RESISTNCIA AERBIA E ERITROPOETINA

ANDERSON MIGUEL DA CRUZ

estudos, Goinia, v. 33, n.7/8, p. 553-572, jul./ago. 2006.

Resumo: a eritropoetina um fator de crescimento secretado pelos rins que influencia a maturao dos eritrcitos responsveis pelo transporte de oxignio, em especial durante a prtica de exerccios. O aumento na potencialidade farmacocintica da hemoglobina resulta em melhora da competncia aerbia e da performance desportiva. Por este motivo, a EPO um medicamento muito utilizado por atletas de endurance. Palavras-chave: eritropoetina humana recombinante, EPO, resistncia aerbia, ergogenia

performance motora humana um comportamento altamente dependente de diferentes e complexos fatores. Eles envolvem elementos fisiolgicos, bioqumicos e fatores de elevado teor subjetivo que carecem de explicaes positivas mais aliceradas para a sua fiel determinao, o que faz do esporte de rendimento uma arte, antes de ser uma cincia exata. A competio desportiva moderna abdicou, h muito, do glamour da participao pelo simples fato do desafio e por ideais de esportividade que seguiam os lendrios e por vezes falaciosos preceitos de Pierre de Coubertin. O volu-

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me de investimentos financeiros estruturais envolvidos no mundo dos esportes, as diretrizes polticas que impregnam os bastidores da maioria das competies foram para que o nvel de rendimento e os resultados obtidos conduzam sempre para vitrias e recordes: altius, citus, fortius. ERITRCITO E RESISTNCIA AERBIA As variveis fisiolgicas e bioqumicas do rendimento possuem uma quantidade de informao sistematizada que possibilita uma quase perfeita determinao de suas influncias sobre o resultado final de um comportamento desportivo, mesmo que sejam as interaes entre os diferentes aspectos do comportamento motor que conduzam a um resultado final de contornos mximos ou medocres. Inmeros medicamentos e suplementos prometem melhorias no rendimento desportivo. Contudo, nem todas possuem essa capacidade (AMBROSE, 2005), tornando-se um foco comercial para a indstria farmacutica, a farmacologia desportiva, como uma subrea do desporto de rendimento. A realizao de uma tarefa motora de longa durao, como uma prova de tritlon, corrida de aventura ou ciclismo de fundo e algumas provas do atletismo olmpico, depende, entre outros aspectos, da capacidade do executante de processar energia a partir do metabolismo aerbio, um volume maior e uma intensidade proporcionalmente menor. A energia utilizada demanda a oxidao de substratos energticos, aminocidos, cidos graxos ou carboidratos. Ressalte-se que a competncia aerbia um prrequisito fundamental para praticantes de tais modalidades, como pode ser observado na Tabela 1 e na Figura 1. Centesimais diferenas entre os melhores atletas incendeiam a luta de preparadores, dirigentes, coordenadores, na busca do elemento diferencial e que, por vezes, esbarra na utilizao de recursos ergognicos. Entre eles, viceja a utilizao da EPO (DIAMANT-KANDARAKIS et al., 2005; SCOTT, PHILLIPS, 2005). O aumento da capacidade fisiolgica de metabolizao de substratos para produo de energia uma da principais vertentes em que so implantados recursos adjuvantes para o incremento da performance, sobretudo em provas de longa durao.

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Tabela 1: Contribuio das Fontes de Energia Aerbia e Anaerbia em Diferentes Provas do Atletismo Olmpico
Distncia 100 400 800 1.500 5.000 10.000 42.200 Olmpico 9,84 43,49 01:42,6 03:32,1 13:05,6 27:07,3 129:21:00 Brasileiro 10 44,29 01:41,6 03:33,2 13:29,0 28:07,7 129:55:001 % aerbio 10 30 60 80 95 97 99 % anaerbio 90 70 40 20 5 3 1

Fonte: Maughan et al. (2000, p. 31). Nota: 1 tempo do atleta goiano Osmiro de Souza Silva, obtido em 31.01.1991 em Marrakesh.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0,1 0,4 0,8 1,5 Prova (km) Aerbio Anaerbio 5 10 42,2

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Figura 1: Variao dos Percentuais de Implicao das Fontes Energticas Aerbias e Anaerbias em Provas de Atletismo Fonte: Maughan et al. (2000).

A capacidade aerbia ou resistncia aerbia uma forma de solicitao motora envolvida em uma gama muito grande de tarefas desportivas, desde aquelas em que aparece como elemento compulsrio at aquelas em que apresenta importncia relativamente menor, em habilidades anaerbias, como as modalidades indoor do handebol, basquete, futsal, uma vez que a reestruturao do ATP consumido durante o metabolismo anaerbio ressintetizado durante perodos de predominncia aerbia. Podemos entender por essa capacidade La mxima cantidad de oxgeno

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que el organismo puede extraer da la atmosfera y utilzar em los tejidos (LA VALLE, 2004, p. 1).

LACT Carb Glig Glic Pirv A-COA

A.G. A.A.

Lipd Prot

C.C. Ciclo TCA

Figura 2: Substratos Energticos Envolvidos nas Vias Metablicas Aerbias Legenda: Glic: Glicose; Glig: Glicognio; Pirv: Piruvato; Carb: Carboidrato; AA: Amino cido; CCCorpos Cetonicos; Prot: Protenas; Lact: Lactato; Lipd: Lipido; AG: Acido Graxo; A-Coa: Acetil Coenzima-A; Ciclo TCA: Ciclo dos Tricarboxilicos. Fonte: Maughan et al. (2000); Alberts (1997).

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Desde os anos 1930, sabe-se que um bom atleta de fundo tem que possuir uma boa capacidade de metabolizao do oxignio, entendida aqui como processos do VO2. Nos anos 1950 e 1970, afirmava-se ser o VO2 a chave do sucesso em performances de endurance. O metabolismo aerbio tem por base o catabolismo de carboidratos (glicose), lipdios, na forma de cidos graxos que so envolvidos na formao de acetil-CoA, sendo esta o maior substrato para o ciclo TCA (Tricarboxlicos) dentro da mitocndria (Figura 2). As protenas (aminocidos de origem cetognica ou glicognicos) so tambm uma fonte energtica, porporcionalmente menor, podendo ficar na casa de 5% do total da demanda energtica (MAUGHAN et al., 2000), embora em quadros de inanio o catabolismo protico possa se tornar uma importante fonte energtica, resultando algumas vezes na perda de massa muscular e na maioria das vezes em um declnio do rendimento desportivo. O ciclo dos cidos Tricarboxlicos (TCA), comum ao metabolismo de gorduras, protenas e carboidratos, tem como principal funo degradar a Acetil CoA em dixido de carbono e tomos

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de hidrognio que sero transportados para serem utilizados na fosforilao oxidativa (NAD+ e FAD), sendo esta possivelmente sua funo mais importante. Nota-se que durante o ciclo TCA o oxignio molecular no est diretamente envolvido. Durante os processos da cadeia de transporte de eltrons, a passagem de eltrons dos hidrognios, formados durante o ciclo TCA, para o oxignio molecular gera determinada quantidade de energia qumica que armazenada na forma de fosfatos de alta energia. Tem-se informaes hoje para acreditar que cada par de eltrons do NADH pode fornecer energia suficiente para regenerao de 2,5 molculas de ATP, ao passo que o par de eltrons do FADH pode gerar apenas 1,5 molculas de ATP, contabilizando um total de cerca de dez molculas de ATP regenerada para cada Acetil CoA produzida no TCA. Parte desta energia desprendida na forma de energia calorfica. No havendo oxignio suficiente para a manuteno da fosforilao oxidativa, esta parte do ciclo de regenerao de ATP, a partir de FAD e NAD+, fica bloqueada. A membrana interna da mitocndria responsvel pelos processos da cadeia respiratria ou de transporte de eltrons. uma membrana que contm uma alta taxa de protenas em sua constituio, 70% de protenas e 30% de fosfolpedes (ALBERTS et al., 1997), alm de um componente importantssimo que a enzima ATP sintase, que catalisa a sntese de ATP. A produo de energia, baseada no metabolismo aerbio, ir depender em ltima instncia do nvel de fornecimento de oxignio. Este se encontra disperso no ar ambiental. Pelos processos de troca gasosa, ir atingir a mitocndria, a partir de uma cascata de eventos. O oxignio pode ser comparado a um medicamento qualquer que exibe sua cintica particular de distribuio (Figura 3), estando os aspectos absoro, transporte, distribuio, metabolizao e remoo diretamente ligados eficincia medicamentosa ou, no caso, eficincia da produo energtica aerbia. A cintica do gs oxignio pode ser dividida nos seguintes passos: absoro pulmonar; transporte sanguneo; reabsoro celular; redistribuio; eliminao de catablitos. A absoro a primeira parte em que uma determinada concentrao do oxignio apresentada s suas membranas de captao (alvolos pulmonares), e a quantidade relativa deste gs no ar

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inspirado pode comparativamente representar a concentrao inicial de um produto farmacutico. Outros tecidos Tecidos alvo Absoro Droga livre Droga ligada Metabolizao Metablitos Excreo

Figura 3:Trajeto Farmacocintico Nota: da absoro, decorre que a substncia tem que se ligar a uma protena ou a outro carreador para ser transportada. A droga livre, poro no conectada, a responsvel pelo efeito fisiolgico. O oxignio tem que se desligar da hemoglobina para promover sua ao fisiolgica, a qual resultar em metablitos que devero, por sua vez, ser eliminados. Fonte: Craig e Stitze (1986).

ASPECTOS DO TREINAMENTO DESPORTIVO E ETAPAS DA FARMACOCINTICA DO OXIGNIO As diferenas ambientais, geogrficas e climatolgicas resultam muitas vezes em padres diferenciados da concentrao de oxignio atmosfrico. O aumento na quantidade de vapor de gua em dias muito midos ir resultar na diminuio da concentrao dos demais gases. Esse fato acompanha observaes empricas de que o rendimento motor em provas de longa durao, em dias muito midos, fica abaixo da capacidade mxima, em funo da diminuio da absoro do oxignio (diminuio da presso parcial; diminuio da concentrao inicial ofertada). Outro aspecto que influencia na concentrao do gs oxignio a altitude geogrfica. A diminuio da presso atmosfrica resulta em uma progressiva diminuio da concentrao parcial dos gases componentes da amostra, sendo os mais comuns: Nitrognio (N2), Dixido de Carbono (CO2), Vapor de gua (H2O) e Oxignio (O2). Baseada nas alteraes fisiolgicas decorrentes da atividade fsica sob concentraes variadas de oxignio, deu-se a estruestudos, Goinia, v. 33, n.7/8, p. 553-572, jul./ago. 2006.

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turao de diferentes estratgias de treinamento. Entre elas, destaca-se o Treinamento de Altitude (Altitude Training). Outras metodologias envolvem a combinao de recursos tecnolgicos (SAYOUREY et al., 2004), como as casas hipobricas, os chamados simuladores de altitude (ASHENDEN et al., 1999), ambientes em que a insuflao de gs nitrognio reduz a presso parcial de oxignio, resultando em uma acomodao fisiolgica crnica, para melhorar o transporte desse gs. Outros recursos so as cmaras hipobricas, que podem ser o local onde o atleta repousa normalmente, ou pequenos dispositivos com fluxos laminares de ar, que reduzem a capacidade de absoro, chamados de bolsa hipobrica (GORE et al., 2001; HAHN et al., 2001). Existem indicaes de que o treinamento de altitude contribua para o aumento da eritropoetina circulante, resultando em um aumento do nmero de hemcias. A metodologia de Treinamento em Altitude parece no apresentar uma resposta uniforme em todos os atletas. Possivelmente ocorrncias genticas contribuam para o fato. Alguns atletas apresentam perda de apetite e um aumento acoplado de consumo energtico, podendo, dessa forma, resultar na perda de massa magra. Recentes estudos a respeito do treinamento e da vida em altitude tm lanado informaes no processo da relevncia das relaes hematolgicas e VO2max na performance desportiva. Um conceito emergente de vida no alto, treino leve, tem surgido no meio desportivo nos ltimos anos. Contudo, no se sabe se o aumento da performance motora decorrente do aumento da hemoglobina ou se em razo de outros fatores ainda no reconhecidos. As taxas hematolgicas alteradas durante estadias em stios elevados possuem um retorno relativamente rpido sua normalidade. Embora no se tenha um consenso cronolgico a respeito da quantidade de dias, concorda-se que esse retorno seja muito precoce e que, portanto, as metodologias de treino em altitude devam ser criteriosamente planejadas. Da mesma maneira que a evoluo, as involues dos valores hematolgicas e de rendimento parecem tambm obedecer a uma determinante gentica (FRIEDMAN et al., 2005). Inversamente s casas hipobricas, existem as cmaras hiperbricas, em que a concentrao de oxignio aumentada, prestando-se ao tratamento de diferentes doenas, infeces

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bacterianas, tratamento dermatolgico em diabticos, insuficincia respiratria e outras. A troca gasosa entre o sangue e o contedo gasoso presente nos pulmes tambm dependente da integridade e do tamanho da membrana alveolar, segundo Guyton e Hall (1998), podendo ir de 50 a 100m2. A espessura da parede dos alvolos uma razo inversamente proporcional absoro. Essa parede pode estar aumentada em determinadas doenas, como na fibrose pulmonar. O Quadro 1 apresenta fatores intrnsecos e extrnsecos intervenientes na capacidade de metabolizao aerbia do oxignio (PANCORBO, 2002). O conjunto destes fatores, atrelado a aspectos da tcnica e ttica motora bem como a aspectos psicofisiolgicos, determinou o resultado final do atleta. Quadro 1: Fatores Intervenientes na Capacidade Aerbia
Intrnsecos Ventilao Pulmonar Capacidade de Difuso dos Pulmes Volume de Ejeo Capacidade de Transporte de O2 Capacidade de Utilizao de O2 Composio Miotipolgica1 Extrnsecos Tipo de Trabalho Volume da musculatura esqueltica empregada Posio corporal Concentrao espacial do gs O2
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Clima

Nota: 1 a capacidade metablica da fibra muscular, em decorrncia da caracterstica de seu citoesqueleto, determina em parte a sua competncia em utilizar o oxignio (armazenado e absorvido). Estudos experimentais demonstram a possibilidade de modificao nos perfis percentuais das fibras de contrao lenta quando o organismo sujeito a uma rotina regular de treinamento aerbio. Fonte: Pancorbo (2002).

HEMOGLOBINA E NDICES HEMATOLGICOS Hemoglobina uma protena globular, com um componente frrico, de peso molecular 64458d, com 0,347% de ferro (VALLADA, 1997). Concentraes alteradas de hemoglobina e/ ou protenas estruturalmente deficientes culminam com uma limitao nesta fase de transporte, resultando em diminuio da performance desportiva. A ocorrncia de processos anmicos por

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privao de ferro ou de anemias genticas, como a falsiforme, contribuir para a reduo da potencialidade em desportos de carter aerbio. Valores normais para crianas de 8 a 12 anos so apresentados na Tabela 2. Lembre-se que esses fatores podem sofrer variaes de origem tnica.

Tabela 2: Valores Normais para ndices Hematolgicos para Crianas de 8 e 12 Anos

Varivel Eritrcitos (milhes/mm ) Hemoglobina (g/ml%) Hematcrito (ml/ml%) Fonte: Vallada (1997).
3

Masculino 5,1 14,1 45

Feminino 4,8 13,6 42

Estados fisiolgicos, como o fluxo menstrual (entre 20 e 60ml mensalmente), tambm se somam ao processo, uma vez que contribuem para a alterao dos valores convencionais dos ndices hematolgicos. No intuito de conservar os valores de hemoglobina e clulas vermelhas, grande parte de atletas de fundo manifesta amenorrias de treinamento. A combinao da hemoglobina com molculas de xido ntrico, formando a nitro-hemoglobina por uma ligao com o on ferro, contribui para a reduo dos valores de hemoglobina (KRUSZINA et al., 1998; CHAWLA-SAKAR et al., 2003). Durante a gestao, ocorre um aumento do volume sanguneo total, na faixa de 40 a 50% (SOUZA et al., 2002). Esse aumento no acompanhado com certa preciso pelo nmero de clulas, o que resulta geralmente em anemia. Um dos efeitos observados na gestao o aumento da atividade da eritropoetina e de suas concentraes sanguneas. Talvez um dos pilares para justificar a estratgia de se engravidar para burlar os exames de antidoping. No processo de distribuio do oxignio, a hemoglobina contida nos eritrcitos do sangue arterial se encontra com aproximadamente 96% de saturao pelo oxignio, ao passo que a hemoglobina contida em sangue venoso se encontra com uma saturao de pouco

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EPO: ERITROPOETINA Entre os recursos de eleio nos atletas de alta performance aerbia, encontra-se a eritropoetina, bastante festejada entre atletas de ciclismo participantes do Tour de France1 e nos esquiadores de fundo. Durante as olimpadas de inverno de 2002 em Salt Lake City (Utha), aproximadamente 4% dos atletas foram testados durante as fases de treinamento, quando no se observou nenhum

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mais de 64%, o que perfaz uma diferena de presso de aproximadamente 32%. A demanda energtica e a produo de CO2 e H+ tambm influenciam no processo de liberao de oxignio para a clula muscular (MAUGHAN et al., 2000; LEHNINGER, 1985; GUYTON, HALL, 1998). A mioglobina uma protena muito parecida com a hemoglobina em sua constituio de aminocidos. Tem a funo diferenciada de armazenar localmente oxignio, uma vez que possui uma afinidade relativamente alta com a molcula e no se dissocia dela com pequenas variaes de presso. Est presente em quantidade aprecivel no citoplasma de clulas musculares chamadas vermelhas e que, por conseguinte, possuem uma grande competncia em trabalhos aerbios de longa durao. Estudos experimentais indicam que o contedo sarcoplasmtico de mioglobina pode aumentar em at 80% com o treinamento, sendo um dado discutvel quando se pretende extrapolar para o ser humano, uma vez que a diminuio da presso parcial do O2 na fibra muscular esperada, com o objetivo de melhora da absoro celular. Admite-se em estudos experimentais a modificao dos percentuais de fibras oxidativas (Slow oxydative) aps seqncias de treino aerbio (SAAD et al., 2002). A fase de remoo de catablitos do oxignio envolve, mormente durante prticas desportivas, a remoo de ons H+ e molculas de dixido de carbono resultantes do processo de respirao celular. Esta uma funo que tambm exercida pela molcula de hemoglobina. Dessa forma, perfeitamente lgico inferir que o aumento da hemoglobina (eritrcitos) ir contribuir para diferentes partes da cadeia cintica do oxignio durante o trabalho desportivo aerbio. Pode, dessa maneira, ser um ponto chave na determinao de performances de excelncia.

resultado positivo. Durante a realizao dos jogos (peak de resultados), obtiveram-se resultados positivos para nandrolona, metanfetaminas e darbepoetina. No ano de 1998, a equipe italiana Festina (Tour de France) foi desclassificada porque seu tcnico foi flagrado com mais de quatrocentos produtos inclusos no cdigo antidopagem, listados como proibidos. Entre eles, encontravase a eritropoetina. Nesse mesmo ano, inmeros peridicos especializados em esportes noticiaram a morte de vrios atletas, atribuda utilizao deste produto. A primeira referncia de doping sanguneo de um experimento controlado no ano de 1947 (The increase in hypoxya tolerance of normal men acompanying the polycythemia induce by transfusion of erytrhcytes (PACE apud FISHER, 2003). Contudo, esta modalidade ergognica s recebeu maiores atenes durante os jogos olmpicos de 1968, em decorrncia das particularidades da Cidade do Mxico, com sua altitude de 2.300 metros, e onde se quebraram inmeros recordes, em especial no atletismo.

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Figura 4: Ratos Wistar (Par de Machos) durante Experimento de Parabiose Nota: na figura esquerda, pode-se visualizar ambos os animais unidos pela parede abdominal. O crculo tracejado identifica a regio da cicatriz da cirurgia de unio, visualizado na figura direita.

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H mais de cem anos, os pesquisadores Carnot e Deflandre (apud FISHER, 2003) postularam a existncia de uma substncia reguladora da produo hematopoitica com base na realizao de experimentos com coelhos. Trabalhos importantes foram construdos aps esse perodo, com destaque para os resultados das pesquisas de Kurt Resissman (apud FISHER, 2003) Studies on the mecanism of the erythropoietin stimulation in parabiotic rats during hypoxya 1950). O pesquisador trabalhou com parabiose em ratos (Figura 4). Um dos pares foi sujeito a um ambiente com baixa taxa de oxignio, ao passo que o outro permanecia com taxa normal. Em ambos, foram observadas modificaes nos nveis de hemoglobina, na matriz da medula ssea e no desenvolvimento da srie vermelha. Embora estejam listados por pesquisadores como efeitos adversos, a melhora do sono e das funes sexuais so observadas durante o uso de EPO. A anemia presente em doentes renais era responsvel por muitas co-morbidades, muitas delas associadas com as funes sexuais, de libido, e com o fluxo menstrual (amenorria) (DAL MASO et al., 2003). Relata-se na literatura a existncia de vrios casos de impotncia sexual corrigidos com uso de EPO. Atletas passaram a utilizar com freqncia este recurso, uma vez que sua potencialidade de aumentar o suprimento de oxignio para a musculatura estriada era alta. Em pesquisa com animais, Peter Schjerlling (apud FISHER, 2003) mostra que macacos tratados com EPO tiveram um aumento de at 70% em suas clulas vermelhas. Contudo, tiveram que ter seu volume sanguneo reduzido para se manterem vivos2 Os efeitos colaterais j esperados, como aumento da viscosidade, a maior possibilidade de formao de mbolos e a ocorrncia de ataques cardacos, seguramente foram as justificativas relacionadas. O fato da desidratao gradual do atleta de fundo, que pode por vezes perder mais de 2kg por prova, potencializa a hemoconcentrao, aumentando, dessa forma, a chance da ocorrncia de eventos trombo-emblicos, mesmo se considerando uma anemia fisiolgica de atletas. Estudos demonstraram que a EPO apresentou aumentos significativos depois de trinta horas exposto a uma altitude de 2.500 metros (ASHENDEN et al., 1999). Os resultados decorrentes da permanncia em altitude foram contraditrios entre diferentes grupos de atletas. Alguns permaneceram com a taxa elevada aps 14 dias, ao passo que outros demonstraram um declnio em seu

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valor a partir do pico das primeiras trinta horas, mesmo assim apresentando valores acima da taxa normal. Em estudo com simuladores de altitude e com atletas quenianos (2.100m), Ashenden et al. (2003) constataram que o retorno aos padres de normalidade hematolgica tem um perfil muito individualizado. Contudo, atletas bem condicionados e em aclimataes com simuladores retornam aos nveis normais mais rapidamente.

Clula Tronco pluripotente

SCF, IL-1; IL-3; IL6; IL11

Clula Tronco Mieloblstica

CFU-EMM

CFU-E/MEG/b

SCF, GMCSF, IL3 CFU-b

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CFU-MEG

BFU-E EPO CFU-E EPO Normoblasto

SCF, GMCSF, IL3

IGF-1

Reticulcito

Eritrcito

Figura 5: Fatores de Crescimento Envolvidos na Evoluo da Linhagem Eritropoitica e suas Respectivas Populaes de Clulas e Colnias Sensveis Legenda: SCF: fator estimulador de cl. tronco; IL: interleucinas,1,3,6,11; GM-SCF: fator estimulador de colnias de granulcitos-macrfagos; IGF: fator de crescimento dependente de insulina; CFU-E: colnia formadora de eritrcitos; CFU-GEM: colnia formadora de eritrcitos, moncitos e megacaricitos. Fonte: Alberts (1997).

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Eritropoetina uma protena de crescimento secretada pelos rins (clulas do interstcio peritubular), que responde a aproximadamente 90% da produo total do corpo, e pelo fgado, a cerca de 10%. Pertence famlia das Citocina Receptoras, suas clulas-alvo so as CFU-E/BFU-E (linhagem prxima da madura formadora de eritride), como pode ser visto na Figura 4. Possui peso molecular de 51.000 dltons. caracterizada como um fator de crescimento1, e colocada por Alberts et al. (1997) como um fator de crescimento especfico, uma vez que exerce sua funo prioritariamente sobre a populao de clulas vermelhas. O valor mdio de eritropoetina no organismo humano adulto de 6,2m.u/ml (+-4,3). Em determinadas doenas, esses valores podem assumir valores mais altos. Para que as clulas cresam e se desenvolvam, necessrio um conjunto de Fatores Estimuladores de Colnia (CFS). Algumas dessas substncias circulam pelo sangue e atuam como hormnio, e outras agem localmente na medula ssea. A eritropoetina a mais conhecida e estudada desse conjunto de CFS. Ela tem uma ao muito especfica sobre as populaes CFU-E, atuando sinergicamente com os fatores SCF; GM-CSF; IL3; e IGF-1. Estudos mostram que os receptores de EPO na membrana celular so menos de 1.000 por clula. So expressos prioritariamente na linhagem CFU-E e uma pequena quantidade, na linhagem BFU-E 2. Estudos demonstram que reticulcitos e eritrcitos maduros no apresentam receptores de EPO. A necessidade da renovao sazonal da populao de clulas vermelhas confere EPO um papel importante na manuteno das condies bsicas de vida. Hemcias so a populao de clulas mais abundante do organismo humano. O fato de no possurem mecanismo replicador prprio torna sua durabilidade muito curta, quando comparada com outros grupamentos celulares. Possuem um sistema metablico que lhes confere autonomia na produo de ATP, mas que progressivamente leva a uma sensibilizao de suas paredes. Esse fato faz com que, ao passarem por determinadas partes do sistema circulatrio, se rompam, em especial na polpa vermelha do bao, que funciona, dessa forma, como um centro de triagem para clulas debilitadas. Outro ponto de reciclagem dessa linhagem celular no fgado. O produto resultante desses rompimentos tambm contribui para a estimulao da produo da linhagem celular, a hematopoiese.

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A diminuio acentuada dos eritrcitos ou uma baixa taxa de oxignio metablico (como os ambientes de altitudes elevadas) estimula a produo renal de eritropoetina. Quando esta poro inicialmente secretada circula pela corrente sangunea, estimula, por intermdio de um feedback positivo, o aumento da produo. Em resposta a esse aumento, observa-se um aumento no nmero total de eritrcitos de um a dois dias aps esta elevao. A atividade fsica aerbia pode, dessa forma, ser paradoxalmente enquadrada como uma atividade de cunho anablico. Existe um fator oxignio-dependente chamado de Fator Induzido pela Hipxia (FIH), possvel de ser detectado por clulas sensveis hipxia. Tem sido reportada capacidade do xido ntrico e de compostos com cobalto de inibir o FIH, e estudos recentes mostram que estes podem ser oxidados por espcies reativas de oxignio. A produo de ambos os compostos caracteristicamente maior em atletas de provas longas. A hematopoiese, vista como um sistema organizado de produo celular no tecido sanguneo, controlada por uma interao precisa entre o microambiente da medula ssea e as suas populaes de clulas componentes. Representa em um indivduo adulto a formao de 1012 clulas sanguneas por quilo de massa corporal por dia (LEHNINGER, 1985; ALBERTS et al., 1997). Neste processo de produo celular, os macrfagos apresentam um papel importante, refletindo possivelmente a sua grande ocorrncia em modelos de cultura tipo Dexter. Apresentam as funes de fagocitose dos elementos de uma eritropoese ineficiente; remoo dos ncleos eliminados pelos eritrcitos; fornecimento de ons ferro para os eritroblastos; provavelmente, produo de fatores de crescimento (WEFFORT-SANTOS; BITTENCOURT, 2004). A maturao dos eritrcitos, alm do fator de crescimento, necessita de outros fatores associados, como a cianocobalamina, cido flico e ferro. A diminuio desses fatores pode resultar no aparecimento na corrente sangunea de macrcitos, com uma meia vida 1/3 menor que as hemcias normais. Os componentes no-celulares normais e suas respectivas concentraes no humano masculino adulto podem ser visualizados na Tabela 3, que podem se alterar drasticamente, dependendo do estado de nutrio, da condio fsica e da realizao de exerccios fsicos, da idade, da etnia, do perodo de treino. Exis-

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tem propostas da normatizao desses valores com o objetivo de estabelecer pontos-limite a partir dos quais se apontaram abusos ergognicos. Essas variaes conduzem por vezes a uma condio alterada da capacidade de transporte do oxignio. Tabela 3: Composio Qumica Bsica da Parte Lquida do Sangue Humano
Componente Uria cido rico Creatinina Glicose Frutose Lactato Triacilglicerol Colesterol e seus steres Fonte: Vallada (1997). Intervalo de normalidade mg/ml% 20-30 2-6 1-2 70-90 6-8 8-17 80-240 130-260

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Alm de sua principal ao na reduo de anemias, a eritropoetina ainda demonstra uma ao sobre as clulas endoteliais, sobre o msculo cardaco e o estriado esqueltico, no trato gastrintestinal, crebro, e estimula a produo de testosterona em homens (SE, 2000). A obteno de eritropoetina humana de fontes naturais para fins teraputicos se mostra tecnicamente invivel. A estratgia da recombinao gnica em clulas de mamferos constitui a forma farmacotcnica empregada na produo dos medicamentos. Ela praticamente indistinguvel da substncia natural. Experimentos distintos, no ano de 1985, clonaram o gen da EPO com o uso de clulas do ovrio de hamster. Existem poucos estudos a respeito da farmacocintica dos produtos da eritropoetina em atletas. Vareit-Marie et al. (2003a) observaram que, em dosagens variando de 50mg/kg (3x semana) at 100mg/kg (3x semana), o comportamento do frmaco se mostrou linear e respeitou os parmetros definidos com no-atletas. Contudo, em dosagens baixas, 10mg/kg (3x semana), o comportamento no foi uniforme, sugerindo que sua utilizao em baixas doses verdadeiramente uma armadilha, uma vez que pode

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resultar em doping positivo sem auferir resultados positivos para o rendimento motor. A meia vida da EPO-R aplicada por via subcutnea apresentou uma meia vida mais longa do que a utilizada por via endovenosa (VARIET-MARIE et al., 2003). Pode estar ligada a seu maior potencial de dano. Estes valores se mostraram sensivelmente maiores em atletas do que em no-atletas. Fisher (2003) aponta que, embora a via subcutnea tenha uma certa eficincia farmacolgica, somente 25% do medicamento absorvido. Constata-se, no uso de eritropoetina, alm do aumento na contagem total de glbulos vermelhos, uma melhora na sua capacidade de trabalho. Ela exerce influncia sobre a efetividade funcional de vrias protenas de membrana, especulando-se ainda sobre sua provvel influncia no fluxo de ons H+ (CONEES et al., 2004). Sugere-se que o influxo de lactato nos eritrcitos de atletas fazendo uso de EPO-R esteja aumentado, resultando em uma diminuio do acmulo de lactato em ciclistas. Este efeito potencializa a capacidade de trabalho, uma vez que o cido ltico produzido durante o exerccio ser mais prontamente metabolizado, contribuindo desta forma para uma elevao do limiar de trabalho3. Evidncias experimentais apontam que a eritropoetina apresenta uma efetividade de ao no somente sobre a populao de clulas vermelhas do sangue, mas tambm sobre o msculo estriado esqueltico e o msculo cardaco, alm de estimular a angiogenese (SCOPPETTA; GRASSI, 2004). Exibe uma singular ao sobre as clulas satlites da musculatura estriada, denotando uma potencialidade clnica no tratamento de distrbios de distrofia. Em especial, o atleta de rendimento experimenta um duplo benefcio, melhora das condies hemodinmicas locais da musculatura estriada, bem como melhora da recuperao histolgica do tecido aps esforos repetidos. Encontra-se a EPO e seus receptores em diferentes regies do SNC: crtex cerebral, cerebelo, hipocampo, hipfise e medula espinhal. Fisher (2003) prope em sua reviso um mecanismo neuroprotetor, decorrente dos seguintes aspectos: reduo da toxicidade do glutamato, aumento da produo de fatores antiapoptose, reduo das injrias causadas por xido ntrico, efeitos antiinflamatrios, propriedades antioxidantes.

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CONCLUSO A eritropoetina um produto de uso medicinal que invadiu os bastidores do desporto de rendimento, apresentando elevados benefcios para atletas de desporto aerbio e endurance. Apresenta, contudo, um significativo ndice de efeitos colaterais. A sua utilizao contra-indicada pelos comits desportivos do mundo todo, mas apresenta uma elevada potencialidade de utilizao em diferentes quadros patolgicos, indo de anemias a m formaes de vasos. Ela, bem associada a um programa de treinamento desportivo, ainda render bons frutos sade mundial.

Notas
1

2 3

Referncias
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Denominao generalista na qual se enquadram substncias que possuem a capacidade de promover o crescimento e a diferenciao de populaes celulares, podendo ser classificados como de ampla e estreita especificidade, de conformidade com a quantidade de tecido/clulas que possam exercer influncias. Dessa forma, os hormnios esterides anabolizantes, como a testosterona, so fatores de crescimento de amplo aspecto. Os fatores de crescimento que interferem no desenvolvimento da populao de clulas vermelhas so glicoprotenas que atuam em baixssimas concentraes (aproximadamente 10-12 M), ligando-se a receptores especficos da superfcie celular (baseado em Alberts et al. 1997). BFU-E do original burst-forming unit erythorid. Cf. esquema da Figura 2, em que o LACT aparece realimentando o sistema de produo de energia aerbia.

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Abstract: the Erytrhopoietin is a growing factor secreted for the reins, influences the red globules maturation, oxygen transport responsible, in special during exercises practices. The increase of the pharmacology potential of the hemoglobin results in a better of aerobics ability, and the better sports performance. Because this EPO is a drug much used for endurance athletes Key words: recombinant human erytrhopoietin, EPO, endurance, and doping

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ANDERSON MIGUEL DA CRUZ Mestre em Biologia (rea de Concentrao em Morfologia) pela Universidade Federal de Gois. Professor de Educao Fsica na Universidade Estadual de Gois (Eseffego) e na Universidade Catlica de Gois. Coordenador Cientfico da Associao de Pesquisa em Cincias do Esporte. Farmacutico/Bioqumico.

estudos, Goinia, v. 33, n.7/8, p. 553-572, jul./ago. 2006.