CLNICAS CL NICAS QUIRRGICAS QUIR RGICAS DE NORTEAM RICA NORTEAMRICA

Surg Clin N Am 88 (2008) 13851407

Colangitis esclerosante primaria

Fredric D. Gordon, MDa,b
a

Lahey Clinic Medical Center, Hepatobiliary and Liver Transplantation, 41 Mall Road, 4 West, Burlington, MA 01805, USA b Department of Medicine, Tufts Medical School, 145 Harrison Avenue, Boston, MA 02111, USA

La colangitis esclerosante es un sndrome clnico caracterizado por ebre recidivante, dolor e ictericia secundario a la obstruccin brtica e in amatoria de los conductos biliares como consecuencia de anomalas primarias o secundarias del sistema biliar. La colangitis esclerosante primaria (CEP) es un sndrome colestsico crnico de causa desconocida caracterizado por una in amacin difusa y brosante de los sistemas ductales biliares intrahepticos y extrahepticos. La enfermedad suele progresar, aunque con una velocidad imprevisible, hacia la cirrosis biliar, la hipertensin portal y, salvo que se realice el trasplante heptico, una muerte prematura por insu ciencia heptica. Este diagnstico suele basarse en una combinacin de anomalas clnicas, bioqumicas, histolgicas y radiolgicas. En otras pocas, la CEP sola diagnosticarse en fases avanzadas despus de que el paciente experimentara ictericia y caquexia. La mayor conciencia de los mdicos y la accesibilidad a la colangiografa retrgrada endoscpica (CRE) han permitido adelantar, en los ltimos tiempos, el diagnstico de la enfermedad hasta una etapa asintomtica. Con frecuencia, se asocia a enfermedad in amatoria intestinal (EII). La CEP debe separarse de la secundaria, un sndrome de caractersticas clnicas parejas pero de causas conocidas (cuadro 1). El trmino colangitis esclerosante primaria indica que este tipo de colangitis esclerosante es idioptica, pero tambin que se asocia a una induracin de los conductos biliares por in amacin crnica y a una brosis del tejido conjuntivo por in amacin de los conductos biliares.

Lahey Clinic Medical Center, Hepatobiliary and Liver Transplantation, 41 Mall Road, West, Burlington, MA 01805, USA. Direccin electrnica: fredric_d_gordon@lahey.org
r 2009. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos.

1386

GORDON

Cuadro 1. Colangitis esclerosante Primaria

Intrahepatica y extrahepatica Intrahepatica Extrahepatica De pequenos conductos

Secundaria
Coledocolitiasis Traumatismo Isquemica Toxicidad qumica Infecciones Colangitis eosinoflica Colangiopata por sida Anomalas congenitas Tumores malignos Amiloidosis

Epidemiologa
En otra poca, la CEP se consideraba una curiosidad mdica; de hecho desde la primera descripcin de 1924 hasta 1980, la bibliografa anglosajona contiene menos de 100 casos descritos. Esta situacin ha cambiado llamativamente y la experiencia reciente seala que la CEP y la cirrosis biliar primaria (CBP) representan las dos hepatopatas colestsicas crnicas ms frecuentes de los adultos. Es ms, la CEP supone hoy una de las principales indicaciones para el trasplante heptico de los adultos [1]. Sin duda, la frecuencia en el diagnstico de esta enfermedad ha aumentado signi cativamente en los ltimos 20 aos, lo que probablemente re eje una mayor conciencia clnica y el mayor uso de la CRE, ms que un incremento verdadero en la incidencia de la enfermedad. No hay datos correctos sobre la prevalencia total del proceso, por lo que se necesitan estimaciones brutas. La incidencia estimada en EE. UU. y en el norte de Europa vara entre 0,9 y 1,3 casos por cada 100.000 habitantes [25]. La prevalencia en estas regiones oscila entre 8 y 14 por cada 100.000 habitantes, aunque es bastante ms raro en el sur de Europa y en Asia. La frecuencia de la CEP en las poblaciones minoritarias de EE. UU. se desconoce. Parece constituir un trastorno raro entre los nativos de Alaska [6]. Esta enfermedad predomina entre varones jvenes y de edad madura. Alrededor del 67% de los pacientes son hombres y la edad media en el momento del diagnstico es de 40 aos. Del 70 al 80% de los pacientes del norte de Europa y de EE. UU. presentan o acaban presentando una EII. En los pases occidentales, del 2,4 al 4% de los pacientes con EII sufren, a su vez, una CEP [79]. La colitis ulcerosa crnica (CUC) afecta por igual a ambos sexos y no

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1387

existe ninguna diferencia entre los hombres y las mujeres con colitis ulcerosa que presentan CEP.

Diagnstico
El diagnstico se basa en los criterios de seleccin y de exclusin. Es habitual una elevacin persistente de la fosfatasa alcalina en el suero hasta valores dobles o mayores. Las aminotransferasas suelen elevarse menos del doble del lmite superior de la normalidad y puede haber hiperbilirrubinemia. Aunque no existan marcadores bioqumicos inequvocamente espec cos de la CEP, el 80% de los pacientes presentan anticuerpos perinucleares contra el citoplasma de los neutr los (pANCA) en el suero [10]. La positividad de los pANCA obliga a sospechar el sndrome, pero no resulta espec ca. Los criterios radiolgicos de inclusin comprenden la presencia de estenosis multifocales del sistema biliar, distribuidas de forma difusa en el colangiograma. Con frecuencia, estas estenosis se asocian a tortuosidad e irregularidad de los sistemas ductales extraheptico o intraheptico ( g. 1). Adems, pueden daarse los conductos cstico y pancretico. Segn la propuesta de Ludwig [11], las anomalas histolgicas hepticas de la CEP se clasi can de la siguiente manera: colangitis o hepatitis portal (estadio 1); hepatitis periportal o brosis periportal (estadio 2); necrosis, brosis septal o ambas con extensin ms all de la placa limitante (estadio 3); y cirrosis biliar (estadio 4).

Figura 1. Colangiograma con signos caractersticos de colangitis esclerosante primaria, incluidas las estenosis intrahepticas con dilatacin postestentica.

1388

GORDON

Tcnicamente, no debe considerarse que el paciente sufra una CEP en los casos siguientes: Ciruga previa de los conductos biliares, distinta de la colecistectoma simple Coledocolitiasis con rmada antes de la aparicin de los sntomas Documentacin de anomalas bioqumicas, radiolgicas e histolgicas Adems, la colangitis esclerosante no debe cali carse como primaria si se advierten causas reconocibles, como las enumeradas en el cuadro 1.

Modos de presentacin
Hasta hace bien poco, la condicin sine qua non para el diagnstico era un colangiograma anmalo. De hecho, en la mayora de las circunstancias sigue siendo as. Adems, se ha reconocido una variedad de CEP de los pequeos conductos en la que no se aprecian anomalas colangiogr cas, si bien el examen histolgico del hgado suele revelar pericolangitis con dao broobliterativo de los conductos de un paciente con una EII asociada o con sntomas clnicos compatibles (tabla 1). En general, la enfermedad comienza de forma insidiosa, por lo que resulta difcil establecer con exactitud el inicio. Con todo, la mayora de los pacientes sintomticos re eren sntomas durante una media de 12 a 24 meses antes de que se establezca el diagnstico (tabla 2). El comienzo gradual de fatiga progresiva y prurito seguidos de ictericia representan el sndrome ms habitual que lleva al diagnstico. Los pacientes con CEP se presentan en clnica de multitud de formas: Asintomtica, con anomalas de las pruebas hepticas; Prurito, fatiga, e ictericia; Colangitis recidivante; Complicaciones de hepatopata crnica; Descubrimiento casual en la laparotoma. Generalmente, los pacientes acuden sin sntomas ni signos pero con un per l bioqumico colestsico identi cado en una exploracin rutinaria. Muchos de estos sujetos sufren una EII asociada que ha sido vigilada peridicamente. La

Tabla 1 Terminologa de la enfermedad de los conductos biliares en la colangitis esclerosante primaria Trmino diagnstico Colangitis esclerosante primaria (CEP) clsica CEP de los conductos intrahepticos CEP de los conductos extrahepticos CEP de los pequeos conductos Colangiopata Afectacin combinada de los conductos pequeos y grandes Afectacin exclusiva de los conductos intrahepticos Afectacin exclusiva de los grandes conductos Normal Biopsia heptica Tpica Tpica No diagnstica Tpica

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1389

Tabla 2 Sntomas y signos en el momento del diagnstico de la colangitis esclerosante primaria Sntomas o signos Fatiga Prurito Ictericia Prdida de peso Fiebre Hepatomegalia Esplenomegalia Hiperpigmentacin Xantomas Frecuencia (%) 75 70 65 40 35 55 30 25 4

colangiografa est indicada para con rmar el diagnstico de sospecha. Otras veces, el paciente mani esta prurito y fatiga que pueden asociarse a orinas colricas, heces aclicas e ictericia. Esta constelacin de sntomas y signos, sobre todo si se dan en un varn joven con EII, suele exigir una colangiografa acompaada o no de biopsia heptica. Los pacientes tambin pueden manifestar episodios de ebre y dolor abdominal asociados o no a ictericia. Estos episodios de colangitis bacteriana recurrente afectan ms a los pacientes con CEP que han sido operados previamente de la va biliar, por ejemplo, mediante coledocoenterostoma. A veces, los sntomas iniciales re ejan complicaciones de una hepatopata avanzada, como ascitis o hemorragia digestiva alta por varices gastroesofgicas. Por ltimo, el paciente puede someterse a laparotoma diagnstica por otros motivos, sea una exploracin de un tumor maligno o ciruga de la obesidad. El diagnstico se puede sospechar en la laparotoma al palpar un coldoco con forma de cuerda y duro. Luego, la colangiografa intraoperatoria revelar alteraciones caractersticas de la CEP. Algunas formas de presentacin extremadamente raras merecen comentario aparte: Pacientes con ebre recurrente y septicemia de origen desconocido; Pacientes con proctocolectoma remota e ileostoma que acuden por sangrado por varices alrededor del estoma; Pacientes con esteatorrea y prdida de peso causadas por una insu ciencia exocrina pancretica o una celiaqua concomitantes; Pacientes con EII y diagnstico previo de hepatitis crnica idioptica o crnica activa autoinmunitaria que no responde al tratamiento inmunodepresor habitual.

Enfermedades asociadas
Se conocen diversas enfermedades asociadas a la CEP (cuadro 2). La ms comn e importante es la EII y, dentro de ella, la CUC, puesto que la colitis de Crohn o la ileocolitis de Crohn se asocian en muchas menos ocasiones. Conviene resear que la CUC asociada a la CEP suele afectar a una parte importante del

1390

GORDON

Cuadro 2. Enfermedades asociadas a la colangitis esclerosante primaria

EII Celiaqua Sarcoidosis Pancreatitis cronica Artritis reumatoide Fibrosis retroperitoneal Tiroiditis Sndrome de Sjogren Hepatitis autoinmunitaria Esclerodermia generalizada Lupus eritematoso Vasculitis Enfermedad de Peyronie Nefropata membranosa Bronquiectasias Anemia hemoltica autoinmunitaria Purpura trombocitopenica idiopatica Histiocitosis X Fibrosis qustica Eosinolia

colon, a menudo respeta el recto y es ms comn en hombres con CEP que en mujeres. Otros rasgos de esta asociacin son: No hay ninguna diferencia entre las pacientes con CEP sola o asociada a EII en cuanto a los sntomas y signos hepatobiliares, las pruebas bioqumicas habituales, la colangiografa y los rasgos histolgicos hepticos; El diagnstico de EII precede en general al de la CEP pero no siempre. La colangitis puede ocurrir tras la proctocolectoma por la EII, y la colangitis y la EII pueden diagnosticarse simultneamente; La EII asociada a la CEP suele producir pocos o ningn sntoma, pero algunos pacientes con CEP y CUC precisan colectoma por los sntomas de colitis, las alteraciones premalignas o las alteraciones malignas. Hay que destacar la importancia de la asociacin de la celiaqua con la CEP, porque apoya la hiptesis de que, al igual que la EII y la celiaqua, la CEP posiblemente sea una enfermedad debida a alteraciones inmunitarias. Otras enfermedades autoinmunitarias asociadas a la CEP son la artritis reumatoide, la tiroiditis, el sndrome de Sjogren, la hepatitis autoinmunitaria, la vasculitis y la eosino lia.

Complicaciones
Como se muestra en el cuadro 3, las complicaciones de la CEP se clasi can en dos grandes epgrafes: generales (es decir, comunes a otras formas de hepatopata

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1391

Cuadro 3. Complicaciones de la colangitis esclerosante primaria Complicaciones generales

Insuciencia hepatica Hipertension portal Osteodistroa hepatica Esteatorrea Deciencia de vitaminas liposolubles

Complicaciones especcas
Estenosis dominante Colelitiasis/coledocolitiasis Adenocarcinoma de los conductos biliares Varices periestomales

crnica) y espec cas (es decir, ms propias de la CEP). La insu ciencia heptica y la hipertensin portal se producen de la misma manera en la CEP que en otras hepatopatas crnicas. La osteodistro a, en concreto la osteoporosis, es frecuente. Alrededor de la mitad de los pacientes con CEP presentan valores de la densidad mineral sea inferiores al umbral de fractura [12]. Las cifras de vitaminas y hormonas y la gravedad de la CEP y de la CUC no se correlacionan con la gravedad de la osteopata. Pese al estudio activo, no se ha aclarado an la patogenia. Por ltimo, la malabsorcin de grasas y vitaminas liposolubles que se observa en esta enfermedad suele obedecer a una carencia intraluminal de cidos biliares secundaria a la colestasis y, en menos ocasiones, a la celiaqua o pancreatitis crnica asociadas. El tratamiento de estas complicaciones se parece al de cualquier otra forma de hepatopata crnica. En cambio, las complicaciones peculiares de la CEP plantean problemas especiales y complejos de tratamiento. A pesar de que la colangitis afecte habitualmente a todo el sistema biliar, la presencia de una estenosis dominante (es decir, una zona localizada de estrechamiento de alto grado) ( g. 2) puede originar un deterioro rpido de la ictericia y motivar episodios clnicos recidivantes de colangitis bacteriana. Es ms, las estenosis dominantes benignas son difciles de separar de una estenosis de alto grado por un adenocarcinoma de la va biliar. La colelitiasis parece ms frecuente entre los pacientes con CEP que en la poblacin general; de hecho, aproximadamente el 25% de aquellos muestran clculos biliares en el cribado ecogr co [13]. Como la mayora de los pacientes son hombres jvenes, entre los que la colelitiasis es poco habitual, posiblemente la colangitis aumente la frecuencia de los clculos. La CEP tambin puede complicarse con una coledocolitiasis motivada por clculos de pigmento. Por ltimo, los pacientes con CEP que se someten a proctocolectoma por una CUC asociada, con ileostoma tradicional o continente, suelen presentar varices alrededor del estoma como consecuencia de la hipertensin portal. Estas varices duelen, sangran con cierta frecuencia y obligan a realizar

1392

GORDON

Figura 2. Estenosis dominante ( echa) en el hilio biliar.

transfusiones, y slo revierten cuando se alivia la hipertensin portal, en principio mediante un trasplante ortotpico de hgado o con una derivacin portosistmica intraheptica transyugular [14].

Colangiocarcinoma
En la actualidad, el adenocarcinoma de la va biliar representa la complicacin ms letal y devastadora de la CEP. Se ha demostrado de forma inequvoca, a travs de observaciones clnicas, que el colangiocarcinoma aparece en el sistema biliar de pacientes con CEP previa. De hecho, la mayora de los autores consideran que la CEP es una lesin premaligna, del mismo modo que se considera que la CUC es una lesin premaligna del colon. La frecuencia del colangiocarcinoma aumenta con respecto a la poblacin general, pero las cifras absolutas varan. Los estudios de autopsia revelan una frecuencia situada entre el 20 y el 43%, mientras que las revisiones clnicas, incluida la experiencia de pacientes con CEP sometidos a trasplante ortotpico de hgado, apuntan a una frecuencia cercana al 10% [15]. Los factores de riesgo para la aparicin del adenocarcinoma de la va biliar entre los pacientes con CEP son la EII, el consumo de alcohol, el tabaquismo y la diabetes [16,17]. Los pacientes con CEP y adenocarcinoma de la va biliar suelen sufrir cirrosis, hipertensin portal y CUC de larga duracin, pero no todos; en general, la colangitis se diagnostica a una edad ms avanzada y muestra alteraciones progresivas en la colangiografa. No obstante, se conocen tambin jvenes con una CEP temprana aquejados de esta grave complicacin. El colangiocarcinoma debe sospecharse siempre ante todo paciente de CEP que experimente un deterioro repentino y rpido de su situacin clnica o bioqumica. Se ha evaluado la utilidad diagnstica del marcador tumoral CA19-9 para los pacientes con CEP. Si se aplica un valor bajo de corte, de 100 U/ml, la sensibilidad y la especi cidad de CA19-9 para detectar el colangiocarcinoma ascienden al 75 y al 80%, respectivamente [18]. Antes del diagnstico clnico del colangiocarcinoma los pacientes muestran, a veces, elevaciones importantes del CA19-9. Esta observacin implica que el tumor podra reconocerse mientras si se encuentra en un estadio oculto y potencialmente

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1393

tratable. Una cifra normal de CA19-9 de un paciente con CEP no descarta, sin embargo, el diagnstico de colangiocarcinoma. Los pacientes con CEP corren ms riesgo de sufrir colangiocarcinoma. Del 0,6 al 1,5% de los pacientes presentan un adenocarcinoma superpuesto de la va biliar cada ao, lo que supone un riesgo acumulativo del 20% para toda la vida [19,20]. El tratamiento de un colangiocarcinoma sospechado o con rmado, sobrepuesto a la CEP, es complejo y muy poco e caz. El diagnstico se puede establecer por la CRE, pero el cepillado citolgico no suele resultar concluyente. Si se puede resecar la lesin en el quirfano y el paciente no es candidato al trasplante, est justi cada la reseccin quirrgica, aunque los mrgenes operatorios suelen ser positivos y rara vez se obtiene una curacin. Las tasas de supervivencia a los 5 aos oscilan entre el 9 y el 28% [21]. La supervivencia despus del trasplante heptico por colangiocarcinoma es bajsima y las tasas a los 3 aos oscilan entre el 0 y el 39% [2224]. La neoplasia maligna recidiva de forma casi constante. Incluso los colangiocarcinomas descubiertos casualmente en un hgado explantado de un paciente con CEP sometido a trasplante tienden a recidivar.

Diagnstico Pruebas bioqumicas

Prcticamente todos los pacientes con CEP presentan elevaciones de la fosfatasa alcalina en el suero, casi siempre hasta el triple del lmite superior de la normalidad (tabla 3). Rara vez, la fosfatasa alcalina srica resulta normal. De manera similar, la mayora de los pacientes muestran un incremento de las aminotransferasas de aspartato o alanina en el suero, aunque en un grado leve o moderado. En el momento del diagnstico, de la mitad a dos tercios de los pacientes con CEP mani estan una elevacin de la bilirrubina srica total. Las cifras de bilirrubina pueden uctuar notablemente: los valores altos denotan progresin de la enfermedad o aparicin de complicaciones, como estenosis benigna dominante o adenocarcinoma superpuesto en la va biliar. Las anomalas de la albmina srica y de la protrombina son raras en el momento del diagnstico pero, a medida que avanza la enfermedad, la mayora de los pacientes muestran alteraciones. Las cifras

Tabla 3 Pruebas bioqumicas de la colangitis esclerosante primaria en el momento del diagnstico Prueba Fosfatasa alcalina srica Transaminasas sricas Bilirrubina srica Albmina srica Tiempo de protrombina Cobre srico Ceruloplasmina srica Cobre urinario Porcentaje de pacientes con resultados anmalos 99 95 65 20 10 50 75 65

1394

GORDON

sricas de cobre y ceruloplasmina aumentan de manera general y la excrecin urinaria de cobre se acelera. Es ms, los valores hepticos de cobre de la mayora de los pacientes aumentan a menudo hasta el margen hallado en la enfermedad de Wilson. Las alteraciones en el metabolismo del cobre re ejan la naturaleza colestsica del sndrome. Hasta hace poco no haba marcadores serolgicos que hicieran pensar en el sndrome de la CEP. Por ejemplo, las pruebas de los anticuerpos antimitocondriales suelen resultar negativas y, cuando dan positivo, el ttulo de anticuerpos suele ser bajo. De manera similar, los anticuerpos antimsculo liso y antinucleares (50%) muestran slo positividad ocasional [10]. Aunque las cifras de la inmunoglobulina (Ig) M en el suero aumenten en la CEP, casi nunca alcanzan los valores de la CBP. Hace poco se comprob que el 80% de los pacientes con CEP presentaban pANCA [10]. La actividad de la enfermedad no se correlaciona ni con la positividad ni con el ttulo de pANCA, si bien en un estudio se ha descrito un pronstico menos favorable entre los pacientes con positividad para pANCA que entre aquellos con negatividad. A pesar de la alta sensibilidad de pANCA, su especi cidad es mucho menor, puesto que se han detectado los mismos anticuerpos entre pacientes con CUC, enfermedad de Crohn, hepatitis crnica activa autoinmunitaria y otros trastornos hepatobiliares. Los pANCA suelen persistir despus del trasplante heptico. En la CEP se advierten a veces otras anomalas de laboratorio, como, por ejemplo, una eosino lia rara en grado leve o moderado.

Colangiografa
La mayor frecuencia con que se diagnostica la CEP se debe a la disponibilidad de tcnicas colangiogr cas endoscpicas y transhepticas. De hecho, en la mayora de los casos, el diagnstico exige un colangiograma caracterstico. Los signos radiolgicos ms habituales del sndrome son: Estenosis anulares multifocales con distribucin difusa y segmentos intercalados de conductos normales o ligeramente dilatados (v. g. 1); Estenosis cortas en banda; Evaginaciones seudodiverticulares. Las anomalas colangiogr cas pueden limitarse a los conductos intrahepticos y extrahepticos proximales. Otras enfermedades difusas metstasis, cirrosis avanzada, poliquistosis heptica y linfoma tambin producen estrechamiento y deformidad de los conductos biliares en la colangiografa. Sin embargo, rara vez cuesta diferenciar estas anomalas de la constelacin caracterstica de signos radiolgicos presentes en la CEP. Adems, se pueden daar los conductos pancretico principal y cstico. En los ltimos aos, la resonancia magntica ha mejorado mucho y la colangiopancreatografa por resonancia magntica (CPRM) brinda la posibilidad de realizar una prueba diagnstica no invasiva [25,26]. La CPRM no slo visualiza el rbol biliar intraheptico y extraheptico sino tambin los conductos proximales a las estenosis ms intensas, que no siempre se visualizan con la CRE. Otras ventajas de la CPRM son la evitacin de radiaciones, la evitacin de la pancreatitis, la ausencia de sedacin consciente y el carcter no invasivo de la prueba. No obstante, esta prueba no permite, por ejemplo, cepillar los conductos biliares, dilatarlos con

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1395

baln o colocar prtesis. Por eso, parece razonable empezar el estudio con una CPRM y continuar despus, si fuera necesario, con la CRE.

Biopsia heptica
Los rasgos esenciales en las muestras de biopsia heptica son la brosis periductal concntrica (en capas de cebolla) y la in amacin, la proliferacin de conductos biliares alternando con obliteracin ductal y la ductopenia ( g. 3). La tabla 4 muestra el sistema de estadi cacin elaborado por Ludwig. La mayora de los pacientes, si no todos, muestran una colangitis broobliterativa (colangitis obliterativa no supurativa crnica) en la biopsia. Por desgracia, esta lesin casi diagnstica no suele observarse en las muestras de biopsia heptica de los pacientes con CEP. No obstante, segn la experiencia acumulada en estos pacientes, otros hallazgos histolgicos de la biopsia, reseados en la tabla 4, apuntan con fuerza al sndrome.

Figura 3. Biopsia heptica de un paciente con colangitis esclerosante primaria en la que se observa una brosis en capas de cebolla alrededor de un conducto biliar.

Tabla 4 Sistema de estadi cacin de Ludwig de la colangitis esclerosante primaria segn la histologa heptica Estadio portal (estadio 1) Hepatitis portal, anomalas de los conductos biliares o ambos; puede haber brosis o edema; no aparecen anomalas ms all de la placa limitante Fibrosis periportal con o sin in amacin extendida ms all de la placa limitante; puede haber necrosis en sacabocados Fibrosis septal, necrosis pontina o ambas Cirrosis biliar

Estadio periportal (estadio 2)

Estadio septal (estadio 3) Estadio cirrtico (estadio 4)

1396

GORDON

Histolgicamente, hay que separar las anomalas detectadas en la biopsia heptica de los pacientes con una CEP de aquellas de los pacientes que sufren CBP, obstruccin extraheptica prolongada y hepatitis autoinmunitaria. De hecho, la CBP posee muchos rasgos histolgicos en la biopsia que se superponen con los de la CEP, como la colestasis periportal, el depsito de cobre y los granulomas. Con todo, la lesin ductal orida y clsica no se observa en la CEP y es casi patognomnica de la CBP. Por el contrario, la colangitis obliterativa brosa, la caracterstica esencial de la CEP, no se aprecia en la CBP. Las piezas de biopsia de los pacientes con una hepatitis idioptica o autoinmunitaria tambin pueden demostrar alteraciones compatibles con una colangitis pleomorfa o brosa; para interpretar mejor la biopsia, se precisa una colangiografa.

Etiologa
La causa de la CEP se desconoce; pueden existir factores genticos, factores adquiridos o ambos. Estos factores comprenden: Bacteriemia portal; Toxinas absorbidas en el colon; cidos biliares txicos; Toxicidad por cobre; Infeccin vrica; Predisposicin gentica; Mecanismos inmunitarios; Lesin arteriolar isqumica. En la actualidad, la patogenia se vincula fundamentalmente con alteraciones inmunitarias. As, la CEP se asocia a la CUC y, en menor medida, a la celiaqua, dos enfermedades atribuidas a alteraciones del sistema inmunitario. Ms an, en las enfermedades autoinmunitarias es frecuente observar el antgeno leucocitario humano (HLA) B8 y este ocurre ms veces en las personas con una CEP que en la poblacin general. Otras lneas ms directas que apoyan la base inmunitaria del proceso son la inhibicin de la migracin leucocitaria por los antgenos biliares, la elevacin de la IgM, la presencia de inmunocomplejos circulantes, la menor eliminacin de estos y el mayor catabolismo del complemento. Adems, hace poco se ha comprobado que las clulas que destruyen los conductos biliares en la CEP son linfocitos T. Se ha sealado tambin una mayor autorreactividad de los linfocitos T supresores/citotxicos de la sangre perifrica entre los pacientes que presentan esta enfermedad [27]. El escenario ms verosmil sobre la etiopatogenia se basa en la exposicin de una persona genticamente predispuesta a una noxa aguda para el sistema biliar, quiz una infeccin vrica pasajera. A continuacin, los conductos biliares experimentaran una alteracin que los marca como si fueran extraos y lleva a su destruccin por mecanismos autoinmunitarios. El diagnstico de la enfermedad no suele plantear problemas si el clnico conoce el sndrome. La CEP ha de ser el diagnstico principal de trabajo ante un varn con

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1397

anomalas colestsicas crnicas y EII. En estas circunstancias, el primer estudio diagnstico fundamental es la colangiografa (bien CPRM o CRE). En general, todo lo que se precisa para el diagnstico es una colangiografa idnea en el entorno clnico adecuado. La biopsia heptica tambin puede ayudar a con rmar el diagnstico, pero su valor principal reside en una estadi cacin histolgica exacta y en su capacidad pronstica.

Evolucin natural
La informacin relativa a la historia natural de la CEP est cambiando. Al no tener idea sobre la patogenia y dada la naturaleza ocasionalmente variable y a menudo imprevisible del sndrome, cuesta describir la historia natural y el pronstico de esta enfermedad. No obstante, segn algunos estudios recientes, la mayora de los expertos coincidiran en que se trata de un sndrome habitualmente progresivo que produce complicaciones importantes asociadas a la colestasis crnica. El mayor de los estudios en los que se ha abordado el tema incluy datos de 174 pacientes con CEP. Durante el estudio, el 34% de ellos fallecieron por la hepatopata de base o por la aparicin de un colangiocarcinoma; un 10% adicional fueron remitidos para trasplante de hgado. La supervivencia mediana desde el momento del diagnstico alcanz 12 aos [28]. Se vigil durante 6 aos a un subgrupo de 45 pacientes con CEP sintomtica. En este perodo, el 66% experimentaron una progresin histolgica de la enfermedad, el 29%, hipertensin portal, y el 31%, una insu ciencia heptica que caus su muerte o que exigi un trasplante de hgado. La supervivencia de los pacientes, tanto sintomticos como asintomticos, se redujo en comparacin con la poblacin estadounidense de la misma edad, sexo y raza [29]. En otro informe sobre ms de 100 pacientes con CEP, vigilados retrospectivamente durante una media de 6 aos, se apreci que el 16% haban fallecido por insu ciencia heptica y que un 21% adicional haban recibido un trasplante por hepatopata avanzada. La supervivencia mediana estimada en ese grupo fue de 12 aos [30]. Estas y otras investigaciones hacen pensar, en efecto, que la CEP es una entidad progresiva que suele causar la muerte por insu ciencia heptica. En otros estudios se ha indicado que el proceso podra seguir una evolucin ms benigna. En un examen retrospectivo basado en datos histricos de 42 pacientes, vigilados durante una media de 56 meses, los investigadores calcularon una supervivencia a los 9 aos del 75% [31]. Los autores de algunos estudios escandinavos calcularon un perodo medio de supervivencia de 17 aos para los pacientes con CEP [32]. As pues, algunos datos indican que la CEP tiene un pronstico relativamente favorable. Hace poco se compar a un grupo de 83 pacientes con CEP de pequeos conductos frente a una cohorte comparada al azar de pacientes con la misma enfermedad, pero de los conductos grandes. El 23% de los miembros del primer grupo evolucionaron hacia una enfermedad de los conductos grandes en una mediana de 7,4 aos. Un paciente (1,2%) con una enfermedad de los pequeos conductos que evolucion hacia otra de los grandes present un colangiocarcinoma. Estas cifras son mejores que en el 12% de los miembros del grupo con

1398

GORDON

enfermedad de los grandes conductos, que presentaron un colangiocarcinoma. Adems, los pacientes con la enfermedad de los pequeos conductos presentaron un perodo de supervivencia sin trasplante signi cativamente mayor que los del otro grupo (13 aos frente a 10 aos) [33]. Estas diferencias en la historia natural de la CEP se pueden explicar de diversas maneras: variabilidad intrnseca de la enfermedad, nmero reducido de pacientes, progresin clnica silente, seguimiento corto, datos incompletos, anlisis retrospectivo y carencias de diseo (p. ej., sesgo en el adelanto diagnstico, adelanto del diagnstico, patrones diferentes de remisin y sesgo de duracin). No obstante, incluso considerando estas diferencias, la solidez de las pruebas actuales indica que la CEP es una enfermedad progresiva. Suponiendo que la enfermedad evolucione hacia un sndrome ductopnico con dao de los conductos biliares grandes y pequeos, el resultado global es que los conductos biliares interlobulillares y septales se obliteran y dejan de funcionar. Cuando desaparece un nmero crtico de conductos, surge la colestasis y, en ltima instancia, una brosis portal y cirrosis biliar. Uno de los propsitos fundamentales del anlisis de la historia natural de la CEP es determinar con ms exactitud la velocidad de su progresin y estimar la supervivencia de cada paciente en un determinado momento de la enfermedad. Predecir la supervivencia basndose en los rasgos clnicos, bioqumicos o histolgicos reviste, asimismo, una enorme importancia para establecer el momento oportuno del trasplante heptico. Cinco centros mundiales de prestigio interesados en la CEP combinaron sus datos para elaborar un modelo pronstico sustentado en cuatro variables independientes, con las que se calculan las puntuaciones de riesgo y se trasladan a una curva de supervivencia individual en cualquier momento de la evolucin. Las variables identi cadas son la edad, la bilirrubina srica, el estadio histolgico heptico y la presencia o ausencia de esplenomegalia [34]. Este y otros modelos (tabla 5) proporcionan cierta evidencia objetiva sobre la progresin de la enfermedad y la estimacin de la supervivencia, pero requieren una validacin cruzada y un examen antes de que se certi que su verdadera utilidad.

Tabla 5 Factores clnicos independientes utilizados en los modelos pronsticos de la colangitis esclerosante primaria Multicntrico [34] Edad Bilirrubina Estadio histolgico Hemoglobina EII Kings College [30] Edad Hepatomegalia Estadio histolgico Esplenomegalia Fosfatasa alcalina Modelo de Mayo [28] Edad Bilirrubina Estadio histolgico Esplenomegalia Sueco [35] Edad Bilirrubina Estadio histolgico Mayo revisado [36] Edad Bilirrubina Albmina AST Sangrado por varices

Abreviaturas: AST, aspartato aminotransferasa; EII, enfermedad intestinal in amatoria.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1399

Tratamiento
El tratamiento de la CEP plantea problemas al clnico debido a la serie de sntomas y complicaciones que pueden aparecer sin un tratamiento espec co e caz de la enfermedad hepatobiliar de base. La primera decisin sobre el tratamiento que debe tomar el mdico es si un paciente con CEP recin diagnosticada precisa alguna intervencin. Parece razonable observar al paciente asintomtico con mnimas interacciones de las pruebas hepticas y una lesin histolgica temprana en la biopsia del hgado. Otra posibilidad es plantear un tratamiento experimental en el contexto de un ensayo randomizado controlado. Este enfoque se podr modi car en el futuro cuando se conozca mejor la historia natural del sndrome. Si se toma la decisin de intervenir teraputicamente, hay que reconocer claramente los objetivos del tratamiento. En concreto, este puede estar dirigido a aliviar los sntomas, corregir las complicaciones o modi car la enfermedad hepatobiliar de base. El prurito y las carencias de vitaminas liposolubles son problemas frecuentes para los pacientes con CEP y parece razonable un enfoque teraputico convencional. De manera similar, cuando aparecen complicaciones como sangrado por varices, hay que contemplar intervenciones adecuadas (p. ej., uso de betabloqueantes, obliteracin endoscpica de las varices o derivacin portosistmica intraheptica transyugular). Una vez evaluada la intervencin, el clnico dispone de tres categoras teraputicas frente a la CEP: tratamiento mdico, manipulacin mecnica y ciruga. Como ya se ha sealado, las complicaciones de la CEP incluyen las que son relativamente espec cas de este sndrome colestsico crnico. Existen tratamientos para las complicaciones principales espec cas, pero su e cacia vara mucho.

Tratamiento mdico
Las modalidades conservadoras para tratar la enfermedad hepatobiliar de base en la CEP se han centrado sobre todo en el uso de colerticos, inmunodepresores y preparados anti brognicos (cuadro 4). Recientemente, el inters se ha centrado en el uso del cido ursodesoxiclico (AUDC), el epmero 7b del cido quenodesoxiclico. Aunque se trata de un frmaco colertico que disuelve los clculos de colesterol, pero su mecanismo de accin en la CEP se desconoce. Se han propuesto tres posibles mecanismos de accin: Proteccin directa frente a las sales biliares endgenas hepatotxicas; Inhibicin competitiva de la absorcin de sales biliares endgenas hepatotxicas por el leon terminal; Supresin de la expresin de antgenos anmalos de clase 1 del HLA en las membranas hepatocticas. El AUDC mejora, segn se ha comprobado, diversos parmetros bioqumicos, entre otros la bilirrubina srica, la fosfatasa alcalina y la alanina aminotransferasa

1400

GORDON

Cuadro 4. Opciones terapeuticas frente a la colangitis esclerosante primaria

Tratamiento medico De soporte Posible tratamiento denitivo Coleretico Acido ursodesoxicolico Inmunodepresor Prednisona Azatioprina Ciclosporina Metotrexato Antibrogenico Colchicina Tratamiento mecanico Colangioplastia Tratamiento quirurgico Tecnicas de reconstruccion del tracto biliar Proctocolectoma Trasplante de hgado

(ALT), pero no retrasa la evolucin de la enfermedad ni prolonga la supervivencia [37]. En un gran ensayo prospectivo, randomizado y controlado de EE. UU. se puso de mani esto que las dosis de 12 a 15 mg/kg/da carecen de efectos sobre la histologa heptica o la supervivencia sin trasplante [38]. En un estudio escandinavo randomizado controlado se administraron 17 a 22 mg/kg/da de AUDC y tampoco se apreci ningn efecto sobre la calidad de vida o la supervivencia sin trasplante, pero es posible que este estudio no contara con su ciente poder estadstico [39]. En pequeos estudios piloto se ha indicado que las dosis ms altas (25 a 30 mg/kg/da) probablemente surtan ms efecto que las aplicadas hasta ahora [40,41]. En estos momentos se lleva a cabo un amplio ensayo patrocinado por los National Institutes of Health (NIH) sobre el tratamiento de la CEP con dosis altas de AUDC [42]. Por ahora, no se debe recomendar este frmaco para el tratamiento de la CEP fuera de ensayos controlados. En ensayos no controlados se han evaluado diversos preparados que modi can el sistema inmunitario. Se han utilizado corticoides por las vas tpica y sistemtica en varios pequeos estudios. En un pequeo ensayo controlado sobre el lavado biliar con corticoides frente a un placebo no se hallaron diferencias entre un grupo y otro [43]. Las observaciones no controladas de un reducido nmero de pacientes con un componente in amatorio marcado de la CEP revelan una respuesta impresionante a los corticoides administrados por va oral; en otros estudios no controlados no se apreci ningn efecto bene cioso. Los riesgos de los corticoides por va sistmica en la CEP resultan altos, a saber, osteoporosis y mayor

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1401

probabilidad de infeccin. Otros preparados inmunomoduladores como el metotrexato, la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimus y la pentoxi lina no han resultado e caces en los ensayos controlados [37,44]. Segn un pequeo estudio doble ciego, controlado con placebo y randomizado de 24 pacientes con CEP, el tratamiento con in iximab tampoco resulta til [45]. La colchicina, un preparado anti brognico, se ha evaluado frente a esta enfermedad. En un estudio randomizado de 84 pacientes se aplic tratamiento con colchicina o un placebo y no se apreci ninguna mejora de los parmetros bioqumicos, clnicos o histolgicos tras un seguimiento de 35 meses [46]. Por eso, no resulta probable que la colchicina, sola o combinada con la prednisona, represente una opcin e caz para tratar la CEP. Los pacientes con episodios recidivantes de colangitis, sin estenosis dominantes, deberan recibir tratamiento con antibiticos de amplio espectro [37]. Algunos proponen la pro laxis antibitica a los pacientes con episodios frecuentes de colangitis; se trata de una medida razonable cuya e cacia no se ha establecido en ensayos randomizados. Adems, comporta el riesgo de que aparezcan microorganismos resistentes. Los antibiticos son ine caces para el 10 al 15% [9] de los pacientes que experimentan estenosis dominantes en el tracto biliar que producen sntomas colestsicos y, por otro lado, pueden retrasar el diagnstico. La dilatacin de estenosis biliares crticas (colangioplastia) de un paciente asintomtico plantea dilemas; la intervencin temprana puede prevenir los episodios futuros de colangitis. Sin embargo, la manipulacin del rbol biliar tambin puede ocasionar una colangitis. De hecho, la creciente experiencia con la dilatacin de estenosis de pacientes sintomticos que sufren una CEP hace pensar que la dilatacin con baln alivia el prurito y reduce la frecuencia de los episodios colangticos secundarios a las estenosis dominantes. El anlisis con un modelo retrospectivo seala que la colangioplastia mejora la supervivencia [47]. La medida ms prudente, cuando surgen ictericia o colangitis bacteriana o existe un alto riesgo de colangiocarcinoma, consiste en la colangioplastia. Las complicaciones debidas a la colestasis asociada a la CEP abarcan prurito, esteatorrea, carencia de vitaminas liposolubles y osteoporosis. El prurito puede resultar especialmente invalidante y no se correlaciona con la progresin de la enfermedad. De hecho, el prurito tiende a disminuir en las fases avanzadas. Se dispone de opciones para tratar el prurito colestsico, como la colestiramina, el carbn activado, el fenobarbital, la rifampina, la plasmafresis, los antagonistas opiceos y el ondansetrn. En los ensayos controlados se ha probado que el AUDC no surte efecto frente al prurito asociado a la CEP [38,39]. La esteatorrea coexiste a menudo con la carencia de vitaminas liposolubles. Hay que contemplar causas distintas de la CEP, como la pancreatitis y la celiaqua. A veces se precisan suplementos de vitaminas A, D, E y K. Por ltimo, la osteoporosis y las fracturas consiguientes por compresin son frecuentes en la CEP. Por desgracia, aparte del trasplante heptico, no se conoce ningn otro tratamiento e caz.

Tratamiento quirrgico
Se pueden plantear tres intervenciones quirrgicas frente a la CEP: 1) tcnicas de reconstruccin del tracto biliar, 2) proctocolectoma si el paciente presenta

1402

GORDON

adems CUC, y 3) trasplante ortotpico de hgado. El autor considera la reparacin del tracto biliar como una intervencin de la misma categora que la dilatacin con baln en la estenosis dominante, es decir, un procedimiento paliativo cuyo objetivo es aliviar los sntomas ms que alterar curso natural de la enfermedad hepatobiliar. No obstante, debe recordarse que algunos cirujanos fomentan un tratamiento quirrgico radical de la misma colangitis aplicando tcnicas imaginativas para el drenaje biliar interno y externo; que el autor sepa, no hay ningn ensayo controlado al respecto. Pese a que estas tcnicas podran proporcionar un bene cio sintomtico pasajero a algunos pacientes con ictericia y prurito motivado por una estenosis dominante, ese mismo resultado se puede alcanzar siempre con alguna intervencin mecnica no quirrgica, como las descritas ms arriba. Por eso, el autor se reserva los procedimientos de drenaje quirrgico hepatobiliar para los casos excepcionales con prurito intenso e ictericia o colangitis bacteriana recidivante y estenosis extraheptica dominante, en los que no resulta factible la dilatacin con baln a travs de la va percutnea o endoscpica o esta ha fracasado. En tales casos, parece razonable una coledocoduodenostoma. Hasta mediados de los aos noventa se desconoca la importancia de la proctocolectoma para el tratamiento de la CEP asociada a la CUC. La justi cacin de esta tcnica es que, al extirpar el colon, se puede modi car la progresin de la enfermedad hepatobiliar de base de un paciente aquejado de las dos enfermedades. Esta es una cuestin importante, no slo porque se necesita un tratamiento favorable de la CEP, sino tambin porque la proctocolectoma de los pacientes con ambas enfermedades comporta una enorme morbilidad. La proctocolectoma con ileostoma continente o convencional determina la aparicin de varices alrededor del estoma en por lo menos el 25 al 50% de los pacientes con CEP. Muchos de estos pacientes padecen sangrados graves y a menudo potencialmente mortales provenientes de estas varices de la pared abdominal. Esta complicacin se evita con una anastomosis entre la bolsa ileal y el ano en lugar de una ileostoma convencional de Brooke. El grupo de la Mayo Clinic examin prospectivamente los efectos de la proctocolectoma en la progresin de los rasgos clnicos, bioqumicos, colangiogr cos e histolgicos hepticos de 53 pacientes con CEP ms CUC. Se compar a los pacientes operados mediante proctocolectoma (n 23) con los no operados (n 30) durante 4 aos. La aparicin de nuevas complicaciones, los cambios seriados de las pruebas bioqumicas, la progresin histolgica de la biopsia heptica y la supervivencia no di rieron entre los dos grupos [48]. Segn estos datos, no parece que la proctocolectoma para la CUC resulte bene ciosa para la CEP cuando el paciente sufre ambas enfermedades. La proctocolectoma est indicada para un paciente con CEP y CUC que cumpla las indicaciones tradicionales de la colitis (p. ej., fracaso del tratamiento mdico, aparicin de una displasia persistente de alto grado).

Trasplante heptico
El trasplante ortotpico de hgado es una consideracin realista para los pacientes con cualquier tipo de hepatopata avanzada, incluida la CEP. De hecho,

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1403

sigue siendo la nica alternativa teraputica que puede salvar la vida y, a juicio de la mayora, representa el tratamiento ms idneo para la enfermedad avanzada. Los datos recientes indican que el resultado del trasplante heptico no di ere entre los pacientes con CEP y quiz sea ms favorable que en otras hepatopatas crnicas no infecciosas ni malignas; las tasas de supervivencia a los 5 aos varan entre el 75 y el 85% [49]. Aplicando los modelos de supervivencia de la tabla 5 para la CEP, se ha comprobado que el trasplante heptico prolonga signi cativamente la supervivencia de los pacientes con una colangitis terminal. El sistema de puntuacin Model of End-stage Liver Disease (MELD) ha sido validado para pacientes con CEP [50]. En general, el colangiocarcinoma se considera una contraindicacin para el trasplante, debido a la mala evolucin motivada por la enfermedad recidivante. Recientemente, el grupo de la Mayo Clinic public su experiencia con una poblacin muy selecta de pacientes cuyo carcinoma tena un dimetro mximo inferior a 3 cm y no se haba propagado fuera del hgado. Estos pacientes recibieron radioterapia con haz externo ms 5- uoruracilo por va intravenosa, seguidos de braquiterapia endoscpica y laparotoma exploratoria. Los pacientes que resultaron aptos para continuar el protocolo recibieron despus quimioterapia y un trasplante de hgado rpido. Las tasas de supervivencia se han aproximado al 70%. Estos resultados no se han repetido [51]. En este momento, slo se recomienda el trasplante heptico para el colangiocarcinoma dentro de protocolos experimentales. A pesar de la extraordinaria supervivencia, despus del trasplante heptico de pacientes con CEP pueden aparecer problemas espec cos. Por ejemplo, las complicaciones quirrgicas tempranas despus del trasplante heptico quiz sean ms frecuentes entre los pacientes con CEP. Es ms, la estenosis biliar difusa se observa ms a menudo entre los pacientes con colangitis que han sido trasplantados que en otras hepatopatas. Las estenosis biliares que aparecen despus del trasplante heptico por una CEP suscitaron la duda de la recidiva de la enfermedad, aunque hay otras causas de estenosis biliar despus del trasplante (p. ej., re ujo del contenido intestinal con una colangitis qumica o bacteriana asociadas y relacionadas con la anastomosis biliar en Y de Roux, o rechazo ductopnico, ms frecuente en estos pacientes). Por ltimo, los sntomas asociados a la EII suelen mejoran o permanecen quiescentes despus del trasplante de hgado en los casos de CEP asociada a EII, probablemente por los efectos inmunomoduladores y antiin amatorios de los inmunodepresores. Sin embargo, no se trata de un efecto universal. La incidencia del cncer de colon aumenta a veces tras el trasplante de hgado de pacientes con CEP asociada a CUC, lo que subraya la importancia de la vigilancia anual continuada del cncer de colon en estos casos.

Resumen
La CEP es un trastorno hepatobiliar crnico, habitualmente progresivo y ocasionalmente mortal para el que no existe en este momento ningn tratamiento

1404

GORDON

mdico e caz. El sndrome, que afecta mayoritariamente a hombres jvenes, se caracteriza por una asociacin frecuente con EII, en general CUC, colestasis crnica, escasez relativa de marcadores serolgicos y anomalas caractersticas en algunas muestras de biopsia heptica y en casi todos los colangiogramas. Aunque se necesitan ms estudios para extraer conclusiones de nitivas acerca de la historia natural del sndrome, el peso de las pruebas indica que la enfermedad progresa de manera lenta e inexorable en el plazo de 5 a 15 aos desde un estadio asintomtico hasta un trastorno caracterizado por colestasis y complicado con cirrosis, hipertensin biliar, y quiz, en el 10 al 15% de los casos, carcinoma de los conductos biliares. El tratamiento obliga, en primer lugar, a decidir entre la observacin (que puede resultar razonable para ciertos pacientes asintomticos con un proceso temprano) o la intervencin, sobre todo entre pacientes sintomticos, dentro del contexto de un ensayo clnico randomizado controlado. Antes de la intervencin, sin embargo, deben de nirse los objetivos teraputicos que se centran en el alivio de los sntomas, la correccin de las complicaciones o los intentos por modi car la enfermedad hepatobiliar de base. El tratamiento sintomtico y el de las complicaciones se parecen a los de otras hepatopatas crnicas. Adems, la dilatacin con baln de las estenosis dominantes est indicada en casos sintomticos selectos. El tratamiento mdico actual para detener la progresin de la enfermedad hepatobiliar de base sigue teniendo carcter emprico y abarca preparados colerticos, anti brognicos e inmunodepresores. Aunque la ciruga reconstructiva del tracto biliar puede aliviar los sntomas de un nmero pequeo de pacientes selectos con CEP, an se desconoce su efecto sobre la evolucin natural del sndrome y este podra resultar nocivo. En cambio, el trasplante ortotpico de hgado prolonga la vida de los pacientes con enfermedad avanzada y debe plantearse antes de que ocurran complicaciones potencialmente mortales.

Bibliografa
[1] 2006 OPTN/SRTR Annual report. Table 9.4a. Available at: http://www.optn.org/AR2006/ 904a_rec-dgn_li.htm. Accessed March 12, 2008. [2] Bahmba K, Kim WR, Talwalker J, et al. Incidence, clinical spectrum, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community. Gastroenterology 2003;125:13649. [3] Shrumpf E, Boberg KM. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:55362. [4] Boberg KM, Aadand E, Jahnsen J, et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998;33:99103. [5] Kingham JG, Kochar N, Gravenor MB. Incidence, clinical pattern, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in South Wales, United Kingdom. Gastroenterology 2004; 126:192930. [6] Hurlbert KJ, McMahon BJ, Deubner H, et al. Prevalence of autoimmune liver disease and Alaska natives. Am J Gastroenterol 2002;97:24027.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1405

[7] Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PD, et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohns disease. Scand J Gastroenterol 1997;32:60410. [8] Olsson R, Danielsson A, Jarnerot G, et al. Prevalence of primary sclerosing cholangitis in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1991;100:131923. [9] Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995;332:92433. [10] Mulder AH, Horst G, Haagsma EB, et al. Prevalence and characterization of neutrophil cytoplasmic antibodies and autoimmune liver disease. Hepatology 1993;17: 4117. [11] Ludwig J, Barham SS, LaRusso NF, et al. Morphologic features of chronic hepatitis associated with primary sclerosing cholangitis or chronic ulcerative colitis. Hepatology 1981;1:63240. [12] Hay JE. Bone disease in cholestatic liver disease. Gastroenterology 1995;108:27683. [13] Said K, Glaumann H, Bergquist A. Gallbladder disease in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2008;48:598605. [14] Shibata D, Brophy D, Gordon F, et al. Portosystemic shunt for treatment of bleeding ectopic varices with portal hypertension. Dis Colon Rectum 1999;42:15815. [15] Malhi H, Gores GJ. Cholangiocarcinoma: modern advances in understanding a deadly old disease. J Hepatol 2006;45:85667. [16] Donato F, Gelatti U, Tagger A, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection, alcohol intake, and a lip bias: a casecontrol study in Italy. Cancer Causes Control 2001;12:95964. [17] Shaib YH, El-Serag HB, Davila JA, et al. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a casecontrol study. Gastroenterology 2005;128:6206. [18] Gores GJ. Early detection and treatment of cholangiocarcinoma. Liver Transpl 2000;6: S304. [19] Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002;36:3217. [20] Burak K, Angulo P, Pasha TM, et al. Incidence and risk factors for cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2004;99:5236. [21] Iwatsuki S, Todo S, Marsh JW, et al. Treatment of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumors) with hepatic resection or transplantation. J Am Coll Surg 1998;187: 35864. [22] Meyer CG, Penn I, James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207 patients. Transplantation 2000;69:16337. [23] Lang H, Sotiropoulos GC, Domland M, et al. Extended hepatectomy before intrahepatic cholangiocellular carcinoma (ICC)when is it worthwhile? Single-center experience with 27 receptions in 50 patients over a ve-year period. Ann Surg 2005;241: 13443. [24] Pichlmyer R, Weimann A, Klempnauer J, et al. Surgical treatment in proximal bile duct cancer: a single-center experience. Ann Surg 1996;224:62838. [25] Angulo P, Pierce DH, Johnson CD, et al. Magnetic resonance cholangiography in the evaluation of the biliary tree: its role in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000;33:5207. [26] Vitellas KM, Enns RA, Keogan MT, et al. Comparison of MR cholangiopancreatographic techniques with contrast-enhanced cholangiography in the evaluation of sclerosing cholangitis. AJR Am J Roentgenol 2002;178:32734. [27] LaRusso NF, Shneider BL, Black D, et al. Primary sclerosing cholangitis: summary of a workshop. Hepatology 2006;44:74664. [28] Weisner RH, Grambsch PM, Dickson ER, et al. Primary sclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors, and survival analysis. Hepatology 1989;10:4306.

1406

GORDON

[29] Porayko MK, Weisner RH, LaRusso NF, et al. Patients with asymptomatic primary sclerosing cholangitis frequently have progressive disease. Gastroenterology 1990;98: 1594602. [30] Farrant JM, Hayllar KM, Wilkinson ML, et al. Natural history and prognostic variables in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1991;100:17107. [31] Helzberg JH, Petersen JM, Boyer JL. Improved survival with primary sclerosing cholangitis. A review of clinicopathologic features and comparison of symptomatic and asymptomatic patients. Gastroenterology 1987;92:186975. [32] Aadland E, Schrumpf E, Fausa O, et al. Primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Scand J Gastroenterol 1987;22:65564. [33] Bjornsson E, Olsson R, Bergquist A, et al. The natural history of small duct primary sclerosing cholangitis. Gastroenterol 2008;134:97580. [34] Dickson ER, Murtaugh PA, Wiesner RH, et al. Primary sclerosing cholangitis: re nement and validation of survival models. Gastroenterology 1992;103:1893901. [35] Broom U, Olsson R, Loof L, et al. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis. Gut 1996;38:6105. [36] Kim WR, Therneau TM, Wiesner RH, et al. A revised natural history model for primary sclerosing cholangitis. Mayo Clinic Proc 2000;75:68894. [37] Lee YM, Kaplan MM. ACG Practice Guidelines Committee. Practice guidelines for management of primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2002;97:52834. [38] Lindor KD. Mayo PSC/UDCA Study Group. Ursodiol for the treatment of primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1997;336:6915. [39] Olsson R, Boberg KM, Schaffalitsky de Muckadell O, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter randomizedcontrolled study. Gastroenterology 2005;129:146472. [40] Mitchell SA, Bansi D, Hunt N, et al. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2001;121:9007. [41] Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2001;96:155862. [42] Hoofnagle JH. This month from the NIH: primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2005;41:955. [43] Allison MC, Burroughs AK, Noone P, et al. Biliary lavage with corticosteroids in primary sclerosing cholangitis. A clinical, cholangiographic, and bacteriological study. J Hepatol 1986;3:11822. [44] Kaplan MM. Toward better treatment for primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1997;336:71921. [45] Hommes DW, Erkelens W, Ponsioen C, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized study of in iximab in primary sclerosing cholangitis. J Clin Gastroenterol 2008;42:5226. [46] Olsson R, Broom U, Danielsson A, et al. Colchicine treatment of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1995;108:1199203. [47] Baluyut AR, Sherman S, Lehman GA, et al. Impact of endoscopic therapy on the survival of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc 2001;53: 30812. [48] Cangemi JR, Wiesner RH, Beaver SJ, et al. Effect of proctocolectomy for chronic ulcerative colitis on the natural history of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 1989;96: 7904. [49] Roberts MS, Angus DC, Bryce CL, et al. Survival after liver transplantation in the United States: a disease-speci c analysis of the UNOS database. Liver Transpl 2004;10: 88697.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

1407

[50] Brandsaeter B, Broome U, Isoniemi H, et al. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis in the Nordic countries: outcome after acceptance to the waiting list. Liver Transpl 2003;9:9619. [51] Gores GJ, Nagorny DM, Rosen CB. Cholangiocarcinoma: is transplantation an option? For whom? J Hepatol 2007;47:4559.