Alteraciones lipdicas primarias.

Son alteraciones lipdicas genticas que requieren en su tratamiento modificaciones en el estilo de vida, tratamiento diettico, y en la mayora de los casos administracin de 3,24 frmacos hipolipidemiantes. Pueden ser monognicas o polignicas. Alteraciones monognicas Hipercolesterolemia familiar monognica. Autosmica dominante. Aparece en pocas tempranas de la vida, como consecuencia de un trastorno gentico en el que se altera la estructura y la funcin del receptor de las LDL de la membrana celular (sntesis, procesamiento, anclaje o defecto de reconocimiento de la apo B-100), con lo que se retarda el catabolismo de las LDL, con un aumento de sus concentraciones plasmticas y su metabolizacin mediante mecanismos alternativos representados por macrfagos a travs de receptores de LDL modificadas, lo que acelera el proceso de aterosclerosis (precoz), pudiendo aparecer coronariopatas, as como infiltracin lipdica en otros tejidos con aparicin clnica de xantomas tendinosos, xantelasma y arco corneal. El diagnstico se hace a travs de determinaciones de la actividad de los receptores de LDL en cultivos de fibroblastos o linfocitos y mediante tcnicas de biologa molecular para determinar la secuencia del gen de la apo B. Hiperquilomicronemia familiar. Trastorno metablico autosmico recesivo caracterizado por intensa quilomicronemia, por falta de expresin de la actividad de la lipasa lipoproteica (LPL) en estado de ayuna, con una importante elevacin de triglicridos, que puede llegar al orden de los 1 500 mg/dL (16,9 mmol) a 10 000 mg /dL con HDL y LDL baja. Clnicamente aparecen xantomas eruptivos en nalgas y extremidades, hepatoesplenomegalia y la complicacin ms grave suele ser la pancreatitis. El diagnstico se hace por la presencia en la superficie del suero al ser centrifugado de una capa quilosa y la demostracin de una actividad lipoltica disminuida o nula tras la inyeccin de heparina. Disbetalipoproteinemia. Se asocia con la presencia de VLDL atpicas que muestran movilidad electrofortica en vez de pre- como sucede habitualmente; de ah su denominacin de -VLDL o -flotantes, lo que resulta, adems, de una aclaracin retardada de las VLDL, asociada a una homocigosis para la apo E2. Para que aparezca clnicamente debe coexistir con otra alteracin ya sea primaria o secundaria. Comienza alrededor de los 20 aos y son caractersticos los xantomas tuberosos en reas de apoyo como codos, rodillas y nalgas; xantomas estriados en las palmas de las manos, arco corneal y xantelasmas. En relacin con los niveles de lpidos podramos encontrar elevaciones de CT en el orden de los 300 mg/dL (7,8 mmol/L) a ms de 1 400 mg/ dL (36,2 mmol/L) y de TG desde 400 mg/dL (4,5 mmol/L) a 800 mg/dl (9 mmol/L). Son pacientes que, adems, desarrollan aterosclerosis prematura y grave.La demostracin de una banda ancha en el gel electrofortico de lipoprotenas, el ndice de C-VLDL/TG-VLDL superior a 0,4 mg/dL y la confirmacin de genotipo o fenotipo para la apo E (E2/E2) son criterios que ayudan a su diagnstico. Hiperlipidemia familiar combinada. Se hereda con carcter autosmico dominante. Es la causa metablica hereditaria ms frecuente de aterosclerosis prematura y su caracterstica fundamental es la presencia de fenotipos cambiantes dentro de una misma familia y dentro de un mismo individuo a lo largo del tiempo. Se produce por una superproduccin de partculas de VLDL ya sea por menor actividad de la LPL o por defectos en el gen de la Apo C-II, lo que explica la elevacin de TG, CT o ambas, dependiendo de los factores que regulan su metabolismo. Clnicamente la obesidad, la hiperuricemia, la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina son los hallazgos ms frecuentes. Para el diagnstico se requiere del estudio del rbol genealgico y de la demostracin de fenotipos distintos (IIa, IIb, IV). Alteraciones polignicas Hipertrigliceridemia familiar. De herencia autosmica dominante, el fenotipo siempre es el mismo para los individuos afectados; raras veces se expresa antes de los 20 aos de edad. Su etiologa es

diversa y puede ser por sobreproduccin de VLDL, por la incapacidad de metabolizar estas o por combinacin de ambas. Sus manifestaciones clnicas dependen del grado de hipertrigliceridemia, con cifras menores de 500 mg/dL (5,6mmol/L). No se producen sntomas, pero con valores en el orden de los 1 000 mg/dL (11,3 mmol/L) puede aparecer un sndrome quilomicronmico con dolor abdominal, xantomas eruptivos y riesgo de pancreatitis. Se pueden ver asociadas a la obesidad, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Es necesario un estudio familiar para un correcto diagnstico (padres, hermanos). Hiperlipidemia mixta. Se produce aumento conjunto de VLDL y quilomicrones de etiologa desconocida. Sus manifestaciones clnicas aparecen a partir de la tercera dcada de la vida con episodios de dolor abdominal repetitivos, hepatomegalia, esplenomegalia y xantomas eruptivos.

Alteraciones lipdicas secundarias. Se definen como alteraciones metablicas que aparecen en el contexto de diferentes enfermedades o como consecuencia del empleo de determinados frmacos, y constituyen factores de riesgo independiente; de ah que desde el punto de vista prctico sea muy importante su identificacin, pues el tratamiento de la enfermedad de base o la supresin del frmaco sera lo indicado para resolver dicha alteracin lipdica, que se requiere solo en situaciones especiales de frmacos hipolipidemiantes. Incremento de niveles de C-LDL en: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Diabetes mellitus. Hipotiroidismo. Sndrome nefrtico. Enfermedades obstructivas del hgado. Drogas (esteroides anablicos, progestgenos, beta bloqueadores sin actividad simpaticomimtica intrnseca, tiacidas). Mieloma mltiple. Lupus eritematoso sistmico (LES).

Incremento de niveles de triglicrido en: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Alcoholismo. Diabetes mellitus. Hipotiroidismo. Obesidad. Insuficiencia renal. Drogas (beta bloqueadores sin actividad simpaticomimtica intrnseca, resinas de intercambio inico, glucocorticoides, tiacidas, ticlopidina). Lupus eritematoso sistmico (LES). Pancreatitis aguda.

Disminucin de C-HDL en: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Cigarro. Diabetes mellitus. Hipertrigliceridemia. Menopausia. Obesidad. Uremia. Drogas (esteroides anablicos, beta bloqueadores sin actividad simpaticomimtica intrnseca, progestgenos).

TZD y retencin hdrica: datos clnicos y mecanismos moleculares Los estudios clnicos que evaluaron la eficacia y seguridad de RSG y pioglitazona excluyeron pacientes con IC clase funcional III o IV de la New York Heart Association. El tratamiento con TZD se asocia con aumento del volumen plasmtico, agua corporal total y lquido extracelular. Adems, se observa la disminucin del hematocrito y el nivel de hemoglobina, probablemente relacionados con hemodilucin, aunque no puede excluirse un efecto adicional sobre la eritropoyesis. Los experimentos realizados en ratones mutantes sugieren que las TZD podran estimular la reabsorcin de sodio y agua en el tbulo colector de la mdula renal mediante el aumento de la expresin de los canales epiteliales de sodio sensibles a la aldosterona (ENaC alfa [epithelial sodium channel]) y dependiente de PPAR gamma. El edema es mayor cuando las TZD se combinan con insulina. La insulina es una hormona predominantemente vasodilatadora, que adems aumenta el transporte de ENaC alfa a la membrana celular de los tbulos colectores. Sin embargo, Nofziger y colaboradores han sealado que pioglitazona no aument el flujo de Na + estimulado por insulina a travs de ENaC. TZD y edemas El edema leve a moderado es un efecto adverso frecuente de la terapia con TZD. Sin embargo, el edema perifrico por definicin -lquido extravasado en tejidos perifricosno constituye una amenaza directa para el corazn. En un estudio en pacientes con DBT2 e IC sistlica estable, 17% de los usuarios de TZD presentaron signos y sntomas de retencin hdrica y fueron comparados con pacientes no usuarios de la droga. Los patrones de edema fueron diferentes entre los grupos tratados con TZD y sin ellas: 95% y 63% perifrico, 11% y 80% pulmonar y 32% y 73% ingurgitacin yugular, respectivamente. Esta diferente distribucin hdrica, con menor acumulacin central de lquido en usuarios de TZD, sugiere un cuadro menos precario de la funcin de la bomba frente a los no usuarios de TZD. Las TZD reducen la resistencia vascular sistmica, lo que sugiere que el rbol vascular distal -incluso la red capilar- puede verse expuesto a mayores presiones de perfusin que las observadas en condiciones normales de autorregulacin. La fuerza de gravedad polariza la extravasacin de lquidos hacia los miembros inferiores. Adems, se postulan factores moleculares involucrados en el fenmeno, que podran incrementar la permeabilidad vascular. Se ha informado que las TZD causan edema macular en algunos pacientes con DBT2, un efecto para el que no puede invocarse un papel gravitacional de la hemodinamia.

Inhibicin de la agregacin plaquetaria: Otro efecto importante del cido acetilsaliclico es el resultante de su capacidad para inhibir la agregacin de las plaquetas. En condiciones fisiolgicas existe un equilibrio dinmico entre prostaciclina y tromboxano. El tromboxano se forma en las plaquetas y favorece la agregacin plaquetaria. La prostaciclina, por el contrario, se forma en la clulas endoteliales de la pared vascular y su accin es opuesta a la del tromboxano, es decir, inhibe la agregacin plaquetaria. El exceso de tromboxano potencia el proceso de la agregacin plaquetaria. En estas circunstancias el cido acetilsaliclico bloquea la enzima ciclooxigenasa en la pared vascular y en los trombocitos. Las plaquetas anucleadas (clulas sin ncleo) son incapaces de revertir la inhibicin producida por el cido acetilsaliclico y permanecen inactivas durante el resto de su tiempo de vida. En estas circunstancias las plaquetas no pueden sintetizar la enzima ciclooxigenasa y, por tanto, son incapaces de producir ms tromboxano. Por el contrario, las clulas endoteliales nucleadas (clulas con ncleo) de la pared vascular, s son capaces de revertir el efecto del cido acetilsaliclico y formar nuevamente ciclooxigenasa. En consecuencia, se sintetiza nueva prostaciclina, con lo cual se restablece de nuevo el equilibrio a favor de la prostaciclina.