Ciclo menstrual.

Dra. Susana Aguilera P. Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J. Post Grado Depto Ginecologa y Obstetricia Facultad Medicina. Campus Oriente Universidad de Chile.
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Generalidades:
La menstruacin es la manifestacin externa ms notoria de la ciclicidad ovrica. Es un flujo rojo vaginal producido por desprendimiento de la capa superficial del endometrio, que ocurre como consecuencia de la lutolisis que pone trmino a un ciclo ovulatorio en el que no se produjo embarazo.

Generalidades:
La menstruacin dura de 3-5 das, y ocurre con una periodicidad mensual relativamente regular. Longitud del ciclo menstrual: intervalo entre dos menstruaciones sucesivas. Divisin del ciclo en dos fases: - Folicular, estrognica o proliferativa. - Ltea, progestacional o secretora. Cada una se subdivide en 3 perodos de igual duracin: temprana, media, tarda.
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Generalidades:
En un ciclo de 28 das cada fase dura aproximadamente 2 semanas. No obstante la variabilidad en la duracin afecta desigualmente a las dos fases; siendo la folicular la ms variable ( 10-22 das) y la fase ltea la ms constante (11-16 das). Las diferentes longitudes de los ciclos se explican mejor por variaciones de la fase folicular.
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Ciclo ovrico:
El ovario es un rgano que presenta mltiples compartimentos con diferentes y variadas propiedades biolgicas. En respuesta a la secrecin cclica de gonadotrofinas, estos compartimentos interactan de manera integrada para producir la liberacin peridica de ovocitos aptos para ser fecundados (funcin citognica) y la secrecin de hormonas esteroidales, peptdicas y factores de crecimiento (funcin endocrina).
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Ciclo ovrico:
En la especie humana los folculos estn distribudos por todo el ovario, de preferencia en la regin subcortical. En la etapa reproductiva slo unos pocos de stos folculos logran ovular, mientras la mayora restante degenera y transforma en folculos atrsicos, la estructura folicular que permanece en el ovario, luego de ovulacin, se denomina cuerpo lteo, si no ocurre fecundacin involuciona mientras un nuevo grupo de folculos comienza a crecer.
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Ciclo ovrico:

Fase folicular:
Es un perodo, en el cual un folculo primordial se convierte en un folculo maduro, desarrollando sucesivamente una etapa preantral una antral y finalmente una preovulatoria. La mujer al nacer cuenta con aprox. 2 millones de folculos primordiales, que consisten en un oocito en fase de dictioteno de su divisin meitica, 4050 cm rodeado de una capa nica de clulas planas de granulosa y una lmina basal. El nmero total de estos decrece progresivamente, llegando a aprox. 300.000 al alcanzar la pubertad.
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Folculos primordiales en el tiempo.

Fase folicular
Durante la vida frtil solo unos 500 llegarn a ser ovulados, habitualmente uno por ciclo. Un nmero determinado de folculos abandona la poblacin de reserva cada da y comienza a crecer. Aunque el mecanismo involucrado en el crecimiento folicular inicial an no se conoce, aparentemente el ovario est provisto con el mensaje capaz de iniciar el proceso . En esta etapa las gonadotrofinas no tienen un rol importante.
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Fase folicular
Durante la vida frtil solo unos 500 llegarn a ser ovulados, habitualmente uno por ciclo. Un nmero determinado de folculos abandona la poblacin de reserva cada da y comienza a crecer. Aunque el mecanismo involucrado en el crecimiento folicular inicial an no se conoce, aparentemente el ovario est provisto con el mensaje capaz de iniciar el proceso . En esta etapa las gonadotrofinas no tienen un rol importante.

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Fase folicular
Folculo primario: Cambio en la forma de las clulas de granulosa (CG) de planas a cbicas, inicio de la actividad mittica de las CG, incremento en el nmero de capas de CG que rodean al ovocito con aumento de tamao de la clula, formacin de zona pelcida e inicio en la expresin de receptores para FSH (1500 por CG). Folculo secundario: Las CG continan proliferando (4 -5 capas), el ovocito completa su crecimiento 120 m, zona pelcida gruesa.
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Fase folicular
A fines de esta etapa ocurre migracin de las clulas (cel) mesenquimticas desde el estroma ovrico hacia la lmina basal del folculo las que darn origen a las cel de la teca interna y externa, capilares sanguneos las irrigan, expresin de receptores para estrgenos en las CG. Etapa preantral : reclutamiento de un N de folculos, lo que corresponde al ingreso de folculos de un determinado tamao (ms avanzados) a etapa dependiente de gonadotrofinas. Los que se ponen en contacto con concentraciones elevadas de FSH plasmtica, la cual induce actividad aromatsica y crecimiento celular.
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Factores de crecimiento. Fase folicular temprana

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Fase folicular
Folculo terciario: Formacin de antro, fludo formado por transudacin de capilares sanguneos que irrigan las cel de la teca y por productos de secresin de CG. Uniones gap entre clulas de la teca (activacin simultnea ) frente al estmulo por LH para produccin de andrgenos; en esta etapa se expresan receptores para LH en cel teca.

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Fase folicular

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Fase folicular
FSH estimula al folculo en la etapa preantral. FSH induce la aromatizacin de andrgenos en la granulosa resultando en la produccin de estrgenos. Ambas FSH y estrgenos incrementan al receptor de FSH contenido en el folculo.

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Fase folicular
FSH estimula activacin y aumento de expresin del complejo P450 aromatasa asociado a retculo endoplasmtico liso en CG, para formacin de estrgenos a partir de andrgenos, adems de ejercer accin estimulatoria de la proliferacin celular junto a los E2 (unin a receptor nuclear). La seleccin y dominancia es una serie continua de cambios dinmicos que culmina en la maduracin y posterior ovulacin.

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Fase folicular
El folculo seleccionado es aquel con ndice mittico ms alto en las CG, y que es capaz de secuestrar FSH en el fludo folicular en momentos en que la concentracin plasmtica de FSH a disminudo (por accin de estrgenos e inhibina a nivel hipofisiario). De manera que ste puede seguir creciendo y el resto de los folculos se atrofia, la accin de las gonadotrofinas puede ser amplificada por factores intraovricos asegurando la dominancia del folculo ovulatorio.
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Seleccin del folculo dominante

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Fase folicular
Folculo preovulatorio: Por efecto
de gonadotrofinas el folculo terciario aumenta de tamao y se convierte en preovulatorio (25mm), esto se debe a aumento del lquido folicular y a proliferacin de CG debida a la enorme capacidad de sntesis de estrgenos que adquiere el folculo ya que la mayor parte de los andrgenos sintetizados por la teca atraviesan la lmina basal e ingresan a CG son convertidos a estrgenos por accin del complejo aromatasa.

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Fase folicular
En esta etapa se produce el desarrollo de receptores para LH en las CG, inducido por estrgenos y FSH (20 000 por CG); esto ocurre inmediatamente antes del alza preovulatoria de la concentracin plasmtica de LH. El gran aumento en la concentracin de estrgenos en sangre perifrica estimula la descarga masiva de LH (retroalimentacin positiva) por la hipfisis, 24 hrs antes de la ovulacin.

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Folculo preovulatorio

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Inhibina, activina
Las dos formas de inhibina: Inhibina A: Alfa y beta A Inhibina B: Alfa y beta B: No se incrementa con la edad en la fase folicular temprana. Sera determinante en el control de la FSH Climacteric 2000 Mar;3(1):17-24 Early follicular phase serum FSH as a function of age: the roles of inhibin B, inhibin A and estradiol. (Burger HG, Dudley E, Mamers P, Groome N, Robertson DM.)
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Factores de crecimiento
Factores de crecimiento insulino simil. Factores de creciminento insulino simil ligado a proteinas. Los receptores IGF. Las acciones ovricas de IGF.

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Resumen de las acciones de los factores de crecimiento insulino simil

Los IGF II estimulan la proliferacin de las clulas de la granulosa, la actividad de la aromatasa y la sntesis de progesterona. IGF II es producida en las clulas tecales, clulas de la granulosa y en las clulas de la granulosa luteinizadas. Gonadotrofinas estimulan la produccin de IGF y en animales de experimento, esta estimulacin esta mediada por estradiol y hormona de crecimiento. Los receptores IGF I estn presentes en las clulas de la teca y de la granulosa y slo los receptores IGF II estn presentes en las clulas de la granulosa luteinizada. IGF II activa ambos receptores IGF I yII.
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Factores de crecimiento insulino simil

Reproduction 2002 Feb;123(2):291-300 Modulatory effects of gonadotrophins and insulin-like growth factor on the secretion of inhibin A and progesterone by granulosa cells from chicken preovulatory (F1-F3) follicles. (Lovell TM, Gladwell RT, Groome NP, Knight PG.) IGF-1 originada en la teca amplificara la accin de las gonadotrofinas en la produccin por parte de la granulosa de inhibina A y progesterona en el folculo preovulatorio.
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Factores de crecimiento.
Factor de crecimiento epitelial. TGF. FGF. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Factor de crecimiento angiognico. J Am Soc Nephrol 2002 Feb;13(2):446-52 Variation in the renin angiotensin throughout the normal cycle El sistema interleukina 1 FNT alfa Otros peptidos.
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system

Activina.
Las tres formas de activina: Activina A : Beta A-Beta A Activina AB: Beta A - Beta B Activina B : Beta B - Beta B

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Factores de crecimiento.
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Endocrine 2001 Dec;16(3):207-15 Tissue kallikrein and bradykinin B2 receptor in human uterus in luteal phase and in early and late gestation.

(Valdes G, Germain A M, Corthorn J, Chacon C, Figueroa C D, Muller-Esterl W.) 2 J Clin Endocrinol Metab 2002 Apr;87(4):1845-55 Vascular proliferation and vascular endothelial growth factor expression in the rhesus macaque endometrium.

(Nayak NR, Brenner RM.)

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Ovulacin:
Al trmino de la etapa de crecimiento y como consecuencia de la descarga preovulatoria de LH, el folculo dominante experimenta grandes cambios estructurales y funcionales asociados con la liberacin del ovocito, tales como la ruptura de la pared folicular, la reiniciacin de la meiosis y la transformacin del folculo en cuerpo lteo.

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Ovulacin:

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Ovulacin:
Neuroendocrinology 2002 Mar;75(3):158-63 Timing of initiation of the preovulatory luteinizing hormone surge and its relationship with the circadian cortisol rhythm in the human. (Kerdelhue B, Brown S, Lenoir V, Queenan JT Jr, Jones GS, Scholler R, Jones HW Jr)

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Ovulacin:

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Ovulacin:
Progesterona estimula la actividad de enzimas proteoliticas responsable junto a prostaglandinas, de la digestin y ruptura de la pared folicular. La influencia de la progesterona en la mitad del ciclo, sirve para liberar al oocito , covertir el plamingeno a plasmina y que haya suficientes receptores de LH para una fase ltea normal.

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Ovulacin:
Como consecuencia de la descarga masiva de LH, la lmina basal del folculo dominante se interrumpe y los vasos sanguneos de las cel de la teca comienzan a introducirse en la capa de CG, las cel del cmulo y de la corona radiada pierden las uniones gap y se disocian parcialmente, la expansin del cmulo facilita la captacin de este complejo por la fimbria del oviducto. Adems se inicia la diferenciacin de las clulas de la teca y granulosa hacia clulas lteas.

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Ovulacin:
Cada en la produccin de estrgenos e inicio de una cascada enzimtica con aumento del activador del plasmingeno que conduce a la activacin de colagenasas y PG que debilitan la pared externa del folculo, a medida que va cediendo la pared persiste presin intrafolicular positiva por aumento del lquido folicular y mantencin del tono de la musculatura lisa del folculo hasta que se rompe e inicia el vaciamiento.

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Fase ltea:
Este perodo sigue inmediatamente a la ovulacin y esta caracterizado por la presencia del cuerpo lteo, formado por los restos del folculo que sufre una transformacin por la presencia de LH. Esta transformacin consiste en: - Aumento en el tamao de las clulas de la granulosa, las que se llenan de lpidos y de pigmentos.

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Fase ltea:
- Perdida de la lmina propia, con lo que quedan conectadas la Teca y la granulosa - Desarrollo de una rica red capilar que va a permitir su nutricin. El perodo completo dura aproximadamente 14 das, tras los cuales el cuerpo lteo involuciona espontneamente convirtindose en un cuerpo albicans.

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Fase ltea:
Una funcin ltea normal requiere de un ptimo desarrollo folicular preovulatorio, por esto la supresin de FSH durante la fase folicular esta asociada a poca expresin de receptores para LH, una disminucin en la masa total de clulas del cuerpo lteo y una produccin baja de progesterona durante la fase ltea.

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Fase ltea:
Progesterona acta centralmente y en el ovario para suprimir el nuevo crecimiento folicular. La regresin del cuerpo luteo envuelve la accin luteoltica de la produucin de estrgenos, mediado por la alteracin de concentraciones locales de prostaglandinas y endotelina 1. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Dec;55(6):701-10 The endocrinology of menstruation--a role for the immune system.
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Frecuencia de pulsos de LH
Frecuencia de pulsos de LH Fase folicular temprana : 90 min. Fase folicular tarda Fase lutea temprana Fase ltea tarda : 60 - 70 min. : 100 min. : 200 min

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Frecuencia de pulsos de LH
Amplitud de pulsos de LH Fase temprana folicular : 6.5 IU/L Mitad de la fase folicular : 5.0 IU/L Fase folicular tarda Fase ltea temprana Mitad de la fase ltea Fase lutea tarda : 7.2 IU/L : 15 IU/L : 12.2 IU/L : 8.0 IU/L

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Fase ltea:

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Fase ltea:
La gran vascularizacin que sufren las clulas de la granulosa al pasar a cuerpo lteo es esencial para el transporte del colesterol LDL hacia las clulas tecales, as tambien la adquisicin de receptores para LDL, ya que ste es el sustrato fundamental para la esteroideognesis, especficamente la produccin de progesterona.

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Fase ltea:
Los niveles de este esteroide van aumentando progresivamente desde el momento de la ovulacin hasta llegar a un mximo al 8 da post ovulacin, gracias al estmulo mantenido de la LH sobre el cuerpo lteo. Con el cuerpo lteo tambin se produce un cambio en la produccin de inhibina.

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Fase ltea:
Esto explica que an cuando los niveles de estrgenos han disminudo la produccin hipofisiaria de FSH se mantiene baja. Los mximos niveles de inhibina se alcanzan en la mitad de la fase ltea debido a lo cual se va produciendo un bloqueo de la sntesis de LH. Al caer ambas gonadotrofinas la inhibina comienza a disminuir llegando ha un punto mnimo con el comienzo de la menstruacin lo que va permitir desde ese momento un alza en la GnRh hipotalmica.
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Fase ltea:
No es clara la causa del deterioro normal del cuerpo lteo aun cuando se cree que la mantencin de los niveles bajos de LH podra ser el determinante. Esta claro, sin embargo, que en caso de producirse un embarazo el cuerpo lteo persista hasta que la placenta alcanza la capacidad esteroideognica adecuada. Esto se logra gracias a la presencia de la HCG fetal que evita la degeneracin del cuerpo lteo. En un ciclo sin embarazo se produce la luteolisis con cada de la progesterona lo que se evidencia como la descamacin del endometrio.
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Regulacin ciclo:
Concentracin de FSH es elevada en momento de seleccin folicular (da 6-8 ciclo), lo lleva a aumento sntesis de estrgenos que producen inhibicin en hipfisis de la secresin de FSH, el folculo dominante sigue produciendo estrgenos, estimulado por FSH concentrada en su fluido folicular, alcanzando una concentracin mxima de 300 pg/ml en da 12 del ciclo. La LH se mantiene baja y uniforme durante fase folicular, estimulando la teca a producir andrgenos. Peak de estrgenos lleva a descarga LH y FSH. LH gatilla seal en folculo preovulatorio el cese produccin de estrgenos. Luego de ovulacin LH y FSH mantienen bajas. de se
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Regulacin ciclo:
Hum Reprod 2002 Feb;17(2):299-303 Evidence of differential control of FSH and LH responses to GnRH by ovarian steroids in the luteal phase of the cycle. Messinis IE, Milingos S, Alexandris E, Mademtzis I, Kollios G, Seferiadis K. En la regulacin de la LH en la fase ltea media no tiene participacin la GnRH. Existiran otros factores atenuantes
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La transicin luteo - folicular.

La degeneracin del cuerpo luteo, resulta en una nadir de los niveles circulatorios de estradiol, progesterona, e inhibina. La disminucin de la inhibina A quita la influencia supresora en la secresin de FSH de la hipfisis.

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Inicio de nuevo ciclo:

La llegada de la menstruacin se acompaa de descenso en niveles plasmticos de progesterona, estrgeno e inhibina. Esto permite una reactivacin de la produccin hipotalmica de GnRh lo que va ha determinar la liberacin de gonadotrofinas, teniendo la FSH una respuesta mucho mayor que la LH. Los niveles crecientes de FSH van a permitir el reclutamiento de algunos folculos en crecimiento antes de que estos termine en atresia.
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Inicio de nuevo ciclo:

Finalmente la FSH va ha permitir la seleccin de un folculo dominante lo que dar el comienzo para un nuevo ciclo. Con los aos se va perdiendo la masa ovrica y la capacidad de producir inhibina lo que se va traduciendo en niveles cada vez elevados de FSH, llegando a un mximo sostenido con la llegada de la menopausia.

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PRODUCCION Y SECRECION DE LAS HORMONAS OVARICAS

El ovario sintetiza y secreta hormonas esteroidales y peptdicas, las primeras comprenden Progestinas, Andrgenos y Estrgenos. Las hormonas peptdicas ms conocidas son las inhibinas, activina, oxitocina, relaxina. Progestinas: Con 21 tomos de carbono incluyen a la progesterona, la 17 alfa OH-progesterona o la 20 alfa OH progesterona. Es esencial para iniciar y mantener el embarazo.
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PRODUCCION Y SECRECION DE LAS HORMONAS OVARICAS

Andrgenos: Con 19 tomos de carbono incluyen Dehidroepiandrosterona, Androstronediona y testosterona. Esta ltima es importante en la diferenciacin sexual, en la mantencin de la lbido y por su efecto anablico. Estrgenos: Con 18 tomos de carbono incluyen la Estrona, Estradiol y Estriol. Regulan todo el proceso reproductivo.

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Biosntesis de las hormonas ovricas

El colesterol es el precursor obligado de las hormonas esteroidales. Todas las clulas pueden obtenerlo desde la fraccin plasmtica unida a LDL y adems puede ser sintetizado a partir de Acetato. La conversin del colesterol en Pregnelolona es la etapa limitante ms importante en el ovario y est regulada por la hormona LH.

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Biosntesis de las hormonas ovricas

Biosntesis de Progesterona: La Pregnelolona es convertida en progesterona por accin de la hidroxiesteroide deshidrogenasa. La progesterona es sintetizada en el ovario, placenta y glndula suprarrenales y es secretada por el ovario. Puede ser transformada en andrgenos, estrgenos y en la glndula suprarrenal en glucocorticoides. El metabolito ms conocido de la progesterona es el Pregnandiol, el cual se elimina por las deposiciones.
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Biosntesis de las hormonas ovricas

Biosntesis de Andrgenos: La 17-OH-Pregnenolona es transformada en DHEA, a partir de la cual el ovario produce Androstenediona y testosterona. Biosntesis de Estrgenos: Se forman por aromatizacin del anillo A de testosterona y Androstenediona. El estradiol es el estrgeno ms abundante y activo que sintetiza el ovario. Se metabolizan en el hgado y en tracto intestinal. Son excretados en un 80% por la orina y en un 10% en las deposiciones.
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Endometrio:
Al final de la menstruacin se inicia proliferacin glandular con glndulas rectas y clulas epiteliales que se multiplican, se hacen ms cilndricas y se estratifican aspecto de las glndulas ms tortuosas. Prolifera el estroma, aspecto compacto, las clulas son pequeas. En la fase secretora aparece la vacuolizacin intranuclear en el epitelio glandular. Las vacuolas se desplazan al polo apical de las clulas y son vertidas al lumen en forma de secrecin. Disminuyen la mitosis hasta desaparecer. Las clulas del estroma se hacen ms notorias alrededor de las arteriolas espirales y aparecen granulocitos, eosinfilos, y extravasacin.
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Endometrio:
El endometrio en descamacin se caracteriza por hemorragia del intersticio, colapso de las glndulas, trombos fibrinosos y clulas polinucleares. Mucosa cervical: En cuello uterino epitelio compuesto en un 95% por clulas secretoras y un 5% de clulas ciliadas, posee receptores para estradiol y progesterona. Actualmente se describen dos tipos de mucus cervicales durante el ciclo menstrual: Estrognico (E): Gestagnico (G)
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Mucosa cervical:
El Estrognico se subdivide en dos subtipos - ES encargado del transporte espermtico y el detiene a los espermatozoides anormales. - El moco estrognico es transparente, filante y cristaliza en forma de hojas de helechos La cantidad de moco cervical varia de acuerdo a los cambios hormonales. 6 a 7 das antes de la ovulacin el moco cervical aumenta hasta alcanzar valores de 500 mg/da. Despus de ovulacin el moco disminuye a 50 mg/da, se torna opaco, poco filante y denso (impenetrable a espermios).
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Epitelio vaginal:
El epitelio que recubre la vagina es plano, pluriestratificado, no cornificado y es sensible a la accin de los esteroides ovricos. Los estrgenos determinan su crecimiento y maduracin (diferenciacin celular, aumento del glicgeno intracelular). La progesterona produce disminucin del contenido intracelular del glicgeno y aumento de la descamacin de las clulas de la capa intermedia).

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Epitelio vaginal:
Las clulas de epitelio vaginal se desprenden y pueden ser evaluadas mediante el frotis citolgico de la pared vaginal (colpocitograma), evaluando la proporcin de clulas superficiales, intermedias y parabasales. Los estrgenos producen el aumento de clulas superficiales y determinan un colpocitograma muy limpio con clulas preferentemente separadas. La progesterona produce el aumento de las clulas intermedias, con ncleo con cromatina intermedia y plegadas, llamadas naviculares, que tienden a disponerse en grupos celulares.
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Diagnstico ovulacin:
Embarazo Temperatura basal: Al hace un seguimiento de la t basal de la mujer se puede determinar la presencia de un ciclo ovulatorio al evidenciarse un ascenso de la T de 0,2 a 0,3 grados sobre la basal. Evaluacin del moco cervical. Monitoreo ecogrfico: Consiste en realizar ecografas, en lo posible, transvaginales seriadas para seguir el crecimiento de un folculo. Son signos de ovulacin la desaparicin del folculo o bien su disminucin brusca de tamao.
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Diagnstico ovulacin:
Biopsia de endometrio: La presencia de secrecin dentro de las glndulas endometriales es un signo sugerente de la presencia de niveles adecuados de progesterona y por ende de ovulacin. Debe ser realizado entre el da 24 y 26 del ciclo menstrual. Deteccin del peack de LH: La determinacin de alzas en los niveles de LH permite hacer el diagnstico con hasta 12 hrs. de anticipacin. Determinacin de niveles de progesterona: superiores o iguales a 4 ng/ml refleja una fase ltea en evolucin y por ende que existi ovulacin. Colpo y urocitograma: Diagnstico retrospectivo.
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Bibliografa:
Vega Margarita. Bases de la funcin ovrica. 1997; 1-10: 9- 56. Seibel M M, Kiessling A. Reproduction Rev.1993; 1: 19. Oocyte maturation. Assisted

Erickson J, Hsueh D. Structure-function relationship during granulosa cell differentiation. Endocr Rev. 1987; 8(3): 309. Croxatto H, Vigil P. Ciclo menstrual. Ginecologa Prez Snchez.1995; 3: 27- 46.

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