurito. Hasta la fecha, los antipruriginosos ms efectivos y consistentes permanecen son los

inmunomoduladores sistmicos como glucocorticoides, CyA, tracolimus, pimecrolimus y la terapia de radiacin con luz ultravioleta. Ms an, no existen alternativas evidentes o eficientes a la aplicacin tpica de corticoesteroides o inhibidores de la calcineurina para el control de episodios agudos en AD. Con la reduccin de las lesiones en piel, una disminucin de la intensidad del prurito resulta probablemente debido a la reduccin de clulas inflamatorias y la proteccin de despolarizacin de fibras nerviosas mediada directamente por los esteroides. Sin embargo, el tratamiento con pacientes que sufren de liquen amiloideo (LA) asociado a AD con una combinacin de fototerapia ultravioleta B de banda angosta, corticoesteroides tpicos y antihistamnicos orales lleva a una mejora de la AD, as como tambin de los sntomas de LA. Se report que la ciclosporina A, un polipptido cclico con efectos inmunosupresivos potentes, tiene un efecto considerable de mejora del prurito en varias enfermedades, inclusive en AD. En un estudio aleatorizado, CyA demostr que reduca significativamente la intensidad del prurito. Despus de retirar la terapia, el prurito recurra inmediatamente. Como la CyA oral demostr ser efectiva en AD, se desarroll una formulacin tpica de CyA para evitar los efectos adversos sistmicos. Sin embargo, no se encontr una mejora significativa sobre la aplicacin clnica. Recientemente, tracolimus y pimecrolimus despertaron gran inters, ambos inmunomoduladores e inhibidores efectivos de la calcineurina. Aunque el modo de accin es similar al de CyA, el peso molecular es menor y su potencia para inhibir la activacin de clulas T es mayor. Muchos estudios grandes aleatorizados del ltimo ao confirmaron que la administracin tpica de tracolimus y pimecrolimus interrumpa los ataques de AD, reduca rpidamente el prurito y despus de suspenderlo prevena exacerbaciones de eccema en adultos y an en nios con AD. Este efecto benfico del pimecrolimus tambin se encuentra en nios que sufren del sndrome de Netherton. Se observ una mejora rpida marcada en el tratamiento con pimecrolimus crema al 1%, en el Cuestionario Netherton de rea y Severidad, en el ndice de rea y Severidad de Eccema, y en la puntuacin del prurito. El tratamiento con IFN-? demostr ser efectivo no slo en la mejora del eritema, excoriacin y liquenificacin, sino tambin del prurito. Adems, este efecto se mantuvo hasta 2 aos despus del tratamiento. La disminucin del prurito tambin se describi bajo la terapia con inmunoglobulina intravenosa en algunos casos con AD. Hasta la fecha, no se existen estudios controlados. Tambin parecen ser prometedores acercamientos al tratamiento con AD otras modalidades teraputicas

como los antagonistas o agonistas del receptor TRPV1, el antagonista receptor -opioide, el agonista del receptor k-opioide, los antagonistas de los receptores PAR2, las molculas dirigidas contra los receptores histamina-3 o histamina-4, los agonistas de los canabinoides, el factor de crecimiento nervioso o los antagonistas del receptor de factor de crecimiento nervioso, algunos antagonistas de leucotrienos y de prostaglandinas y algunas enfermedades alrgicas; pero tendrn que probar su seguridad y practicidad en estudios controles futuros. En conclusin, la fisiopatologa del prurito en AD an no se evala por completo. Por lo que, no existen agentes antipruriginosos especficos y el manejo del prurito en AD se confina principalmente a terapias inmunomoduladoras. Sin embargo, la consideracin de varios niveles puede mejorar esta situacin estresante para los pacientes. Son necesarias investigaciones futuras para establecer substancias antipruriginosas que influyan en la percepcin central y perifrica del prurito para interferir con la compleja fisiopatologa del prurito en AD. Conclusiones y Perspectivas La disminucin del prurito es un objetivo mayor en el tratamiento de pacientes que sufren de enfermedades alrgicas o atpicas en piel. La identificacin de un tratamiento farmacolgico efectivo simple es una demanda vieja y continua de de la manipulacin y manejo mdico de los sntomas de prurito para esta enfermedad. Se realizan acercamientos nuevos prometedores, pero una mirada reciente dentro del origen e inicio del prurito llev a la conclusin que podra no encontrarse en el futuro cercano un tratamiento/compuesto nico que combata universalmente el sntoma de prurito en pacientes con AD. Ya que la fisiopatologa del prurito es muy compleja e involucra aspectos neurofisiolgicos y neuroinmunolgicos, tiene que aprenderse ms en el futuro cercano sobre mediadores, receptores, vas multidireccionales para alcanzar un estndar de oro vlido para el tratamiento. Sin embargo, la complejidad de interacciones entre el sistema nervioso central y perifrico y la piel en la generacin de sntomas catapult un espectro amplio pero ciertamente delineado de blancos moleculares de relieve que, cuando se exploten exitosamente, podran servir para tratar la percepcin del prurito en pacientes con AD. Cuando estas molculas se exploren sistemticamente y en detalle, sin lugar a duda se tendrn estrategias teraputicas ms sofisticadas y efectivas para el manejo del prurito en pacientes con AD. En particular, son estrategias ms prometedoras la combinacin de enfoques dirigidos a la produccin perifrica de seales

de prurito inducido por inflamacin y los ciclos manejados perifricamente que perpetan el prurito y provocan sensibilizacin espinal y central al prurito en AD. La direccin del desarrollo del manejo del prurito ms innovador y efectivo es ampliar de manera inequvoca el alcance de objetivos farmacolgicos mucho ms all de la histamina sospechosa habitual ubicua. Centro Regional de Alergia e Inmunologa Clnica CRAIC Hospital Universitario Dr. Jos Eleuterio Gonzlez UANL, Monterrey, Mxico Dra. med. Sandra N. Gonzlez Daz Jefe y Profesor Dra. med. Gabriela Galindo Rodrguez Profesor Dr. Diego de Jess Garca Caldern Residente 1er Ao Dra. Alejandra Macas Weinmann Profesor

El prurito (picazn) es una sensacin desagradable que produce el deseo de rascarse. Es un sntoma aflictivo que puede ocasionar incomodidad y afectar la eficacia de la piel en su funcin de barrera de proteccin. Debido a la naturaleza subjetiva del prurito, la falta de una definicin precisa y la carencia de modelos animales apropiados, el prurito es un trastorno que no ha sido investigado adecuadamente. La piel comprende el 15% del peso total del cuerpo, y es el rgano humano ms grande. Tiene funciones psicosociales y fsicas sustanciales, siendo la ms importante servir como mecanismo protector. No obstante, la piel tambin es esencial para formar la imagen personal de cada uno y para usar el sentido del tacto, convirtindose as en un componente importante de la comunicacin. El sntoma de picazn generalizada, sin erupciones o lesiones cutneas, puede estar relacionado con varios factores, desde la piel seca hasta un carcinoma oculto, y por lo tanto deber explorarse la etiologa de los sntomas. Entre los factores etiolgicos no malignos comunes se encuentran las reacciones a frmacos, la xerosis, la sarna y las enfermedades primarias de la piel. El prurito es una de las quejas ms comunes de los pacientes de edad avanzada; sin embargo, las estimaciones de la importancia de los sntomas prurticos entre la poblacin anciana varan entre el 10% y el 50%. El diagnstico ms comn relacionado con el prurito en esta poblacin es simplemente la piel seca. [1] El prurito generalizado se encuentra en aproximadamente el 13% de los individuos con enfermedades renales crnicas y entre el 70% y el 90% de aquellas personas tratadas con hemodilisis. [2] La enfermedad heptica colesttica con obstruccin intraheptica o posheptica, con aumento de las concentraciones sricas de cidos biliares, o sin estas, a menudo se relaciona con el prurito. [3] Otros factores etiolgicos son la cirrosis biliar

primaria, la colestasis relacionada con fenotiazinas o anticonceptivos orales, la colestasis intraheptica en el embarazo y la obstruccin posheptica, entre otros. [3] En este sumario, a menos que se indique lo contrario, se tratan temas relacionados con datos probatorios y prcticas referidas a los adultos. Los datos probatorios y la aplicacin a la prctica referida a los nios pueden diferir significativamente de la informacin pertinente a los adultos. Cuando la informacin especfica sobre la atencin de los nios est disponible, se resumir bajo su propio encabezado.

References:
1. Duncan WC, Fenske NA: Cutaneous signs of internal disease in the elderly. Geriatrics 45 (8): 24-30, 1990. 2. Blachley JD, Blankenship DM, Menter A, et al.: Uremic pruritus: skin divalent ion content and response to ultraviolet phototherapy. Am J Kidney Dis 5 (5): 237-41, 1985. 3. Abel EA, Farber EM: Malignant cutaneous tumors. In: Rubenstein E, Federman DD, eds.: Scientific American Medicine. New York: Scientific American, Inc, Chapter 2: Dermatology, Section XII, 1-20, 1992.

Etiologa/patofisiologa
Entre los trastornos hematolgicos que causan prurito se encuentra la policitemia vera. Algunos padecimientos que ocasionan la carencia de hierro, incluyendo el trastorno exfoliativo de la piel, tambin causan prurito. La diabetes y la tirotoxicosis son causas endocrinas de este padecimiento. [1] El prurito es una manifestacin clnica frecuente de las personas con SIDA, con el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA y con infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA. Aproximadamente el 84% de las personas con SIDA y el 35.5% de las personas con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA han informado de verse afectadas por el prurito con erupciones o sin estas. La incidencia del prurito relacionado con infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA es de cerca del 100%. [2] Se sabe que varias enfermedades malignas producen prurito. El linfoma de Hodgkin causa prurito en el 10% y el 25% de los pacientes. En algunos casos, el prurito precede al diagnstico de linfoma, [1] y puede ser indicativo de un pronstico menos favorable cuando est relacionado con fiebre elevada o prdida de peso sustancial (sntomas "B"). [3] El prurito relacionado con el linfoma de Hodgkin se caracteriza por sntomas de quemazn y picazn intensa que ocurre en un rea localizada de la piel, frecuentemente en la parte inferior de las piernas. Otros linfomas y leucemias han sido relacionados con un prurito menos intenso pero ms generalizado. Los adenocarcinomas y los carcinomas de clulas escamosas de varios rganos (por ejemplo, el estmago, el pncreas, el pulmn, el colon, el cerebro, el seno y la prstata) algunas veces producen un prurito generalizado ms pronunciado en las piernas, el tronco superior y superficies extensoras de las extremidades superiores. [1] [3] Se ha observado que el prurito relacionado con enfermedades malignas

disminuye o desaparece con la erradicacin del tumor y reaparece con la recidiva de la enfermedad. [3] Entre los frmacos relacionados con el prurito secundario se encuentran los derivados del opio (la cocana, la morfina y el butorfanol), las fenotiazinas, la tolbutamida, el estolato de eritromicina, las hormonas anablicas, los estrgenos, las progestinas, la testosterona y colestasis subsiguiente, la aspirina, la quinidina y otros frmacos antimalricos, los frmacos biolgicos tales como anticuerpos monoclonales, y el complejo vitamnico B. La sensibilidad subclnica a cualquier frmaco puede provocar prurito. [3] Las hiptesis sobre los mecanismos del prurito han sido inferidas de estudios sobre el dolor, ya que el dolor y la picazn comparten mecanismos comunes moleculares y neurofisiolgicos. [4] Las sensaciones tanto de picazn como de dolor resultan de la activacin de una red de terminaciones nerviosas libres en la unin drmico-epidrmica. La activacin puede ser el resultado de estimulacin termal, mecnica, qumica o elctrica, tanto interna como externa. La estimulacin nerviosa cutnea se activa o se media a travs de varias sustancias entre las que se encuentran la histamina, los pptidos vasoactivos, las encefalinas, la sustancia P (una taquicinina que afecta al msculo liso) y las prostaglandinas. Se cree que los factores no anatmicos (como el estrs psicolgico, la tolerancia, la presencia e intensidad de otras sensaciones o las distracciones) determinan la sensibilidad de la picazn en diferentes regiones del cuerpo. El impulso de la picazn se transmite a lo largo de la misma va neural que los impulsos de dolor, es decir, viaja de los nervios perifricos al asta dorsal de la mdula espinal, a travs de la mdula va la comisura anterior, y asciende a lo largo del tracto espinotalmico a los ncleos laminares del tlamo contralateral. Se cree que los tractos talamocorticales de neuronas terciarias retransmiten el impulso a travs del sistema activador de integracin reticular del tlamo a varias reas de la corteza cerebral. Entre los factores que se cree intensifican la sensacin de picazn se encuentran la resequedad de la epidermis y la dermis, la anoxia de los tejidos, la dilatacin de los capilares, los estmulos irritantes y las respuestas psicolgicas. [1] [3] [4] [5] El rascarse es la respuesta motriz a la percepcin de picazn. Esta accin est modulada en el centro corticotalmico y es un reflejo de la espina dorsal. Despus de rascarse, la picazn puede aliviarse entre 15 y 25 minutos. El mecanismo por medio del cual se alivia la picazn al rascarse es desconocido. Existe la hiptesis de que el rascado genera impulsos sensoriales que cortan circuitos en las reas de retransmisin de la mdula espinal. El rascado en realidad puede intensificar la sensacin de picazn, creando un ciclo de picaznrascado-picazn. Otros estmulos fsicos como la vibracin, el calor, el fro y la radiacin ultravioleta disminuyen la picazn y aumentan la descarga de enzimas proteolticos, potencialmente produciendo el ciclo de picazn-rascado-picazn. Un pinchazo de aguja cerca o en el mismo dermatoma del rea donde se produce la picazn eliminar la sensacin de picazn. [3] Se sabe que el rascado vigoroso puede sustituir la picazn por dolor, y en algunos casos, el paciente puede encontrar que el dolor es la sensacin ms tolerable. Se piensa que la modulacin espinal de los estmulos aferentes

(teora de la compuerta) y los mecanismos centrales pueden desempear una funcin en el alivio de la picazn. [3] Las patognesis hipotticas del prurito relacionadas con los estados fundamentales de la enfermedad son variados. Se piensa que las enfermedades biliares, hepticas, renales y malignas producen prurito mediante la circulacin de sustancias txicas. La histamina liberada por los basfilos circulantes y la liberacin de leucopeptidasa de los glbulos blancos pueden provocar prurito apnea con linfomas y leucemias. Las concentraciones elevadas de quiningeno en la sangre durante el linfoma de Hodgkin, la liberacin de histamina o precursores de bradicinina por parte de los tumores slidos, y la liberacin de serotonina en tumores carcinoides pueden tambin relacionarse con el prurito. [1] [6] Existe la posibilidad de que las personas que reciben quimioterapia citotxica, irradiacin o modificadores de la respuesta biolgica para el tratamiento de una malignidad experimenten prurito. Es muy probable que esta misma poblacin se vea expuesta a muchos de los otros factores etiolgicos relacionados con el prurito, que incluyen desde la xerosis (piel seca) relacionada con la nutricin hasta la descamacin por radiacin, los efectos secundarios inducidos por frmacos biolgicos y quimioterapia, las reacciones a los antibiticos y otras sensibilidades relacionadas con los frmacos.