Aterosclerose

HISTRIA NATURAL DA ATEROSCLEROSE
SRGIO D IOGO GIANNINI
Disciplina de Cardiologia Departamento de Crdio-Pneumologia Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Endereo para correspondncia: Rua Bais, 156 CEP 05469-040 So Paulo SP
Os dados anatomopatolgicos de estudos realizados em indivduos falecidos por causas no cardiocirculatrias, particularmente violentas (suicdios, acidentes, etc.), demonstraram que a aterosclerose se inicia na primeira dcada de vida. As estrias gordurosas so consideradas as leses mais precoces, s quais se seguem as placas fibrosas (ou fibrolipdicas). Estas habitualmente formam-se na terceira dcada da vida e sua repercusso clnica depender da sbita soltura da placa (placa instvel) e da conseqente formao aguda de trombo, ou da progressiva diminuio do fluxo, por aumento gradativo da placa fibrosa (estenose gradual). H ntidas eviRSCESP (72594)-1033
dncias de que a precocidade e a velocidade da evoluo das placas dependem fundamentalmente de fatores ambientais, tendo sido constatada relao direta dos principais fatores de risco (lipoprotenas, hipertenso arterial, tabagismo) com a extenso das leses aterosclerticas. H suficientes evidncias justificadoras de medidas preventivas desde a juventude naquelas populaes com elevados ndices de morbidade e mortalidade por complicaes cardiocirculatrias. Descritores: aterosclerose, histria natural da aterosclerose, fatores de risco, estria gordurosa, placa fibrosa.
(Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2000;6:677-85)
I NTRODUO
Desde o incio do sculo, vrios pesquisadores estiveram preocupados em estabelecer a histria natural da aterosclerose, pois dados de necropsias indicavam vnculo entre leses arteriais aterosclerticas e distrbios cardiocirculatrios, Entretanto, para tal era indispensvel a avaliao de material obtido de indivduos mortos por causas sem qualquer elo com doenas do sistema cardiocirculatrio, buscando identificar a possvel cronologia de aparecimento das leses aceitas como marcas da aterosclerose (placas elevadas leses salientes na superfcie intimal). Assim, em 1915, Mnckeberg(1, 2) publicou dois artigos que relatavam os resultados de exame de artrias coronrias de 140 soldados combatentes da 1a Guerra Mundial, com mdia de idade de 27,7 anos. Em aproximadamente 50% foram encontradas leses tpicas em artrias coronrias, ficando patente a possibilidade da afeco
em indivduos jovens. Tambm Aschoff, (3) em 1924, e, particularmente, Zinserling (4) , em 1925, publicaram trabalhos analisando leses encontradas em artrias de indivduos que haviam falecido por causas no cardiocirculatrias. Zinserling, em Leningrado, examinou a aorta de indivduos com mais de 15 anos de idade, identificando, em jovens, placas que sups serem precursoras da aterosclerose. Merece tambm citao estudo de Clawson (5) , que analisou material de 30.265 autpsias, com especial ateno em relao idade e ao sexo. Ainda que algumas publicaes posteriores (6-8) tenham enfocado aspectos da histria natural da aterosclerose, inegvel que a minuciosa anlise anatomopatolgica em artrias de soldados americanos mortos na guerra da Coria, realizada por Enos e colaboradores(9) , e estudos dos investigadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Louisiana representaram marcos fundamentais na determinao da histria natural da aterosclerose. Em 1952, o grupo
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GIANNINI SD Histria natural da aterosclerose
de Louisiana iniciou investigaes sobre a prevalncia e a extenso das leses grosseiramente visveis na aorta de jovens submetidos a autpsia. Em 1958, pesquisadores desse grupo publicaram dados que buscavam definir a histria natural da aterosclerose(10) . Ficava evidente que indivduos a partir do terceiro ano de vida apresentavam pelo menos algumas finas estrias gordurosas. Pequenos pontos de gordura e estrias gordurosas podiam ser encontradas antes dos 20 anos de idade. Tais manifestaes podiam estar presentes principalmente na superfcie intimal da aorta, em pequenas (1% a 2%) at grandes extenses (70% a 80%). Placas fibrosas surgiam aps os 20 anos, mas sua freqncia mantinha-se estvel at os 40 anos de idade. Em 1962, o mesmo grupo (11) publicou resultados obtidos aps estudo de artrias coronrias de 548 indivduos brancos e negros de 1 a 69 anos de idade. Verificou-se, em homens brancos com idade inferior a 40 anos, alta prevalncia de leses em artrias coronrias, podendo haver extenso acometimento por todos os tipos de leses. As mulheres brancas apresentavam baixos ndices de acometimento, e os homens e as mulheres negras exibiam leses com valores intermedirios. Comparativamente, a extenso das leses em pacientes que haviam morrido por doena coronria era bem maior que a observada em indivduos que morreram por acidentes ou por outras causas. A freqncia e a extenso de leses observadas em todos os indivduos com mais de 60 anos de idade correspondiam, aproximadamente, aos ndices de mortalidade encontrados na populao geral. Esses dados apoiavam a hiptese de ser a aterosclerose a principal determinante das manifestaes da doena coronria. O grupo de Louisiana trouxe, assim, significativa contribuio ao conhecimento da histria natural da aterosclerose e estimulou anlise comparativa com achados de outras regies dos Estados Unidos e de diferentes pases. Nesse sentido, merece referncia a realizao de estudo coordenado por McGill (International Atherosclerosis Project IAP), que teve por objetivo comparar os achados anatomopatolgicos de New Orleans com diferentes regies geogrficas de outros pases. Seguramente o IAP representou a mais ampla investigao com essa caracterstica, pois utilizou 23.207 segmentos de aortas e artrias coronrias, coletadas de pessoas entre 10 e 69 anos de idade, submetidas a autpsia em 14 diferentes pases entre maio de 1960 e setembro de 1965. Para sua realizao, foram reunidos patologistas que discutiram e estabeleceram rigoroso protocolo. (12) Foram comparados os dados obtidos das seguintes cidades: New Orleans,
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Oslo, Durban, Manila, Caracas, So Paulo, Porto Rico, Jamaica, Cali, Lima, Costa Rica, Santiago, Mxico, Bogot e Guatemala. O material recolhido era representativo de cidades com incidncia muito diversa de afeces cardiovasculares e com elevados, intermedirios ou baixos ndices de mortalidade por doena coronria. Os grupos que as compunham etnicamente eram muito variveis, cada um deles exposto a condies ambientais bem diferentes. A anlise do material era centralizada, para ter condies uniformes de estudo do grau de acometimento das artrias. Os achados fundamentais do IAP (13) foram: em adultos, foi encontrada ampla variao na prevalncia e na extenso mdia das leses aterosclerticas para as diferentes populaes; mas, para cada populao estudada, havia correlao entre ndices de mortalidade por doena arterial coronria e intensidade e extenso do comprometimento arterial; a freqncia e a extenso de estrias gordurosas na aorta aumentavam na terceira e na quarta dcadas; a partir desta, sua presena era praticamente constante; nas artrias coronrias elas apareciam mais tardiamente e sua freqncia alterava-se pouco nos grupos etrios mais velhos; para segmentos arteriais correspondentes a indivduos com maior idade, podiam ser encontradas leses elevadas em quaisquer artrias, mas apareciam mais precocemente na aorta abdominal, e cinco a dez anos mais tarde na aorta torcica; praticamente no foram observadas diferenas sexuais em relao extenso das placas elevadas em quaisquer idades; nas artrias coronrias de mulheres jovens, a progresso das placas elevadas era mais lenta; homens no brancos sempre exibiam leses mais pronunciadas que as encontradas no sexo feminino de qualquer grupo tnico. Tambm a distribuio topogrfica de leses arteriais mereceu ateno de vrios pesquisadores, sendo constante a observao de que as leses ocorrem mais precoce e extensamente na aorta, surgindo posteriormente nas artrias coronrias e cerebrais. (14) Os dados do IAP e os obtidos posteriormente em investigaes semelhantes demonstraram que as leses aterosclerticas aparecem na seqncia descrita a seguir. A aorta a primeira a ser atingida, o que se d na infncia, com o aparecimento das estrias gordurosas, que aumentam rapidamente na puberdade. As estrias gordurosas surgem nas artrias coronrias apenas na adolescncia e na juventude; nas populaes em alto risco, as estrias gordurosas podem se transformar em
placas fibrosas no fim da segunda ou da terceira dcadas de vida. Nas artrias cartidas, as estrias gordurosas surgem aproximadamente na mesma faixa etria que o comprometimento da aorta, ao passo que as artrias cerebrais comeam a apresentar leses em correspondncia de idade com as coronrias. As placas fibrosas das cartidas surgem no mesmo perodo das encontradas na aorta, mas aparecem nas artrias vertebrais e intracranianas bem mais tardiamente. Portanto, ao longo das dcadas de 50 e 60 houve expressiva contribuio para a determinao da histria natural da aterosclerose por meio de material de autpsias obtidas em uma(10) ou mais populaes(15,16) , ou, ainda, por meio de estudos internacionais de larga escala (12, 17). Em funo dos achados desses estudos, foram estabelecidos alguns dados de consenso sobre as leses representativas da doena aterosclertica e tornou-se aceita a seqncia proposta por McGill e colaboradores (18) , expressando a histria natural da aterosclerose. Embora pontos de gorduras nas artrias possam estar presentes desde a primeira infncia, as leses evolutivas da aterosclerose seriam as que seguem:
a) estrias gordurosas (fatty streaks) leses planas, de colorao amarelada, sob a forma de faixas com elevado teor de gorduras, consideradas as leses mais precoces da aterosclerose, podendo ser observadas nas primeiras dcadas de vida; b) placas fibrosas ou fibrolipdicas formaes de consistncia aumentada, elevadas na superfcie da ntima, diminuindo mais ou menos intensamente a luz do vaso; c) leses complicadas determinadas por distrbios (hemorragia, ulcerao, trombose, calcificao) na placa fibrosa, podendo ser responsveis por importantes manifestaes clnicas, por reduzir ou interromper a circulao em diferentes rgos (corao, crebro, membros, etc.). Profundos, sistemticos e detalhados estudos com microscopia convencional e eletrnica(19,20) permitiram melhor e mais detalhada caracterizao histopatolgica das diferentes leses identificadas macroscopicamente. Baseado na estrutura microscpica e na composio histoqumica das leses, o autor props a classificao das leses em oito diferentes tipos (Fig. 1).
Primeiras duas dcadas de vida
Tipo I (leso inicial) Tipo IIa (estria gordurosa potencial evolutivo) Tipo III (pr-ateroma) Tipo IV (ateroma) Tipo V (fibroateroma) Fase com doena clnica ousilenciosa Fase silenciosa clinicamente
A partir da terceira dcada
A partir da quarta dcada
Tipo VI (hematoma-trombo) Tipos VII, VIII (leses fibrocalcificadas)
Figura 1. Evoluo de leses aterosclerticas (baseado em Stary HC (19, 20) ).

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Tipo I (leso inicial) Acmulo de lipoprotenas na ntima; lpides em macrfagos. Essas modificaes s podem ser identificadas por meio microscpico ou quimicamente. No h dano tecidual visvel. Tipo II (estria gordurosa) Acmulo de lipoprotenas na ntima; lpides em macrfagos e em clulas musculares lisas; quantidades suficientemente grandes que tornam as leses visveis a olho nu, mas no se identifica dano tecidual. Consideram-se dois subtipos: IIa, potencialmente capazes de evoluir, observando-se espessamento adaptativo; e IIb, menos suscetveis a transformaes, sendo resistentes progresso e passveis de regresso. Tipo III (pr-ateroma) Apresenta todas as caractersticas do tipo II, acrescentando-se depsitos extracelulares de lpides; evidncia de dano e desordem tecidual. Tipo IV (ateroma) Alteraes do tipo IIa, acrescidas de massa de lpides extracelulares formando um ncleo de gordura (lipid core), com acentuado dano estrutural da ntima. Tipo V (fibroateroma) Mesmo tipo de alteraes encontradas no tipo IV, associadas ao desenvolvimento de camadas de colgeno e de clulas musculares lisas, que se colocam sobre o ncleo de lpides (lipid core). Tipo VI (leses complicadas) Alteraes do tipo V, associadas presena de material trombtico e/ ou hematoma e/ou eroso ou fissura. Considera-se tipo VIa a ocorrncia de fissura ou eroso; tipo VIb, a presena de hematoma ou hemorragia; e tipo VIc, a constatao de trombo. Tipo VII (leso calcificada) Qualquer leso avanada com predomnio de clcio; presena de acentuada deformidade estrutural. Tipo VIII (leso fibrtica) Qualquer leso avanada com composio predominante de colgeno; lpides em mnima quantidade ou ausentes. Vrias evidncias induziram os pesquisadores a aceitar que a progressiva complexidade das leses e, por conseguinte, a histria natural da aterosclerose tinham alguma relao com influncias genticas e ambientais, as quais sero analisadas nesta reviso.
a Fuster e colaboradores(21) , as sndromes coronarianas puderam ser mais bem entendidas em suas relaes com o tipo de leso supostamente presente nas artrias comprometidas. Como foi referido anteriormente, podem ser consideradas cinco fases na histria natural da aterosclerose. A primeira fase silenciosa (sem sintomas), sendo representada por leses dos tipos I (leso inicial), IIa (estria gordurosa com potencial evolutivo para ateroma) e III (pr-ateroma). A segunda fase consiste na presena de placa (tipos IV e V) no necessariamente estentica, mas que, por caractersticas prprias, pode se tornar obstrutiva de duas maneiras: 1) agudamente, pela ocorrncia de fissuras e rotura da capa que envolve a leso, com imediata formao de trombo, impedindo o livre fluxo sanguneo as placas ricas em gorduras sofrem essas alteraes com mais freqncia (placas instveis); 2) cronicamente, quando a leso se torna francamente fibrtica, com progressivo aumento de seu tamanho, determinando gradual reduo da luz do vaso, podendo chegar a processo oclusivo total. Portanto, na primeira forma de evoluo h eventos agudos (infarto do miocrdio, angina instvel ou morte sbita) e na segunda, pode estar presente angina estvel, pela possvel formao de circulao colateral ou, ainda, processo oclusivo totalmente silencioso. Consideraes sobre variaes intergrupais e intragrupais na histria natural da aterosclerose Dados do IAP foram muito expressivos em relao a diferenas na histria natural da aterosclerose, quando os investigadores procederam a comparaes de segmentos arteriais obtidos das vrias regies geogrficas. Ficou claro que a aterosclerose praticamente universal, com leses diferindo em intensidade segundo a regio, diferenas que eram mais marcantes que as observadas em relao aos sexos ou s diferentes raas. Alm disso, ficou evidenciada a possibilidade de aparecimento de leses mais elementares desde a primeira infncia, em quaisquer grupos de regies geogrficas as mais variveis. Entretanto, h evidente influncia de fatores ambientais para a progressiva passagem das leses iniciais para placas fibrosas e suas complicaes. Outro dado importante que a aterosclerose varia amplamente entre pessoas de um mesmo grupo, ainda que seja homogneo. Mesmo em grupos em que a doena aterosclertica tem baixa incidncia e apresenta caractersticas de pequeno acometimento das artrias, algumas pessoas podem ter severa aterosclerose. Inversamente, em grupos com doena aterosclertica de
CONEXO
ENTRE LESES E A EXTERIORIZAO CLNICA DA ATEROSCLEROSE
A classificao das leses aterosclerticas proposta por Stary foi adotada pelo American Heart Association Committee on Vascular Lesion; e graas
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elevada incidncia e de severos comprometimentos vasculares, encontram-se indivduos com mnimas leses. Muitas dessas variaes individuais podem estar ligadas a diferenas genticas, que podem ser importantes para definir respostas diversas diante de influncias ambientais equivalentes (22) . Consideraes sobre achados anatomopatolgicos nas duas primeiras dcadas da vida Strong e McGill (23) fizeram detalhada investigao em aortas e coronrias de indivduos entre 10 e 39 anos de idade, de seis diferentes regies do IAP. Constataram que aos 10 anos de idade estrias gordurosas estavam presentes na totalidade das aortas analisadas. Nas coronrias, a presena de estrias gordurosas no foi to freqente, mas podiam ser observadas em alguns indivduos entre 10 e 14 anos de idade. Estrias gordurosas tambm estavam presentes na totalidade das artrias coronrias de pessoas com mais de 20 anos de idade da cidade de New Orleans; em outras regies geogrficas, estiveram presentes em 90% de indivduos com mais de 30 anos de idade. Em raros casos encontraram-se placas fibrosas antes dos 20 anos de idade, mas a prevalncia aumentava rapidamente nas dcadas seguintes. Tambm merece ser ressaltado que Stary (24,25) realizou estudo microscpico (microscopia convencional e eletrnica) em 691 homens e mulheres que morreram seja no nascimento ou antes dos 39 anos de idade. Verificou que mais da metade das crianas entre 10 e 14 anos tinha nas coronrias leses que microscopicamente eram caracterizadas por acmulo de clulas espumosas, por fibras musculares lisas com lpides na sua estrutura e presena de gorduras no extracelular. Verificou tambm que aproximadamente 8% dos indivduos entre 10 e 14 anos tinham leses com grande quantidade de gorduras no extracelular e cuja estrutura sabidamente tinha as caractersticas das observadas em adultos com manifestaes clnicas de doena coronria. Consideraes sobre a influncia dos fatores de risco na determinao das leses aterosclerticas; influncia da dieta e da colesterolemia na histria natural da aterosclerose Dados do IAP(22) sugeriam que a severidade da aterosclerose estava intimamente associada proporo de calorias da dieta derivadas de gorduras e concentrao plasmtica de colesterol das populaes estudadas. Em 1983, Solberg e Strong (26) avaliaram os conhecimentos disponveis sobre as relaes entre fatores
de risco e leses aterosclerticas. Baseados nos dados de autpsias em que os fatores de risco foram obtidos retrospectiva ou prospectivamente, concluram: 1) que a colesterolemia e os nveis de presso arterial esto positiva e significativamente relacionados ao grau de leso arterial; 2) que os nveis de HDL-colesterol esto inversamente relacionados s leses coronrias e, provavelmente, tambm, s leses das artrias cerebrais; e 3) que a associao entre consumo de cigarros e grau de leses articas no foi significativa para as artrias coronrias. Dados do Community Pathology Study(27-31) , de New Orleans, indicaram que a extenso mdia da aterosclerose em uma populao pode ser modificada em curto espao de tempo, em paralelo com modificaes (para mais ou para menos) na intensidade de atuao dos diferentes fatores de risco, interferindo, portanto, na histria natural da aterosclerose. Estudos comparativos (32,33) das leses de homens submetidos a autpsia em New Orleans, Tquio e Oslo demonstraram grandes diferenas que merecem comentrios. Nos japoneses, a extenso e a freqncia de leses eram bem menores que as observadas nos americanos de New Orleans e nos noruegueses, ainda que com idades comparveis. Houve tambm paralelismo dos achados com a colesterolemia mdia dos indivduos. Por exemplo, os nveis de colesterol dos homens de Oslo e de Tquio eram acentuadamente diferentes, havendo pequena superposio de valores, indicando populaes extremamente diversas nesse aspecto, coincidindo com o comprometimento das artrias dos indivduuos submetidos a autpsia. Talvez um dos estudos mais importantes nesse sentido tenha sido o realizado no Hava. Por meio do Honolulu Heart Program(34) era feita determinao rotineira do perfil lipdico em indivduos que dele participavam. Tendo o programa carter prospectivo, vrios indivduos faleceram por diferentes causas, possibilitando a anlise quantitativa das leses aterosclerticas e sua correlao com valores sricos de lipoprotenas que haviam sido determinados anteriormente. Estudo estatstico demonstrou correlao positiva entre extenso das leses encontradas em aortas, artrias coronrias e cerebrais e quantidade de colesterol no de HDL, mas com associao mais fraca com as ltimas. Nesse estudo, leses em coronrias no estiveram correlacionadas com valores de HDLcolesterol, embora o fossem para artrias do crculo de Willis e aortas. Em anlise multivariada, as associaes encontradas foram independentes de outros fatores de risco. Tambm em estudo epidemiolgico semelhante
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desenvolvido em Bogalusa (Bogalusa Heart Study) com crianas em seguimento clnico e laboratorial, houve possibilidade de analisar relaes entre lpides e leses. Newman e colaboradores (35) , em 1986, e Freedman e colaboradores (36) , em 1988, relataram resultados de estudos que puderam cotejar extenso e intensidade de leses em jovens que morreram violentamente (suicdios, acidentes, etc.), com valores de lpides sricos determinados antes da morte. Nos indivduos entre 7 e 34 anos de idade, esses autores observaram correlao positiva com colesterolemia total e com LDL-colesterol, e negativa para relao de HDLcolesterol/LDL-colesterol + VLDL-colesterol, colesterol total/HDL-colesterol e LDL-colesterol/ HDL-colesterol, independentemente de sexo, raa e idade. Em anlise posterior(37) , com maior nmero de indivduos, o mesmo estudo de Bogalusa mostrou que nveis de LDL-colesterol estavam relacionados com estrias gordurosas; alm disso, foi encontrada correlao positiva entre LDL-colesterol e prevalncia de placas fibrosas em aortas e artrias coronrias de crianas e adolescentes Especialmente em relao s correlaes dos fatores de risco e leses nas artrias coronrias no estudo de Bogalusa, em 1992, Berenson e colaboradores (38) demonstraram que as estrias gordurosas em indivduos brancos estiveram tambm significativamente associadas a trigliceridemia, VLDLcolesterol, presses sistlicas e diastlicas e ndice de massa corprea. Esse conjunto de dados enfatizou a necessidade de preveno da aterosclerose desde muito jovem. Havendo evidncias da possvel presena de leses aterosclerticas desde as primeiras dcadas da vida, foi idealizado um detalhado e extenso estudo para investigar suas possveis causas. A coordenao esteve a cargo de Robert Wissler (39) , da Universidade de Chicago. Esse estudo (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth PDAY) objetivou analisar indivduos entre 15 e 34 anos de idade, que tiveram morte violenta (traumas e acidentes), dos quais eram obtidas amostras de aortas, artrias coronrias, outros tecidos e sangue colhido imediatamente aps a morte. Para a determinao do perfil lipdico e da quantidade de tiocianato (marcador de tabagismo), participaram da coleta do material 14 laboratrios dos Estados Unidos. Os primeiros resultados (40) foram relatados com material de autpsia de 390 jovens do sexo masculino. Leses encontradas na aorta torcica, na aorta abdominal e na artria coronria direita estiveram associadas, positivamente, com concentraes sricas de
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VLDL-colesterol + LDL-colesterol e negativamente com as de HDL-colesterol. Houve tambm associao altamente significativa da concentrao de tiocianato com a presena de leses elevadas, particularmente na aorta abdominal. Publicao posterior(41) analisando material coletado de 600 homens demonstrou tambm, alm das associaes referidas, associao com outros marcadores de risco para doena arterial coronria, dentre os quais hemoglobina-glicosilada e espessura do panculo adiposo. A idade tambm esteve estatisticamente associada com o total das leses encontradas na aorta e nas coronrias. Esses e outros dados confirmavam a precocidade de aparecimento de leses e sugeriam fortemente que, para sua preveno, era indispensvel a interveno sobre os fatores de risco desde a juventude. Em 1995, Wissler (42) publicou uma sntese da sistemtica do PDAY, que se iniciara em 1986, e analisou a influncia quantitativa de diferentes fatores de risco na progresso da aterosclerose em jovens americanos, chamando a ateno para importantes aspectos da patognese da aterosclerose, at ento no levados em considerao pelos pesquisadores. Os achados relativos a 1.532 casos permitiram demonstrar que: as estrias gordurosas esto sempre presentes em jovens americanos; as leses coronrias se desenvolvem em jovens, mas mais lentamente que as observadas na aorta; as placas gordurosas se desenvolvem a partir de estrias gordurosas; a aterosclerose raramente atinge estgio avanado antes dos 35 anos de idade; a aorta abdominal particularmente vulnervel progresso da aterosclerose; o tabagismo deve ser proscrito nos jovens para se evitar dano arterial precoce; a hipertenso arterial condiciona risco de acelerada aterosclerose em todas as artrias; desde jovem h associao de sexo e de raa com o desenvolvimento da aterosclerose; a obesidade pode condicionar especial risco para doena coronria; a dificuldade de metabolizao da glicose pode exercer seu efeito aterognico bem antes da evidncia clnica de diabete. O conjunto de elementos fornecidos pelos vrios estudos que buscaram estabelecer a histria natural da aterosclerose permite assegurar que leses aterosclerticas podem estar presentes desde criana, sendo as estrias gordurosas leses universais, mas nem todas evoluem para placas fibrosas, que podem ser
encontradas a partir da juventude. Embora seja essa a seqncia dos eventos, indubitavelmente a aterosclerose se desenvolve em velocidades variveis em indivduos que vivem sob diferentes condies ambientais e hbitos, fato patente quando se consideram diferentes pases ou regies geogrficas. Algumas consideraes so pertinentes em relao histria natural da aterosclerose em portadores de hipercolesterolemia familiar e de disbetalipoproteinemias. Os dados anatomopatolgicos obtidos em tais dislipidemias derivam de pacientes que morreram em decorrncia das complicaes precoces da doena aterosclertica(43) . No h, na literatura consultada,
referncia a dados anatomopatolgicos obtidos em indivduos com essas dislipidemias que tenham morrido por causas violentas (acidentes, suicdios, etc.), o que impossibilita avaliar as caractersticas evolutivas das leses. Entretanto, o surgimento de complicaes precoces e a realizao de estudos angiogrficos permitem mostrar leses primrias da aterosclerose nessas afeces nos primeiros anos de vida, talvez nos primeiros meses, pois so relatados casos de infarto do miocrdio antes dos 10 anos de idade. Portanto, h acentuada precocidade no aparecimento das leses descritas anteriormente, no obedecendo a cronologia referida na Figura 1.
NATURAL
HISTORY OF ATHEROSCLEROSIS
SRGIO DIOGO GIANNINI

Autopsy data showed that atherosclerotic lesions develop early in life. Fatty streak is the most precocious lesion and appears on first decade of life. Since third decade more advanced lesions (fibrous plaques and complicated lesions) appear in arterial segments in the same sites of early lesions, suggesting the same origin. Nevertheless not all fatty streaks progress to fibrous plaques or more advanced lesions. The plaque content is responsible for the clinical expression of the disease. Fibrous plaque enriched with lipids are prone to rupture (unstable plaques) with acute clinical manifestations (myocardial infarction, unstable angina). Gradual enlargement of fibrous plaque is responsible for satle angina or silent infarction. Many investigations with clinical and laboratorial antemortem data showed the relation between risk factors and atherosclerotic lesions. It is clear that efforts to prevent the development and progression of atherosclerosis should be directed to youth and young adults. Key words: atherosclerosis, natural history of atherosclerosis, risk factors, fatty streak, fibrous plaque.
(Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2000;6:677-85) RSCESP (72594)-1033
R EFERNCIAS
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IMPACTO DOS FATORES DE RISCO TRADICIONAIS

DIKRAN A RMAGANIJAN, MICHEL BATLOUNI
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Endereo para correspondncia: Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 CEP 04012-909 So Paulo SP
Estudos diversos demonstraram a associao consistente entre doena aterosclertica e fatores de risco independentes, cardinais ou tradicionais. Entre esses destacam-se idade avanada, sexo masculino, hipertenso arterial sistmica, nveis sricos elevados das lipoprotenas de baixa densidade (LDLcolesterol), nveis sricos baixos das lipoprotenas de alta densidade (HDL-colesterol) e diabete melito. Esses fatores de risco tradicionais isoladamente tm a capacidade de induzir doena cardiovascular. Entretanto, h necessidade de identificao e interveno simultnea ou global em todos os fatores de risco. Associao entre envelhecimento, aterosclerose e impacto dos fatores de risco sugere a importncia da interveno no idoso. A correo dos nveis tensionais reduz significativamente a mortalidade por complicaes cerebrovasculares. A interrupo do tabagismo
RSCESP (72594)-1034
propiciou reduo significativa de angina, infarto do miocrdio e necessidade de interveno cirrgica. A reduo dos nveis sricos do LDL-colesterol foi proporcional reduo de eventos clnicos. A elevao dos nveis sricos do HDL-colesterol resultou em menor progresso e regresso das alteraes aterosclerticas prvias. Os resultados da interveno demonstram que a reduo de eventos coronrios e mortalidade foi semelhante nos diabticos e nodiabticos, sugerindo que na preveno fundamental o controle de todos os fatores de risco. Freqentemente, os indivduos tm mltiplos fatores de risco e h necessidade de avaliar o risco global. Tais estimativas so teis na preveno a curto e a longo prazos. Descritores: doena arterial coronria, fatores de risco tradicionais, impacto da interveno.
I NTRODUO
Apesar da alta prevalncia das doenas cardiovasculares, desde 1960, o principal vis de aferio do perfil de mortalidade sugeria que as doenas cardacas eram prprias da senescncia. Dados epidemiolgicos do Ministrio da Sade de 1993 demonstraram que aproximadamente 300 mil brasileiros so vtimas de complicaes cardiovasculares ao ano e responsveis por 820 bitos/dia. As doenas isqumicas do corao ocorrem numa faixa etria ampla da populao e consomem 16,22% do gasto total do Sistema nico de Sade (1) . Ancel Keys, em 1953, props a teoria do coleste686
rol, e a partir dessa formulao desenvolveram-se novas diretrizes, visando modificao do estilo de vida e correo dos fatores de risco. Os estudos epidemiolgicos prospectivos experimentais demonstraram que determinados fatores se associam ao desenvolvimento mais precoce e acelerado da aterognese. Esses fatores so denominados fatores de risco desde que sua relao com a doena coronria aterosclertica preencha os critrios de causalidade de Susser (2) . Alguns fatores no preenchem os critrios de causalidade, porm associam-se maior probabilidade da doena e so denominados marcadores de risco. (3, 4). Estudos diversos demonstraram a associao consistente entre doena aterosclertica e fatores de risco
ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais
independentes, cardinais ou tradicionais. Entre esses destacam-se idade avanada, sexo masculino, hipertenso arterial sistmica, tabagismo, nveis sricos elevados das lipoprotenas de baixa densidade (LDL-colesterol), nveis sricos baixos das lipoprotenas de alta densidade (HDL-colesterol) e diabete melito. A concepo atual de fator de risco para aterosclerose foi ampliada, incluindo: inatividade fsica, outras fraes lipdicas, variveis hematolgicas e marcadores genticos. Nveis sricos elevados de triglicrides, lipoprotena a [Lp(a)], homocistena, subclasses de LDL-colesterol, LDL-oxidada, resistncia insulina, inibidores da atividade do plasminognio, nveis plasmticos de fibrinognio, estresse oxidativo, estresse psicossocial, marcadores de inflamao, como a protena Creativa, e agentes infecciosos tm sido considerados tambm possveis fatores de risco. Os resultados do Estudo de Framingham(5) demonstraram relao quantitativa entre os fatores de risco tradicionais e o risco de doena coronria. Todos os fatores de risco tradicionais, isoladamente, tm a capacidade de induzir a doena cardiovascular aterosclertica. O National Cholesterol Education Program (NCEP)(6) , o Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure(7) e a American Diabetes Association(8) comprovaram tal fato e propuseram diretrizes baseadas em apenas um fator de risco. Recentemente, os investigadores do Estudo de Framingham e de vrias Sociedades Europias de Cardiologia propuseram a identificao e a interveno simultnea ou global em todos os fatores de risco. A American Heart Associations Task Force on Risk Reduction(9) concordou com essa proposta e concluiu que a abordagem global permite identificar os pacientes de alto risco, aumenta a adeso ao tratamento e reduz o risco de coronariopatia. Segundo os investigadores de Framingham, as tabelas de associao devem substituir os tradicionais escores dos fatores de risco. O tratamento clnico agressivo mostrou sua potencialidade para reduzir a incidncia de coronariopatia (preveno primria) e para reduzir substancialmente sndromes coronrias recorrentes (preveno secundria), inclusive nos pacientes submetidos a intervenes invasivas (preveno terciria).
cionalmente consideradas como pertinentes ao sexo masculino e idade avanada. Estudos epidemiolgicos das duas ltimas dcadas demonstraram a potencialidade do desenvolvimento da aterosclerose desde a infncia. Evidncias histolgicas e anatomopatolgicas confirmaram que, apesar da reversibilidade das estrias gordurosas, estas podem evoluir para placas aterosclerticas, comprometendo a luz da artria coronria e precipitando eventos isqumicos variveis na intensidade e na evoluo temporal. No Estudo de Bogalusa(10) , houve elevada prevalncia de estrias gordurosas e placas aterosclerticas nas artrias coronrias de crianas e adolescentes. Houve tambm relao direta entre o grau de leso e prevalncia dos fatores de risco tradicionais. O aumento da mortalidade cardiovascular na mulher ocorre, em mdia, 10 anos aps a dos homens. Embora a doena arterial resulte de mecanismos multifatoriais, 25% a 50% da reduo do risco so atribudos s alteraes metablicas favorveis das lipoprotenas na pr-menopausa. A proteo temporal da mulher resulta dos benefcios do estrgeno endgeno. Deficincia estrognica prematura, de causa natural ou cirrgica, aumenta em trs vezes o risco de doena cardiovascular. A simples relao entre idade e aterosclerose um modelo primrio que enfatiza apenas o tempo de vida, sem considerar os fatores genticos, bioqumicos e biolgicos do envelhecimento. Um modelo secundrio correlaciona a idade avanada com a perda da integridade do endotlio comprometida por alguns fatores de risco e incapaz de ser reparada devido ao envelhecimento das clulas endoteliais e substratos subendoteliais. O modelo tercirio correlaciona os dois modelos iniciais com as alteraes fisiolgicas do envelhecimento: modificaes no metabolismo glicdico e lipdico, e concentrao plasmtica dos hormnios sexuais. Um modelo quaternrio mostra que a relao idade e aterosclerose pode ser modificada pela correo dos fatores de risco tradicionais e mudanas no estilo de vida. Esse modelo confirma a associao entre envelhecimento, aterosclerose e impacto dos fatores de risco, sugerindo tambm a importncia da interveno no idoso. Hipertenso arterial sistmica Aproximadamente 20% da populao adulta so portadores de hipertenso arterial. A prevalncia dos fatores de risco tradicionais varia entre 75% e 80% nas doenas cardiovasculares e entre 40% e 70% so hipertensos, de acordo com a faixa etria. A identificao da hipertenso arterial no requer
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IMPACTO
DA INTERVENO NOS FAT ORES DE RISCO TRADICIONAIS
Idade avanada e sexo masculino As complicaes da aterosclerose tm sido tradi-
recursos tcnicos sofisticados e onerosos, as medidas preventivas reduzem sua incidncia e os esquemas teraputicos so eficazes e bem tolerados. Durante os ltimos 30 anos, o conceito de hipertenso arterial como fator de risco tem se modificado. Em 1966, foi publicado o primeiro estudo que avaliou os efeitos da teraputica anti-hipertensiva. Contudo, o estudo Veterans Administration Cooperative Study Group(11) , publicado em 1970, foi o primeiro que demonstrou o impacto da teraputica antihipertensiva e a conseqente reduo da mortalidade cardiovascular. Os resultados dos estudos epidemiolgicos da dcada de 70 suscitaram algumas dvidas e/ou vises, inclusive na dcada de 1980: a reduo da mortalidade pelo tratamento anti-hipertensivo foi decorrente da menor incidncia de complicaes cerebrovasculares (42%) associada discreta reduo de eventos coronrios (14%). Aventou-se que essas diferenas estariam associadas aos efeitos metablicos deletrios dos medicamentos anti-hipertensivos utilizados nesses estudos (diurticos e/ ou betabloqueadores). Por outro lado, a simples correo dos nveis tensionais no reduziu significativamente a mortalidade por coronariopatia. Nessa, h necessidade de correo simultnea dos demais fatores de risco. A partir dos anos 90, a introduo de novos medicamentos anti-hipertensivos com efeitos metablicos favorveis e a correo simultnea de vrios fatores de risco proporcionou reduo de risco na mortalidade por coronariopatia em pacientes hipertensos. O estudo Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR)(12) , que envolveu 4.695 pacientes com idade > 60 anos, com presso arterial sistlica de 160 mmHg a 219 mmHg e presso arterial distlica < 95 mmHg, utilizou como droga de primeira escolha a nitrendipina (10 mg a 20 mg, duas vezes por dia), com a possvel adio de enalapril (5 a 20 mg/dia) e hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg/dia) ou placebo. Aps seguimento mdio de dois anos, o grupo que recebeu o tratamento ativo apresentou reduo da incidncia total de acidente vascular cerebral de 42% (p = 0,003) e de acidente vascular cerebral no-fatal de 44% (p = 007). Ademais, todos os desfechos cardacos, fatais ou no, incluindo mortalidade (sbita), declinaram 26% (p = 0,03), todos os eventos cardiovasculares, fatais ou no, declinaram 31% (p < 0,001), e a incidncia de infarto do miocrdio foi reduzida em 30% (p = 0,12). A mortalidade cardiovascular foi ligeiramente menor no grupo tratamento (-27%; p = 0,07), porm a mortalidade por todas as causas no foi influ688
enciada (-14%; p = 0,22). Tabagismo As relaes entre tabagismo e aterosclerose so consistentes e foram demonstradas em estudos anatomopatolgicos e epidemiolgicos. Auerbach e colaboradores(13) observaram, em 1.372 necropsias, relao direta entre o nmero de cigarros fumados diariamente e a extenso das leses coronrias, sendo significativas tambm as diferenas entre fumantes e no-fumantes. Estudos epidemiolgicos prospectivos demonstraram dados significativos sobre a complicao aterosclertica entre os fumantes. O risco de doena coronria duas a quatro vezes maior entre os fumantes e relaciona-se ao nmero de cigarros consumidos por dia. Nos jovens, o risco mais expressivo se o consumo for superior a 20 cigarros por dia. Nas mulheres, o risco aumenta com o uso simultneo de anticoncepcionais. Nos fumantes com idade acima de 40 anos, portadores de hipertenso arterial e hipercolesterolemia, a probabilidade de evento coronrio de 40% em 10 anos. Apesar das inmeras evidncias que apontam malefcios do tabagismo, aproximadamente um quarto da populao mundial fumante. A incoerncia desse fato relaciona-se, possivelmente, com a dependncia qumica pela nicotina e o incentivo de seu consumo pelo interesse econmico. Dados da Diviso de Doenas Crnicas do Estado de So Paulo demonstram que, na populao adulta, 45% dos homens e 32% das mulheres so fumantes no Estado de So Paulo (14) . As projees para o Brasil sugerem a existncia de aproximadamente 33 milhes de fumantes. O tabagismo, ao lado da hipertenso arterial e da hipercolesterolemia, o maior fator de risco independente para doena aterosclertica coronria. A manuteno do tabagismo aumenta tambm a incidncia de eventos coronrios recorrentes em pacientes coronariopatas. O impacto do tabagismo sobre a doena arterial coronria observada nos estudos epidemiolgicos prospectivos foi comprovado pelos resultados decorrentes da supresso do fumo nos estudos de preveno primria e secundria. No estudo que envolveu 34.439 mdicos ingleses, durante 40 anos, a mortalidade por doena cardiovascular foi duas vezes maior nos fumantes. O estudo mostrou, tambm, que a interrupo do tabagismo antes dos 35 anos de idade reduziu o risco cardiovascular para taxas semelhantes s dos no-fumantes(15) .
As investigaes que avaliaram o impacto da interrupo do tabagismo aps infarto do miocrdio demonstraram resultados semelhantes aos da preveno primria. No estudo Cardiac Arrhythmia Suppresion Trial (CAST) (16) , a interrupo do tabagismo reduziu a mortalidade, principalmente nos pacientes com disfuno ventricular esquerda. No estudo Coronary Artery Surgery Study (CASS)(17) , a interrupo do tabagismo propiciou reduo significativa de episdios de angina, infarto do miocrdio e necessidade de interveno cirrgica. Nveis sricos elevados das lipoprotenas de baixa densidade (LDL-colesterol) Dados anatomopatolgicos e de investigaes experimentais, clnicas e epidemiolgicas demonstraram a relao de causalidade entre as dislipidemias em particular a hipercolesterolemia e a doena arterial coronria. Em 1930, foi descrita pela primeira vez a associao entre nveis sricos elevados de colesterol e doena aterosclertica. Subseqentemente, alguns estudos epidemiolgicos prospectivos, como o Coronary Heart Disease in Seven Countries(18) e o Estudo de Framingham(19) confirmaram a relao entre nveis sricos elevados de colesterol e doena arterial coronria. No The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial(20) , aps 10 anos de seguimento, os nveis sricos elevados da lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol) estavam fortemente associados com a incidncia de doena arterial coronria em homens com ou sem doena prvia, poca em que entraram no estudo. Esses e outros estudos epidemiolgicos e observacionais constituram a base da hiptese colesterol, sugerindo que os nveis sricos elevados aumentariam e os nveis sricos reduzidos de colesterol diminuiriam a incidncia de doena aterosclertica. As pesquisas relacionadas preveno primria de aterosclerose coronria envolveram modificaes do estilo de vida e uso de hipolipemiantes. Para a preveno secundria, avaliaram-se as medidas de interveno que modificam o perfil lipdico, reduzindo o colesterol total e o LDL-colesterol. Dois estudos de preveno primria avaliaram os efeitos das modificaes do estilo de vida. Os estudos da Administrao dos Veteranos de Los Angeles (21) e dos Hospitais Psiquitricos de Helsinque(22) analisaram a dieta como interveno unifatorial. O primeiro no trouxe informaes sobre os benefcios potenciais da dieta isoladamente e o segundo mostrou que a reduo da colesterolemia foi acompanhada de redu-
o da mortalidade por doena arterial coronria. Para avaliar os resultados decorrentes das modificaes do estilo de vida pela interveno multifatorial, foram realizados quatro estudos: Oslo Study Group of a Randomized Trial in Health Men(23) , Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (24) , North Karelia Project(25) e Estudo Europeu de Preveno Multifatorial(26) . No estudo de Oslo, a incidncia de infarto fatal e no-fatal e de morte sbita foi semelhante em ambos os grupos. Contudo, a mortalidade total foi significativamente menor no grupo submetido interveno multifatorial. No Estudo Europeu de Preveno Multifatorial, aps seis anos de seguimento, na populao que modificou os hbitos dietticos, aumentou a atividade fsica, abandonou o tabagismo e controlou a hipertenso arterial, a reduo de infarto do miocrdio fatal foi de 6,9% e de infarto no-fatal, de 5,3%; porm, no houve reduo da mortalidade total (no relacionada com a doena arterial coronria). Os estudos Cooperativo Europeu(27), Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial(28) , Helsinque(29) e Progresso Assintomtica na Artria Cartida (ACAPS)(30) avaliaram os efeitos da orientao diettica e o uso de medicamentos hipolipemiantes na preveno primria da doena arterial coronria. No Estudo Cooperativo Europeu, aps cinco anos de seguimento, a reduo da hipercolesterolemia pelo clofibrato resultou em diminuio de 25% na incidncia de infarto no-fatal. Contudo, houve aumento da mortalidade total e maior incidncia de acidente vascular cerebral, neoplasias e calculose biliar no grupo tratado. Holme(31) , em 1993, revendo e analisando os estudos de preveno primria, concluiu que a incidncia de eventos coronrios significativamente menor nos indivduos que receberam medicamentos hipolipemiantes, mas no se modificou naqueles submetidos somente orientao diettica. Para a preveno secundria da doena arterial coronria, alguns estudos populacionais utilizaram apenas modificaes do estilo de vida, principalmente a dieta e a atividade fsica, e os pacientes foram controlados por cinecoronariografia quantitativa. Outros estudos analisaram os resultados da reduo dos nveis sricos do LDL-colesterol e sua relao com a reduo da morbidade e da mortalidade, independentemente da avaliao angiogrfica. No Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)(32) , 4.444 coronariopatas com colesterol total entre 212 mg/dl e 310 mg/dl foram submetidos a dieta hipocolesterolmica e randomizados para os grupos placebo ou sinvastatina (duplo-cego). A variao do
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colesterol total, do LDL-colesterol e do HDL-colesterol, aps seguimento mdio de 5,4 anos, foi de -25%, -35% e +8%, respectivamente. No grupo placebo, faleceram 256 (12%) pacientes, em comparao com 182 (8%) no grupo tratado com sinvastatina (RR = 0,70; p = 0,00003). A reduo do risco relativo de mortalidade por doena arterial coronria foi de 0,58 (42%). O risco de revascularizao miocrdica foi reduzido em 37% no grupo sinvastatina. No estudo Cholesterol and Recurrent Events (CARE)(33) , a pravastatina foi administrada na dose mxima (40 mg/dia), durante cinco anos, a 2.081 pacientes aps infarto do miocrdio e que apresentavam valores pouco aumentados de colesterol total (< 240 mg/dl; mdia, 209) e de LDLcolesterol (115 mg/dl a 174 mg/dl; mdia, 139). Esse grupo, em relao ao placebo, apresentou reduo de risco de evento coronrio fatal ou de infarto do miocrdio no-fatal (25%), de necessidade de cirurgia de revascularizao (27%) e de acidente vascular cerebral (31%). No foram observadas diferenas significativas nos ndices globais de mortalidade e de mortalidade cardiovascular. O estudo Long term Intervention with Pravastatin Ischemic Disease (LIPID)(34) utilizou pravastatina ou placebo de maneira prospectiva e randomizada, por um prazo de sete anos. Participaram pacientes com infarto agudo do miocrdio ou angina instvel e colesterol total variando de 155 mg/dl a 251 mg/ dl. Foram avaliados o efeito da reduo do LDLcolesterol na mortalidade total, a ocorrncia de morte dependente de doena arterial coronria e infarto agudo do miocrdio no-fatal, acidente vascular cerebral, mortalidade cardiovascular e necessidade de revascularizao. Houve reduo de 24% (p < 0,0004) na mortalidade dependente de doena arterial coronria, de 24% de infarto agudo nofatal e de 31% na mortalidade total do grupo pravastatina em relao ao grupo placebo. A meta-anlise de 14 estudos angiogrficos randmicos demonstrou que a mudana do estilo de vida e as estatinas reduziram em mdia 26% os nveis sricos das lipoprotenas de baixa densidade (LDL-colesterol)(35). Nos grupos tratamento e controle, a progresso da doena coronria aterosclertica foi de 34% e 50% e a regresso da doena foi de 18% e 9%, respectivamente(33) . Deve-se ressaltar que as mudanas verificadas nas leses aterosclerticas no foram proporcionais reduo de eventos clnicos. Os benefcios clnicos tiveram melhor correlao com os nveis sricos de LDLcolesterol.
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Nveis sricos baixos das lipoprotenas de alta densidade (HDL-colesterol) Em 1984, a experincia adquirida com os estudos de Framingham, Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study, Coronary Primary Prevention Trial e Multiple Risk Factors Intervention Trial (MRFIT) estabeleceu, consistentemente, o HDLcolesterol como fator de risco independente para doena arterial coronria em ambos os sexos. As pesquisas angiogrficas nos estudos CLAS, FATS, SCOR e MARS comprovaram que a reduo do LDL-colesterol e a elevao do HDLcolesterol, por ao de agentes hipolipemiantes, resultaram em menor progresso e at regresso das leses prvias. A interpretao dos valores de HDL-colesterol na prtica clnica sugere que a elevao de 1 mg/dl de HDL-colesterol se associa reduo do risco de 1,9 para o sexo masculino e de 2,3 para o sexo feminino. Segundo o Consenso sobre Lpides do Instituto Nacional de Sade, dos Estados Unidos, valores de HDLcolesterol superiores a 60 mg/dl passaram a ser considerados fator de risco negativo e permitem excluir outro fator na avaliao da suscetibilidade individual para doena arterial coronria. Diabete melito O risco para aterosclerose duas a trs vezes maior em diabticos que em no-diabticos, independentemente de outros fatores de risco, sendo essa proporo ainda maior no sexo feminino. Segundo os estudos de Framingham, o risco 4,9 vezes maior para as mulheres e 2,1 vezes maior para os homens. Aproximadamente 75% de todas as medicaes e intervenes em diabticos so decorrentes de doenas cardiovasculares. O estudo MRFIT, aps seguimento de doze anos, demonstrou que o risco absoluto de morte por doenas cardiovasculares foi trs vezes maior em homens diabticos, de todas as faixas etrias, aps o ajuste dos demais fatores de risco. Apesar de o diabete ser um fator de risco independente, freqentemente acompanhado por outras alteraes metablicas dos lpides sanguneos. A anormalidade lipdica mais freqente no diabete II est relacionada ao metabolismo dos triglicrides e do HDLcolesterol. Os diabticos sem doena cardiovascular devem ter seu perfil lipdico monitorado anualmente e devidamente corrigido. Nos estudos 4S e CARE foram includos tambm pacientes diabticos. Os resultados da interveno demonstraram que a reduo de eventos coronrios e mortalidade foi semelhante dos no-diabticos, su-
gerindo que na preveno secundria fundamental o controle rigoroso de todos os fatores de risco.
C ONCLUSES
A necessidade de identificao dos fatores de risco relaciona-se a seus efeitos na incidncia e prognstico evolutivo da doena arterial coronria. Os fatores de risco tradicionais exercem efeitos independentes e o impacto de seu controle foi demonstrado nos estudos clnicos e epidemiolgicos. Freqentemente, os indivduos tm mltiplos fatores de risco (risco composto) e h necessidade de avaliar o risco global. A estimativa do risco absoluto a partir dos fatores de risco tradicionais deve ser complementada pela avaliao das eventuais modificaes que podem ocorrer na presena de outros fatores de risco. Tais estimativas so teis na preveno a curto e a longo prazos. Ensaios clnicos recentes tm confirmado significativa reduo de risco mediante controle agressivo dos fatores de risco, principalmente em pacientes de alto ris-
co. Contudo, apenas 30% a 50% desses pacientes so beneficiados durante os primeiros cinco anos de interveno. Os demais no aderem ao tratamento e as teraputicas propostas no seguem as diretrizes dos consensos. A opo teraputica ideal sugere o emprego de tabelas, escores e sensibilidade do clnico, que, aps a avaliao global do risco, permitem maior eficcia das intervenes preventivas. A avaliao do risco global til tanto em adultos como em jovens de meia-idade. Risco nico ou mltiplos fatores de risco moderados, em jovens de meia-idade, podem tornar-se graves a longo prazo. Nesse grupo, a simples modificao do estilo de vida pode beneficiar favoravelmente a evoluo. A concepo de que o excesso de risco acumulado e no tratado durante muitos anos pode ser eliminado pela preveno agressiva a curto prazo no tem bases cientficas. Embora as drogas anti-hipertensivas e hipolipemiantes possibilitem a reduo de risco, os resultados diferem quando os efeitos desses so comparados aos jovens submetidos preveno primria.
IMPACT
OF TRADITIONAL RISK FACTORS
DIKRAN ARMAGANIJAN, MICHEL BATLOUNI

Several studies have shown the consistent association between atherosclerosis and independent risk factors, cardinal or traditional. Such factors include: old age, masculine gender, hypertension, increased serum levels of low-density lipoproteins (LDL-cholesterol), decreased serum levels of high-density lipoproteins (HDLcholesterol), and diabetes mellitus. These traditional risk factors, on their own, may induce cardiovascular disease. However, there is need to identify and intervene, simultaneously or globally, in all risk factors. Association among aging, atherosclerosis and impact of risk factor suggest the importance of intervention in the elderly. The correction of tensional levels significantly reduces the mortality due to cerebral vascular complications. The interruption of tabagism led to significant reduction of angina, myocardial infarction and need of surgery. The reduction of LDL-cholesterol serum levels was proportional to the reduction of clinical events. The increase of HDL-cholesterol serum levels led to slower progression and/or regression of previous atherosclerotic alteration. The results of the intervention show that the reduction of coronary events and of mortality was similar both in the diabetic and the non-diabetic, suggesting that prevention is of major importance in the control of risk factors. Subjects often present multiple risk factors so the need of a global evaluation. The estimates of global risk are useful in the prevention in the short and the long-term. Key words: coronary heart disease, traditional risk factors, impact of intervention.
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R EFERNCIAS
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A CONEXO ENTRE AS LIPOPROTENAS E A ATEROSCLEROSE

MARCELO CHIARA B ERTOLAMI
Seo Mdica de Dislipidemias Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Endereo para correspondncia: Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 CEP 04012-180 So Paulo SP
Desde a descrio, h vrias dcadas, da importncia dos nveis circulantes de colesterol e triglicrides na aterognese, identificou-se que o papel de seus transportadores no sangue, as lipoprotenas, fundamental para o desenvolvimento das placas aterosclerticas. Entretanto, ainda so discutidos os complexos mecanismos que envolvem tanto o papel agressor desempenhado pelas lipoprotenas que contm apoliRSCESP (72594)-1035
poprotena B como a proteo fornecida pela HDL. Este artigo analisa aspectos recentes envolvendo o papel de cada uma das lipoprotenas circulantes como protagonistas daquela que a maior causa de mortalidade e morbidade do mundo moderno, a doena aterosclertica. Descritores: aterosclerose, lipoprotenas, colesterol, triglicrides.
I NTRODUO
O primeiro a relacionar a doena aterosclertica coronria com os nveis sanguneos de colesterol foi Muller (1) , na dcada de 30. Algum tempo depois, Keys e colaboradores(2) , na dcada de 50, chamaram a ateno para a grande diversidade da freqncia da doena aterosclertica coronria entre pases, postulando que ela fosse devida s diferenas na ingesto de gordura existentes entre as populaes. Nessa mesma dcada, Albrink e Mann (3) foram os primeiros a sugerir a ligao dos triglicrides com o infarto do miocrdio (3) . Entretanto, como haviam chamado a ateno Gofman e colaboradores(4) , as relaes entre lpides plasmticos, colesterol total e triglicrides dependiam muito mais de em qual lipoprotena carreadora estavam contidas essas substncias que de seus nveis sanguneos. Assim, caracterizou-se que a relao entre o colesterol total e a doena aterosclertica coronria dependia, particularmente, da frao LDL, ou seja, do colesterol carreado por essa lipoprotena. Outra importante frao, a HDL, demonstrou, em vrios estudos epidemiolgicos, apresentar relao inversa com a
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doena aterosclertica coronria. Tambm verificouse que, embora os triglicrides praticamente no faam parte do material lipdico da placa aterosclertica, as lipoprotenas que o transportam na circulao sangunea podem ser aterognicas, fornecendo colesterol para o desenvolvimento das leses. Desse modo, fica bem caracterizado que, na avaliao dos lpides como fatores de risco para a doena aterosclertica coronria, no so importantes apenas seus valores determinados no sangue, mas tambm em qual lipoprotena esto contidos. Nesse sentido, este artigo tem a finalidade de analisar quais os dados que ligam cada uma das lipoprotenas aterognese. As evidncias que ligam as diversas lipoprotenas doena aterosclertica derivam de estudos epidemiolgicos, experimentais, clnicos e metablicos. Os mecanismos pelos quais as lipoprotenas se relacionam com a doena aterosclertica coronria podem ser vrios, sendo alguns deles abordados em outros artigos: formao de clulas espumosas, alteraes da coagulao, alteraes plaquetrias, alteraes da fibrinlise e alteraes do endotlio. O embasamento para essa conexo entre as lipoprotenas
BERTOLAMI MC A conexo entre as lipoprotenas e a aterosclerose
e a doena aterosclertica coronria por demais conhecido e no ser o tpico central deste artigo. Assim, o que ser aqui abordado traduz as dvidas ou os esclarecimentos mais recentemente adquiridos quanto ao papel de cada uma das lipoprotenas na aterosclerose, particularmente em sua forma mais comum e deletria, a aterosclerose coronria. O mtodo que permite a melhor separao das lipoprotenas em famlias a ultracentrifugao. Esse processo baseia-se na diferena de densidade existente entre os lpides e as protenas: a densidade dos lpides menor que a das protenas. Assim, quanto maior proporo de lpides em relao a suas apolipoprotenas apresentar uma lipoprotena, menor ser sua densidade; e, ao contrrio, quanto menor for essa proporo, maior ser a densidade. Por esse processo, as lipoprotenas so divididas basicamente em cinco tipos, da menor para a maior densidade, empregandose as siglas da terminologia da lngua inglesa, uma vez que esta a forma empregada no mundo todo e foi adotada tambm pelo Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias (5) : quilomcrons, VLDL (lipoprotenas de muito baixa densidade), IDL (lipoprotenas de densidade intermediria), LDL (lipoprotenas de baixa densidade) e HDL (lipoprotenas de alta densidade). Ainda por meio da ultracentrifugao possvel a diviso dessas classes de lipoprotenas em diversas subclasses, uma vez que as lipoprotenas na circulao formam um espectro contnuo e no grupos com ntida separao entre si. Quando necessrio, sero citadas essas divises em subclasses das diferentes classes de lipoprotenas. O moderno campo da aterosclerose experimental teve seus primrdios no incio deste sculo, com a demonstrao de que alimentando-se coelhos com dietas ricas em colesterol produziam-se leses arteriais. Alm de disponibilizar modelo experimental bem definido para essa doena, esses trabalhos tiveram o mrito de estabelecer provas contrrias idia, ento prevalente, de que a aterosclerose era meramente parte do envelhecimento dos seres humanos. Atualmente, entende-se que, embora a aterosclerose seja doena complexa e multifatorial, existe um evento patogentico chave, denominado reteno de lipoprotenas, que tanto necessrio como suficiente para provocar o incio de leses numa artria anteriormente normal. A compreenso atual da aterognese inicia-se com reteno, na parede arterial, de lipoprotenas aterognicas ricas em apo-B, modificao dessas lipoprotenas, incluindo oxidao e digesto enzimtica, e respostas arteriais, tais como a expresso de molculas de adeso celular e subseqente
recrutamento de clulas inflamatrias. Desse modo, a hiptese da resposta reteno pode ser considerada um paradigma central no entendimento da patognese da aterosclerose(6) .
QUILOMCRONS
E SEUS REMANESCENTES
Os triglicrides, por si, no so componentes das placas aterosclerticas e permanece intenso debate se os efeitos das lipoprotenas ricas em triglicrides na aterosclerose so diretos ou indiretos (7, 8) . improvvel que quilomcrons intactos causem aterosclerose, pois, pelo seu grande dimetro, no so capazes de penetrar a parede arterial (9) . Entretanto, a possibilidade de que os remanescentes de quilomcrons possam representar uma populao de lipoprotenas aterognicas, como sugerido inicialmente por Zilversmit (10) , bastante atraente. Diferentemente dos quilomcrons intactos, seus remanescentes so partculas ricas em colesterol, especialmente colesterol esterificado, e com isso podem oferecer grande quantidade de material lipdico para a formao e desenvolvimento das placas aterosclerticas (11). Pelo tamanho dessas lipoprotenas, a quantidade de molculas de colesterol que cada uma delas transporta e pode oferecer para as clulas vrias vezes maior que a contida em cada partcula de LDL, a principal lipoprotena carreadora de colesterol no sangue dos seres humanos. Quanto aos triglicrides, que tambm fazem parte dessas lipoprotenas, so metabolizados e, como referido, praticamente inexistem nas placas. Outro aspecto que deve ser salientado o de que, de modo diverso das LDL, que necessitam passar por modificao para oferecer material lipdico para as clulas espumosas, constituintes iniciais das leses aterosclerticas, as lipoprotenas ricas em triglicrides, embora tambm possam sofrer modificaes, podem fornecer material lipdico para as leses em sua forma nativa (12) .
VLDL,
SEUS REMANESCENTES E
IDL
Sabe-se que a hipertrigliceridemia causada por elevao das VLDL uma desordem heterognea, que pode ser secundria a vrias doenas, como diabete melito, hipotireoidismo e doenas renais, e em suas formas primrias tambm causada por diferentes etiologias, em particular a hipertrigliceridemia familial, a hiperlipidemia combinada familial e a sndrome X ou plurimetablica. A aterosclerose prematura e acelerada foi documentada em vrias sndromes de hipertrigliceridemia, mas no em todas, incluindo as
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secundrias, a hiperlipidemia combinada familial e a sndrome X. As lipoprotenas aterognicas presentes nessas formas de hipertrigliceridemia so as partculas que contm apo-B: VLDL, IDL e LDL. Identificou-se que as VLDL presentes nessas sndromes de hipertrigliceridemia, especialmente as menos densas e de maior dimetro, interagem com os receptores de LDL e entram nas clulas, enquanto as VLDL normais no o fazem(13) . Essas partculas de VLDL so tambm anormalmente ricas em colesterol, principalmente esterificado, e em apo E (7) . Quanto s IDL, tm sido consideradas aterognicas a partir de dados de estudos em humanos portadores da disbetalipoproteinemia ou tipo III(14) e em camundongos deficientes de apo-E (15) . Certos autores (7) consideram importantes diferenas entre as IDL e as lipoprotenas remanescentes de VLDL, uma vez que as IDL so intermedirias entre a castata VLDL LDL e so precursoras da LDL, enquanto os remanescentes so removidos rapidamente do plasma por receptores e, dessa forma, no contribuem para a massa de LDL circulante. Paralelamente disbetalipoproteinemia, caracteristicamente, as doenas renais so situaes especiais em que a IDL est implicada na aterosclerose(16) . Importante observao envolvendo o papel cada vez mais aceito das lipoprotenas ps-prandiais quilomcrons e seus remanescentes na aterosclerose(17, 18) foi a de que o acmulo de VLDL contribui para a hipertrigliceridemia transitria que se desenvolve aps refeio gordurosa. Shneeman e colaboradores (19) e Cohn e colaboradores (20) foram os primeiros a empregar colunas de imunoafinidade para separar partculas contendo apo B-48 daquelas contendo apo B-100. Eles encontraram que embora a maior parte dos triglicrides no estado ps-prandial estava, como esperado, nos quilomcrons, 80% do aumento do nmero de partculas dependiam de lipoprotenas que contm apo B-100, as VLDL. As concentraes plasmticas de ambas as partculas aumentavam juntas nas primeiras duas a trs horas aps a sobrecarga de gordura, em funo da competio pela via comum de liplise. Posteriormente, os quilomcrons e seus remanescentes, que contm apo B-48, pareciam ser retirados da circulao mais rapidamente que as VLDL. Alm disso, as observaes de Karpe e colaboradores (21) demonstraram que as partculas mais afetadas eram as VLDL maiores (VLDL1), enquanto as menores (VLDL2) praticamente no se modificavam. As alteraes do metabolismo lipoprotico que ocorrem no perodo ps-prandial provavelmente so explicadas pela modificao do contedo em apolipoprotenas das
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VLDL, que ocorre durante a lipemia alimentar, caracterizada por aumento da apo C-I e apo E e diminuio da apo C-II(22) . Esta ltima alterao, por levar diminuio da atividade da lipase lipoprotica, ajuda a explicar a reduzida eficincia da liplise das VLDL no perodo ps-prandial.
LDL
As partculas de LDL podem se acumular na ntima das artrias coronrias, principalmente quando as concentraes sanguneas so altas e maiores quantidades de partculas podem ultrapassar as clulas endoteliais e sofrer acmulo na parede do vaso. Muitas alteraes ocorrem, levando ao desenvolvimento de uma leso aterosclertica. Poucos no concordam com esses conceitos. Entretanto, h muitos anos, os dados sugerem que todas as partculas de LDL no so iguais na sua habilidade de promover aterosclerose. Assim, partculas maiores e menos densas so capazes de levar aterognese, como o que ocorre nos portadores de hipercolesterolemia familial (23) . Entretanto, desde a identificao, por Krauss e Burke(24) , de pacientes com preponderncia de LDL pequenas e densas, e a sugesto de que essas partculas eram inerentemente mais aterognicas que as LDL grandes, muitas observaes enfatizaram que as LDL pequenas e densas podem estar associadas com maior incidncia das conseqncias da aterosclerose coronria, como revisto por Packard e Sheperd(25) . Simultaneamente, como salientado por Rudel e colaboradores (26) , vrios estudos em humanos e em primatas no humanos demonstraram que o maior tamanho da LDL contribui para doena aterosclertica mais avanada. Assim, esses estudos levam concluso que, em adio concentrao da LDL medida como colesterol, as caractersticas da partcula de LDL podem contribuir para a aterognese(27) . Contrariamente, de acordo com Rudel e Kesainiemi (27) , os dados no sugerem que qualquer composio de LDL seja mais aterognica. Ao invs disso, dependendo das circunstncias, as grandes LDL, ricas em colesterol esterificado, contribuem para a aterognese, enquanto, em outras situaes, as partculas de LDL menores, mais ricas em triglicrides, so as que contribuem. Esses autores sugerem que a presena de diferentes tipos de partculas de LDL em qualquer indivduo funo de mltiplas vias do metabolismo lipdico, e que a aterogenicidade em qualquer indivduo determinada pela LDL e uma combinao de outros fatores. Destacam numerosos candidatos, tais como: a concentrao de LDL-colesterol, a composio da LDL, a concentrao da IDL, a distri-
buio de tamanho das HDL, bem como sua concentrao e a concentrao dos triglicrides da VLDL, a presena da resistncia insulina e da hipertenso arterial.
HDL
A baixa concentrao plasmtica de HDL tem sido apontada como um dos mais fortes fatores de risco independentes para doena aterosclertica coronria(28) . O estudo de Framingham demonstrou que para cada nvel de LDL, a concentrao de HDL-colesterol inversamente correlacionada com o risco de doena aterosclertica coronria (29) . Vrios tm sido os mecanismos propostos para explicar essa proteo contra a aterosclerose propiciada pela HDL, entre eles a reduo da viscosidade sangunea, a regulagem da sntese de prostaglandina e tromboxano, e a ativao da fibrinlise(30) . Entretanto, sempre se acreditou que o processo mais importante pelo qual a HDL desempenha seu papel de proteo contra o desenvolvimento da aterosclerose estivesse ligado ao chamado transporte reverso do colesterol, em que a HDL capaz de ligar-se s clulas, delas receber colesterol e lev-lo para o fgado, de onde ele pode ser eliminado pela bile e finalmente pelas fezes. Entretanto, quando a HDL recebe colesterol das clulas, ela pode tambm troc-lo por triglicrides oriundos das lipoprotenas ricas em triglicrides (quilomcrons e seus remanescentes, VLDL e IDL). Nessa permuta participa, intermediando a reao, a enzima CETP (cholesterol ester transfer protein). Observe-se que, por meio dessa troca, a HDL estaria fornecendo colesterol para lipoprotenas potencialmente aterognicas, comprometendo, desse modo, seu papel na defesa contra a aterosclerose. Dados de estudos mais recentes tm demonstrado que talvez a forma mais concreta de proteo que pode ser imputada HDL seja a de proteger a LDL (e eventualmente outras lipoprotenas) contra a oxidao, uma vez que as HDL so muito ricas em substncias antioxidantes (27) . Quando a LDL incubada com HDL sob condies propcias para oxidao, a LDL sofre menos peroxidao lipdica do que ocorre na ausncia da HDL. Isso no se deve maior peroxidao lipdica
da HDL, a qual quantitativamente similar na presena ou ausncia da LDL. Parece provvel que o efeito protetor da HDL contra a oxidao da LDL se deva ao metabolismo de perxidos lipdicos pela HDL e que esse processo seja enzimtico. Vrias enzimas esto localizadas na HDL; entre elas, a paraoxonase provou ser a que tem maior capacidade de hidrolisar perxidos lipdicos (31) . Com relao ao transporte reverso do colesterol, importante a atuao do receptor denominado ABCA1 (ATP binding cassette transporter A1), na entrega de colesterol das clulas para apolipoprotenas pobres em lpides (HDL nascente) (32) . Mutaes nesse receptor causam a doena de Tangier, uma sndrome de importante deficincia de HDL em que ocorre rpida degradao da apolipoprotena A-I, acmulo de colesterol em macrfagos dos tecidos e aterosclerose precoce(33) . Recentemente foi identificado tambm o receptor celular responsvel pela captao da HDL da circulao, denominado scavenger receptor class B tipo I (SR-BI)(34) . Outros mecanismos pelos quais a HDL pode desempenhar sua proteo contra a aterosclerose so ainda sugeridos, tais como: a) inibio da ao da LDL oxidada em transferir lisolecitina para as clulas endoteliais, o que se acredita diminui a capacidade vasodilatadora dessas clulas(35) ; b) interferncia da HDL sobre a induo de molculas de adeso pelas clulas endoteliais, como, por exemplo, sobre a expresso de VCAM (36) .
CONCLUSO
Em concluso, ainda so intensamente discutidos os mecanismos exatos pelos quais cada classe ou subclasse de lipoprotenas pode participar da gnese e do desenvolvimento das placas aterosclerticas. Como algumas delas podem ter diferentes potenciais de ao deletria, enquanto a HDL comprovadamente protetora, na prtica fundamental, para a determinao do risco de cada indivduo, a caracterizao de em qual classe ou classes de lipoprotenas esto contidos colesterol e triglicrides, alm de seus valores absolutos no plasma.
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T HE
CONNECTION BETWEEN LIPOPROTEINS AND ATHEROSCLEROSIS
MARCELO CHIARA BERTOLAMI

Since the description, many decades ago, of the importance of cholesterol and triglycerides circulating levels in atherogenesis, it was identified that the role of their transports in the circulation, the lipoproteins, is fundamental for the development of atherosclerotic plaques. However, still now there is many debate related to the complex mechanisms involving the aggressive role of apo-B containing lipoproteins and the protection produced by HDL. This article discusses recent aspects concerning the role of every class of circulating lipoprotein as protagonists of the major cause of mortality and morbidity of the modern world: atherosclerotic disease. Key words: atherosclerosis, lipoproteins, cholesterol, triglycerides.
R EFERNCIAS
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HEMOSTASIA E DOENA ARTERIAL CORONRIA

OTVIO RIZZI COELHO, ADRIANA
DE
ALMEIDA UETI, OSVALDO MASSAYOSHI UETI
Faculdade de Cincias Mdicas UNICAMP Endereo para correspondncia: Rua Benjamin Constant, 2050 7 o andar CEP 13020-142 Campinas SP
O desequilbrio entre os sistemas de coagulao e fibrinlise favorece a maioria dos eventos cardiovasculares. A ocorrncia de angina instvel, infarto do miocrdio, reinfarto e morte sbita tem sido atribuda ao desvio da balana de coagulao a favor do desenvolvimento da trombose na artria coronria. Clulas do ateroma podem influenciar e precipitar tais complicaes. Porm, a ruptura da placa , provavelmente, o mais importante mecanismo envolvido no incio sbito da trombose. Alm disso, a resposta trombtica pode depender da capacidade trombognica do endotlio vascular, de certos componentes do sangue, bem como da interao com lipdeos, mediadores inflamatrios e fator tecidual. A ativao do mecanismo hemosttico foi demonstrada pela elevao de marcadores de coagulao, facilitando a identificao daqueles pacientes com
RSCESP (72594)-1036
maior risco de evoluo desfavorvel. As limitaes para avaliao da hemostasia constituram-se de dificuldades tcnicas na coleta, na centrifugao e no armazenamento da amostra, alm da ampla variao temporal de alguns marcadores de coagulao entre os indivduos. Durante a fase aguda da doena arterial coronria, vrios estudos confirmaram a ativao do mecanismo hemosttico, enfatizando o papel central da trombose na patognese da angina instvel e infarto do miocrdio, sustentando a importncia da terapia antitrombtica na preveno de eventos cardacos. No obstante, nenhum estudo considerou as alteraes dos marcadores de coagulao, em indivduos normais e em pacientes com doena arterial coronria, decisivas para iniciar ou modificar uma terapia subseqente. Descritores: coagulao, fibrinlise, fatores hemostticos, doena arterial coronria.
I NTRODUO
Os sistemas de coagulao e de fibrinlse so complementares, e interagem entre si e com as plaquetas. Participam de uma srie de eventos fisiolgicos e fisiopatolgicos, propiciando o mecanismo de trombose caso uma placa aterosclertica estvel torne-se ativa e sofra ruptura ou fissura. Isso significa que a gradual e progressiva formao de uma leso aterosclertica pode ser, episodicamente, surpreendida por crescimento acelerado e sbito. Eventualmente, a perda de clulas endoteliais determina o desenvolvimento da aterosclerose. A expo700
sio da regio imediatamente abaixo do endotlio proporciona a adeso das plaquetas, a formao do cogulo e a liberao dos fatores de crescimento(1) . O endotlio medeia ativamente a interao sangue e parede arterial coronria. Ao produzir prostaciclina, xido ntrico e ativador do plasminognio tissular, inibe a agregao plaquetria e a formao do trombo de fibrina. Entretanto, mesmo quando aparentemente saudvel e estruturalmente intacto, o endtelio acima da placa aterosclertica ou aquele exposto a mediadores inflamatrios fica sujeito a alterao de sua funo, tornando-se mais ou menos trombognico(2, 3) . Embora no tenha sido demonstrado, convincentemente, in
RIZZI COELHO O e cols. Hemostasia e doena arterial coronria
vivo, o trombo poderia se formar no endotlio intacto. Em cultura de clulas endoteliais, mediadores inflamatrios como interleucina-1 e fator de necrose tumoral estimulariam a expresso de fator tecidual, favorecendo a coagulao(2) . Esses e outros mediadores inflamatrios contribuiriam para a instabilidade da placa, por meio da destruio do tecido conectivo estrutural, predispondo a ruptura e fissura. Portanto, o desequilbrio entre coagulao e fibrinlise deve proporcionar a maioria dos eventos cardiovasculares (4) . Os nveis plasmticos dos fatores de coagulao contribuem para a resposta individual e especfica frente a injrias vasculares, como a ruptura da placa. E, independentemente de insultos vasculares, podem ocorrer deficincias de protenas que favorecem a anticoagulao, como a antitrombina III, as protenas C e S(5-7) , e anormalidades dos fatores fibrinolticos, como o inibidor do ativador do plasminognio (8) .
COAGULAO E
FIBRINLISE
Existe um antagonismo dinmico e equilibrado entre os sistemas de coagulao e anticoagulao, semelhante ao observado nos mecanismos de fibrinlise e antifibrinlise. Ambos os sistemas so complementares, interagindo entre si e com as plaquetas. De forma sistemtica, ocorreria um nvel de coagulao, clinicamente imperceptvel, que seria balanceado por uma fibrinlise reativa. Quando as formas zimgenas inativas dos fatores circulantes so ativadas, por meio de protelise, para formas enzmicas, manifesta-se a coagulao. O limite da coagulao o sistema anticoagulante ativo. Tais atividades podem ser evidenciadas pelas dosagens dos produtos resultantes, o fragmento 1.2 da protrombina e o fibrinopeptdeo A(9, 10) . Os marcadores da ativao plaquetria, a tromboglobulina plasmtica e o tromboxano A 2 tambm alcanam nveis detectveis em indivduos aparentemente normais(11,12). O fato de o nvel de coagulao representar um fenmeno constante relacionado s mnimas injrias vasculares ou, at mesmo, estase sangunea, que ocorre em algum vaso, ainda continua sendo uma hiptese. Tais eventos poderiam variar em intensidade, sendo mais altos em alguns indivduos e baixos em outros. Em algum momento, a coagulao ativa pode ser dramaticamente amplificada, seguindo a injria do endotlio ou ruptura de uma placa aterosclertica. O equilbrio perdido. A atividade coagulante excede a anticoagulante e a resposta fibrinoltica(13-15) . Aps a ruptura da placa (Fig. 1), o colgeno, ex-
posto na regio subendotelial, e a trombina, gerada pelas vias intrnsecas e extrnsecas do sistema de coagulao, determinam a ativao das plaquetas. Difosfato de adenosina, liberado das hemcias, e araquidonato constituem outras vias para a agregao plaquetria. Os grnulos secretores das plaquetas participam do mecanismo. Os grnulos densos contm difosfato de adenosina, serotonina, clcio e fosfato. Os grnulos liberam fibrinognio, fator de von Willebrand, fibronectina, albumina, trombospondina, fatores plaquetrios 4 e 5 e fator de crescimento. O clcio liberado no citoplasma, a partir da ao da fosfolipase sobre o fosfatidilinositol da membrana das plaquetas ativadas. Promove contrao das plaquetas, levando maior liberao de serotonina, difosfato de adenosina e araquidonato. O difosfato de adenosina, em presena de clcio e fibrinognio, um forte agonista plaquetrio. Induz a interao entre plaquetas, por meio da exposio dos receptores de glicoprotena IIb/IIIa ao fibrinognio e ao fator de von Willebrand(16) . O araquidonato da membrana das plaquetas convertido em tromboxano A2 pela cicloxigenase e tromboxano sintetase. O tromboxano A 2 favorece a agregao plaquetria, porque expe stios ocultos de ligao, no complexo glicoprotena IIb/IIIa, ao fibrinognio e ao fator de von Willebrand, pela mobilizao do clcio intracelular(17) . A ativao das plaquetas ocorre, ento, segundo a exposio de vrios receptores. O fator de von Willebrand conecta-se glicoprotena Ib/IX da regio subendotelial, constituindo importante mecanismo para a adeso das plaquetas (19) . Outra via corresponde unio do colgeno exposto glicoprotena Ia/Ib. glicoprotena IIb/IIIa ligam-se o fibrinognio, o fator de von Willebrand e a fibronectina, favorecendo a interao plaqueta-plaqueta. Simultaneamente, a exposio do colgeno e do fator tecidual da regio subendotelial precipita a cascata de coagulao intrnseca e extrnseca. A formao de stios especializados na superfcie das clulas essencial na propagao da resposta coagulante. Tais stios podem ser expressos nas plaquetas, moncitos e, possivelmente, clulas endoteliais (20, 21) , constituindo substratos para a ativao dos fatores IX, VIII, X e V. Em presena do clcio, o fator tecidual liga-se aos fatores VII e VIIa, formando um complexo que ativa os fatores IX e X(22, 23) . Os fatores Xa e V a, juntamente com o clcio, formam o complexo protrombinase, na membrana das plaquetas, onde convertem a protrombina em trombina. O produto final, a trombina, catalisa o fibrinognio a fibrina, induz uma ligao cruzada com a fibrina para ativar o fator XIII e promove a gerao de novas trombinas,
701
Figura 1. Processo de trombose. (Adaptado da referncia 18.) para estimular os fatores V e VIII. A polimerizao da fibrina previne a embolizao do trombo. Ao mesmo tempo, a trombina favorece a ativao plaquetria (24) . Conseqentemente, ocorre aumento da formao e da atividade do complexo protrombinase, possibilitando a produo de mais trombina, a partir da protrombina(25) . Na circulao, a trombina prontamente inibida pela antitrombina III. Esta tambm inibe os fatores X e VII ativos, limitando a atividade e a formao da trombina (26, 27) . Entretanto, aquela ligada ao trombo de fibrina parcialmente protegida da antitrombina circulante, facilitando a contnua produo de fibrina e ativao de plaquetas. Como derradeira enzima do sistema de coagulao, a trombina responsvel pela converso do fibrinognio em fibrina. Mas tambm atua sobre a atividade enzimtica de vrios fatores e co-fatores (28) ,
702
favorecendo a coagulao. Paradoxalmente, aps a expresso da trombomodulina nas clulas endoteliais, a trombina age a favor da anticoagulao, j que ativa a protena C(29) . Juntamente com a protena S, inativa os fatores X e V ativos. Por meio de mecanismo ainda incerto, a trombina poderia, inclusive, promover fibrinlise(30) . Alm disso, exerce atividade como fator de crescimento(31) e possui propriedades vasoativas (32) . A limitao da coagulao ocorre pela expresso de stios de ligao ao plasminognio, nas clulas endoteliais, permitindo a gerao de fatores fibrinolticos, como a plasmina(33, 34) . Mesmo a fibrina atua como pr-fibrinoltico, porque facilita a converso do plasminognio em plasmina, segundo atividade cataltica do ativador do plasminognio tecidual. A plasmina representa a ltima enzima fibrinoltica, convertendo a fibrina insolvel em seus produtos de
degradao. Os produtos de degradao da fibrina inibem a ligao das plaquetas (35) e, por outro lado, estimulam a produo de fibrinognio(36) , influenciando o balano da coagulao. A plasmina responsvel pela eliminao da fibrina, em condies fisiolgicas de formao de cogulos, mantendo o equilbrio coagulao/fibrinlise. capaz de deslocar, tambm, a balana em direo dissoluo do trombo, por meio da degradao do fibrinognio, e da inativao do fator V e, provavelmente, do fator VIII(37) . A 2-antiplasmina inibe a plasmina, sem necessidade de qualquer co-fator(38) . um inibidor de ao rpida, que atua apenas sobre a plasmina livre na circulao(39) . Aquela ligada fibrina insolvel fracamente inibida. Entretanto, a produo efetiva da plasmina, pela ao do ativador do plasminognio tecidual, depende da presena da fibrina. Portanto, a mais eficiente inibio da plasmina consiste no bloqueio de sua gerao, promovido, em primeira instncia e fisiologicamente, pelo primeiro inibidor do ativador do plasminognio tecidual (PAI-1)(40) . O segundo (PAI-2)(41) e o terceiro (PAI-3)(42) promovem pequena inibio da ativao do plasminognio. O ltimo ainda tem capacidade de inibir a protena C ativada(43) , impedindo a ativao do fator V. Enfim, os processos de coagulao e fibrinlise no so separados, mas interativos e complementares, sempre buscando um balano dinmico e equilibrado.
RELAO
ENTRE COAGULAO, ATEROSCLEROSE E DOENA ARTERIAL CORONRIA
A trombose parece estar envolvida na maioria dos eventos cardiovasculares (4) . O trombo, ao se transformar em mbolo, pode causar morte sbita(44) ; ou, ao crescer progressivamente, determina obstruo parcial ou completa do leito da artria coronria(45, 46) , provocando angina instvel ou infarto do miocrdio. A trombose, alm de precipitar o evento clnico, tambm facilita o desenvolvimento do processo de aterosclerose(15, 47-49) . Postula-se uma possvel participao de fatores de crescimento, principalmente aquele derivado das plaquetas, e de citocininas no surgimento precoce da aterosclerose. provvel que a adeso de plaquetas e moncitos, em uma superfcie endotelial injuriada, esteja envolvida com o evento inicial da aterognese(47, 50, 51), bem como com o processo de coagulao e trombose. Apesar de a trombose ocorrer posteriormente, h evidncias de que o fibrinognio e os produtos de degradao de fibrina j estejam presentes numa leso aterosclertica precoce(52,53). Uma
placa rica em lipdeo, frgil e resultante de fatores de riscos primrios aterognicos, quase sempre est sujeita a ruptura. Quando rompe, so os fatores trombticos que determinam a extenso, a durao e a lise do trombo(50) . Frente ocluso completa, os eventos clnicos apresentam-se mais graves, devido ausncia de circulao colateral, que costuma se desenvolver quando a obstruo progride gradualmente(50) . O trombo no-oclusivo, eventualmente, reorganiza-se, sendo incorporado placa. A freqncia e a recorrncia da trombose vo depender, fundamentalmente, dos fatores de risco trombticos (50) . No processo da aterotrombognese, ressalta-se o papel do fator tecidual (Fig. 2). uma glicoprotena pequena (47 kd) da membrana, um membro da superfamlia das citocininas. Por meio de sua ligao com o fator VIIa(54) , forma o complexo binrio que ativa os fatores IX e X, desencadeando a cascata de coagulao(55) . Estudos imuno-histoqumicos tm demonstrado que clulas dentro da placa de aterosclerose expressam o RNA mensageiro e antgeno do fator tecidual (56, 57). Localiza-se nas clulas musculares lisas dos vasos, na matriz extracelular, nas clulas espumosas ou moncitos adjacentes a uma fissura e, mesmo, no endotlio que reveste a leso aterosclertica(56, 58) . Assim, essas clulas, que normalmente no so trombognicas, podem adquirir tal propriedade, conferindo, aos vasos com aterosclerose, a capacidade de desencadear a coagulao sangunea. Vrios estudos tm investigado os efeitos das lipoprotenas aterognicas, dos fatores de crescimento e dos sinais imunorreguladores sobre a expresso do fator tecidual nas clulas endoteliais, nos moncitos e nos macrfagos. Quando oxidadas, as lipoprotenas de baixa densidade, em cultura de clulas endoteliais, induziram a expresso do fator tecidual (60) . Entretanto, o comportamento dos moncitos e macrfagos, frente s modificaes das lipoprotenas de baixa densidade, foi distinto. A acetilao das lipoprotenas de baixa densidade no afetava as clulas endoteliais (61) , mas aumentava extraordinariamente a expresso em moncitos e macrfagos, provavelmente porque ocorreria regulao diferente das protenas nos dois tipos celulares (62, 63) . Tal efeito relacionou-se ao acmulo de colesterol livre nos macrfagos, sugerindo o papel do lipdeo na modulao do fator tecidual(63) . O fator de crescimento derivado das plaquetas e a trombina rapidamente induziram a transcrio gentica do fator tecidual, na superfcie das clulas musculares lisas (64) ; porm, sua exposio foi transitria e a atividade esteve limitada. O restante ficou disponvel, como uma reserva intracelular latente(63) . Tal observa703
pertenso, intolerncia glicose, hipertrigliceridemia, baixos nveis de HDLcolesterol e hiperinsulinemia compem a sndrome de resistncia insulina (72) , freqentemente observada em obesos, mas que se manifesta mesmo em pessoas de hbito normal. Sua funo fibrinoltica reduzida, devido elevao plasmtica do primeiro ativador do plasminognio, associada ao quinteto sindrmico influenciam de forma adversa o prognstico(73, 74) e o desenvolvimento da doena aterotrombtica(74, 75) .
MARCADORES
DA ATIVAO DO SISTEMA DE COAGULAO E FIBRINLISE
Figura 2. Fator tecidual e formao do trombo de fibrina. (Adaptado da referncia 59.) o realou o conceito de que a distribuio celular do fator tecidual poderia representar o mecanismo controlador da trombognese no endotlio. Similarmente, o fator de crescimento do endotlio vascular e o fator de necrose tumoral, atuando em combinao, estimulavam sinergicamente a sntese e a quantidade de fator tecidual ativo e disponvel sobre a superfcie das clulas endoteliais (65,66). O CD40, uma molcula reguladora de sinais imunolgicos, foi identificada, juntamente com seu receptor, em clulas de leses aterosclerticas. Alm de ativar o fator tecidual, modulou funes-chave de moncitos e macrfagos, crticas para as manifestaes clnicas do ateroma (67) . Mais recentemente, o papel da inflamao no desenvolvimento da doena vascular aterotrombtica tem merecido crescente reconhecimento. A identificao de macrfagos ativados na placa vulnervel, a associao da protena C reativa e os nveis de interleucina6 sugerem participao inflamatria crucial (68) . Os nveis sricos do terceiro complemento (C 3) correlacionaram-se com o risco de futuros eventos, como infarto do miocrdio e acidente vascular cerebral(69) , evidenciando o envolvimento de um processo imune. Finalmente, os marcadores inflamatrios da fase aguda (fibrinognio, protena C reativa e interleucina-6) (70) e as clulas endoteliais, por meio do fator de von Willebrand(71) , podem ser ativados, face a uma sndrome metablica rica em fatores de risco aterognicos. Hi704
Embora seja possvel dosar os fatores circulantes e seus produtos de ativao, no tem sido possvel inferir de qual stio potencial e em que tempo poderiam ocorrer fenmenos relacionados coagulao. No bastasse tal fato, mesmo as tcnicas utilizadas para medidas dos marcadores de coagulao e fibrinlise sofrem restries crticas. Existem dificuldades relativas via de coleta, s formas de centrifugao, congelao e ao armazenamento do sangue. Alm disso, alguns fatores, como o ativador do plasminognio tecidual e seu inibidor, exibem variao diurna, limitando o horrio da realizao do exame. Ainda assim, vrios marcadores do estado hemosttico foram dosados. Atividade coagulante do fator VII, antgeno do fator VII, fator VII ativado, peptdeo de ativao do fator IX, fragmento 1.2 da protrombina e fibrinopeptdeo A constituram um grupo de marcadores de coagulao, que estiveram associados ao risco de doena arterial coronria (76) . A elevada agregao espontnea das plaquetas representou um fator de risco independente para ocluso vascular em indivduos saudveis. Juntamente com altos nveis de fibrinognio e outras variveis hemostticas (plasminognio, fator VIIa, fator VIIIa, fator de von Willebrand, antitrombina III e tempo de trombina), foi considerada um indicador do processo aterosclertico contnuo e ativo (77) . Observou-se, em sndrome coronria aguda, marcada concentrao srica do ativador do plasminognio tecidual e seu inibidor, quando comparada a pacientes com angina estvel. Na primeira condio clnica, manifestou-se um estado de hipercoagulabilidade em que tanto a atividade da
trombina como os dmeros D, um dos produtos de degradao da fibrina, estavam aumentados. Entretanto, a mxima liberao endotelial do ativador do plasminognio tecidual era inicialmente reduzida e se recuperava durante a evoluo, sugerindo reduo transitria da reserva fibrinoltica, em pacientes com angina instvel e infarto agudo do miocrdio(78) . A ativao da cascata de coagulao pode ser identificada em diferentes nveis. Quantifica-se a atividade do fator Xa pelo fragmento 1.2, um polipeptdeo de 31 kd, liberado do radical aminoterminal da protrombina, durante sua converso em trombina. A deteco da atividade da trombina se faz pelo fibrinopeptdeo A, que contm 16 aminocidos e clivado da cadeia do fibrinognio, durante sua transio em fibrina. Assim, nveis plasmticos elevados de fragmento 1.2 e fibrinopeptdeo A significam maior produo de fator Xa, que gera quantidade suficiente de trombina livre, para iniciar a formao do trombo. Com o aumento das concentraes sricas apenas do fragmento 1.2 da protrombina, verifica-se grande produo de fator Xa, incapaz de produzir trombina necessria, porm suficiente para criar um estado de hipercoagulabilidade (9) . Os complexos trombina-antitrombina III podem ser detectados aps o incio da trombose e refletem a elaborao da trombina(79) . A anticoagulao com heparina determinou seu decrscimo, presumivelmente pela efetiva inibio da gerao da trombina. Diferentemente, em pacientes com infarto do miocrdio submetidos a tromblise, foi relatado aumento dos complexos trombina-antitrombina III(80) . No entanto, a despeito da possibilidade de se dosar a maioria dos marcadores de coagulao, faltam respostas sobre intensidade, riscos e benefcios de um tratamento individualizado, baseado em medida exeqvel, simples e de baixo custo.
FAT ORES
DE RISCO TROMBTICOS, ESTUDOS CLNICOS E PROGNSTICOS
Os fatores de risco trombticos controlam o incio, a propagao, o trmino e a eliminao do trombo. Incluem os fatores pr-coagulante, anticoagulante, prfibrinoltico e antifibrinoltico, bem como aqueles que influenciam a ativao de plaquetas, moncitos e clulas endoteliais. Mesmo os lipdeos plasmticos podem ser considerados fator de risco trombtico, devido a seu provvel papel na expresso da atividade do fator VII(81) . Em indivduos aparentemente saudveis, a atividade coagulante elevada do fator VII foi relacionada
ao desenvolvimento da doena coronria aterosclertica ou morte cardaca(9) . Em sentido oposto, um estudo, com aproximadamente 95% de participantes sem doena cardiovascular, demonstrou a falta de relevncia do fator VII na patognese da doena arterial coronria(82) . O fibrinognio, quando em altas concentraes no plasma, estava associado a maior risco de infarto do miocrdio no-fatal ou morte cardaca, em indivduos normais (8)(83) e pacientes com angina do peito(84) . Deve, pois, constituir um importante elemento no desenvolvimento da doena arterial coronria, pelo seu efeito sobre a viscosidade sangunea, a agregao plaquetria, e a formao de fibrina e, tambm, de ateroma (85) . Tais dados, a despeito de alguns conflitos, sugeriram que o balano a favor de protenas de coagulao implicou o desenvolvimento de eventos cardacos. Os resultados deveriam ser semelhantes, quando ocorresse reduo na resposta anticoagulante. A antitrombina III representa um potente mecanismo de defesa contra a trombose. Presume-se que, em nveis plasmticos baixos, esteja associada a riscos cardacos aumentados. Surpreendentemente, mesmo quando a concentrao srica era alta, havia risco elevado de morte de origem cardiovascular em indivduos saudveis (86) . Frente aos relatos, ficava demonstrada a inconsistncia da associao da antitrombina III com o risco de doena arterial coronria, semelhante que se verificou para o fator VIII, o fator de von Willebrand e a protena C(84, 86-88) . Altos nveis plasmticos do inibidor do ativador do plasminognio implicaram piora da atividade fibrinoltica e, conseqentemente, maior risco de recorrncia de infarto do miocrdio, em sobreviventes jovens (73) . Houve, inclusive, forte e positiva correlao entre a atividade do inibidor do primeiro ativador do plasminognio e a prevalncia da doena arterial coronria em um estudo com indivduos de meia-idade (50 a 59 anos)(82) . Em contraste, nos homens mais idosos, a atividade fibrinoltica no foi um preditor significativo de coronariopatia(89) . Os defeitos de fibrinlise, que predispem trombose, estiveram associados ao desenvolvimento de doena cardaca em pacientes at 64 anos de idade(89) . Na sndrome coronria aguda, houve clara evidncia da ligao entre hipercoagulabilidade e prognstico. Um estudo prospectivo demonstrou evoluo desfavorvel dos pacientes com angina instvel, quando o nvel plasmtico do fibrinopeptdeo A estava elevado(90) . Numa anlise multivariada, altas concentraes sricas de fibrinopeptdeo A, alteraes eletrocardiogrficas isqumicas persistentes no Holter de 24 horas
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e trombose coronria angiografia correlacionaramse com a ocorrncia de infarto do miocrdio e morte(91) . Para pacientes com infarto agudo do miocrdio, submetidos a tromblise farmacolgica e mantidos com terapia antitrombtica, quanto mais altos os nveis iniciais de fragmento 1.2 da protrombina maior o risco de morte ou reinfarto, em trinta dias de seguimento(92) . Em outro estudo, que utilizou pacientes com angina instvel ou infarto agudo do miocrdio, foi verificado que, durante a admisso, as concentraes plasmticas de fragmento 1.2 e fibrinopeptdeo A eram altas, significando um processo trombtico ativo e contnuo; depois de seis meses, o primeiro marcador de ativao mantinha-se nos mesmos patamares, enquanto o segundo diminua significativamente naqueles com curso clnico desfavorvel, sugerindo persistente estado de hipercoagulabilidade, com mnima gerao de fibrina (93) . Os nveis de fibrinopeptdeo A decrescem, quando ocorre inibio da trombina exercida pelo complexo heparina/antitrombina III(94) . A terapia plena com heparina determinou melhora do prognstico, pela reduo da incidncia de morte, infarto do miocrdio e angina refratria, em pacientes com sndrome coronria sem elevao do segmento ST(95) . Contrariamente, a inadequada heparinizao, evidenciada segundo os altos nveis de fibrinopeptdeo A, determinou resultados desfavorveis na angioplastia coronria(96) . Tais fatos sugerem uma possvel associao entre atividade da trombina e eventos clnicos. Elevaes plasmticas de fibrinopeptdeo A, complexo trombina/antitrombina e fragmento 1.2 da protrombina foram verificadas, durante a tromblise farmacolgica. Ao gerar um estado de hipercoagulabilidade, favoreceria a falncia teraputica. Aumentos sricos do complexo trombina/antitrombina, at 90 minutos aps o tratamento tromboltico, significavam ausncia de reperfuso ou reocluso. As medidas acima do normal de fibrinopeptdeo A e fragmento 1.2, 12 horas depois do infarto agudo do miocrdio, asso-
ciavam-se com maiores probabilidades de reinfarto e morte subseqentes. Em pacientes com angina instvel, a terapia tromboltica mostrou-se ineficaz e apresentou, inclusive, efeitos deletrios, mesmo quando associada heparina. Observou-se significativo aumento do fragmento 1.2 durante o perodo de administrao da estreptoquinase. Infarto do miocrdio e isquemia recorrente no Holter desenvolveram-se somente no grupo submetido a tratamento tromboltico. Assim, se baseado num trombo no-oclusivo, caracterstico da angina instvel, o benefcio da tromblise farmacolgica pode ser negligenciado, comparativamente a seu potente efeito pr-coagulante, que favorece a trombose e, conseqentemente, conduz ocluso total(97) .
CONCLUSO
A ativao dos mecanismos hemostticos, em pacientes com doena arterial coronria, associou-se a maior risco de evento cardaco e, conseqentemente, a pior prognstico. A trombose o elemento-chave para a progresso da aterosclerose e suas seqelas clnicas. Durante a fase aguda, enfatizou-se o papel central da trombose coronria na patognese da angina instvel e do infarto do miocrdio, sustentando a importncia da terapia antitrombtica na preveno de tais complicaes. Os marcadores de ativao do sistema de coagulao facilitaram o entendimento da fisiopatologia da doena arterial coronria e os mecanismos de ao das diversas drogas antitrombticas. Parecem promissores na identificao de pacientes suscetveis a eventos cardacos, porm seu significado na avaliao do risco individual permanece incerto. Para finalizar, essencial seria reconhecer, em estudos prospectivos futuros, as implicaes relativas ativao do sistema hemosttico em indivduos normais e em pacientes com doena arterial coronria, utilizando os marcadores de coagulao como ferramenta obrigatria para decidir o melhor tratamento clnico.
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HEMOSTASIS
AND CORONARY HEART DISEASE
OTVIO RIZZI COELHO, ADRIANA DE ALMEIDA UETI, OSVALDO MASSAYOSHI UETI

An imbalance between coagulation and fibrinolysis systems favors the majority of cardiovascular events. The occurrence of unstable angina, myocardial infarction or reinfarction, and sudden death has been attributed to the development of intracoronary thrombosis. Cells within atheroma may influence and precipitate these clinical complications. Nevertheless, rupture of coronary plaques is probably the most important mechanism underlying the sudden onset of coronary thrombosis. Furthermore, thrombotic response may depend on thrombogenicity of the endothelium, certain blood components and their interaction with lipids, inflammatory mediators and tissue factor. Activation of the hemostatic mechanism has been found in patients with high levels of the coagulation markers and may be helpful in identifying patients who are at the greatest risk of an unfavorable outcome. Limitations to assessing hemostatic function are probably due to technical difficulties in blood sampling collect, centrifugation, and storage, besides coagulation activation markers vary widely among individuals. During the acute phase of coronary heart disease, various studies have confirmed this activation of hemostatic mechanisms, emphasizing the central role of coronary thrombosis in the pathogenesis of unstable angina or myocardial infarction and supporting the importance of antithrombotic therapy in the prevention of such complications. Notwithstanding, any study hasnt considered these markers of the hemostatic system activation decisive to subsequent therapy, in normal individuals and in patients with coronary artery disease. Key words: coagulation, fibrinolysis, hemostatic factors, coronary heart disease.
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HOMOCISTENA E
CORONARIOPATIA
JOS ROBERTO TAVARES, EDSON STEFANINI, VALTER C. LIMA , ANTONIO CARLOS CARVALHO
Disciplina de Cardiologia Escola Paulista de Medicina UNIFESP Endereo para correspondncia: Rua Napoleo de Barros, 715 10 o andar CEP 04024-002 So Paulo SP
Possveis novos fatores de risco para doenas cardiovasculares incluem agentes infecciosos, tais como Chlamydia pneumoniae e Helicobacter pylori, mediadores inflamatrios, como a protena C reativa e a interleucina-6, e marcadores hemostticos. Nvel elevado de homocistena um dos mais recentes fatores de risco identificados. A hiper-homocisteinemia um fator de risco inRSCESP (72594)-1037
dependente para cardiopatia coronria, e, adicionalmente, pode atuar de forma sinrgica com outros fatores de risco, tais como tabagismo, diabete melito e hipercolesterolemia, induzindo a disfuno vascular e acarretando aterosclerose e trombose. Descritores: homocistena, doena arterial coronria, aterosclerose.
HISTRICO
Em 1965, as pediatras Vivian Shih e Mary Efron (1) localizaram o primeiro caso de homocistinria publicado na literatura mdica trinta e dois anos antes (2) e cujo tio havia morrido de doena semelhante. Tambm foi relatado o caso de um menino de dois meses de idade com homocistinria e cistationinria(3) . A comparao deste segundo caso com o primeiro (de 1933) possibilitou ao Dr. MacCully, do Departamento de Patologia da Harvard Medical School, formular a hiptese de que a hiper-homocisteinemia causaria aterosclerose precoce, criando, assim, a teoria da homocistena, em 1964 (4) . A identificao da homocistena ocorreu em 1932, por Du Vigneaud(5) , que publicou trabalho pioneiro sobre a importncia desse aminocido na bioqumica e na nutrio. Rineheart e Greenberg, (6) em 1949, descobriram que a deficincia de vitamina B 6 na alimentao causava arteriosclerose em macacos(6) . Em 1960, Cantoni e Mudd, em Bethesda, descreveram a bioqumica completa da homocistena e tornaram possvel a compreenso de seu metabolismo.
712
Em 1981, Gruberg e Raymond publicaram o primeiro livro sobre a teoria da homocistena e doena cardaca, intitulado Beyond Cholesterol.
QUE HOMOCISTENA E COMO SEU METABOLISMO?
A homocistena um aminocido com radical sulf em sua molcula, formada durante a transformao da metionina. A metionina um aminocido essencial encontrado nas protenas da dieta. A homocistena metabolizada por uma de duas vias: remetilao e/ou transulfurao (Fig. 1). No ciclo da remetilao, a transformao depende da aquisio de um grupo metil numa reao catalisada pela metionina sintetase(7) . A vitamina B 12 (cobalamina) um co-fator essencial para o funcionamento da metionina sintetase(7) . O N5-metil-tetrahidrofolato o doador do radical metil nessa reao, e a enzima N5,N10metilenotetrahidrofolato redutase tem funo catalisadora no ciclo de remetilao. Submetida a condies nas quais excesso de metionina est presente ou a sntese de cistena ne-
TAVARES JR e cols. Homocistena e coronariopatia
cessria, a homocistena entra na via de transulfurao. Nessa via, a homocistena mais a serina formam a cistationina, numa reao catalisada pela enzima cistationina beta-sintetase(7) . A vitamina B 6 age nessa reao como co-fator essencial, de maneira anloga ao papel da vitamina B12 na via de metilao. A cistationina , subseqentemente, hidrolisada para formar cistena, a qual pode ser incorporada glutationa ou metabolizada para sulfato e excretada na urina (8) . O metabolismo da homocistena sofre, assim, a influncia das concentraes de piridoxina, cobalamina e folatos e da integridade das diversas vias implicadas em seu metabolismo(9) .
MTODOS
PARA DOSAGEM DA HOMOCISTENA
A homocistena plasmtica pode ser medida por diversos mtodos (7) : analisador de aminocidos (10) , radioenzimtico(11, 12) , espectrometria de massa(13) , cromatografia gasosa-espectrometria de massa(14) , e cromatografia de alto desempenho com deteco fluorimtrica(15, 16) e eletroqumica(17, 18) . Cerca de 70% da homocistena plasmtica circulam unidos a protenas mediante pontes dissulfricas, e o restante circula livre, ou reduzida ou combinada mediante oxidao com outra molcula de homocistena (homocistina) ou com cistena (dissulfrica mista)(19) . A conservao das amostras sanguneas feita em temperatura de 20 oC e procede-se a separao do plasma no menor tempo possvel, o que fundamental para a dosagem correta, pois a temperatura ambiente por quatro horas acarreta aumento esprio de 35% na concentrao de homocistena. A medio dos nveis basais de homocistena pode ser realizada em jejum e os valores oscilam entre 5 mol/l e 15 mol/l. H dificuldades para definir a normalidade de homocisteinemia devido a sua contnua variabilidade biolgica. Nveis de concentrao entre 16 mol/l e 30 mol/l so considerados aumento moderado; entre 31 mol/l e 100 mol/l, como aumento intermedirio; e acima de 100 mol/l, como elevado(20) . Na Escola Paulista de Medicina (UNIFESP), utilizamos a determinao pelo mtodo descrito por Pfiffer e colaboradores(21) , que combina todas as condies para uma boa anlise (sensibilidade, especificidade e reprodutibilidade). Trata-se de mtodo desenvolvido em cromatografia lquida de alto desempenho com deteco fluorimtrica (HPLC) e eluo isocrtica, usando substrato especfico do grupo tiol, o 7-fluoro2,1,3-benzodiazole-4-sulfonato (SBD-F). Cruz e colaboradores (22) publicaram, recentemente, a padroni-
zao da dosagem de homocistena por cromatografia lquida de alta presso e sua aplicao em pacientes com doena arterial coronria. (22) A prevalncia de hiper-homocisteinemia na populao geral de 5% a 10%, aproximadamente 15 mol/l no percentil 90 a 95(23) . Entretanto, parece ser mais elevada na populao idosa (30% a 40%)(24) . Se esses resultados baseados em estudos so corretos, aproximadamente 10% de eventos de doena arterial coronria podem ser atribudos a nveis elevados de homocistena (25) . Nveis elevados de homocistena esto associados a sexo masculino, idade(26,27) e estado ps-menopausa em mulheres. (28,29) Aspectos nutricionais (e nveis plasmticos) de vitaminas B 6, B 12 e folato, predisposio gentica e funo tireoidiana (23) podem tambm elevar os nveis de homocistena, assim como algumas medicaes: niacina, metotrexato e fenitona(23-30) .Tem sido descrito que diferenas tnicas interferem nos nveis de homocistena, sendo esses nveis menores na raa negra em relao branca ou asitica(31,32).
HOMOCISTENA
E DOENA VASCULAR
Parece evidente que, embora ainda no identificados, possam existir fatores de risco alm dos clssicos. Isso porque os fatores de risco conhecidos explicam apenas 50% dos casos com sndrome isqumica aguda. Em 1969, McCully(4) fez uma observao clnica ligando concentraes elevadas de homocistena plasmtica com doena vascular. Relatou trombose arterial extensa e aterosclerose grave em duas autpsias de crianas com concentraes elevadas de homocistena plasmtica e homocistinria. Com base nessas observaes, props que nveis elevados de homocistena (hiper-homocisteinemia) poderiam causar doena vascular aterosclertica. Algumas observaes realmente sugerem papel importante para a homocistena no desenvolvimento de doena vascular (33) , pois ela pode promover oxidao do LDL-colesterol, proliferao de clulas musculares lisas, ativao de plaquetas e fatores de coagulao, e disfuno endotelial(23-34) . Portanto, alteraes no metabolismo da homocistena tm papel potencial na patognese da aterosclerose e outras condies, tais como trombose venosa(35,36). Em 1990, McCully e colaboradores, (37) em modelo experimental de aterognese, demonstraram que nveis elevados de homocistena, mesmo com dieta hipolipemiante associada, produziam leses intimais. McCully(38) e Dudman e colaboradores (39) postularam que o excesso
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Figura 1. Metabolismo da homocistena. de homocistena resultaria em sulfatao anormal de proteoglicanos atravs da substncia intermediria tiolactona homocistena, conhecida como toxina celular(38, 39) . Estudos recentes sugerem que o endotlio vascular, em pacientes com deficincia de cistationinabeta-sintetase, tem maior suscetibilidade para injria induzida pela homocistena, e que esta induz a proliferao celular alm de impedir a regenerao do dano da clula endotelial. (40,41) Tambm foi demonstrado que a homocistena causa oxidao de LDL com potenciais efeitos citotxicos e que poderiam ter implicaes na injria endotelial (42,43). Efeitos da homocistena nas propriedades hemostticas vasculares incluem inibio da protena C reativa, e ativao e diminuio da expresso de trombomodulina na superfcie celular, o que poderia contribuir para o desenvolvimento de tromboses(44) . A hiper-homocisteinemia recebeu maior ateno
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durante a ltima dcada e tem sido associada a fumo, dislipidemia, hipertenso e obesidade como fator de risco independente para doena cardiovascular. Alm de seu papel na doena cardiovascular, o aumento dos nveis de homocistena tem sido implicado em outras condies clnicas, incluindo defeitos no tubo neural, aborto espontneo, placenta prvia, recm-nascido com baixo peso, insuficincia renal, diabete no-insulinodependente e suas complicaes, artrite reumatide, alcoolismo, osteoporose e doenas neuropsiquitricas (Tab. 1).
IMPORTNCIA
DA HOMOCISTENA NA DOENA ARTERIAL CORONRIA
Os mecanismos postulados para a associao de nveis elevados de homocistena com doena arterial coronria originaram-se a partir da constatao de que
Tabela 1. Condies associadas com nveis elevados de homocistena. Alcoolismo Doena de Alzheimer Declnio cognitivo Doena arterial coronria Trombose venosa profunda Depresso Nefropatia diabtica Retinopatia diabtica Claudicao intermitente Esclerose mltipla Infarto do miocrdio Lpus eritematoso sistmico Doenas hiperproliferativas Psorase Fenitona, carbamazepina Metotrexato xido nitroso Hipolipemiantes (colestiramina, cido nicotnico) Diabete melito no-insulino-dependente Osteoporose Doena de Parkinson Doena vascular perifrica Placenta prvia Insuficincia renal Artrite reumatide Esquizofrenia Aborto espontneo Acidente vascular cerebral Defeito do tubo neural Neoplasias malignas Hipotireoidismo Transplantes Ciclosporina Deficincia e mutaes de enzimas: cistationina e metionina sintetase Deficincia de B 6, B 12 e folato
cerca de 50% dos pacientes com homocistinria apresentaro um evento vascular antes dos 30 anos de idade. Isso levantou a possibilidade de que nveis elevados de homocistena poderiam ser relevantes para o risco cardiovascular. Vrios estudos observaram que indivduos com nveis elevados de homocistena tm aumento do risco de doena arterial coronria. Entre eles incluem-se o Physicians Health Study, o Tromso Study e o Framingham Heart Study. Cerca de 30 estudos caso controle compararam os nveis de homocistena entre pacientes com doena arterial coronria e grupo controle sem doena(45,46). Pacientes com doena arterial coronria tinham nveis significativamente mais elevados de homocistena plasmtica em jejum em 22 de 27 estudos,(47, 48) com odds ratio de 1,2-10,9, aps ajuste para outros fatores de risco. Duas meta-anlises de estudos prospectivos confirmam esses achados: Boushey e colaboradores(25) e Wald e colaboradores(49) . Dois grandes estudos clnicos avaliaram o risco de doena coronria em pacientes com hiper-homocisteinemia. No Physicians Health Study, 14.916 mulheres sem doena aterosclertica conhecida tiveram a homocistena inicial medida e foram seguidas por um perodo de cinco anos (50) . Homens com concentrao plasmtica de homocistena 12% acima do limite normal tiveram cerca de trs vezes mais infarto do miocrdio, comparativamente aos que tinham nveis inferiores, aps correo para outros fatores de risco.
Os autores estimaram que em cerca de 7% de 271 pacientes que tiveram infarto do miocrdio isso poderia ser atribudo hiper-homocisteinemia. O Tromso Study, prospectivo, (51) encontrou resultados similares, e outros estudos prospectivos tm consistentemente indicado que a hiper-homocisteinemia um fator de risco independente para doena vascular (52-54) . O estudo prospectivo realizado por Nygard e colaboradores (55) , envolvendo 587 pacientes com doena coronria angiograficamente documentada, outro estudo recente importante (Tab. 2). Foram dosados os nveis iniciais de homocistena e os pacientes foram acompanhados por um perodo mdio de 4,6 anos, durante o qual 10,9% dos pacientes faleceram. Esses autores observaram forte associao entre a concentrao plasmtica de homocistena e a mortalidade total para nveis acima de 15 mol/l. O ajuste para proporo de mortalidade foi de 1,6 para pacientes com concentrao de homocistena > 15 mol/l, quando comparados com valores de 10 mol/l. Esse estudo tambm encontrou relao entre concentrao total de homocistena e extenso da doena coronria, sendo o nico a faz-lo at o momento. Boushey e colaboradores (56) , em uma meta-anlise, estimaram que 10% do risco de doena arterial coronria na populao geral podem ser atribudos homocistena. Em seu estudo, encontraram que o aumento de 5 mol/l nos nveis de concentrao plasmtica de homocistena aumenta o risco de doen715
Tabela 2. Relao entre os nveis de homocistena plasmtica e mortalidade total e por doena arterial coronria. (Adaptado da referncia 54.) Risco relativo (IC 95%) Nvel de homocistena (mol/l) <9 9-14,9 15-19,9 > 20 Nmero de pacientes (n = 587) 130 372 59 26 Mortalidade total (%) 3,8 9,9 25,4 26,9 Morte por doena arterial coronria** 1,0 2,3 (0,7-7,7) 2,5 (0,6-10,5) 7,8 (1,7-35,1)
Morte* 1,0 1,9 (0,7-5,1) 2,8 (0,9-9,0) 4,5 (1,2-16,6)
IC = intervalo de confiana. *Ajustado para idade, sexo, frao de ejeo de ventrculo esquerdo, nvel de creatinina, extenso da doena arterial coronria, tratamento para hipertenso, histria de diabete melito, tabagismo, contagem de plaquetas e uso de aspirina. **Ajustado para idade, sexo, frao de ejeo de ventrculo esquerdo, nvel de creatinina, nvel de colesterol total e extenso da doena arterial coronria. Tendncia de p = 0,01.
a arterial coronria tanto como aumento de 20 mg/dl na concentrao do colesterol. Clarke e colaboradores,(57) em estudo de coorte, dosaram a concentrao de homocistena aps carga de metionina em homens com doena vascular prematura e controles normais e demonstraram que 42% dos pacientes com doena cerebrovascular, 28% de pacientes com doena vascular perifrica e 30% de pacientes com doena arterial coronria tinham hiper-homocisteinemia. Esses mesmos autores encontraram risco relativo de doena arterial coronria em pacientes com hiperhomocisteinemia de aproximadamente 24 vezes em relao aos controles. No estudo de Pancharuniti e colaboradores (58) , realizado em 1994, foi observado progressivo aumento do risco de doena arterial coronria quanto maior os nveis de homocistena. O odds ratio para desenvolvimento de doena arterial coronria variou entre 1 e 6,7, com valores maiores nos quartis com nveis mais elevados de homocistena. Para nveis entre 10,2 mol/l e 11,7 mol/l, o odds ratio foi de 1,2; entre 11,7 mol/l e 13,7 mol/l, o odds ratio foi de 2,6; e para nveis acima de 13,7 mol/l, o odds ratio foi de 6,7. J o estudo prospectivo BUPA envolveu 21.500 homens em seguimento de 8,7 anos; as amostras de homocistena foram comparadas em 229 homens sem histria de doena arterial coronria mas que morreram de doena isqumica do corao e em 1.126 controles pareados por idade(49) . Esse estudo mostrou que
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homens com nveis de homocistena plasmtica acima de 15 mol/l tiveram quase trs vezes mais morte por doena isqumica do corao, aps ajuste para outros fatores de risco, tais como nveis de apolipoprotena e hipertenso (odds ratio de 2,9, com intervalo de confiana de 95% de 2,0 a 4,1). O mesmo estudo BUPA demonstrou resultados consistentes, com odds ratio de 1,8 (1,5 a 2,2) para evento isqumico cardaco para cada aumento de 5 mol/l na homocisteinemia.
PATOGNESE
DA LESO VASCULAR
Numerosos estudos realizados em modelos animais e in vitro sugerem que nveis elevados de homocistena so aterognicos, por distintos mecanismos. A disfuno endotelial foi estudada por Harker e colaboradores (59) , que observaram que a infuso endovenosa de homocistena em babunos produzia descamao do endotlio da aorta e diminuio da sobrevida das plaquetas. No anatomopatolgico, encontraram maior espessura da ntima, acmulo de lipdios e proliferao de clulas musculares lisas, sendo o dano endotelial proporcional concentrao dos nveis de homocistena. Acreditam os autores que a leso do endotlio ocorra de forma direta, com aumento do consumo de plaquetas e formao de trombo e aterognese. Recentemente foram descritas anomalias no metabolismo do cido araquidnico associado a
hiper-homocisteinemia, com maior sntese plaquetria de tromboxano A 2 , tanto in vitro como in vivo(60, 61) . A homocistena rapidamente autooxidada quando ligada ao plasma, formando a homocistina, mistura dissulfrica, e a homocistena tiolactona (Fig. 2). Espcies reativas potentes de oxignio, incluindo superxido e perxido hidrognio, so produzidas durante a auto-oxidao da homocistena, e perxido hidrognio, em particular, tem sido implicado na toxicidade vascular da hiper-homocisteinemia(62, 63) . Todos esses efeitos facilitam a formao de trombina e criam envolvimento pr-trombtico. Tsai e colaboradores (41) propuseram que a homocistena promove aterognese especificamente por induo da proliferao de clulas musculares lisas. A homocistena tambm causa dano diretamente na matriz vascular por afetar a funo bioqumica e biossinttica das clulas vasculares, alm de aumentar a formao de oxicolesterol altamente aterognico, a lipoperoxidao e a oxidao da lipoprotena de baixa densidade in vitro. (40-64) Nappo e colaboradores(65) demonstraram, recentemente, que elevaes discretas a moderadas dos nveis de homocistena em indivduos sadios ativam a coagulao, modificam as propriedades de adeso endoteliais e prejudicam as respostas vasculares L-arginina. O pr-tratamento com antioxidantes, vitamina E e cido ascrbico bloqueia os efeitos da hiper-homocisteinemia, sugerindo um mecanismo oxidativo para as Figura 2. Efeito vascular adverso da homocistena. O efeito da leses provocadas pelo excesso de homohomocistena envolve dano oxidativo para a clula endotelial cistena. vascular e aumenta a proliferao de clulas musculares lisas aps As propriedades vasodilatadoras das o metabolismo oxidativo da homocistena e homocistena clulas endoteliais normais tambm ficam tiolactona. A lipoprotena de baixa densidade (LDL) promove a afetadas pelo excesso de homocistena, deformao de clulas espumosas, as quais reagem com espcies vido principalmente diminuio na proreativas de oxignio. duo do xido ntrico(66) . Rodgers e colaboradores (67) demonstraram que as clulas endoteliais, em presena de homocistena, aumentam a expresso do fator V e da ativao da evidenciou que nveis elevados de homocistena protrombina. (67) Tambm tem sido descrita diminuio plasmtica esto associados com elevao do fator VIIa do nvel do fator VII e da antitrombina III em pacien- e gerao de trombina em pacientes com sndromes tes com homocistinria(68, 69) . O tratamento com isqumicas agudas (infarto do miocrdio e angina inspiridoxina e cido flico normaliza os nveis de tvel). Esses achados sugerem uma explicao para o antitrombina III(68) . efeito pr-trombtico da homocistena em sndromes Recente estudo de Mohamed e colaboradores (70) isqumicas agudas.
Em estudo realizado recentemente por Tabares e colaboradores (1999), analisando os nveis de homocistena plasmtica em pacientes com angina instvel, foi demonstrado que pacientes com angina instvel apresentavam nveis de homocistena de 12,7 + 6,7 mol/l, mais elevados que os observados nos controles, de 8,7 + 4,4 mol/l (p < 0,05). Entre as mulheres, houve diferena significativa entre os dois grupos para os nveis de homocistena (11,0 + 7,4 mol/l no grupo angina instvel versus 6,4 + 2,9 mol/l no grupo controle), fato que no ocorreu com os homens. Foram encontrados, nessa amostra, cerca de 24% dos pacientes com angina instvel e 8,6% do grupo controle com nveis de homocistena acima de 15 mol/l. Nveis elevados de homocistena parecem ser fator prevalente importante em nossa populao, especialmente em pacientes do sexo feminino.
ASSOCIAO DE PREDISPOSIO GENTICA COM HIPER- HOMOCISTEINEMIA E DOENA

ARTERIAL CORONRIA
Indivduos homozigotos para mutao do gene 5,10-metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR), encontrado em 4% a 14% da populao geral (71) , tm maior freqncia de nveis elevados de homocistena(72, 73). Essa associao tem sido mais freqentemente encontrada na populao japonesa e pouco detectada em brancos (74,75). Em uma meta-anlise envolvendo cerca de 5 mil pacientes em 8 estudos, essa mutao homozigtica foi associada a aumento do risco de doena arterial coronria (odds ratio, 1,22; IC 95%, 1,01 a 1,47)(72) . Em recente meta-anlise, Brattstrom e colaboradores (76) avaliaram os nveis de homocistena plasmtica em relao a 3 gentipos (TT, CT e CC). O estudo compreendeu 5.869 pacientes genotipados, em sua maioria portadores de doena arterial coronria, e 6.644 controles genotipados. Os de gentipo TT tinham concentraes plasmticas de homocistena 25% mais elevadas que os de gentipo CC. Entretanto, no houve diferena entre pacientes e controles na freqncia de alelos mutantes (T) (34,3% versus 33,8%) ou do gentipo TT (11,9% versus 11,7%). Nessa anlise de 23 estudos, o risco relativo de doena vascular associada com o gentipo TT foi de 1,12 (IC 95%, 0,92 a 1,37).
DIRETRIZES PARA O TRATAMENT O HIPER -HOMOCISTEINEMIA
DA
H poucos estudos randomizados, controlados, de interveno para reduo da concentrao de homo718
cistena no sangue e correlao com resultados clnicos. Alguns autores (77) tm relatado que o tratamento com folatos e vitamina B pode interromper o crescimento da rea da placa aterosclertica em pacientes com concentraes elevadas de homocistena (> 14 mol/l). Os efeitos do tratamento combinado de 250 mg de vitamina B6 e 5 mg de cido flico para reduzir os nveis de homocistena foram estudados por Van der Berg em pacientes com hiper-homocisteinemia e doena arterial coronria(78) . Houve normalizao da concentrao de homocistena no plasma, em jejum, em 91% dos pacientes. Estudos sugerem que os nveis de homocistena podem ser reduzidos pelo uso dirio, por longo perodo de tempo, de vitaminas contendo 0,4 mg de cido flico(79-81) . Pacientes com infarto do miocrdio que receberam 2,5 mg ou 10 mg de cido flico diariamente por 6 semanas apresentaram significante reduo (27% em ambos os grupos) dos nveis de homocistena plasmtica, apesar das concentraes normais do folato e cobalamina antes do tratamento(79) . Alguns estudos epidemiolgicos sugerem que o aumento da ingesta de folato e vitamina B6 pode diminuir a ocorrncia de eventos maiores de doena arterial coronria. O Nurses Health Study(82) demonstrou que mulheres que ingeriram quantidades maiores que 400 g de folato ou 3 mg de vitamina B 6 por dia tinham menor taxa de eventos cardacos que as que ingeriram quantidades menores risco relativo de 0,69 para folato (IC 95%, 0,55 a 0,87) e de 0,67 para vitamina B 6 (IC 95%, 0,53-0,85). Entretanto, isso no pode ser extrapolado para a populao em geral. A hiper-homocisteinemia pode ser corrigida, na maioria dos pacientes, mediante o uso de folatos, piridoxina e/ou vitamina B 12. As doses de co-fatores a se utilizar, as possveis combinaes e o impacto que pode ter o tratamento sobre a progresso da doena aterotrombtica devero ser analisados com estudos prospectivos. Pesquisas nesse campo so necessrias para facilitar o melhor entendimento do risco e do benefcio da suplementao vitamnica, e podem conduzir, no futuro, fortificao de alimentos para reduzir as doenas cardiovasculares. As diretrizes da American Heart Association recomendam selecionar indivduos com nveis elevados de homocistena entre os que apresentam alto risco para doena vascular (como, por exemplo, os com falncia renal), histria familiar positiva ou histria pessoal de aterosclerose prematura. sugerido que se abaixem os nveis de homocistena total em jejum para menos de 10 mol/l para esses pacientes(83,84). Se o tratamen-
to inicial com fontes dietticas naturais for ineficaz, o suplemento com medicamentos contendo pelo menos 400 g de cido flico, 2 mg de vitamina B 6 e 6 g de vitamina B 12 poder ser usado. Ao que parece, a homocistena est envolvida em todos os aspectos da doena cardaca aterotrombtica: proliferao de clulas musculares lisas, fibrose e
calcificao de placas, depsito de colesterol e gorduras na formao de placas, e, finalmente, obstruo das artrias por trombose. A homocistena pode ser o elo perdido para explicar muitos dos aspectos que os fatores de risco tradicionais no explicam e pode acabar reforando consideravelmente a importncia da dieta saudvel.
HOMOCYSTEINE
AND CORONARY ARTERY DISEASE
JOS ROBERTO TAVARES, E DSON STEFANINI, VALTER C. LIMA, ANTONIO CARLOS CARVALHO
Research in new risk factors for cardiovascular diseases has identified infectious agents such as Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori, inflammatory markers such as C reactive protein and interleucin 6 and haemostatic elements. High serum level of homocysteine is one of the recent factors identified. Hyperhomocysteinemia is considered today as an independent risk factor for coronary artery disease and also if can act synergistically with other known factors such as smoking, diabetes and high cholesterol levels leading to endothelial dysfunction, atherosclerosis and thrombosis. Key words: homocysteine, coronary artery disease, atherosclerosis.
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722
IMPORTNCIA DA LIPOPROTENA(A) NA ATEROSCLEROSE

RAUL D. S ANTOS, RAUL C. MARANHO
Unidade de Dislipidemias e Laboratrio de Metabolismo Lipdico Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade de So Paulo So Paulo SP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 1 o andar CEP 05403-000 So Paulo SP
A lipoprotena(a) [Lp(a)] uma lipoprotena rica em colesterol, que tem sido envolvida com a aterognese em homens e mulheres da raa branca. Alm de ter estrutura similar LDL, a Lp(a) apresenta uma apolipoprotena adicional denominada Apo(a), que, em estudos in vitro, inibe a fibrinlise. No h consenso na literatura de que a Lp(a) seja fator de risco isolado para a aterosclerose; entretanto, nveis elevados dessa lipoprotena (> 25-30 mg/dl)
RSCESP (72594)-1038
potencializam o risco atribudo a nveis elevados do colesterol total e/ou nveis diminudos do HDLcolesterol. No existe evidncia de que a diminuio dos nveis de Lp(a) previna o aparecimento e a evoluo da aterosclerose; entretanto, a diminuio do LDLcolesterol reduz o risco atribudo Lp(a) plasmtica elevada. Descritores: lipoprotena(a), hipercolesterolemia, fatores de risco, aterosclerose.
I NTRODUO
A lipoprotena(a) [Lp(a)] uma lipoprotena rica em colesterol, semelhante lipoprotena de baixa densidade (LDL); entretanto, apresenta uma apolipoprotena adicional [Apo(a)] ligada apolipoprotena B100 por intermdio de ligaes dissulfeto(1, 2) . A Apo(a) apresenta homologia estrutural com o plasminognio, tendo sido demonstrado, em estudos experimentais, que ela compete com o mesmo por stios de ligao, inibindo, conseqentemente, a fibrinlise(3) . A funo fisiolgica da Lp(a) ainda desconhecida; entretanto, especula-se que essa lipoprotena participe do processo de reparao das feridas no organismo (4) . A Lp(a) sintetizada no fgado e cerca de 90% de seus nveis plasmticos so determinados pela variabilidade gentica no locos da Apo(a) (5) . Nos caucasianos, a distribuio da Lp(a) assimtrica, com 75% dos indivduos apresentando Lp(a) < 30 mg/dl(6) . Indivduos da raa negra apresentam nveis de Lp(a) cerca de trs vezes mais altos que os brancos (7) . Uma das caractersticas da Lp(a) seu comportamento de pro-
tena de fase aguda, cujos nveis encontram-se elevados aps cirurgias de grande porte, infarto do miocrdio e angina instvel (8, 9) . Nveis elevados de Lp(a) tambm foram descritos, aps a menopausa(10) , em portadoras de insuficincia renal crnica(11), lpus eritematoso sistmico(12) , tromboangete obliterante(13) , hipotireoidismo(14) e sndrome nefrtica(15) , e em portadores de hipertenso arterial pulmonar secundria a cardiopatias congnitas (16) . O interesse no estudo da Lp(a) vem de sua associao com a aterosclerose em indivduos caucasianos(6,11) . Entretanto, veremos, a seguir, que o papel da Lp(a) como fator de risco isolado para essa doena assunto de controvrsia na literatura.
LIPOPROTENA( A)
E ATEROSCLEROSE
A Lp(a) estaria envolvida no processo aterosclertico no somente por ser uma anloga da LDL, mas tambm por poder predispor trombose. Essa lipoprotena seria um elo entre dois sistemas intimamente relacionados com o processo aterosclertico: o de co723
SANTOS RD e col. Importncia da lipoprotena(a) na aterosclerose
agulao e o de transporte de lpides (3) . A relao da Lp(a) com a aterosclerose foi inicialmente detectada em estudos retrospectivos e de coorte(6, 11) . Nveis elevados (> 30 mg/dl-40 mg/dl, dependendo do ensaio utilizado) relacionaram-se a infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral, doena vascular perifrica, obstruo de enxertos de veia de safena e reestenose aps angioplastia coronria em homens e mulheres com menos de 60 anos de idade(17,18) . O papel da Lp(a) em pessoas mais velhas no est estabelecido (18) . Os resultados dos estudos prospectivos divergem quanto ao fato de essa lipoprotena ser um fator de risco isolado para a aterosclerose. Estudos como o da Sucia(19) , o Lipid Research Clinics(20) , o estudo de Framingham (21, 22) e o 4S (23) correlacionam, prospectivamente, nveis elevados de Lp(a) com risco de eventos coronrios em homens e mulheres. No estudo 4S, houve correlao de nveis elevados da Lp(a) com a mortalidade coronria. Por outro lado, no foi observado nem no Estudo de Helsinque(24) nem no Physicians Health Study(25) que a Lp(a) seja fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. Outra possibilidade que a Lp(a) no seja um fator de risco isolado, mas, sim, um fator potencializador de nveis elevados do LDL-colesterol. Estudos em portadores de hipercolesterolemia familiar demonstram que nveis elevados de Lp(a) potencializam os efeitos deletrios de nveis elevados do LDL-colesterol(26, 27) . Segundo as observaes do Estudo Cardiovascular de Quebec (28) , a Lp(a) no um fator de risco independente, mas um potencializador de nveis levemente elevados do colesterol total, do LDL-colesterol, e da Apo B. Alm disso, nesse estudo, nveis elevados de Lp(a) antagonizaram os efeitos benficos de nveis elevados do colesterol de lipoprotena de alta densidade (HDL-colesterol). Uma das populaes nas quais a Lp(a) tem sido mais estudada a de indivduos que desenvolveram doena coronria precocemente. Segundo as observaes do Family Heart Study, que comparou indivduos de ambos os sexos que desenvolveram doena coronria precoce com controles sadios, os nveis de Lp(a) > 50 mg/dl associados a ndices de colesterol/ HDL-colesterol > 5,8 associaram-se a risco de 8-9,6 vezes de desenvolvimento de doena coronria. Os fatores de risco no-lipdicos multiplicaram o risco atribudo Lp(a)(29) . Em recente reviso, Hobbs e White(30) discutem as possveis causas da controvrsia existente sobre o papel da Lp(a) como fator de risco para aterosclerose encontrada nos estudos prospectivos; dentre elas, podemos citar: 1) ausncia de um ensaio universal para
724
determinao da Lp(a); 2) tamanhos de amostra muito pequenos para refletir o grau de heterogeneidade no tamanho da Apo(a) e sua influncia nos nveis plasmticos da Lp(a); 3) agrupamento de dados de grupos tnicos diferentes; 4) ausncia de controle para o estado estrognico em mulheres e para o efeito de doenas agudas nos nveis de Lp(a); 5) armazenamento de amostras em temperaturas inadequadas para preservao do eptopo da apo(a); 6) uso de estatstica inadequada para avaliao das amostras; 7) uso de parmetros determinados posteriormente para se classificar os nveis de Lp(a) em altos e baixos; e, finalmente, 8) vises de seleo. Levando em considerao muitos desses aspectos negativos dos estudos citados, Danesh e colaboradores (31) , ao avaliar 27 estudos prospectivos com mais de um ano de durao, encontraram, em indivduos no tercil superior dos valores de distribuio da Lp(a), risco relativo de desenvolvimento de doena arterial coronria 1,6 maior (IC 95%, 1,4-1,8) que o de indivduos no tercil inferior. Apesar de diferenas nas tcnicas de armazenamento e determinao da Lp(a), no houve heterogeneidade entre os resultados de 18 estudos populacionais e os 9 estudos de pacientes com doenas prvias. Os autores concluram que existe clara associao entre Lp(a) e doena coronria, mas so necessrios estudos adicionais para se demonstrar quanto essa relao causal.
COMO PROCEDER PERANTE NVEIS DE LP( A)
ELEV ADOS
No h dvidas sobre a relao entre Lp(a) e aterosclerose: se no for fator de risco isolado, seguramente a Lp(a) potencializa os outros fatores de risco, principalmente os lipdicos. Um dos problemas iniciais para se avaliar a Lp(a) o tipo de ensaio a ser utilizado. Em breve estar disponvel um ensaio padronizado para determinao dos nveis de Lp(a), fato que facilitar as pesquisas e a prtica clnica(32) . Outro fator a ser considerado que a Lp(a) deve ser determinada com vistas avaliao de risco apenas em indivduos de origem caucasiana ou oriental e sem doenas graves concomitantes. Em negros, no h correlao dessa lipoprotena com risco elevado de aterosclerose(11) . Infelizmente, embora tenhamos estudado a Lp(a) em diversas situaes clnicas, no existe uma padronizao dos nveis dessa lipoprotena para a populao brasileira(12, 16, 33-36) . Nesses estudos, desenvolvidos no Instituto do Corao (InCor), adotamos os valores de nveis > 30 mg/dl como patognicos. Outros autores adotam nveis > 25 mg/dl(11).
Na preveno primria, a determinao da Lp(a) poderia ser til para se avaliar o risco de indivduos com histria de doena coronria precoce na famlia ou com diagnstico de dislipidemias associadas ou no a outros fatores de risco. Nveis elevados de Lp(a) na vigncia de razo colesterol total/HDL-colesterol elevada (> 5,8) podem ser um marcador de risco elevado de doena coronria(28) . Na preveno secundria, a Lp(a) poderia ser determinada em indivduos sem os fatores de risco clssicos. Dados do 4S (23) sugerem, tambm, que nveis elevados possam indicar indivduos com risco maior de novo evento coronrio. Uma vez diagnosticados nveis elevados de Lp(a), como deveramos proceder? Os nveis plasmticos de Lp(a) podem ser diminudos pelo uso de niacina(37) , neomicina (38) , fibratos (39) e terapia de reposio hormonal aps a menopausa(10) . Entretanto, at hoje no foi demonstrado que a diminuio dos nveis de Lp(a) reduz a incidncia de eventos coronrios. Dessa for-
ma, no h indicao baseada na literatura atual para se tratar nveis elevados dessa lipoprotena. Uma alternativa de tratamento, uma vez diagnosticado um indivduo de alto risco para eventos coronrios, ou seja, aquele que apresente Lp(a) > 30 mg/dl associado a LDL-colesterol elevado e/ou HDL-colesterol baixo, tratar agressivamente os outros fatores de risco. Maher e colaboradores (40) demonstraram que a diminuio do LDL-colesterol acima de 10% praticamente aboliu o risco de progresso da aterosclerose e de eventos clnicos, atribudo a nveis elevados de Lp(a) em pacientes de preveno secundria. Estudos como o 4S (23,41), no qual a Lp(a) foi marcadora de risco elevado de eventos coronrios, demonstram reduo de 35% nos eventos coronrios e de 42% na mortalidade cardaca devido diminuio de 35% no LDL-colesterol pelo uso da sinvastatina, uma droga que no apresenta efeitos sobre a Lp(a). Estudos prospectivos so necessrios para demonstrar que a diminuio dos nveis de Lp(a) reduz os eventos clnicos relacionados com a aterosclerose.
T HE
IMPORTANCE OF LIPOPROTEIN(A) IN ATHEROSCLEROSIS
RAUL D. S ANTOS, R AUL C. MARANHO

Lipoprotein(a) [Lp(a)] is a cholesterol-rich lipoprotein that resembles LDL, however, with an additional apolipoprotein Apo(a). Lp(a) has been implicated with atherogenesis in white men and women. In vitro studies have shown that Apo(a) inhibits fibrinolysis. There is no consensus in the literature that Lp(a) is an isolated risk factor for atherosclerosis; however, increased plasma levels of this lipoprotein (> 25-30 mg/dL) amplify the risk associated with increased total cholesterol and/or reduced HDL-cholesterol levels. There is no evidence that reduction of Lp(a) levels prevents atherosclerosis; however, reduction of LDL-cholesterol diminishes the risk attributed to increased plasma Lp(a). Key words: lipoprotein(a), hypercholesterolemia, risk factors, atherosclerosis.
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QUILOMCRONS
RAUL C. MARANHO
E DOENA ARTERIAL CORONRIA
Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Faculdade de Cincias Farmacuticas USP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP
Quilomcrons so as lipoprotenas ricas em triglicrides, que transportam os lpides da dieta absorvidos no intestino. Na circulao, os triglicrides dos quilomcrons so hidrolisados pela lipase de lipoprotena, usando a apolipoprotena (apo) CII como co-fator. Os cidos graxos livres e o glicerol resultantes da ao enzimtica so absorvidos e armazenados nos tecidos corpreos, principalmente o msculo e o tecido adiposo, para utilizao subseqente como fonte energtica. Os remanescentes resultantes da liplise so captados por receptores hepticos como os receptores da LDL, usando principalmente a apo E como elemento ligante. Por razes metodolgicas, o metabolismo dos quilomcrons no tem sido estudado com muita freqncia em seres humanos, apesar de sua importncia fisiopatolgica. Assim, esse metabolismo no foi avaliado nos grandes estudos epidemiolgicos que estabeleceram a relao entre os lpides e a aterognese. Em estudos nos quais foram usados os testes de sobrecarga de gordura, foi demonstrado que em pacientes com doena arterial coronria h tendncia acumulao ps-prandial de triglicrides, vitamina A e apo B 48, sugerindo que nesses paciRSCESP (72594)-1039
entes ocorre remoo lenta de quilomcrons e seus remanescentes. Uma emulso rica em triglicrides, que mimetiza o metabolismo dos quilomcrons quando injetada na corrente circulatria, pode constituir-se em instrumento metodolgico para avaliar os quilomcrons. Nos pacientes com doena arterial coronria, tanto a liplise como a remoo plasmtica dos remanescentes da emulso mostraram-se diminudos quando comparados com indivduos sem a doena. O metabolismo das emulses quilomcron-smile tambm estava muito alterado em pacientes submetidos a transplante cardaco e em pacientes com lpus eritematoso sistmico. Em ambas as situaes ocorre grande aumento da incidncia de doena arterial coronria. Drogas como etofibrato, genfibrosil, pravastatina e atorvastatina melhoram o metabolismo da emulso. Dessa forma, como mostramos, a introduo de tcnicas mais prticas e diretas para avaliar o metabolismo dos quilomcrons pode levar descoberta de novos mecanismos de aterognese. Descritores: quilomcrons, colesterol, lipoprotenas, doena arterial coronria, estado ps-prandial, triglicrides.
Entre as grandes classes de lipoprotenas, os quilomcrons, as lipoprotenas que transportam na circulao os lpides da dieta, so as menos estudadas no homem, no sendo includas no painel laboratorial de avaliao rotineira dos lipdeos plasmticos. Tambm ausente dos grandes estudos epidemiolgicos que estabeleceram o vnculo entre os lpides e a aterognese,
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nem por isso o circuito dos quilomcrons menos importante do ponto de vista da fisiologia e da fisiopatologia do metabolismo de lpides e da gnese da aterosclerose. A lacuna nessa rea de conhecimento conseqncia das dificuldades metodolgicas de se avaliar um circuito metablico onde no prevalece um estado de equilbrio dinmico (steady state). Em
MARANHO RC Quilomcrons e doena arterial coronria
equilbrio dinmico, o fluxo de entrada de um determinado componente nos compartimentos corpreos, como o compartimento plasmtico, igual ao fluxo de sada. o que acontece, por exemplo, com as lipoprotenas de baixa densidade (LDL) e as lipoprotenas de alta densidade (HDL), cuja concentrao plasmtica mantida relativamente constante pelos mecanismos de retroalimentao. Assim, no caso dessas lipoprotenas, possvel avaliar seu estado medindo-se a concentrao plasmtica de um de seus componentes, como, por exemplo, o colesterol, um procedimento bioquimicamente muito simples realizado aps jejum de 12 horas. A finalidade do jejum , justamente, afastar a interferncia dos quilomcrons nas determinaes. J os quilomcrons esto presentes na circulao durante horas aps uma refeio, em concentrao plasmtica proporcional no s quantidade de gordura ingerida, mas, tambm, dependente do ritmo de absoro intestinal, que muito varivel. Alm do mais, a separao dos quilomcrons das lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL), quimicamente muito parecidas, difcil. Esse quadro faz com que a avaliao dos quilomcrons por medidas estticas de concentrao plasmtica seja de pouco significado. So essas as questes bsicas que tm limitado muito o estudo desse circuito de transporte de lipdeos no homem. Os quilomcrons so partculas quase esfricas, compostas predominantemente de triglicrides, que constituem por volta de 90% do peso da partcula. Como em toda lipoprotena, as partculas de quilomcrons so envoltas por uma monocamada de fosfolpides. A proporo de colesterol no quilomcron de apenas 1% a 2% do peso, variando com a quantidade desse lpide ingerida na refeio. Da por que, ao contrrio do que acontece com os triglicrides, o colesterol srico total no aumenta no estado psprandial. Os quilomcrons recm-formados no entercito saem para a linfa, passando da para a circulao sistmica. Na superfcie endotelial dos capilares, ligam-se s molculas da lipase de lipoprotena (referida mais comumente, em anglicismo, como lipase lipoprotica) por meio da apolipoprotena CII (apo CII), uma das vrias apolipoprotenas presentes na superfcie da partcula do quilomcron. A apo CII, alm de ligar a lipoprotena enzima, tambm estimula a ao enzimtica(1) . Assim, os triglicrides dos quilomcrons so hidrolisados at cidos graxos livres e glicerol. Esses lipdeos simples so absorvidos pelas clulas de tecidos, como o muscular e o adiposo, onde so reesterificados, ou seja, formam-se novamente lipdeos complexos, os triglicrides. Como os
triglicrides so estocados no citoplasma, o tecido adiposo o grande repositrio de energia do organismo face aos perodos de jejum. Os triglicrides (triacilgliceris, na nomenclatura qumica) so molculas com grande capacidade de reduo e so hidrofbicas. Dessa forma, pode-se empacotar uma grande quantidade de energia aproveitando ao mximo o espao citoplasmtico, j que a hidrofobicidade permite compactao molecular. Essa energia armazenada passvel de ser mobilizada a qualquer momento pela ao da lipase hormnio-sensvel: os triglicrides intracelulares so hidrolisados e os cidos graxos resultantes so levados pela corrente circulatria, conjugados albumina, ao fgado. Percebese, assim, a enorme importncia da lipase de lipoprotena na economia energtica do organismo (2) . Aps a ao da lipase, a partcula do quilomcron depletada da maior parte de seu contedo de triglicrides desliga-se da molcula da enzima, voltando corrente sangunea. Esses catablitos do quilomcron so designados remanescentes de quilomcron. Podem voltar a se ligar a molculas da lipase ou, ento, como so partculas de dimetro bem menor que o de suas partculas precursoras, os quilomcrons podem passar pelas fenestraes do espao de Disse, no fgado. So, ento, finalmente captadas pelo hepatcito, por meio de alguns mecanismos distintos, dos quais o mais importante , aparentemente, o prprio receptor da LDL(3) . A apo E, presente na superfcie dos remanescentes, a ponte de ligao entre a lipoprotena e os receptores. A apo B48, a forma de apo B encontrada nos quilomcrons, em contraste com a apo B100, encontrada na VLDL e na LDL, tambm pode ter um papel, ainda que bem menor que o da apo E, na ligao aos receptores (4) . Tal como descrito anteriormente, o catabolismo intravascular do quilomcron um processo bifsico, envolvendo a hidrlise dos triglicrides do quilomcron pela lipase da lipoprotena, estimulada pela apo CII, e a captao dos remanescentes, principalmente pelo fgado, por meio de receptores. importante notar que a via de catabolizao intravascular dos quilomcrons compartilhada com a VLDL. A mesma enzima, a lipase de lipoprotena, catalisa a liplise tanto dos quilomcrons como das VLDL. O receptor da LDL efetua a remoo da lipoprotena de densidade intermediria (IDL) e da LDL, produtos de degradao da VLDL, e tambm est envolvido na remoo dos remanescentes de quilomcron (1-4) . Em povos cuja dieta tem baixo teor de gordura, como acontece no Oriente, a doena arterial coronria apresenta baixa freqncia, no se constituindo em
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problema central de sade pblica, como ocorre no mundo ocidental. Portanto, a ingesta excessiva de gordura causa maior da doena arterial coronria. Tendo em vista que a gordura alimentar absorvida pelo trato intestinal trafega pela circulao corprea estruturada na forma de quilomcrons, fica clara a importncia potencial desse circuito de transporte de lipdeos na aterognese. Alm disso, os quilomcrons tm grande influncia na sntese das lipoprotenas de produo heptica. O quilomcron a nica lipoprotena capaz de regular a sntese de colesterol pelo fgado, sendo, portanto, elemento fundamental na economia do colesterol no organismo (5) . As dificuldades tcnicas de se testar o metabolismo dos quilomcrons no ser humano tm impedido um conhecimento mais amplo e aprofundado desse circuito metablico no homem. Tm sido usados os testes de sobrecarga oral de gordura: aps a ingesta de uma refeio-padro, so retiradas amostras de sangue em intervalos preestabelecidos, durante perodo de 12 horas ou mais. s vezes, acrescentada dietateste a vitamina A, que se incorpora aos quilomcrons nascentes e funciona como marcador da lipoprotena na circulao(6) . A chamada lipidemia ps-prandial avaliada pela rea sob a curva da concentrao plasmtica dos triglicrides e vitamina A, da qual so subtrados os nveis basais (aps 12 horas de jejum e antes da ingesta da dieta-teste). O pico de trigliceridemia ocorre entre trs a cinco horas aps a ingesta alimentar. A lipidemia ps-prandial, no entanto, representativa da concentrao plasmtica dos quilomcrons e seus remanescentes apenas em parte. O processo de absoro dos lipdeos da dieta lento, perdurando por vrias horas. Por outro lado, os quilomcrons recm-formados aps a ingesto da dieta-teste so rapidamente removidos da circulao, sendo sua meia-vida mdia por volta de 15 minutos. Os lipdeos dos remanescentes, captados pelo fgado, voltam circulao incorporados, agora, VLDL. Por outro lado, a prpria VLDL tende a se acumular no perodo de absoro de gorduras pelo intestino porque, como j vimos, a VLDL e os quilomcrons tm via metablica comum. Em decorrncia disso, acontece competio entre as duas lipoprotenas pelo mecanismo de liplise, ou seja, pela ligao s molculas da lipase de lipoprotena, o que resulta em atraso no catabolismo da VLDL e reteno de seu contedo lipdico no plasma durante o perodo ps-prandial. Por outro lado, a vitamina A tambm pode transferir-se das partculas de quilomcron para outras lipoprotenas plasmticas. Portanto, a lipidemia ps-prandial algo bem mais complexo do que a entrada e sada de
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quilomcrons da circulao. , na verdade, a somatria de fenmenos envolvendo tanto a via exgena (transporte de lipdeos originados da absoro intestinal pelos quilomcrons) como a via endgena (transporte de lipdeos de procedncia heptica, pela VLDL e seus produtos de catabolismo), inerentemente de difcil interpretao. Mutaes tanto da lipase da lipoprotena como da apo CII podem resultar em deficincia de liplise dos quilomcrons. Nesse caso, a liberao de triglicrides pela lipoprotena est diminuda, as partculas no sofrem de forma adequada perda de tamanho e as transformaes qumicas que as habilitam a passar pelas fenestraes do espao de Disse e interagir com os mecanismos, existentes principalmente no fgado, promovem sua remoo no plasma(3,4) . Assim, mesmo aps 12 horas de jejum, ainda h quilomcrons e remanescentes circulando em quantidades tais que, eletroforese, se traduzem pela presena de uma banda de quilomcrons, ausente em indivduos normolipidmicos. O acmulo de quilomcrons constitui-se nos tipos I e V da classificao de Fredrickson. Essas dislipidemias tm muito baixa ocorrncia na populao. No entanto, h uma questo muito mais abrangente: ser que em indivduos sem alteraes do clssico perfil plasmtico pode haver alteraes no circuito dos quilomcrons, alteraes essas que estejam associadas doena arterial coronria? Nesse conceito, haveria dois grandes grupos de indivduos: os que, aps uma refeio lipdica, removem com mais rapidez os quilomcrons e seus remanescentes, e os que seriam mais lentos nesse processo. Os estudos enfocando o problema metabolismo dos quilomcrons/lipidemia ps-prandial versus doena arterial coronria so em pequeno nmero e envolvendo pequenas amostragens, principalmente se comparados ao grande nmero de estudos epidemiolgicos realizados em grandes amostras populacionais, que, ao longo das ltimas dcadas, estabeleceram o vnculo entre a doena e os nveis de LDL, HDL ou da trigliceridemia de jejum (VLDL). A lipemia psprandial foi associada com a doena arterial coronria nos estudos que usaram o teste de sobrecarga de gordura. Simons e colaboradores (7) , Simpson e colaboradores (8) , Groot e colaboradores (9) , Karpe e colaboradores (10) , Patsch e colaboradores (11) e Weintraub e colaboradores(12) reportaram concentraes aumentadas de triglicrides ou vitamina A ou de apolipoprotena B48 em pacientes com doena arterial coronria aps a ingesta da dieta-teste. A apo B48 a forma de apo B presente nos quilomcrons, mas no na VLDL, que
contm a forma apo B100, e assim um marcador dos quilomcrons na circulao. A obteno de mtodos mais prticos para avaliar o metabolismo dos quilomcrons faz-se necessria para a extenso desses estudos a grandes populaes. Isso incluiria estudos prospectivos e intervencionistas. Em 1985, descrevemos, no rato, um novo mtodo de avaliar o metabolismo dos quilomcrons (13) . Nessa abordagem, emulses ricas em triglicrides que simulam a estrutura e o comportamento metablico intravascular dos quilomcrons, sendo duplamente marcadas com triglicrides e ster de colesterol radioativo, so injetadas em bolo na circulao e a cintica plasmtica dos radioistopos determinada nas amostras de sangue colhidas durante 30 minutos a uma hora. Dessa forma, o componente absortivo intestinal evitado e, por meio da anlise da curva de decaimento dos triglicrides e do colesterol ster dos quilomcrons artificiais, possvel avaliar de maneira direta a liplise e a remoo dos remanescentes do plasma. Para evitar as interferncias de natureza competitiva mencionadas anteriormente, o teste realizado aps jejum de 12 horas. Esse mtodo assim mais especfico e a interpretao matemtica est simplificada porque envolve apenas a sada das partculas do compartimento plasmtico, o componente realmente importante do ponto de vista fisiopatolgico. Em 1995, publicamos estudo em que comparamos a remoo plasmtica de quilomcrons artificiais medida em pacientes com doena arterial coronria com a obtida em indivduos sadios, sem a doena(14) . Ambos os grupos tinham nveis de lipdios plasmticos, como colesterol total e fraes, e triglicerdeos dentro da faixa de normalidade. Os pacientes com doena arterial coronria apresentaram taxas de remoo tanto de triglicrides como de ster colesterol pronunciadamente menores que seus controles, indicando que tanto a liplise como a remoo de remanescentes esto diminudas na doena. interessante notar a convergncia dos resultados de nosso trabalho e os resultados obtidos com os testes de sobrecarga de gordura, apesar de se tratar de abordagens de mtodos de natureza diversa, como expusemos anteriormente. Utilizando o mtodo dos quilomcrons artificiais, estudamos o metabolismo dos quilomcrons em pacientes com lpus eritematoso sistmico, doena acompanhada de grande aumento da incidncia de doena arterial coronria (15) . Verificamos que tanto o processo de liplise como o processo de remoo plasmtica dos remanescentes esto muito diminudos nesses pacientes. Tambm em pacientes que foram submetidos a transplante cardaco ocorrem os mesmos defeitos de
diminuio da liplise e remoo de remanescentes (16) registrados no lpus eritematoso sistmico. importante lembrar que, aps o transplante cardaco, desenvolve-se com freqncia a doena coronria do transplante, uma forma de aterosclerose acelerada que a principal causa de morbidade e mortalidade aps o primeiro ano de transplante. Portanto, em duas situaes onde h aterognese aumentada, h o registro de alteraes marcantes no metabolismo dos quilomcrons, fazendo supor que esse circuito tenha papel importante no desenvolvimento do processo. Nesse contexto, nos parece vlida a hiptese de que os distrbios imunolgicos e inflamatrios que acompanham tanto o lpus eritematoso sistmico como o transplante cardaco provoquem as alteraes de metabolismo dos quilomcrons. Por sua vez, essas alteraes metablicas podem vir a facilitar o processo de obstruo arterial aterosclertica. Outra questo crucial refere-se ao uso de drogas hipolipemizantes e metabolismo de quilomcrons, tendo em vista que o benefcio dessas drogas nas prevenes primria e secundria da doena arterial coronria est comprovado pelos estudos realizados at aqui. O uso de alguns agentes redutores do colesterol de LDL resulta em aumento da frao HDL, podendo esse mecanismo tambm ter parte no benefcio teraputico. Da mesma forma, possvel que o efeito antiaterognico desses agentes tambm se efetue por incremento do metabolismo dos quilomcrons, alm do mecanismo principal, qual seja, diminuio dos nveis da LDL. Nesse sentido, documentamos o efeito sobre o metabolismo dos quilomcrons artificiais tanto de drogas que atuam como redutores do colesterol de LDL, como a pravastatina(17) e a atorvastatina(18) , como de drogas que atuam mais acentuadamente como redutores de triglicrides, como o etofibrato(19) e o genfibrosil(20) . Em todos os grupos tratados com essas drogas, houve incremento acentuado do metabolismo dos quilomcrons artificiais, com acelerao da remoo das partculas do compartimento plasmtico. Dessa forma, plausvel presumir-se que o efeito sobre o metabolismo dos quilomcrons tambm possa ser um dos mecanismos que levam diminuio de eventos coronarianos na vigncia desses esquemas de medicao hipolipemizante. Do exposto acima, apesar do pequeno nmero de estudos, possvel afirmar que h uma relao consistente entre menor taxa de catabolismo dos quilomcrons e de remoo plasmtica dos remanescentes e a presena de doena arterial coronria. Colocado em outros termos, parte da populao remove mais lentamente da circulao a gordura ingerida na dieta, es731
tando, por esse motivo, mais suscetvel a desenvolver doena arterial coronria. Entre outras tarefas, determinar qual a percentagem da populao que apresenta essa caracterstica e verificar se medidas preventivas
tanto dietticas como medicamentosas so eficientes para reverter a tendncia de desenvolvimento da doena nesses indivduos so grandes desafios a serem enfrentados nesse campo de investigao.
CHYLOMICRONS
RAUL C. MARANHO
AND CORONARY ARTERY DISEASE
Chylomicrons are the triglyceride-rich lipoproteins that carry dietary lipids absorbed in the intestine. In the bloodstream, chylomicron triglycerides are broken-down by lipoprotein lipase using apolipoprotein (apo) CII as a co-factor. Fatty acids and glycerol resulting from the enzymatic action are absorbed and stored in the body tissues mainly adipose and muscle for subsequent utilization as energy source. The resulting triglyceride-depleted remnants are taken-up by liver receptors such as the LDL receptor using mainly apo E as ligand. For methodological reasons, chylomicron metabolism has been unfrequently studied in subjects despite its pathophysiological importance, and this metabolism was not evaluated in the great clinical trials that established the link between atherosclerosis and lipids. In studies using oral fat load tests, it has been shown that in patients with coronary artery disease there is a trend to accumulation of post-prandial triglycerides, vitamin A or apo B48, suggesting that in those patients chylomicrons and their remnants are slowly removed from the circulation. A triglyceride-rich emulsion which mimics chylomicron metabolism when injected into the bloodstream has been described that can offer a more straightforward approach to evaluate chylomicrons. In coronary artery disease patients both lipolysis and remnant removal from the plasma of the chylomicron-like emulsions were found slowed-down compared with control subjects without the disease. The metabolism of chylomicron-like emulsions was also pronouncedly altered in patients submitted to heart transplantation and in systemic lupus erithematosus patients, wherein there is much greater CAD incidence. Drugs such as etofibrate, gemfibrozil, pravastatin and atorvastatin improve the metabolism of the emulsion. The introduction of more practical techniques to assess chylomicron metabolism may unravel new mechanisms underlying atherogenesis. Key words: chylomicrons, cholesterol, lipoproteins, coronary artery disease, post-prandial lipids, triglycerides.
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METABOLISMO DAS LIPOPROTENAS DE ALTA DENSIDADE

MARISA PASSARELLI, EDER C. R. QUINTO
Laboratrio de Lpides (LIM-10) Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Endereo para correspondncia: Av. Dr. Arnaldo, 455 sala 3317 CEP 01246-903 So Paulo SP
As concentraes plasmticas de colesterol nas lipoprotenas de alta densidade (HDL) so inversamente associadas ao desenvolvimento de doena arterial coronariana. Parte do papel antiaterognico das HDL representado pelo transporte de colesterol dos tecidos perifricos ao fgado, por meio do transporte reverso de colesterol. No entanto, tambm so descritas aes antiinflamatrias e antioxidantes no plasma e na parede arterial. A identificao dos mecanismos de controle molecular e fisiolgico de protenas e enzimas relacionadas ao metabolismo das HDL tem promoviRSCESP (72594)-1040
do enormes avanos na elucidao do papel antiaterognico dessas partculas e na busca de estratgias de preveno e terapia da doena arterial coronariana. Nesta reviso, procuramos abordar os maiores avanos, obtidos nos ltimos anos, em relao ao metabolismo das HDL e ao transporte reverso de colesterol, incluindo-se a descoberta de receptores putativos de HDL. Tambm discutimos, brevemente, alguns dos principais determinantes da concentrao plasmtica de HDL. Descritores: lipoprotena de alta densidade, aterosclerose, transporte reverso de colesterol.
I NTRODUO
A associao inversa entre as concentraes plasmticas de colesterol nas lipoprotenas de alta densidade (HDL) e a incidncia de doena arterial coronariana bem estabelecida por diversos estudos populacionais prospectivos (1, 2) . O transporte reverso de colesterol, descrito por Glomset (3) , props um papel antiaterognico a essas lipoprotenas relacionadas ao transporte de colesterol dos tecidos perifricos para o fgado, onde o mesmo eliminado na bile (4) . Alm disso, as HDL parecem atuar direta e indiretamente nos stios de leso aterosclertica, com aes antioxidantes e antiinflamatrias. O aporte de colesterol aos tecidos perifricos feito, principalmente, pelas lipoprotenas de baixa densidade (LDL). O papel aterognico de tais partculas foi elucidado por Brown e Goldstein, (5) na dcada de 70, quando identificaram sua via de metabolizao celu734
lar pelos receptores B/E(5) . Esses mesmos pesquisadores descreveram a via de formao de clulas espumosas, a partir da captao, por macrfagos da parede arterial, de lipoprotenas quimicamente modificadas (5) . Por outro lado, apenas recentemente foram identificados receptores celulares que medeiam a remoo de colesterol celular pelas HDL (6) e seu catabolismo (7) . A elucidao dos mecanismos de regulao da expresso e atividade de protenas e enzimas relacionadas ao metabolismo das HDL vem sendo de extrema importncia na compreenso do papel de tais partculas na aterognese e na busca de novas estratgias teraputicas.
METABOLISMO
DAS HDL E SEU PAPEL NO TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL
Diferentemente das demais lipoprotenas, que se originam como unidades ntegras no fgado e no intes-
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PASSARELLI M e col. Metabolismo das lipoprotenas de alta densidade
tino e se transformam na circulao, mantendo a quantidade inicial de apoB, as HDL formam-se no plasma e no compartimento extravascular, e as apolipoprotenas que as constituem variam muito em quantidade. Caracterizam-se por amplo espectro de partculas que podem ser isoladas entre as faixas de densidade de 1,063-1,125 g/ml (HDL2) e 1,125-1,21 g/ml (HDL3) ou, ainda, de acordo com sua composio preferencial em apolipoprotenas (apo) A-I ou apo A-I/A-II. As apo A-I, principais constituintes das HDL, so sintetizadas nos hepatcitos e entercitos e lanadas na circulao na forma livre ou em associao a lpides. No plasma, recebem componentes lipdicos que se desprendem das partculas de quilomcrons e lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) durante a hidrlise de triglicrides pela enzima lipoprotena lipase, apensa a todas as clulas endoteliais da rede capilar (Fig. 1). A reduo do ncleo de tais partculas favorece a projeo de elementos de superfcie colesterol livre e fosfolpides que se soltam, formand a p r u a n s e t sd H L o p b t (8)D o s a t c l s a c n e e D , u r - e aH. L
Desse processo, participa a protena de transferncia de fosfolpides, que transfere fosfolpides dos quilomrons e VLDL para as HDL nascentes (Fig.1). No plasma e no espao extravascular, as HDL trocam componentes de ncleo e superfcie com outras lipoprotenas, o que favorece sua interconverso em diferentes subunidades (8) . As partculas de apo A-I deslipidadas ou as prbeta HDL recebem, no interstcio, colesterol e fosfolpides das clulas perifricas, o que caracteriza a primeira etapa do transporte reverso de colesterol (Fig. 2). O transporte reverso de colesterol compreende a remoo de colesterol celular, pelas HDL, sua esterificao pela enzima lecitina colesterol aciltransferase, e transferncia, mediada pela protena de transferncia de colesterol esterificado, para as lipoprotenas que contm apo B. O colesterol pode, ento, ser removido pelo fgado e eliminado na bile(4) (Fig. 2). O efluxo de lpides celulares ocorre por duas vias principais (Fig. 3). A primeira caracteriza-se pela interao dos componentes lipdicos das HDL prin-
Figura 1. Formao das lipoprotenas de alta densidade (HDL). A hidrlise dos triglicrides das lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) e quilomcrons (QM), pela lipoprotena lipase (LLP), leva ao desprendimento de componentes de superfcie colesterol livre e fosfolpides. A protena de transferncia de fosfolpides (PLTP) participa desse processo, transferindo fosfolpides para as partculas nascentes de HDL ou pr- HDL. A enzima lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) esterifica o colesterol, fazendo com que a HDL assuma a forma esfrica.
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Figura 2. Transporte reverso de colesterol (TRC). O transporte reverso de colesterol caracteriza-se pela retirada de colesterol livre das clulas, pelas lipoprotenas de alta densidade (HDL). O colesterol esterificado pela enzima lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) transferido para as lipoprotenas que contm apoB, por intermdio da protena de transferncia de colesterol esterificado (CETP). O colesterol das HDL , seletivamente, removido pelos receptores SR-BI (via direta), aps hidrlise dos triglicrides, pela lipase heptica (LLH). As lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL), as lipoprotenas de baixa densidade (LDL) e os quilomcrons so removidos pelos receptores B/E do fgado (via indireta). As partculas de HDL podem retornar ao interstcio, onde reiniciam a retirada de colesterol, ou podem ser catabolizadas pelo rim, por meio da endocitose mediada pelo complexo cubin / e a i a A e z ma f so i a eA l a m g l n . s n i s o fl p s2 solvel (PLA 2-s) e lipoprotena lipase endotelial (LLE) i tambm participam da transformao e catabolismo das HDL.
cipalmente fosfolpides com a superfcie celular, favorecendo a difuso de colesterol pertencente a mic o o n o d membr n . Estes so ricos em cor d m i s e a (9) a lesterol livre e esfingomielina, e se denominam cavolas (Fig. 3). Recentemente, demonstrou-se a existncia de receptores scavenger do tipo B, classe I (SR-BI)(10) , que facilitam a transferncia de colesterol livre da membrana plasmtica para a partcula aceptora (Fig. 3). Sua expresso positivamente correlacionada com o efluxo de colesterol em diferentes linhagens celulares (11). No entanto, a atividade do SR-BI paradoxal, visto que, em macrfagos, ele tambm promove a captao de LDL oxidadas. No fgado e tecidos esteroidognicos, o SR-BI promove a remoo seletiva de colesterol esterificado das partculas de HDL, em de736
trimento do componente protico. Animais transgnicos com expresso aumentada de SR-BI apresentam baixas concentraes de HDL no plasma e maior secreo de colesterol biliar e so protegidos contra aterosclerose experimental. Esses animais, talvez, constituam o modelo que melhor define a funo do SRBI: a despeito de facilitar a entrada de colesterol ster das HDL nas clulas perifricas situao pr-aterognica na parede arterial , o SR-BI teria atividade predominante de remoo de colesterol ster das HDL pelo fgado. Dessa forma, o equilbrio corpreo atingido representaria um balano tissular negativo de colesterol e, portanto, antiaterognico. A composio da membrana, estgio de crescimento celular, bem como o tamanho e a composio das partculas de HDL so determinantes para o efluxo de
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Figura 3. Remoo de colesterol celular pelas lipoprotenas de alta densidade (HDL). O efluxo de lpides ocorre pela difuso de colesterol e fosfolpides, por meio dos receptores SR-BI, localizados na cavola. O processo ativo de remoo de lpides ocorre pela interao da apo A-I com o transportador ABCA-1. A enzima lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) esterifica o colesterol, gerando um gradiente de concentrao que facilita o efluxo de colesterol.
lpides. A difuso de colesterol favorecida pelo gradiente de concentrao entre as clulas e as HDL. Uma vez na partcula de HDL, o colesterol sofre a ao da enzima lecitina colesterol aciltransferase, que o esterifica, pela transferncia de um cido graxo da molcula de fosfatidilcolina (Figs. 2 e 3). O colesterol esterificado, por causa de sua hidrofobicidade, passa para o ncleo da HDL, a qual, gradativamente, assume a forma esfrica. A atividade da enzima lecitina colesterol aciltransferase gera e mantm um gradiente favorvel ao efluxo de colesterol, alm de inibir a recapt od c l s e o l v ep l sc l l s a e o e t r l i r e a u(12). a A segunda via de retirada de colesterol celular determinada pela interao de apo A-I livres ou associadas s partculas de HDL(13) , com o transportador ABCA-1(14) (Fig. 3). A protena ABCA-1 pertence a uma grande famlia de transportadores de membrana, que se ligam ao ATP e utilizam a energia liberada por sua hidrlise para o transporte de diversos substratos, incluindo ons, aminocidos, hormnios, sais biliares e lpides. Recentemente, trs grupos independentes de pesquisadores(15-17) demonstraram diferentes mutaes
no gene ABC-1 na doena de Tangier e na deficincia familiar de HDL. Tais mutaes so responsveis por defeitos nos transportadores ABCA-1, com reduo severa na retirada de colesterol, mediada por apo A-I. A identificao do transportador ABCA-1, favorecendo a via de retirada de colesterol celular por HDL, a primeira descrio de um receptor putativo de HDL (18) queme e as aa a ta e o i a d i u o n it r g n c . Indivduos portadores da doena de Tangier caracterizam-se por apresentar concentraes extremamente baixas ou ausncia de HDL-colesterol no plasma. O efluxo de colesterol, mediado por apo A-I, ausente (Fig. 4), enquanto sua difuso preservada(18) . Em conseqncia, h acmulo de colesterol esterificado em clulas do sistema reticuloendotelial pelo fato de a clula esterificar colesterol livre pela enzima acil-colesterol-aciltransferase. Embora tais pacientes tambm apresentem reduo de cerca de 40% na concentrao de LDL(18) colesterol, so suscetveis aterosclerose precoce . A expresso aumentada de ABCA-1 humano em macrfagos eleva, acentuadamente, as taxas de efluxo de colesterol, mediada por apo A-I(6) . Por outro lado,
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Figura 4. Doena de Tangier. Mutaes na protena ABCA-1 so descritas na doena de Tangier, as quais abolem a via ativa de remoo de colesterol e fosfolpides, mediada pela apo A-I. Em conseqncia, colesterol esterificado acumulado nas clulas. As partculas de lipoprotenas de alta densidade (HDL), com estrutura alterada, so rapidamente removidas da circulao pelos rins, o que promove ausncia de HDL no plasma. As lipoprotenas de baixa densidade (LDL), por sua vez, so rapidamente removidas pelo fgado, estando, tambm, reduzidas na circulao.
fibroblastos isolados de camundongos com knock out do gene ABC-1 perdem a habilidade de responder ao efluxo, mediado por apo A-I, em padro semelhante ao observado em clulas isoladas de pacientes praoe d de d Tnir o t d r s e o n a e a g (19). e Os mecanismos envolvidos na translocao de colesterol de organelas intracelulares para a membrana, provocados pelo ABCA-1, no esto completamente elucidados. Demonstra-se que a apo A-I capaz de se ligar, diretamente, ao ABCA-1, na superfcie celular, o qual ativado por protenas quinases. A expresso de ABCA-1 , positivamente, regulada pelo contedo intracelular de colesterol e AMP cclico e, inversamente, por apo A-I e HDL(6, 14) . Os receptores nucleares LXR (liver X receptor) e RXR (retinoid X receptor), induzidos por hidroxicolesterol, parecem ser os principais moduladores da expresso do gene ABC1(20) . Interessante que o hidroxicolesterol deriva da oxidao celular do colesterol e tem outros efeitos, mais potentes que o prprio colesterol, que, em ltima anlise, levam diminuio do contedo celular de
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colesterol livre: 1) estimula a esterificao celular de colesterol, o que indispensvel a seu armazenamento; 2) inibe a produo celular de colesterol a partir de acetato; e 3) inibe a produo de receptores B-E, portanto, a entrada de colesterol nas clulas via lipoprotenas contendo apoB, que so as aterognicas. A associao entre os diferentes tipos de mutao no gene ABC-1 e a incidncia de doena arterial coronariana no est completamente estabelecida. Embora tais mutaes ocorram na doena de Tangier e na deficincia familiar de HDL, o tipo de herana gentica e as manifestaes fenotpicas nas duas doenas diferem, inclusive quanto incidncia de doena arterial coronariana, embora tenham em comum a ausncia de HDL no plasma. O colesterol esterificado pela enzima lecitina colesterol aciltransferase, na partcula de HDL, transferido para as lipoprotenas que contm apo-B (quilomcrons, VLDL e LDL), por intermdio da protena de transferncia de colesterol esterificado. A protena de transferncia de colesterol esterificado favorece a
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troca bidirecional de colesterol esterificado das HDL para as lipoprotenas que contm apo B, e de triglicrides destas ltimas para as HDL. Dessa forma, o colesterol pode ser removido, diretamente, pela captao heptica seletiva do colesterol esterificado das HDL ou, indiretamente, pela remoo das LDL, das VLDL e dos quilomrons pelos receptores B/E do fg d ( i .2 . a o F g (4) ) As partculas de HDL, enriquecidas em triglicrides pela atividade da protena de transferncia de colesterol esterificado, tornam-se melhores substratos para a enzima lipoprotena lipase heptica, localizada nos sinusides hepticos. Ela hidrolisa fosfolpides e triglicrides das HDL, o que facilita a interao das mesmas com o receptor SR-BI. As partculas de HDL, proporcionalmente mais ricas em protenas e menores em tamanho, retornam ao interstcio, onde reiniciam o ciclo de retirada de colesterol celular (Fig. 2). Alguns autores, no entanto, descartam tal hiptese, sugerindo que a apo A-I degradada via SR-BI(21) aps a remoo de colesterol esterificado da HDL(22) . Recentemente, foi demonstrado que apolipoprotenas A-I dissociadas da HDL ou, ainda, holopartculas de HDL so catabolizadas no rim por degradao endoctica, por via semelhante descrita para a LDL. Tal evento mediado pela associao entre as protenas cubilina e megalina, expressas no epitlio do tbulo renal proximal (Fig. 2)(7, 23) . Modificaes nas partculas de apo A-I conferem s HDL diferentes taxas de metabolizao, promovidas por aumento na degradao renal dessas lipoprotenas. Na apo A-I Milo, as molculas de apo A-I unem-se, por pontes dissulfeto, formando dmeros que apresentam maior habilidade em remover colesterol celular. No entanto, a partcula de HDL , rapidamente, catabolizada, no completando a via do transporte reverso de colesterol. Ainda no foi determinado o papel do complexo cubilina/megalina na remoo de apo A-I Milo ou outras modificaes que promovam deficincia plasmtica de HDL. O detalhamento das vias de regulao de tais receptores ser fundamental na elucidao dos mecanismos que determinam a concentrao plasmtica de HDL. No plasma, o metabolismo das HDL tambm influenciado por duas enzimas, recentemente descritas: a lipoprotena lipase endotelial(24) e a fosfolipase A 2 solvel(25) (Fig. 2). A lipase endotelial pertence famlia da lipoprotena lipase e LH, com atividade pref r n i ld f s o i a(24) . A fosfolipase A 2, solvel, eeca e oflps e tambm hidrolisa fosfolpides, facilitando o catabolismo das HDL(25) (Fig. 2).
A concentrao de HDL no plasma parece ser o resultado das atividades inter-relacionadas da protenas de transferncia de fosfolpides, protena de transferncia de colesterol esterificado, lipoprotena lipase, lipase heptica, fosfolipase, lipoprotena lipase endotelial e receptores celulares (SR-BI, receptor E e cubilina/megalina), que determinam o fluxo ao longo da via do transporte reverso de colesterol e a concentrao de colesterol em clulas perifricas. A Figura 5 sumariza os dados mais recentes da literatura, que caracterizam as principais funes das HDL, promovendo a retirada de colesterol de macrfagos e fibroblastos via transportador ABCA-1 , bem como o direcionamento de colesterol ao fgado e tecidos esteroidognicos (como adrenal, ovrio) via receptor SR-BI. Finalmente, o catabolismo das apo AI ou holopartculas de HDL determinado, principalmente, pelo complexo de receptores cubilina/megalina no rim.
DETERMINANTES
GENTICOS E METABLICOS DAS CONCENTRAES DE HDL- COLESTEROL
Estudos epidemiolgicos prospectivos identificam baixas concentraes plasmticas de HDL como fator preditivo para a doena arterial coronariana. No entanto, a ausncia de HDL no plasma, observada em doenas monogenticas humanas ou em modelos animais, no est, invariavelmente, associada com o desenvolvimento de aterosclerose. Outros fatores de risco parecem ser operantes, tais como sexo, concentrao de LDL-colesterol, tabagismo e hipertenso. A variao individual nas concentraes plasmticas de HDL devida a fatores ambientais (dieta, tabagismo, atividade fsica) e fatores genticos (26-28) . Diversas formas de deficincia de HDL j foram descritas, alm da doena de Tangier e da deficincia familiar de HDL, resultantes de mutaes no gene ABCA-1, como explicado anteriormente. A base para muitas dessas deficincias reside na diminuio de sntese ou em mutaes de apo A-I, em alguns casos, associadas com o desenvolvimento de xantomatose, opacidade corneal, amiloidose hereditria e aterosclerose prematura(27) . Partculas geneticamente modificadas de apo A-I so removidas, rapidamente, da circulao e podem ter menor capacidade de ativar a enzima lecitina colesterol aciltransferase, comprometendo a via do transporte reverso de colesterol. No obstante, essas apo A-I mutadas podem manter ou at mesmo estimular atividade antiaterognica, como o caso da apo A-I Milo, enquanto defeitos celulares que impedem a re739
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Figura 5. Transporte de colesterol pelas lipoprotenas de alta densidade (HDL). As HDL removem colesterol livre (CL) de clulas perifricas, como macrfagos e fibroblastos, por meio do transportador ABCA-1. O colesterol esterificado (CE) das HDL removido pelos receptores SR-BI, no fgado e tecidos esteroidognicos. O complexo cubilina/megalina medeia o catabolismo renal das HDL ou de seu componente principal protico (apo A-I).
moo de colesterol, como Tangier, parecem mais aterognicos. Defeitos nas apo A-I ou nas clulas tm em comum diminuio ou ausncia de HDL-colesterol no plasma, pois ambos os processos interrompem a formao de partcula completa de HDL. C h nec l b r d r (29) demonstraram que granoe oaoaoe s de parte da variao na concentrao plasmtica de HDL-colesterol, em indivduos normotrigliceridmicos, deve-se ao polimorfismo no gene da enzima lipoprotena lipase heptica e no cluster gnico que codifica as apo A-I, C-III e A-IV. A apo A-I o principal constituinte estrutural das HDL e alteraes em sua sntese ou estrutura correlacionam-se com redues nas concentraes de HDL. O papel fisiolgico das apo C-III e apo A-IV, por outro lado, no est totalmente esclarecido. Sabe-se que a apo C-III inibe a atividade da enzima lipoprotena lipase, podendo, assim, modular as concentraes plasmticas de triglicrides e a gerao de partculas de HDL. No entanto, alguns investigadores consideram que o efeito do polimorfismo gnico da apo C-III sobre as concentraes de HDL so independentes de variao na trigliceridemia(29) .
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O gene da apo C-III tem segmento regulado pela atividade da insulina, podendo, portanto, explicar aumento da trigliceridemia e diminuio da concentrao de HDL-colesterol no diabete melito(30) . A deficincia na atividade da lipoprotena lipase ou seu polimorfismo tambm so associados com concentraes reduzidas de HDL(31) . Considerando-se que grande parte das HDL origina-se da hidrlise de lipoprotenas ricas em triglicrides, a deficincia de lipoprotena lipase diminui a sntese de pr-beta HDL. Alm disso, na presena de hipertrigliceridemia, a atividade da protena de transferncia de colesterol esterificado est aumentada, em decorrncia da maior disponibilidade de partculas doadoras de triglicrides para as HDL, reduzindo assim as concentraes de HDL-colesterol. A deficincia total ou parcial (fish eye disease) da enzima lecitina colesterol aciltransferase(32) causa primria de reduo ou ausncia de HDL no plasma. Foram identificadas mais de 30 mutaes no gene da enzima lecitina colesterol aciltransferase, evidenciando-se que a atividade dessa enzima pr-requisito para
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a presena de concentrao e tamanho normais de HDL. A deficincia ou ausncia da enzima lecitina colesterol aciltransferase promove acmulo de colesterol livre em diversos tecidos, bem como anomalias na composio das diversas classes de lipoprotenas, principalmente surgindo uma lipoprotena anmala. Relatos de aterosclerose precoce so descritos em pacin e p r a o e d t i a t r (32) . ets otdrs e as leas e O estudo de animais geneticamente modificados para expresso de apo A-I ou enzimas e protenas crticas para a formao e metabolismo das HDL tem sido de grande valia, considerando-se o pequeno nmero de casos de deficincia humana de HDL para investigao. A apo A-I parece mediar grande parte do efeito antiaterognico das HDL, principalmente por sua habilidade em remover colesterol celular. A expresso aumentada de apo A-I reduz a formao de leso aterosclertica em camundongos submetidos a sobrecarga de colesterol na dieta ou em animais com maior suscetibilidade, geneticamente determinada, para aterosclerose(33) . A expresso aumentada da enzima lecitina colesterol aciltransferase parece variar, de acordo com a espcie, quanto induo ou proteo de doena arterial coronariana. Assim, camundongos que expressam grandes quantidades de enzima lecitina colesterol aciltransferase humana desenvolvem aterosclerose precoce(34) ; o oposto observado em coelhos (35) . Nestes ltimos, porm, o efeito protetor da enzima lecitina colesterol aciltransferase parece estar relacionado co-expresso de protena de transferncia de colesterol esterificado, ausente nos camundongos, o que favorece a via do transporte reverso de colesterol (34, 35). O controle da expresso gnica e da concentrao srica de protena de transferncia de colesterol esterificado tambm modula a concentrao de HDL,
embora os efeitos na aterognese no sejam claros. Animais transgnicos que expressam grandes quantidades de protena de transferncia de colesterol esterificado humana desenvolvem aterosclerose precoce, induzida por dieta, o que sugere um papel pr-aterognioae s p o e n . Por outro lado, indivduos c s a r t (36) a japoneses com deficincia de protena de transferncia de colesterol esterificado e elevadas concentraes de HDL no plasma, analisados no estudo prospectivo do Honolulu Heart Program (1996), no foram protegidos contra a doena arterial coronariana, quando apresentavam valores de HDL colesterol inferiores a 60 mg/dl, ganhando proteo apenas com concentraes elevadas de HDL-colesterol (37) . O papel da protena de transferncia de colesterol esterificado na gnese do processo aterosclertico no est totalmente estabelecido, mas parece ser subordinado presena de dislipidemias, que aumentam sua atividade e, conseqentemente, o aporte de colesterol esterificado para lipoprotenas aterognicas. Por outro lado, a ausncia de protena de transferncia de colesterol esterificado s parece ser benfica na presena de altas concentraes de HDL (> 60 mg/dl), talvez porque, em tal situao, a HDL exera outros efeitos antiaterognicos, alm do exercido pelo transporte reverso de colesterol. Ambos, concentrao de HDL e fluxo ao longo do transporte reverso de colesterol, so importantes na determinao do risco para aterosclerose. Outros fatores genticos, candidatos modulao das concentraes sricas de HDL, podem, ainda, envolver o controle da expresso do receptor SR-BI e dos transportadores ABCA-1(38) . O detalhamento da interao dessas duas protenas e sua influncia sobre a concentrao de HDL e gnese de doena arterial coronariana precisa ser mais bem investigado.
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HIGH
DENSITY LIPOPROTEIN METABOLISM
MARISA PASSARELLI, EDER C. R. Q UINTO

High density lipoproteins (HDL) concentration is inversely related to the development of coronary heart disease. The anti-atherogenic role of HDL is represented by the reverse cholesterol transport system which includes the flux of cholesterol from peripheral cells to the liver. Also anti-inflammatory and anti-oxidant activities have been reported. The identification of molecular and physiologic mechanisms that regulate proteins and enzymes involved in HDL metabolism have been providing new insights in the anti-atherogenic role of HDL as well as in the prevention and therapy for coronary heart disease. In this review we tried to focus the major advances in HDL metabolism and reverse cholesterol transport in the past few years including the discover of new putative HDL receptors. We also briefly discussed the major determinants of HDL concentration in plasma. Key words: high density lipoproteins, atherosclerosis, reverse cholesterol transport.
R EFERNCIAS
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O PAPEL DA INFECO NA INSTABILIZAO DA

PLACA DE ATEROMA
DIMAS T. IKEOKA , BRUNO CARAMELLI
Instituto do Corao HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP
Diversos microrganismos tm sido envolvidos na gnese da aterosclerose. Dentre eles, a Chlamydia pneumoniae o que rene maior nmero de evidncias favorveis. O mais aceito mecanismo fisiopatolgico para explicar a participao de microrganismos na aterosRSCESP (72594)-1041
clerose prope que sua presena no interior da placa origine reaes inflamatrias locais, levando a sua instabilizao e s sndromes coronarianas agudas. Descritores: aterosclerose, infeco, inflamao, Chlamydia pneumoniae.
I NTRODUO
Desde a primeira descrio da aterosclerose, por von Rokitansky, em 1852, (1) diversas teorias foram sugeridas para tentar explicar seu surgimento e suas conseqncias. Inicialmente, imaginava-se que as alteraes vasculares ocorriam em virtude de leses da parede, levando deposio de cogulos em seu interior. Virchow, (2) anos depois, props que a doena seria resultante de um processo inflamatrio localizado, levando ao acmulo de constituintes do plasma e crescimento de clulas musculares lisas (2) . Uma hiptese formulada em 1973 sugeria que ateromas eram constitudos de um clone celular originado de uma nica clula muscular lisa, tal qual um tumor benigno (3) . A hiptese da resposta agresso, a mais aceita atualmente, prope que os diversos fatores de risco, atuando em conjunto, danificam a parede do vaso e desencadeiam uma reao que consiste em disfuno endotelial, deposio de colesterol, inflamao local e surgimento de fenmenos tromboemblicos (3) . Embora todos esses mecanismos tenham sido extensamente investigados, algumas questes ainda permanecem sem soluo. Uma intrigante dvida surge ao observarmos que at 30% dos acometidos pela doena no possuem
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nenhum dos fatores de risco clssicos. Os estudos de preveno primria e secundria utilizando drogas para reduzir os nveis sricos de colesterol, um dos mais proeminentes fatores de risco, falam em redues de mortalidade ou infarto do miocrdio da ordem de 20% a 40% (4-6) . Em suma, cerca de 70% dos que utilizam tais medicaes no so beneficiados por seus efeitos. Para esse grupo de pessoas, muitas das explicaes que tm base na fisiopatologia atualmente aceita no se aplicam. Por esse motivo, grande parte dos esforos em pesquisa tm sido direcionados para a identificao de novos fatores de risco, para a proposio de novos mecanismos fisiopatolgicos e de novas abordagens teraputicas. A participao de fenmenos inflamatrios na doena aterosclertica vem tomando fora e se tornando uma explicao plausvel em diversas situaes, especialmente no que se refere precipitao dos eventos coronarianos agudos (7) . O mecanismo proposto para explicar a instabilizao da placa inicia-se com a ativao de leuccitos e clulas mononucleares em seu interior, com a liberao de citocinas e fatores quimiotticos, o que resulta no recrutamento de outras clulas inflamatrias. Os leuccitos ativados produzem enzimas proteolticas que levam degradao de tecido conjuntivo e conseqente enfraquecimento da capa
IKEOKA DT e col. O papel da infeco na instabilizao da placa de ateroma
fibrosa, favorecendo sua rotura e promovendo a formao de trombo (8) . Tm sido propostos diversos possveis desencadeantes desse processo. No seria inusitado supor que um agente infeccioso pudesse ser implicado na gnese da inflamao. Situaes semelhantes j puderam ser observadas, como na doena lcero-pptica, que passou a ser encarada e tratada como doena infecciosa aps a descoberta da participao do Helicobacter pylori em sua fisiopatologia(9) . Um montante considervel de evidncias acerca da presena de agentes infecciosos na doena aterosclertica acumulou-se nos ltimos anos (10-13) . A ligao entre alguns microrganismos especficos e aspectos relacionados fisiopatologia da doena foi sugerida por diversos autores.
CHLAMYDIA PNEUMONIAE
A Chlamydia pneumoniae um microrganismo de vida intracelular obrigatria, responsvel por grande nmero de infeces nas vias areas. Numerosas e consistentes evidncias falam a favor de sua participao na fisiopatologia da doena aterosclertica, desde o incio da formao da placa at sua instabilizao e rotura. O primeiro indcio da associao entre a Chlamydia pneumoniae e a aterosclerose vem de um estudo conduzido por Saikku e colaboradores (19) . Esses autores compararam um grupo de 38 pacientes que sofreram infarto do miocrdio com controles saudveis. Do grupo infartado, 26 (68%) apresentavam sorologia positiva para Chlamydia pneumoniae, enquanto no grupo normal a porcentagem foi de apenas 3%. Outros estudos semelhantes foram realizados, confirmando a existncia da relao positiva entre presena de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae e doena aterosclertica(20) . Alm das evidncias sorolgicas, a presena de Chlamydia pneumoniae no interior da placa aterosclertica tambm foi demonstrada por diversos autores. Em um estudo, foram realizadas necropsias em 36 indivduos falecidos em decorrncia de doenas no-cardacas, dos quais 20 (56%) demonstraram presena da bactria por meio de reao em cadeia da polimerase e/ou microscopia eletrnica na camada ntima de suas artrias coronrias (21) . Quando pesquisada em tecidos retirados por meio de aterectomia coronria percutnea realizada em pacientes sintomticos, a Chlamydia pneumoniae foi encontrada em 79% das amostras e em apenas 4% dos controles(22) . Frente a sua grande disseminao em diversos tecidos, como fgado, gnglios, bao e vlvula artica, levantou-se a suspeita de que o microrganismo no passasse de um comensal ou, como foi chamado, um observador inocente, sem nenhuma atividade patognica. Entretanto, a freqncia com que foi encontrada em artrias de pacientes falecidos por doena cardaca isqumica significativamente maior que a observada em vasos livres de doena(23) . Esses achados tornam ao menos aceitvel a hiptese da participao da Chlamydia pneumoniae na doena aterosclertica. Seria necessrio, entretanto, determinar se a bactria se encontra vivel e que papel desempenha no processo. Seu isolamento e sua cultura a partir de placas de ateroma foram realizados em diversas ocasies, muito embora com grande dificuldade, tal como nas demais infeces causadas pelo gnero Chlamydia. Em um dos estudos, foram retira745
CITOMEGALOVRUS
O citomegalovrus foi um dos germes mais intensamente investigados. Em um estudo inicial comparando vasos acometidos por aterosclerose e controles normais, os resultados observados variaram de acordo com a sensibilidade da tcnica de identificao empregada. Quando utilizada a tcnica de hibridizao in situ, foram evidenciadas diferenas pouco significativas entre os dois grupos no que se refere presena do vrus(14) . Por outro lado, utilizando-se a reao em cadeia da polimerase, at 90% dos pacientes com doena vascular possuam citomegalovrus na parede dos vasos, o que ocorreu em apenas 53% dos controles normais (15) . No entanto, a anlise em conjunto dos diversos estudos subseqentemente realizados com o citomegalovrus demonstra fraca relao entre o microrganismo e a presena de doena arterial, utilizando-se tcnicas convencionais de anatomopatologia (ndice de chance de 1,4; intervalo de confiana 95% de 1,0 a 1,9). Quando utilizada a tcnica da reao em cadeia da polimerase, no entanto, essa relao torna-se mais expressiva (ndice de chance de 2,5; intervalo de confiana 95% de 1,6 a 3,5) (16) . O citomegalovrus foi ainda responsabilizado pela reestenose aps angioplastia coronariana. Em pacientes com evidncia sorolgica de infeco prvia por citomegalovrus, observou-se chance de reestenose de 43%, enquanto em pacientes soronegativos o mesmo fenmeno foi observado em apenas 8% (17) . Em estudos anatomopatolgicos, o vrus foi encontrado em 23 de 60 leses reestenticas examinadas (38%)(18) .
das 70 amostras de artrias doentes, por meio de cirurgia cardaca. Dessas, em apenas 11 foi possvel isolar o germe e cultiv-lo in vitro(24) . Desconsideradas as dificuldades inerentes tcnica de cultivo (incluindose aqui a grande possibilidade de contaminao por outros germes intracelulares), acredita-se que isso se deva grande heterogeneidade da distribuio da Chlamydia pneumoniae ao longo dos vasos e do tamanho reduzido das amostras obtidas durante os procedimentos cirrgicos ou de aterectomia percutnea. Devem ainda ser lembradas as grandes diferenas entre os diversos mtodos utilizados para o diagnstico da infeco por Chlamydia pneumoniae. Muito embora as tcnicas sorolgicas tenham se mostrado teis como preditoras de risco cardiovascular, os ttulos de anticorpos no se correlacionam com a gravidade da doena anatomopatologia(25) . Em meta-anlise recente, concluiu-se que o conjunto das evidncias acerca da sorologia anti-Chlamydia pneumoniae aponta para uma fraca correlao com eventos cardiovasculares, com uma razo de chance de 1,15 (intervalo de confiana 95% de 0,97 a 1,36). Por outro lado, ao se pesquisar sua presena por meio das tcnicas da anatomopatologia, a correlao chega a ser vinte vezes maior (26) . Nessa meta-anlise, diferentes tcnicas sorolgicas foram tomadas em conta, tais como ensaios imunoenzimticos (ELISA) e a microimunofluorescncia. A anlise em conjunto de tcnicas diferentes pode ser considerada inadequada do ponto de vista metodolgico. Por outro lado, a padronizao desses diversos mtodos ainda no se estabeleceu de forma definitiva. A microimunofluorescncia vem sendo utilizada como padro ouro no diagnstico de infeco por Chlamydia pneumoniae, apesar de ser altamente dependente da experincia de quem a realiza. A tcnica de reao em cadeia da polimerase, por sua vez, considerada de alta sensibilidade, apresenta grande variao de resultados, ao longo dos diversos estudos j realizados. Permanecemos, portanto, com dificuldades na escolha de um mtodo diagnstico para infeces por Chlamydia pneumoniae que possa ser correlacionado doena aterosclertica de forma direta, sendo necessrios maiores estudos para que se estabelea um consenso a esse respeito.
O PAPEL
DA C HLAMYDIA PNEUMONIAE NA INSTABILIZAO DA DOENA ATEROSCLERTICA
H indcios de que a Chlamydia pneumoniae possa estar envolvida em diversas etapas da doena aterosclertica. Estudos experimentais demonstraram ser
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possvel reproduzir em coelhos o espessamento da camada ntima das artrias, em tudo semelhantes s leses aterosclerticas primrias aps a inoculao da bactria. O uso de um antibitico com atividade antiChlamydia foi capaz de abolir essa reao vascular nos animais tratados (27) . Isso nos leva a crer que o germe esteja envolvido nos processos iniciais da aterognese. As atenes tm-se concentrado, no entanto, no que se refere a sua possvel participao no processo de instabilizao da placa de ateroma, levando a eventos coronarianos agudos. A hiptese mais aceita admite que a infeco ocorra por via inalatria, vrias vezes durante a vida. Inquritos soroepidemiolgicos demonstram que at 70% dos indivduos de algumas populaes apresentam anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae(28) , podendo ser infectados, em mdia, duas a trs vezes durante a vida (29) . Quando a bactria em sua forma quiescente (corpos elementares) alcana as vias areas, fagocitada por macrfagos pulmonares e passa para a forma ativa (corpos reticulados), podendo reproduzir-se, gerar novos corpos elementares e infectar outras clulas (29) . Os macrfagos alveolares so transportados pela corrente sangunea a todos os tecidos na forma de moncitos, levando o germe parede dos vasos. Alcanando o endotlio a partir da luz arterial, as clulas aderem, ultrapassam a lmina basal e vo se localizar na camada ntima(30) . A Chlamydia pneumoniae mostrou ser capaz de exercer diversos efeitos sobre as clulas inflamatrias. Estudos experimentais demonstram que a bactria capaz de induzir a transformao de macrfagos em clulas espumosas, responsveis pelo acmulo de lipoprotenas de baixa densidade (LDL) no interior da placa(31) . Uma protena de membrana de 60 KDa, semelhante heat shock protein 60 (HSP 60) encontrada em humanos, expressada na membrana celular de moncitos infectados (32) . A HSP 60 pode desencadear a liberao de citocinas, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) e as metaloproteinases, amplificando a reao inflamatria (33) . Uma possvel ao pr-coagulante tambm foi descrita in vitro. A presena de Chlamydia pneumoniae no interior dos moncitos estimula a expresso de fator tissular (tissue factor), um dos principais cofatores para a ativao do fator VII da coagulao em VIIa, dando incio, assim, s vias intrnseca e extrnseca da cascata de coagulao (34) . Talvez seja essa a explicao para o fato de que ttulos elevados de anticorpos anti-Chlamydia pneumoniae apresentem estreita relao com nveis plasmticos de fibrinognio e fator VIIa(35) . Outra hiptese para a instabilizao da doena co-
ronria pela Chlamydia pneumoniae surgiu a partir das observaes de Higushi e colaboradores (36) . Em um trabalho preliminar, foram realizados cortes histolgicos em coronrias de pacientes falecidos em decorrncia de infarto do miocrdio, tendo-se notado a ocorrncia de dilatao aneurismtica no local da instabilizao das placas (36) . Em outro estudo, os autores relatam ter encontrado grandes quantidades de Chlamydia pneumoniae na camada mdia e adventcia das artrias, em contraste com o que foi relatado previamente em outros trabalhos (37) . Presume-se que a bactria chegue espessura da artria por meio de diminutos vasos conhecidos como vasa vasorum, cuja funo primordial a de nutrir as camadas mais profundas da artrias. Nesse local, a Chlamydia pneumoniae provocaria uma arterite com degenerao da estrutura vascular e modificao de sua geometria, o que possibilitaria a rotura da placa. Uma possvel associao entre a Chlamydia pneumoniae e o Mycoplasma pneumoniae foi sugerida, pelo fato de ambas as bactrias terem sido encontradas nesse local.
ENSAIOS
CLNICOS
Frente s evidncias experimentais e anatomopatolgicas expostas, alguns estudos clnicos foram propostos e realizados. Se fato que a Chlamydia pneumoniae capaz de desencadear reaes que promovem a instabilizao da placa aterosclertica, ento pode-se admitir que o uso de um antibitico capaz de eliminar o microrganismo desse local reduza a chance de eventos coronarianos agudos. Os macroldeos, antibiticos de largo espectro, cujo primeiro representante de uso clnico foi a eritromicina, tm sido preferidos nos ensaios clnicos realizados at o momento. Isso se deve a sua elevada eficcia no tratamento de infeces por germes do gnero Chlamydia. A azitromicina tem sido a mais utilizada, em virtude de sua elevada concentrao intracelular e tempo de ao prolongado, o que permite o uso de esquemas posolgicos mais cmodos. No St Georges Study, realizado no Reino Unido, pacientes que sobreviveram a um episdio de infarto do miocrdio foram randomizados para receber azitromicina ou placebo(38) . Os pacientes elegveis para o estudo deveriam ter nveis sorolgicos anti-Chlamydia maiores ou iguais a 1/64. O seguimento por seis meses desse grupo de pacientes demonstrou que os ttulos elevados de anticorpos se correlacionavam com uma chance de eventos cardiovasculares 4,2 maior que no grupo com sorologia negativa. No grupo em que foi utilizada a azitromicina, a razo de chance para
tais eventos foi de 1,1, sugerindo o efeito protetor da droga quando comparada ao placebo. Deve-se levar em considerao que o pequeno nmero de eventos registrados (19 no total) torna menos precisas as concluses nesse estudo. O estudo ROXIS, que randomizou 205 pacientes para receber roxitromicina ou placebo por trinta dias aps um evento coronariano agudo, tambm demonstrou benefcio na reduo de eventos (isquemia, infarto do miocrdio ou morte cardaca) com o uso do antibitico ao final do tratamento, muito embora o nmero de eventos tambm tenha sido reduzido (2 no grupo placebo e 9 no grupo tratado com roxitromicina)(39) . Os ttulos de anticorpos sricos anti-Chlamydia no foram considerados nesse estudo. O estudo ACADEMIC, recentemente publicado, envolveu 302 pacientes que foram randomizados para receber azitromicina ou placebo, aps um evento isqumico agudo (40) . A anlise dos resultados demonstrou que os nveis circulantes de protenas de fase aguda (interleucina-6 e protena C-reativa) so significativamente reduzidos com o uso de antibitico quando comparados ao grupo placebo aps seis meses. No entanto, no foram evidenciadas diferenas no que se refere ao nmero de eventos clnicos aps dois anos de observao. Ensaios clnicos de maior porte, utilizando azitromicina ou outros esquemas teraputicos para preveno secundria, foram propostos e encontram-se em andamento, somando quase dez mil pacientes recrutados em diversos pontos do planeta. A concluso desses estudos certamente trar informaes mais claras e conclusivas acerca do real papel da Chlamydia pneumoniae no contexto da doena isqumica do corao.
OUTROS
MICRORGANISMOS
O Helicobacter pylori, o vrus coxsachie B, as infeces periodnticas e a bronquite crnica j foram cogitados como possveis agentes etiolgicos ou coparticipante do processo, mas no h evidncias conclusivas acerca de nenhum deles. Foi ainda cogitada a possibilidade de que uma infeco por diversos microrganismos, ao invs de um nico e isolado, fosse responsvel por uma reao inflamatria sistmica que desencadearia o processo de instabilizao da placa. Essa teoria foi conhecida como pathogen burden, e tem tido alguma aceitao dentro do meio cientfico(41) .
CONCLUSO
Um nmero considervel de ensaios na rea expe747
rimental ou no campo da anatomia patolgica confirma a possibilidade de uma relao entre a presena da Chlamydia pneumoniae na parede vascular acometida pela aterosclerose e sua possvel participao como agente patognico. Tem-se tornado mais difcil a cada dia, e luz dessas evidncias, crer que esse microrganismo seja apenas um comensal incuo habitando as artrias. A compreenso dessa realidade responsvel pelo grande nmero de investigadores, centros de pesquisa
e mesmo instituies governamentais interessadas no assunto. possvel que, em curto espao de tempo, tenhamos as respostas definitivas s dvidas j expostas. At o momento, no entanto, o uso de antibiticos na doena isqumica do corao ou em qualquer uma das manifestaes da doena aterosclertica fica restrito ao plano da investigao clnica, no sendo recomendado na prtica diria como forma de prevenir ou tratar a doena.
ROLE
OF INFECTION IN PLAQUE INSTABILIZATION
DIMAS T. IKEOKA, BRUNO CARAMELLI

Many microorganisms have been implicated on atherogenesis. Chlamydia pneumoniae is one of them and has the largest amount evidence to confirm this hypothesis. The most accepted pathophysiological mechanism to explain its participation on atherosclerosis suggests that inflammatory responses against this bacteria occur into the plaque and originate instability and acute coronary syndromes. Key words: atherosclerosis, infection, inflammation, Chlamydia pneumoniae.
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MARCADORES INFLAMATRIOS E EVENT OS CORONARIANOS

CARLOS V. SERRANO JR., FERNANDO GANEM, JOS CARLOS NICOLAU
Unidade Clnica de Coronariopatias Agudas Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 8 o andar CEP 05403-000 So Paulo SP
A doena arterial coronariana resulta essencialmente do processo aterosclertico dentro da parede vascular. A aterosclerose tem incio na juventude e se desenvolve com magnitude e rapidez variveis, de acordo com vrios fatores desencadeantes, como predisposio gentica e nvel plasmtico do colesterol de lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol), entre outros. Atualmente, consideramos a aterosclerose uma tpica doena inflamatria, na qual ocorrem diversas reaes celulares e moleculares. Vrios marcadores de resposta inflamatria aguda, como protena C reativa e citocinas pr-inflamatrias, tm sido associados a estados de agudizao da doena e relacionados gravidade e ao prognstico. Muitos investigadores consideram a protena C reativa um fator de risco independente para a doena coronariana, com importncia comparvel do colesterol. Alm disso, muitos trabalhos revelam que a elevao da protena C reativa indica prognstico adverso em pesRSCESP (72594)-1042
soas saudveis ou cardiopatas, de ambos os sexos, de meia-idade ou idosos. Quanto s citocinas pr-inflamatrias, muitos estudos revelam que seus nveis se elevam nas sndromes isqumicas agudas (angina instvel e infarto agudo do miocrdio), mais que na angina estvel e mais que em no-coronariopatas. Nveis elevados de citocinas tm valor preditivo para infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e morte sbita. O processo inflamatrio na placa vascular consiste na migrao leucocitria para o subendotlio e a complexa interao entre clulas endoteliais, plaquetas, e leuccitos. Vrios autores tm destacado, ainda, a possvel etiologia infecciosa para a aterosclerose, relacionadas a micoplasma e Chlamydia. A infeco, por sua vez, pode ser considerada fator de ligao entre inflamao e aterosclerose. Descritores: doena arterial coronariana, sndromes isqumicas agudas, marcadores inflamatrios, protena C reativa, citocinas.
I NTRODUO
Novas evidncias confirmam a natureza inflamatria da doena coronariana aterosclertica. (1) Desde as observaes iniciais de Virchow, h mais de cem anos, tem-se a idia de que a leso na parede interna das artrias estaria associada de alguma forma inflamao, resultando na degenerao ateromatosa. (2) A fisiopatologia bsica mais aceita hoje foi recentemente descrita em duas publicaes. (1,3) Assim, acreditase que os eventos pr-requisitos para a progresso da
aterosclerose coronariana, tais como danos oxidativos, interao e adeso clula-clula, proliferao celular e instabilizao da placa aterosclertica, possuam algum componente inflamatrio. Quando a placa aterosclertica se rompe, os processos trombticos e trombolticos que se instalam tambm esto intimamente associados atividade inflamatria. (4) A partir desse ponto de vista mais global da doena coronariana aterotrombtica, coagulao, fibrinlise e inflamao podem ser consideradas um nico super sistema. (4) Vrios marcadores foram utilizados em es751
SERRANO Jr. CV e cols. Marcadores inflamatrios e eventos coronarianos
tudos moleculares epidemiolgicos para acessar a doena aterosclertica, tanto em sua forma clnica como subclnica, e para prever a ocorrncia de eventos adversos futuros. Neste artigo, sero abordados os conceitos de marcadores inflamatrios e seu papel preditor para eventos coronarianos.
MARCADORES
INFLAMATRIOS : PROTENAS DE FASE AGUDA E CITOCINAS
O sistema imune humano uma organizao de clulas e molculas com a funo especializada de defesa contra um agente agressor. Nesse processo de defesa, h dois tipos de resposta: a inata (natural) e a adquirida (adaptativa). Entre os componentes celulares da resposta imune inata esto os neutrfilos, os macrfagos derivados de moncitos e os mastcitos (clulas presentes na placa aterosclertica), que liberam prostaglandinas e citocinas. Os fatores solveis da defesa inata genericamente conhecidos como marcadores inflamatrios so as protenas de fase aguda, as citocinas, e aqueles oriundos da ativao do complemento. (5) Protenas de fase aguda so aquelas cuja concentrao plasmtica se altera em pelo menos 25% durante as doenas inflamatrias. Sob a ao de citocinas, entre elas interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral-alfa (TNF), interferon-gama (IFN) e IL-6, as clulas hepticas aumentam a sntese e a secreo dessas protenas. Mudanas nas concentraes plasmticas dessas protenas refletem a presena e a intensidade de um processo inflamatrio. (5, 6) Citocina o termo genrico para designar as protenas secretadas por clulas, e essas protenas so mediadoras da inter-relao celular e controle das respostas imunes. As interleucinas so citocinas que regulam as interaes entre linfcitos e outros leuccitos. Em especial, os macrfagos podem secretar as ci-
tocinas IL-1, TNF, IL-6 e IL-12. A Tabela 1 descreve as citocinas pr-inflamatrias, que possuem influncia fisiopatolgica nas doenas cardiovasculares.(7) Acredita-se que, no processo de ativao da placa aterosclertica, so produzidas citocinas que interferem no processo de crescimento e diferenciao celular, e que so mediadoras da resposta inflamatria leso. Dessas, IL-6 e TNF possuem papel de destaque, pois houve demonstrao clara da associao entre seus nveis plasmticos e o aparecimento de eventos coronarianos. (8, 9) A IL-6 produzida, principalmente, por uma variedade grande de clulas, como linfcitos T e B, fibroblastos, clulas endoteliais e hepatcitos. A IL-6 o estmulo mais importante para a produo de protenas de fase aguda pelos hepatcitos, causando aumento dos nveis circulantes de protena C reativa e fibrinognio, alm de possuir atividade estimuladora de colnia de clulas do sistema hematopoitico. (10,11) O TNF uma protena no-glicosilada, produzida por macrfagos, neutrfilos, linfcitos T e B ativados, clulas natural killers (NK), clulas endoteliais, e clulas musculares lisas. Os efeitos do TNF esto relacionados induo ou supresso de vrios genes de fatores de crescimento, citocinas (IL-1 e IL-6), receptores de citocinas, mediadores inflamatrios e protenas de fase aguda. Sua produo excessiva possui papel relevante em algumas condies patolgicas, como caquexia e choque sptico. (10)
PAPEL
DA INFLAMAO NA FISIOPATOLOGIA DA ROTURA DA PLACA ATEROSCLERTICA(12)
A inflamao possui papel fisiopatolgico marcante na rotura da placa aterosclertica, que, por sua vez, pode resultar no trombo intracoronariano. Outros mecanismos, no mutuamente exclusivos, so: hipercoagulabilidade, foras de estresse, vasoconstrio, e ex-
Tabela 1. Citocinas pr-inflamatrias envolvidas em doenas cardiovasculares. (7) Citocina Interleucina-1 alfa Interleucina-1 beta Interleucina-2 Interleucina-2 receptor solvel Fator de necrose tumoral-alfa Interferon-gama Fator natriurtico atrial Interleucina-6
752
Origem Macrfagos Macrfagos Linfcitos T e clulas endoteliais Membrana de clulas T Macrfagos, clulas endoteliais, micitos (em certas condies) Linfcitos T Micitos (micitos atriais) Macrfagos, clulas endoteliais, linfcitos T
posio dos componentes da placa ao sangue (Fig. 1). As placas aterosclerticas vulnerveis rotura so caracterizadas por infiltrao de clulas inflamatrias. (13) Sabe-se que, embora a morfologia da placa ate-
se A (MMP-2), a gelatinase B (MMP-9) e a estromelisina (MMP-3). Ainda, citocinas presentes em grande quantidade nas placas ateromatosas, como IL-1, TNF e IFN, induzem a expresso de metaloproteinases. As proteases de mastcitos, como a triptase e a quimase, aumentam a atividade das metaloproteinases. Essa famlia de enzimas capaz de digerir todos os componentes da matriz estrutural da capa fibrosa. Macrfagos, linfcitos T ativados e mastcitos podem, ento, participar do processo de degradao da matriz da placa, predispondo, assim, rotura. (15) Alm disso, a interao clulaclula entre linfcitos T ativados e moncitos pode contribuir para o excesso de produo de metaloproteinases pelos macrfagos, acentuando o processo de quebra do alicerce da capa fibrtica. (16) Por sua vez, os linfcitos T ativados ainda secretam o IFN, citocina capaz de inibir a expresso do gene do colgeno e a proliferao de clulas musculares lisas, alm de promover a apoptose destas.(17, 18) Dessa forma, as clulas inflamatrias podem no somente participar da degradao da matriz estrutural da capa fibrtica, como, tambm, inibir sua sntese. Figura 1. Fatores associados rotura de placa e trombose.
Vasoconstrio
EVIDNCIAS
rosclertica em leses coronarianas complicadas seja heterognea, com respeito arquitetura da placa e a sua composio celular, o local da rotura ou eroso sempre marcado por um processo inflamatrio, caracterizado por acmulo local de macrfagos e linfcitos T. A demonstrao da presena de grande nmero de macrfagos no local da rotura da placa possibilita conjecturar que haja degradao enzimtica da capa fibrtica, o que causaria o enfraquecimento desta, predispondo-a rotura. (14) As clulas inflamatrias (especialmente macrfagos ativados) tm papel importante nos processos relacionados rotura da placa. Demonstrou-se que macrfagos ativados tm a capacidade de sintetizar metaloproteinases de degradao da matriz (MMP), entre elas a colagenase intersticial (MMP-1), a gelatina-
DE INFLAMAO NAS SNDROMES ISQUMICAS AGUDAS
Com as evidncias mais recentes, fica claro que a aterosclerose no simplesmente uma conseqncia degenerativa inevitvel do envelhecimento, mas uma condio inflamatria crnica que se converte em eventos clnicos agudos nos momentos de rotura de placa e trombose intracoronariana. (3) Entende-se que a placa aterosclertica no envolve somente crescimento linear e conseqente estreitamento da luz arterial, mas tambm perodos cclicos de ativao inflamatria, com aumento potencial de eventos clnicos desfavorveis. Portanto, o estado de atividade inflamatria da leso de fundamental importncia na determinao do curso clnico da doena coronariana aterosclertica.(6)
753
A constatao clnica da presena de ativao macrofgica nas sndromes isqumicas agudas pode ser comprovada no estudo publicado por Diez e colaboradores (19) . Com o intuito de se detectar diferenas entre os vrios tipos de metaloproteinases e de seu inibidor tecidual de metaloproteinase (TIMP-1) em situao de rotura de placa, pacientes com sndromes isqumicas agudas foram comparados com pacientes com angina estvel. O grupo de estudo era constitudo de pacientes admitidos na Emergncia e/ou na Unidade Coronariana, devido a quadro de angina instvel ou de infarto agudo do miocrdio no-Q, e foram submetidos a estudo angiogrfico dentro de 24 horas. O grupo controle era composto de pacientes com angina estvel, e foram submetidos, eletivamente, a estudo angiogrfico. As amostras de sangue perifrico foram coletadas no momento da admisso, antes do estudo angiogrfico. Foram dosadas as concentraes de MMP e TIMP1 pela tcnica de lise imunoensaio sandwich (ELISA). Os resultados esto ilustrados na Figura 2, e demonstram que pacientes com sndromes isqumicas agudas possuem maior expresso srica de gelatinases tipo IV (MMP-2 e MMP-9) e de inibidor tecidual (TIMP-1) quando comparados aos controles. Esses dados so fortes indcios da ativao de macrfagos na fisiopatologia das sndromes isqumicas agudas.
Especula-se que o colesterol de lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol), em sua forma altamente oxidada, pelo fato de estar envolvido nos eventos pr-aterognicos, poderia regular a expresso de MMP-9 nos macrfagos derivados de moncitos. Em estudo experimental recm-publicado, (20) culturas de macrfagos foram expostas a diferentes concentraes de LDL-colesterol (10-50 g/ml), tanto na forma nativa como na oxidada. Verificou-se que a incubao com LDL oxidada aumentou a expresso protica de MMP9, analisada por Western blotting e ELISA, assim como de sua atividade gelatinoltica, determinada por zimografia. Alm disso, esse aumento da expresso de MMP-9 induzida por LDL oxidada foi bloqueado pelo colesterol de lipoprotena de alta densidade (HDLcolesterol), na concentrao de 100 g/ml. Desse modo, a LDL oxidada pode, eventualmente, contribuir para a quebra da capa fibrtica mediada por metaloproteinases, predispondo as placas aterosclerticas rotura (Fig. 3). Outras evidncias da participao do processo inflamatrio nas sndromes isqumicas agudas (angina instvel e infarto agudo do miocrdio) so o aumento da expresso de antgenos (molculas de adeso) CD11b e CD18, em neutrfilos, e P-selectina e glicoprotena IIb/IIIa, em plaquetas. (21, 22) Nesses estudos, a
Sndromes isqumicas agudas (n=20) Angina estvel (n=20)
Concentraes sricas (ng/mL)
120
P=0,0001
100 80 60 40
P=0,3 P=0,005 P=0,051
20 0
MMP-1
MMP-2
MMP-9
T IMP-1
Figura 2. Avaliao de metaloproteinases sricas e seus inibidores em duas formas clnicas de doena arterial coronariana: pacientes com sndromes isqumicas agudas (angina instvel e infarto do miocrdio no-Q) vs pacientes com angina estvel. MMP, metaloproteinase de matriz. (19)
754 Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 10 N o 6 Nov/Dez 2000
Controle
HDL 100
LDLox HDL+ LDLn 20 LDLox 20 (g/mL)
HDL+ LDLn
A. Western blotting
MMP-9 (92 Kd)
B. Zimgrafo
MMP-9 (92 Kd)
C. ELISA
Produo de MMP-9 (ng/mL)
100 80 60 40 20 0
Figura 3. LDL oxidada regula a metaloproteinase matricial-9. A cultura de moncitos exposta a LDL-colesterol oxidada (LDLox) (10 a 50 g/ml) levou maior expresso de metaloproteinase matricial (MMP)-9 RNAm, demonstrado por vrias tcnicas experimentais. A HDL inibiu esse efeito da LDLox. O LDL-colesterol nativo (LDLn) no afetou a sntese de MMP-9. A LDLox poder contribuir para a quebra da capa fibrtica por meio do aumento da expresso de MMP-9. A HDL impede esse processo. * p < 0,01; p < 0,05. (20)
determinao das molculas de adeso foi feita por meio de imunofluorescncia indireta e citometria de fluxo. O heterodmero CD11b/CD18, que corresponde molcula de adeso neutroflica Mac-1, liga-se a seu co-receptor endotelial, a molcula de adeso intercelular (ICAM)-1. Observou-se que tanto os leuccitos como as plaquetas aumentam a expresso celular de respectivas molculas de adeso, sugerindo ativao leucocitria e plaquetria (Tab. 2). Assim, essa ativao celular caracteriza uma atividade inflamatria nas sndromes isqumicas agudas.
ASSOCIAO
ENTRE INFLAMAO E INFECO NA ATEROSCLEROSE
A fisiopatologia da aterosclerose no est totalmen-
te estabelecida. Atualmente, considera-se mais provvel a teoria da disfuno endotelial que a denudao. A leso do endotlio pode ter como causa: elevao do LDL-colesterol e LDL modificados; radicais livres produzidos por cigarro, hipertenso, diabete; alteraes genticas; elevao de homocistena; e infecces por clamdia(23) e herpes vrus.(24) O endotlio agredido cronicamente sofre aumento da adesividade de plaquetas e leuccitos, de sua permeabilidade e de fatores pr-coagulantes, e permite a liberao de molculas vasoativas, citocinas, fatores de crescimento, num processo duradouro e recorrente. (25) Nos pacientes com aterosclerose, os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductase podem reduzir a ativao de inflamao. (26) Baseando-se nas evidncias de que a infeco por Chla755
Tabela 2. Diferenas na expresso de molculas de adeso neutroflicas (CD18 e CD11b) e plaquetrias (glicoprotena IIb/IIIa e P-selectina) entre pacientes com sndromes isqumicas agudas (angina instvel e infarto agudo do miocrdio) e com angina estvel. Os valores correspondem mediana das intensidades de fluorescncia. (21, 22) Sndromes isqumicas agudas (n = 38) CD18 CD11b Glicoprotena IIb/IIIa P-selectina 85 235 155 77 Angina estvel (n = 13) 46 144 77 38
p 0,001 0,001 0,001 0,01
mydia pneumoniae est relacionada com a doena arterial coronariana por induzir inflamao da placa, Kothe e colaboradores (27) investigaram se a cerivastatina, estatina inibidora da HMG-CoA reductase, afeta a capacidade de infeco de macrfagos humanos e de clulas endoteliais. (27) Nesse estudo experimental, macrfagos e clulas endoteliais foram incubados com a cepa CWL de C. pneumoniae, na presena ou no de cerivastatina. A secreo macrofgica da protena quimiottica de moncitos-1 (MCP-1), de IL-8 e de TNF foi quantificada por ELISA. Verificou-se que a co-incubao com cerivastatina resultou na reduo marcante da secreo de MCP-1 e IL-8. Assim, entendese que a cerivastatina capaz de afetar a resposta inflamatria induzida pela C. pneumoniae. Esse achado pode ser relevante no potencial teraputico das estatinas nos pacientes com aterosclerose e infeco por C. pneumoniae.
VALOR
PROGNSTICO DOS MARCADORES INFLAMATRIOS NA DOENA ARTERIAL CORONARIANA
Ridker e colaboradores (28) estudaram, em quatro trabalhos resumidos a seguir, o valor prognstico dos marcadores inflamatrios TNF, (9) IL-6, (8) ICAM-1(28) e protena C reativa (29, 30) na doena arterial coronariana. Esses autores basearam-se na hiptese de que a inflamao possui papel central na patognese de eventos cardiovasculares e que sua caracterizao por meio de marcadores de inflamao pode determinar o risco desses eventos. Fator de necrose tumoral Os nveis sricos de TNF aumentam durante a isquemia aguda. Entretanto, no se sabe se elevaes de TNF na fase estvel ps-infarto do miocrdio esto
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associadas a risco aumentado de eventos coronarianos recorrentes. Ridker e colaboradores (28) compararam os nveis de TNF obtidos 8,9 meses, em mdia, aps o primeiro infarto do miocrdio de 272 participantes do estudo Cholesterol and Recurrent Events (CARE), que, subseqentemente, desenvolveram infarto do miocrdio no-fatal recorrente ou evento cardiovascular fatal (casos) no perodo de 5 anos e de outros participantes (controles) que permaneceram livres de eventos. De modo geral, os nveis de TNF foram significativamente maiores entre os pacientes casos que os controles (2,84 versus 2,57 pg/ml, p = 0,02). O risco aumentado de eventos coronarianos recorrentes aps infarto do miocrdio foi observado predominantemente naqueles com os nveis mais elevados de TNF; por exemplo, aqueles com nveis maiores que 4,17 pg/ml apresentaram risco trs vezes maior (p = 0,004). Essa avaliao foi independente de outros fatores de risco. Assim, as concentraes plasmticas de TNF esto persistentemente elevadas nos pacientes ps-infarto do miocrdio com risco maior de apresentarem recorrncia de eventos coronarianos. Esses dados confirmam a hiptese de que uma inflamao crnica representa risco vascular aumentado. Terapias novas direcionadas a atenuar inflamao podem representar uma linha de tratamento moderna do infarto do miocrdio. (9) Interleucina-6 A IL-6 possui participao importante na inflamao e na leso tecidual. Entretanto, evidncias epidemiolgicas avaliando a participao da IL-6 so esparsas. Em estudo prospectivo envolvendo 14.916 homens saudveis, foram determinadas as concentraes plasmticas de IL-6 em 202 participantes, que, subseqentemente, desenvolveram infarto do miocrdio e 202 outros participantes, emparelhados
quanto a idade e tabagismo, que permaneceram livres de doena vascular durante um perodo de seguimento de seis anos. As concentraes medianas de IL-6, no momento basal, foram significativamente maiores entre os homens que apresentaram, subseqentemente, infarto do miocrdio que aqueles que no apresentaram infarto (1,81 versus 1,46 pg/ml; p = 0,002). O risco de infarto do miocrdio no futuro aumentava de acordo com os quartis das medidas basais de IL-6 (tendncia de p < 0,001), de tal modo que pacientes localizados no quartil mais elevado apresentavam risco relativo duas a trs vezes maior que aqueles situados no menor quartil (p = 0,005). Para cada aumento de quartil, houve acrscimo de 38% no risco para eventos. Essas associaes permaneceram inalteradas aps o ajuste para outros fatores de risco cardiovascular. Assim, os autores concluem que entre homens saudveis, nveis elevados de IL-6 estavam associados a risco aumentado de infarto do miocrdio no futuro. Esses dados sugerem um papel para inflamao mediada por citocinas nos estgios iniciais da aterognese. (8) Molcula de adeso intercelular-1 A ICAM-1 medeia a adeso e a transmigrao de leuccitos no endotlio vascular, passo crtico na iniciao e progresso da aterosclerose. Entretanto, ainda no foi esclarecido se concentraes plasmtica de ICAM-1 solvel (sICAM-1) esto elevadas em indivduos aparentemente saudveis que tardiamente sofrem infarto do miocrdio. Foram obtidas amostras plasmticas, no momento basal, de uma coorte prospectiva de 14.916 homens saudveis inscritos no Physicians Health Study. Nesse estudo, caso-controle, foram dosadas as concentraes de sICAM-1 de 474 participantes que desenvolveram um primeiro infarto do miocrdio e de outros 474 participantes, emparelhados quanto a idade e tabagismo, que permaneceram saudveis durante um perodo de seguimento de nove anos. Observou-se associao marcante entre concentraes elevadas de sICAM-1 e risco de infarto do miocrdio no futuro (p = 0,003), especialmente nos participantes que possuam nveis basais de sICAM-1 no mais alto quartil (> 260 ng/ml; risco relativo de 1,6; p = 0,02). Desse modo, os autores acreditam na hiptese de que mediadores celulares de inflamao possuem participao crucial na aterognese e oferecem evidncias clnicas de que a terapia antiadeso pode servir como medida inusitada na preveno de doenas cardiovasculares.(28) Protena C reativa O valor prognstico da protena C reativa na doen-
a arterial coronariana foi estudada tanto a curto como a longo prazos. Inflamao, funo da clula endotelial e sistema de coagulao esto intimamente envolvidos na instalao e no curso da angina instvel. Entretanto, no conhecido se o estado pr-inflamatrio afeta de modo independente a evoluo clnica da angina instvel a curto prazo. Para tanto, Verheggen e colaboradores (31) acompanharam uma populao bem definida de pacientes com angina instvel. Marcadores de inflamao (em ateno para protena C reativa), de ativao de coagulao e de funo endotelial foram determinados na admisso de 211 pacientes consecutivos com angina instvel e foram relacionados com a evoluo intra-hospitalar (Tab. 3). Angina refratria ocorreu em 76 pacientes (36%) durante a estadia hospitalar os outros tiveram estabilizao do quadro isqumico. Na avaliao univariada, os nveis de protena C reativa (p = 0,03), fibrinognio (p < 0,001) e velocidade de hemossedimentao (p = 0,001) foram significativamente maiores nos pacientes com angina refratria, quando comparados com os daqueles que apresentaram evoluo intra-hospitalar livre de eventos clnicos. Quanto aos marcadores de ativao de coagulao e de funo endotelial, no se observou dependncia com a evoluo intra-hospitalar. Por conseguinte, o estado pr-inflamatrio um fator determinante na evoluo a curto prazo de pacientes com angina instvel. Esses dados reforam a importncia da inflamao nas sndromes isqumicas agudas. O aspecto preditor de eventos a longo prazo da protena C reativa foi analisado em estudo prospectivo, caso-controle, envolvendo 28.263 mulheres na psmenopausa aparentemente saudveis, que foram seguidas durante um perodo mdio de trs anos, com o intuito de acessar o risco para eventos cardiovasculares associado a nveis basais de marcadores de inflamao. Os marcadores estudados foram: protena C reativa ultra-sensvel, amilide A srica, IL-6 e sICAM-1. Tambm foram estudadas homocistena e diversas medidas sricas lipdicas. Dos 12 marcadores estudados, a protena C reativa ultra-sensvel foi o preditor mais poderoso para riscos cardiovasculares; o risco relativo para mulheres no maior quartil desse marcador foi 4,4 vezes maior comparativamente ao do menor quartil. Outros marcadores que apresentaram significncia na previso de eventos foram: amilide A srico (maior quartil versus menor quartil, risco relativo de 3,0), sICAM-1 (2,6), IL-6 (2,2), homocistena (2,0), colesterol total (2,4), LDLcolesterol (2,4), apolipoprotena B-100 (3,4), colesterol de lipoprotena de alta densidade (HDL) (0,3), e rela757
Tabela 3. Importncia do estado inflamatrio no prognstico intra-hospitalar: anlise de marcadores inflamatrios, do sistema de coagulao, e de funo endotelial. VHS, velocidade de hemossedimentao; tPA, ativador do plasminognio tecidual; PAI-1, inibidor do ativador de plasminognio-1. (31) Pacientes estabilizados (n = 135) Protena C reativa, mg/l Fibrinognio, g/l VHS, mm/h Trombina-antitrombina complexo, g/l Fragmentos protrombina 1 + 2, nmol/l tPA, mg/ml PAI-1, UI/ml FvW, % Fibronectina, % 2,36 3,28 13 5,19 0,84 4,26 9,69 141 172 Pacientes refratrios (n = 76) 3,36 3,70 19 5,82 0,82 4,53 10,1 140 185
p 0,03 < 0,001 0,001 0,66 0,88 0,71 0,86 0,86 0,61
o colesterol total:HDL-colesterol (3,4). Assim, o acrscimo da determinao de protena C reativa, junto com a triagem de nveis lipdicos, pode fornecer um mtodo mais eficaz na identificao de mulheres de risco para eventos cardiovasculares. (29) A associao entre nveis basais de protena C reativa ultra-sensvel e risco de infarto do miocrdio no futuro tambm foi observada nos homens. (30) Esse estudo, em particular, chama a ateno para o fato de que o uso de aspirina, como medida de preveno primria, diminui o risco de infarto do miocrdio, principalmente nos homens com nveis elevados de protena C reativa ultra-sensvel. Relevncia Esses estudos demonstram, claramente, a associao entre esses marcadores inflamatrios e a doena arterial coronariana. Entretanto, essa associao pode ter duas interpretaes: causa ou efeito da aterosclerose. (4) Em outras palavras, os marcadores inflamatrios podem participar ativamente na fisiopatologia da aterosclerose ou representar o processo aterosclertico em progresso. Assim sendo, a
protena C reativa capaz de induzir aumento da expresso do fator tecidual (causa da aterosclerose) ou de representar o processo inflamatrio em andamento (efeito da aterosclerose). A interleucina-6, por sua vez, aumenta a proliferao celular e a diferenciao linfocitria (causa da aterosclerose), assim como reflete ativao de moncitos induzida por outras citocinas (IL-1 e TNF). O ICAM-1 pode refletir eventos intercelulares, tanto primrios (causa) como secundrios (efeito) da aterosclerose. A inflamao presente no processo aterosclertico das artrias coronarianas de tal magnitude que h deteco sistmica (no sangue venoso) de marcadores inflamatrios. Independentemente do papel desses marcadores inflamatrios na fisiopatologia da doena arterial coronariana, a importncia dos estudos de Ridker e colaboradores (8, 9, 28-30) reside na demonstrao de que esses marcadores tm a capacidade de prever eventos adversos relacionados doena. Desse modo, possvel identificar indivduos aparentemente saudveis com potencial de terem (primeiro) infarto do miocrdio e pacientes com infarto do miocrdio prvio com risco de terem eventos recorrentes.
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INFLAMMATORY
MARKERS AND CORONARY ARTERY DISEASE
CARLOS V. SERRANO JR., F ERNANDO GANEM, JOS CARLOS NICOLAU

Coronary artery disease results essentially from the atherosclerotic process brought into the vascular wall. This process begins in the adolescence and progresses rapidly during life according to the intensity of various risk factors, such as genetic susceptibility and LDL-cholesterol plasmatic levels. Currently, atherosclerosis is considered a typical inflammatory disease to which a series of cellular and molecular events take place. Numerous markers of acute inflammation, such as C reactive protein and cytokines, have been found to be associated with the severity and prognosis of atherosclerosis, including the occurrence of clinical events. Many investigators admit C reactive protein as an independent risk factor for coronary artery disease, with importance similar to plasmatic cholesterol. Innumerable studies expose the dependence between high levels of C reactive protein and adverse prognosis among healthy individuals and cardiac patients. As for pro-inflammatory cytokines, additional studies demonstrate that their levels increase in acute coronary syndromes (unstable angina and acute myocardial infarction), stroke, and sudden death. The inflammatory process on the vascular wall fundamentally resides on the leukocyte migration to the subendothelium and the complex interaction between endothelial cells, platelets, and leukocytes. Some investigators have pointed out a possible infectious etiology to atherosclerosis, applicable to micoplasma and Chlamydia. Infection can be considered as a link between inflammation and atherosclerosis. Key words: coronary artery disease, acute coronary syndromes, inflammatory markers, C-reactive protein, cytokines.
R EFERNCIAS
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PREDITORES GENTICOS DA ATEROSCLEROSE CORONRIA

MARIA CRISTINA
DE
O. IZAR, SLVIA S AIULI M IKI IHARA , WALDIR G ABRIEL M. RELVAS
Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular Disciplina de Cardiologia Escola Paulista de Medicina UNIFESP Endereo para correspondncia: Rua Pedro de Toledo, 458 CEP 04039-001 So Paulo SP
A gentica parece relevante na doena cardiovascular. Sua importncia cresce com a possibilidade de identificao e tratamento da aterosclerose, embora considervel participao ambiental seja necessria para a expresso da doena. Polimorfismos em genes que codificam o metabolismo lipoprotico ou da coagulao so preditores, em diferentes caminhos, do risco cardiovascular, embora decrescendo em importncia com a idade. Alguns desses so protetores, outros potencialmente malficos. Entretanto, a
RSCESP (72594)-1043
despeito de toda a informao cientfica contida na pesquisa gentica, a aplicao clnica dessa tecnologia ainda restrita. No futuro, certamente novos e prticos procedimentos estaro disponveis para um rpido diagnstico aliado a considervel avano no conhecimento fisiopatolgico da aterosclerose, permitindo novas oportunidades de tratamento e preveno da doena cardiovascular. Descritores: gentica, polimorfismos, mutao, aterosclerose, doena arterial coronria.
I NTRODUO
A doena aterosclertica responsvel por cerca de um tero dos bitos nos Estados Unidos, sendo tambm considerada a principal causa de morte nos pases do Hemisfrio Ocidental (1, 2) . No Brasil, de acordo com dados do Data-SUS, um paciente falece a cada dois minutos, correspondendo a aproximadamente 250 mil mortes anuais(3) . De carter multifatorial e polignico, sofre influncia de fatores genticos e ambientais, que interagem entre si, resultando na expresso clnica da doena. Cada fator de risco, por sua vez, tambm multifatorial e polignico, e da interao gene-gene e gene-ambiente ir resultar a variabilidade de expresso fenotpica nos indivduos. Em geral, um nico gene no determina mais que um modesto efeito no risco de doena coronria em uma dada populao, o qual s ser detectado em estudos do tipo sib pair, caso-controle e grandes estudos populacionais. Segundo o estudo de Framingham, os fatores de
risco clssicos para doena coronria so: idade (homens com mais de 45 anos de idade e mulheres com mais de 55 anos), sexo masculino, nveis baixos de HDL-colesterol (colesterol de lipoprotena de alta densidade) ou elevados de LDL (lipoprotena de baixa densidade), hipertenso arterial sistmica, tabagismo e diabete melito(4) . Outros marcadores de risco, mais recentemente, tm sido associados doena arterial coronria, tais como hipertrigliceridemia, nveis elevados de Lp(a), hiper-homocisteinemia, agentes infecciosos, como C. pneumoniae, marcadores inflamatrios (protena C reativa, ICAM, VCAM) e do risco trombtico (PAI-1, fibrinognio e t-PA)(5) . Os polimorfismos genticos, como preditores de doena aterosclertica, vm ganhando mais importncia, especialmente em populaes mais jovens, onde h maior agregao familiar (1) , sofrendo declnio com o avanar da idade, onde passam a ser negligenciveis (6) . Entre os fatores genticos, alguns relacionam-se a expresso de lipoprotenas aterognicas, alteraes na coagulabilidade e no estresse oxidativo, ou nveis au761
IZAR MCO e cols. Preditores genticos da aterosclerose coronria
mentados de peptdeos vasoativos, como a enzima de converso da angiotensina, podendo atuar quer no desenvolvimento da doena aterosclertica quer como substrato do evento agudo(6, 7) . Alguns genes apresentam forte correlao com doena coronria, enquanto a expresso de outros est restrita a subgrupos populacionais (8, 9) .
PRINCIPAIS
GENES PARA OS QUAIS H EVIDNCIAS DE ASSOCIAO COM DOENA ARTERIAL CORONRIA
Receptor do LDL-colesterol O receptor de LDL-colesterol ou receptor B/E consiste de uma protena com 839 aminocidos, definida em cinco domnios, a saber: o stio de ligao com as apoprotenas B ou E, uma regio que apresenta homologia estrutural com o fator de crescimento epidrmico, uma regio intensamente glicosilada, uma poro hidrofbica, que atravessa a membrana, e a poro citoplasmtica. Sua sntese obedece a um fino controle de transcrio do gene do receptor de LDL, mediado por mecanismo de retroalimentao em resposta a variaes intracelulares de esteris e demanda celular por colesterol. Defeitos no receptor B/E foram descritos em nmero superior a 300 mutaes, e podem ocorrer na sntese do mesmo, no transporte de precursores do retculo endoplasmtico at a membrana citoplasmtica, na ligao com as apolipoprotenas B/ E, na internalizao dos complexos receptor-LDLcolesterol nos chamados coated pits ou vesculas de endocitose, e, finalmente, na reciclagem dos mesmos(10,11). Podem ser do tipo inseres, delees ou mutaes puntiformes, conferindo graus variveis de deficincia ao receptor de LDL-colesterol (12, 13) . Classicamente descrita por Goldstein como hipercolesterolemia familiar, tem modo de herana autossmico co-dominante, ocorrendo em 1:500 indivduos na forma heterozigtica e em 1:1.000.000, na homozigtica(10) . No Brasil, dados da Organizao Mundial de Sade estimam prevalncia de 310.000 casos(10) . Embora rara, apresenta manifestao prematura de doena arterial coronria, com sinais clnicos caractersticos, como xantomas tendneos, xantelasmas e arco corneano (4) . Nos indivduos homozigticos, podem ocasionar infarto do miocrdio j na primeira dcada de vida. Apenas 20% dos homens chegam aos 70 anos(4,10) . Os nveis de LDL-colesterol na forma heterozigtica chegam a duas a trs vezes o normal, enquanto nos homozigticos esse aumento pode ser quatro a cinco vezes maior. Nesses indivduos, o risco de doena coronria maior, quando comparado a outras popu762
laes com hipercolesterolemia. O diagnstico de hipercolesterolemia familiar um preditor de risco cardiovascular mais eficiente que qualquer algoritmo. Diagnstico baseado em sinais clnicos, laboratoriais e estudos de segregao familiar podem ser suficientes, j que o diagnstico gentico pode ser dispendioso, embora definitivo. Mtodos de reao da polimerase em cadeia para amplificao do DNA genmico podem ser usados quando se suspeitar de mutao conhecida em dada populao; porm, para novas mutaes, tcnicas que levam em conta a conformao do gene e at o seqenciamento so necessrias para a deteco de mutaes puntiformes no conhecidas. A interveno precoce, quer farmacolgica quer por meio de LDL aferese, de fundamental importncia e programas da Organizao Mundial de Sade, como o MED PED (Making Early Diagnosis Preventing Early Deaths), merecem destaque(10) . Apoprotena B 100 defeituosa e o peptdeo de sinalizao da apo B Outra situao clnica caracterizada como hipercolesterolemia familiar o defeito na apo B 100. Com freqncia de cerca de 1:600 a 1:700 indivduos afetados, apresenta modo de herana autossmico dominante, e caracteriza-se por haver menor afinidade da apoprotena B defeituosa pelo receptor B/E (cerca de 3% a 9% do normal), levando hipercolesterolemia. Situado no cromossomo 11, foram descritas vrias mutaes relacionadas a defeitos na apo B (cerca de 12), resultantes, na forma clssica, da substituio de uma nica base no gene desta, criando-se um cido glutmico em lugar de uma arginina no cdon 3500. A expresso clnica e bioqumica assemelha-se da hipercolesterolemia familiar por defeito no receptor de LDL, cursando com nveis de colesterol entre 200 mg/dl e 300 mg/dl. Existe, ainda, uma mutao associada longevidade e outras determinadas por enzimas de restrio (XbaI, ECO RI, MspI), que se associam doena coronria prematura sem aumentos expressivos de LDL(4, 6, 9, 10, 14, 15) . Os nveis de apo B so tambm influenciados pelo ritmo de secreo dessas molculas. Esse processo primordialmente mediado pelo peptdeo de sinalizao da apo B (apo B-SP), cuja variao gentica caracteriza-se pela insero (I) ou deleo (D) de trs aminocidos da seqncia do peptdeo. Em estudo com 2.200 pacientes com doena coronria, nveis de apo B elevados foram encontrados no gentipo D/D, maiores que I/D e I/I. O gentipo D/D associou-se ainda a doena triarterial e infarto do miocrdio(16) .
Apolipoprotena E A apoprotena E, que uma constituinte das lipoprotenas ricas em triglicrides e do HDL, tem importante papel no catabolismo dessas partculas e no transporte reverso do colesterol. Atua como mediador do receptor B/E, do receptor de quilomcron remanescente, do receptor relacionado protena e do receptor scavenger, presente nos macrfagos (17) . Possui papel antiaterognico em modelos animais, (17) tendo sido demonstrada, aps infuso de LDL ou dieta aterognica, atenuao da aterosclerose naqueles que denotavam maior expresso de apo E pela reduo de lipoprotenas remanescentes e pelo aumento do efluxo de colesterol celular. J os animais deficientes em apo E exibiam hipercolesterolemia severa e aterosclerose. Polimorfismos no gene da apo E, determinados por 3 alelos 2, 3 e 4, que diferem pela disposio de cistenas e argininas em seus loci fundamentais, levam a diferentes graus de afinidade pelo seu receptor. Esta pode ser definida em um algoritmo matemtico simples, que diz E2<E3<E4, resultando em seis possveis fentipos lipoproticos. Na mdia populacional, o alelo 3 representa 60% da freqncia total; em contrapartida, apenas 1% da populao manifesta o alelo 2. Os indivduos E4 cursam com nveis altos de LDL e associam-se a maior absoro de colesterol intestinal. Epidemiologicamente, a freqncia do alelo 4 tende a se elevar em populaes com altas taxas de mortalidade por doena coronria, como, por exemplo, os finlandeses, diminuindo naquelas com baixas taxas, como os japoneses e chineses. Num estudo de 45 pases, a freqncia desse alelo foi maior no norte europeu, onde a prevalncia de doena arterial coronria alta, comparada ao sul, onde a prevalncia baixa(17) . Nos indivduos 2, a presena de um nico alelo expressa a protena E2, determinando afinidade menos amide ao receptor B/E heptico e, conseqentemente, menor captao dos quilomcrons remanescentes e VLDLs, sem, no entanto, ocasionar dislipidemia importante. Entretanto, observa-se potencial aterognico em associao com diabete melito, gestao, hipotireoidismo e outros fatores ambientais, que potencializam a gnese de efeitos deletrios no terreno aterosclertico e somtico geral. Uma situao especial ocorre por ocasio da disbetalipoproteinemia, entidade nosolgica que leva formao de xantomas tuberosos, doena coronria e vascular perifrica prematuras, onde 90% dos indivduos so 2/2. Defeitos concomitantes genofenotpicos se fazem necessrios para a expresso completa da enfermidade, cuja fisiopatologia fundamenta-se no conceito de que as
partculas de VLDL remanescentes se enriquecem de colesterol, transformando-se em -VLDL, que, por serem mais densas que as primeiras, comeam a migrar na faixa -larga (semelhante ao LDL). A aterosclerose resulta da maior exposio de tais partculas remanescentes parede arterial (4, 6, 11, 17, 18) . Lipoprotena lipase A lipoprotena lipase (LPL) madura uma glicoprotena composta por 448 aminocidos, ancorada estrategicamente ao endotlio vascular, onde exerce sua atividade hidroltica sobre os triglicrides dos quilomcrons e VLDL, liberando cidos graxos livres para utilizao pelos msculos, como reserva energtica(1) . Defeitos na atividade cataltica dessa enzima resultam em acmulo de lipoprotenas ricas em triglicrides no plasma. Cerca de 60 mutaes foram descritas no gene da LPL(19-21) ; aquelas que alteram a quantidade de enzima produzida cursam com hipertrigliceridemia pronunciada, nveis baixos de HDL-colesterol e pancreatite, enquanto nas que alteram a atividade enzimtica as modificaes lipdicas so moderadas, moduladas de acordo com a presena ou no de fatores ambientais, como ocorre na hiperlipidemia familiar combinada(22) . Algumas variantes comuns so: D9N, G188N, N291S e S447X. A D9N ocorre em 5% a 9% dos indivduos com doena arterial coronria comparada a 1% a 4% dos controles em uma meta-anlise, com risco de doena arterial coronria duas vezes maior. A G188N, rara, aumenta em cinco vezes o risco cardiovascular, enquanto a N291S, com freqncia cinco vezes maior em indivduos com doena arterial coronria, ao associar-se a fatores ambientais, determina elevao do risco dessa doena. J a S447X, presente em 10% a 19% dos pacientes aterosclerticos, em contraste com 17% a 22% de pacientes controles, cursa com atividade aumentada da LPL, desenvolvendo, assim, efeito protetor (19,23). Lipoprotena (a) Partcula semelhante ao LDL, difere pela presena de uma molcula apo (a) acoplada a seu ismero estrutural, sendo homloga ao plasminognio pelos kringles 4 e 5, este ltimo em apenas uma unidade. Apresenta grande variabilidade de peso molecular e, para as populaes caucasianas, as isoformas de baixo peso associam-se a nveis plasmticos elevados de lipoprotena (a) [Lp(a)]. Estes representam um trao herdado: 15% dos pacientes com doena arterial coronria tm excesso de Lp(a) familiar(4) . A aterosclerose ocorre por dois mecanismos principais: deposio na parede vascular e inibio da fibrinlise(4, 24,25) . Em
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um estudo com 335 pacientes com doena arterial coronria, foi possvel correlacionar-se a presena de isoformas de baixo peso molecular ao incio precoce da doena(24) . Apolipoprotenas AI, CIII, AIV Essas lipoprotenas so estudadas em conjunto, principalmente devido proximidade de seus loci no brao longo do cromossomo 11, chamado de cluster ou grupamento AI-CIII-AIV. A apo AI importante co-fator para a ativao da LCAT, que modula o transporte reverso de colesterol a partir dos tecidos perifricos, cujos nveis correlacionam-se aos nveis de HDL circulante. A apo CIII inibe a apo CII, dificultando, assim, a ao da lipase lipoprotica, j que esta ativada pela segunda. A apo AIV tem funes ainda obscuras, sugerindo-se um papel antiaterosclertico, por atuar de forma sinrgica apo AI no efluxo do colesterol. As mutaes desses loci so complexas, resultando da presena ou ausncia dos stios de restrio para as endonucleases MspI (alelos M1+ e M2+) e XmnI (X1/X2), para apo AI e SstI (S0/S1) para apo CIII. A doena coronria prematura e a angina instvel associaram-se ao M1- e hiperlipidemia familiar combinada, bem como os alelos X2 e S1(26,27). A hiperlipidemia familiar combinada a forma mais comum de dislipidemia encontrada em sobreviventes de infarto prematuro (10% a 20%), com incidncia de 0,5% a 2% na populao geral. Cursa com fentipos lipdicos variveis num mesmo indivduo e em seus familiares ao longo do tempo, podendo ocorrer hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia ou ambos. Metabolicamente, apresenta a trade lipdica, constituda por HDL-colesterol baixo, apo B aumentada e presena de partculas menores e mais densas de LDL(28, 29) . Protena de transferncia de steres de colesterol A protena de transferncia de steres de colesterol (CETP) participa do transporte reverso do colesterol, transferindo sua forma esterificada das partculas de HDL para as lipoprotenas ricas em triglicrides, em troca de triglicerdeos (30,31). Diferentes estudos tentam mostrar associao entre polimorfismos do gene da CETP, em particular a freqente mutao Taq 1B, a atividade aumentada da CETP e nveis baixos de HDL, embora com resultados conflitantes. Na populao judaica, o gentipo B1B1 mostrou essa associao em mulheres. Nveis elevados de CETP foram tambm observados na hiperlipidemia familiar combinada. Outra mutao, a 405V, cursa com baixa atividade de
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CETP e nveis altos de HDL-colesterol; entretanto, em indivduos hipertrigliceridmicos com elevaes moderadas de HDL-colesterol (< 60 mg/dl), o risco de doena arterial coronria foi maior. Outro aspecto interessante diz respeito resposta teraputica com o emprego da pravastatina em pacientes com doena coronria. Comparando os gentipos B1B1 e B2B2, nveis maiores de CETP, menores de HDL e semelhantes de colesterol total e LDL-colesterol foram observados no primeiro, demonstrando reduo na progresso da aterosclerose nas coronrias quando tratados com essa droga. J no segundo, no houve resposta mesma, com relao progresso da aterosclerose, apesar do decrscimo na colesterolemia ter sido semelhante em ambos os casos(32) . Paraoxonase A paraoxonase uma arilesterase, que, associada HDL, previne as modificaes oxidativas da LDL in vitro, alm de inibir a peroxidao lipdica da HDL, preservando suas funes e, assim, desempenhando papel antiaterognico(33) . Reduo da atividade da paraoxonase tem sido relatada, aps infarto do miocrdio, em diabticos e na hiperlipidemia familiar. Foram estudados dois stios polimrficos do locus PON1 (Q/R192 e M/L55), tendo vrios estudos casocontrole em caucasianos e japoneses demonstrado associao entre polimorfismo Q/R192, atividade enzimtica reduzida e risco aumentado de doena coronria, embora o mesmo no tenha sido confirmado para outras etnias (34) . Um estudo com 288 diabticos no-insulino-dependentes demostrou que o risco de doena coronria era aumentado em 2,42 vezes nos indivduos RR, 1,72 vez nos QR e 3,58 vezes nos pacientes fumantes e diabticos(33) . Outro estudo tambm em diabticos, que analisou o polimorfismo M/L55 do gene da paraoxonase, demonstrou que a peroxidao lipdica aumentada no gentipo LL estaria associada doena coronria e oxidao ou ao reparo do DNA (35) . Homocistena A hiper-homocisteinemia tem sido associada doena coronria, podendo decorrer tanto de fatores nutricionais como das deficincias de vitaminas (folatos, vitamina B6 e B12), alm de defeitos genticos nas enzimas envolvidas no metabolismo da homocistena. A metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) responsvel pela re-metilao da homocistena em metionina, e as mutaes no gene dessa enzima podem determinar elevaes da homocisteinemia, aumentando o risco de doena arte-
rial coronria. A variao C677T do gene da MTHFR leva substituio de uma alanina por uma valina, tornando a enzima termolbil e menos ativa. Indivduos com o gentipo TT, que correspondem a 10% da populao, tm nveis 40% maiores de homocistena. Num estudo com 2.500 pacientes, aumentos de 5 m/lde homocistena associaram-se a 1,8 vez o risco de doena arterial coronria em mulheres e 1,6 em homens. Alm disso, os indivduos TT associaram-se maior severidade da doena arterial coronria. A aterosclerose induzida pela homocistena deve-se a disfuno endotelial e injria, levando ativao plaquetria e formao do trombo(36,37). xido ntrico sintase A produo alterada de xido ntrico resulta em comprometimento da vasodilatao dependente do endotlio. O xido ntrico tambm inibe a proliferao de clulas musculares lisas, e a adeso de plaquetas e moncitos, mecanismos envolvidos no desenvolvimento da aterosclerose. O xido ntrico endotelial formado a partir da L-arginina, pela enzima xido ntrico sintase endotelial (eNOS). O gene que codifica essa enzima foi localizado no cromossomo 7q e tm sido estudados polimorfismos relacionados presena de quatro ou cinco repeties de uma seqncia de 27 pares de base na terminao 5 do gene, determinando dois alelos: o 5 (mais freqente) e o 4. Homozigose para o alelo 4 tem-se associado doena arterial coronria em fumantes, leses aterosclerticas mais severas e histria de infarto do miocrdio. Outro estudo mostra relao entre aterosclerose para no fumantes. Ao que parece, a mutao isoladamente no produz impacto no risco cardiovascular, sendo necessria interao com outros fatores ambientais (37,38). Plaquetas e fatores de coagulao As ocluses arteriais resultam de dois processos principais: aterosclerose e trombose, atualmente denominados aterotrombose, como um fenmeno nico. As plaquetas desempenham importante papel em ambos os processos por sua habilidade em secretar fatores de crescimento, aderir s superfcies subendoteliais expostas e formar pontes plaquetaplaqueta em um trombo. A placa se desenvolve por seguidas re-endotelizaes plaquetrias e de material trombtico aderidos parede do vaso; fica sujeita a ruptura ou fissuras, expondo o subendotlio ao sangue que flui; e as plaquetas aderem-se s regies lesadas por meio da atividade do fator de von Willebrand, que as liga ao subendotlio no stio da leso e ento ao receptor da glicoprotena 1b, nas mesmas. Aps a ade-
so parede arterial, as plaquetas so ativadas, por agonistas como colgeno, ADP, trombina e epinefrina, que promovem alterao conformacional destas, por ativarem a fosfolipase C via protena G, expondo o receptor da glicoprotena IIb/IIIa que ir se ligar a outras plaquetas, por meio de pontes com o fibrinognio. O fator VII, por sua vez, ao interagir com o fator tecidual, presente na rea lesada, ativa a via extrnseca da coagulao. O endotlio disfuncionante libera PAI-1, que inibe a fibrinlise. Com base nesses mecanismos, mutaes que interfiram com a dinmica da coagulao podem relacionar-se a risco aumentado de doena coronria(39) . Para o fibrinognio, o polimorfismo 455G/A associou-se a nveis maiores deste, maior progresso da aterosclerose e doena de trs vasos; j outro estudo o associou doena arterial perifrica. Para a variao C/T148 do fibrinognio foi observado, no gentipo TT, aterosclerose de cartida mais avanada ao ultra-som. O dimorfismo 4G/5G do gene do PAI-1 cursa com nveis mais elevados deste, e risco significante de infarto agudo do miocrdio em recente meta-anlise. No polimorfismo R353Q no gene que controla o fator VII, alguns estudos apontam para uma correlao entre o gentipo RR e o risco maior de infarto agudo do miocrdio (40, 41) . Com relao adeso plaquetria, o dimorfismo da GPIa C807T associou-se ao risco de doena coronria e infarto do miocrdio. Em estudo angiogrfico envolvendo 2.237 homens, foi encontrada forte associao entre a presena do alelo T e infarto agudo do miocrdio no-fatal em indivduos com menos de 62 anos de idade, tanto maior quanto mais jovens esses indivduos (42) . Para a GP IIb/IIIa, o polimorfismo PLA1/A2 tem sido muito investigado na associao com a doena arterial coronria. Entretanto, os estudos no conseguiram demonstrar clara evidncia desse polimorfismo com a mesma, sugerindo a necessidade da interao gene-ambiente para sua expresso(43) . Enzima de converso da angiotensina, angiotensinognio e receptor AT1 O sistema renina-angiotensina um dos sistemas regulatrios-chave no processo fisiolgico cardiovascular e participa do remodelamento miocrdico, homeostase de sdio e manuteno do tnus vascular. O polimorfismo do gene da enzima de converso da angiotensina, caracterizado pela insero (I) ou deleo (D) de uma seqncia de pares de bases no seu ntron 16, tem-se associado a doena coronria e infarto do miocrdio. Nveis de enzima de
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converso da angiotensina plasmtica e tissular mais altos foram encontrados nos indivduos DD(8,44) . Recente meta-anlise, com 8.873 pacientes de quinze estudos, demonstrou associao entre alelo D e infarto do miocrdio. Entretanto, a maior associao ocorreu nos estudos com menor nmero de pacientes(8, 45, 46) . O gentipo da enzima de converso da angiotensina condiciona melhor resposta nos lpides plasmticos e na aterosclerose coronria sob tratamento com fluvastatina(2) . Os pacientes DD tiveram maior reduo do LDL-colesterol, maior regresso e menor pro-
gresso da doena arterial coronria. O diabete melito, entre outros fatores, pode estar interagindo com variantes genticas da enzima de converso da angiotensina na expresso de maior risco cardiovascular (47) . Como exemplo, o gentipo DD em associao variante CC do receptor AT1 da angiotensina II correlacionou-se doena arterial coronria prematura e infarto(48) . Com relao ao polimorfismo M235T do gene do angiotensinognio, um estudo recente no permitiu estabelecer concluso definitiva sobre sua associao com a extenso da doena arterial coronria (49) .
GENETIC
PREDICTORS OF CORONARY ATHEROSCLEROSIS

DE
MARIA CRISTINA
O. IZAR, SLVIA SAIULI MIKI IHARA , W ALDIR GABRIEL M. RELVAS
Genetics play an important role in cardiovascular disease The polygenetic field has been regarded of major importance in the identification and management of atherosclerosis, which is also influenced by phenotypical factors, both of them being essential for the clinical expression of the illness. Polymorphisms on genes that encode lipoprotein metabolism or coagulation, are predictors, in many ways, of cardiovascular risk, with decreased importance at older ages. Some of them are protective, others harmful, which effects are relative to each other. However, despite all scientific information provided by research on this issue, clinical application of these techniques are too demanding for practical purposes. In the future, the arising of new procedures for fast diagnosis and data banks to provide scientific background on the pathophysiological assay of atherosclerosis, will allow new approaches on the handling and prevention of cardiovascular disease. Key words: genetics, polymorphisms, mutations, atherosclerosis, coronary artery disease.
R EFERNCIAS
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PARTICIPAO DO ENDOTLIO NAS DOENAS CARDIOVASCULARES

LUCIANO CSAR PONTES AZEVEDO, MARCELO
DE
ALMEIDA PEDRO, FRANCISCO RAFAEL MARTINS LAURINDO
Laboratrio de Biologia Vascular Diviso de Experimentao Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Disciplina de Emergncias Clnicas HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 subsolo CEP 05403-000 So Paulo SP
O endotlio vascular tem papel crtico na preservao da estrutura e da funo normal do vaso. As clulas endoteliais regulam a coagulao sangunea, a permeabilidade vascular, o tnus vascular e a resposta inflamatria. Diversos trabalhos tm demonstrado a presena de disfuno endotelial em diversas doenas cardiovasculares, tais como aterosclerose, hiperlipidemias, hipertenso arterial, diabete melito, insuficincia cardaca e reestenose ps-angioplastia. A identificao do xido ntrico como o principal fator de relaxamen-
to endotelial sugere que as reaes de xido-reduo mediadas por espcies reativas de oxignio e nitrognio seriam importantes vias metablicas envolvidas na disfuno endotelial. O propsito desta reviso discutir os mecanismos causadores de disfuno endotelial nas principais doenas cardiovasculares, com nfase no estudo do papel das espcies reativas de oxignio. Descritores: disfuno endotelial, xido ntrico, espcies reativas de oxignio, superxido, doenas cardiovasculares.
RSCESP (72594)-1044
FUNES
DO ENDOTLIO
O grande interesse pela funo endotelial nos ltimos anos fruto da constatao de seu papel no controle fisiolgico vascular, a partir dos trabalhos de Furchgott e Zawadzki (1) , em 1980. Aps 1987, a identificao do xido ntrico como um importante sistema transdutor de sinais no endotlio e em outros rgos (2) contribuiu para ampliar o conceito do mesmo como rgo secretor distribudo em todo o organismo e no apenas como barreira passiva difusional. O controle vascular de maneira autcrina e/ou parcrina representou um conceito novo em fisiologia vascular, bastante explorado e de implicaes ainda no inteiramente definidas. O endotlio possui grande mobilidade, atravs de protenas contrteis; essa caracterstica importante no controle do transporte celular e na regenerao aps leso. Mesmo sua importncia anatmica no pode ser minimizada, uma vez que ocupa, no homem, cerca de 10 m de rea e tem massa de 1.000 g a 1.500 g.
As principais funes do endotlio(3) incluem: 1) regulao do transporte transcapilar; 2) proteo contra coagulao intravascular; 3) inibio da proliferao muscular lisa em vasos; 4) regulao da resposta imunolgica; 5) metabolismo de autacides; e 6) controle do tnus vascular. Dentre mecanismos centrais ou perifricos de controle do tnus vascular, o papel do endotlio se sobressai devido a sua potncia e a seu eventual papel em condies patolgicas. Esses mecanismos sero discutidos a seguir. Mecanismos vasodilatadores dependentes de endotlio Dentre os principais mediadores de vasodilatao dependente de endotlio, incluem-se prostaciclina, xido ntrico e certos metablitos de mono-oxigenases ainda pouco definidos (4-6) . Trabalhos pioneiros de Furchgott e Zawadzki(1) demonstraram que o efeito vasodilatador da acetilcolina era dependente da integridade da camada
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AZEVEDO LCP e cols. Participao do endotlio nas doenas cardiovasculares
endotelial; quando o endotlio era retirado, prevalecia o efeito vasoconstritor do frmaco. Experimentos posteriores indicaram ser essa vasodilatao dependente de um mediador denominado fator relaxante derivado do endotlio, o qual foi posteriormente identificado como sendo o xido ntrico(2, 4, 5) . Esse mediador ocorre em vrias espcies e numerosos estmulos farmacolgicos ou fsicos podem liber-lo, como peptdeos, aminas vasoativas, trombina e shear stress. Esses dados caracterizaram a importncia do controle vascular mediado pelo xido ntrico, o qual resulta do balano entre produo e degradao de fator relaxante derivado do endotlio e o efeito direto do frmaco na musculatura lisa; geralmente, prevalece o efeito vasodilatador. Do ponto de vista fisiolgico, a liberao de xido ntrico tem definida importncia na vasodilatao em resposta a alteraes de fluxo pulstil e shear-stress. Esses mecanismos so especialmente evidentes em vasos de condutncia. No leito coronariano, o antagonismo de xido ntrico abole parcialmente a hiperemia reativa aps ocluses transitrias e induz vasoconstrio tnica basal(5) . Talvez o efeito cardiovascular mais pronunciado do antagonismo do xido ntrico seja o aumento da presso arterial, demonstrando que a secreo de xido ntrico mecanismo de primeira ordem na manuteno do tnus vascular basal vasodilatador (4) . Mecanismos vasoconstritores dependentes de endotlio O endotlio pode secretar diversas substncias vasoconstritoras, cujo papel fisiolgico in vivo no est bem caracterizado (7) . Vrios estmulos podem liberar simultaneamente fator relaxante derivado do endotlio e fatores vasoconstritores, como, por exemplo, hipoxia, trombina, norepinefrina e aumentos de fluxo. Um dos principais fatores constritores do endotlio a endotelina, um peptdeo que o mais potente vasoconstritor conhecido. Prostaglandina H 2 e radical superxido derivados do endotlio podem ainda ter importncia em condies patolgicas (como, por exemplo, hipertenso arterial e aps leso vascular). Disfuno endotelial, xido ntrico e espcies reativas de oxignio Nos principais processos patolgicos vasculares, a mais importante alterao a diminuio da produo ou da biodisponibilidade de xido ntrico pelo endotlio (8) . Essa modificao da funo vascular, caracterizada pelo desequilbrio entre fatores de relaxa770
mento e constrio, foi denominada disfuno endotelial (9) . Os mecanismos que governam as alteraes de relaxamento derivados do endotlio nas diversas doenas cardiovasculares so certamente multifatoriais, parecendo ainda ser dependentes da condio patolgica especfica, sua durao e o leito vascular estudado. Diversos estudos realizados tm identificado as reaes de oxidorreduo como extremamente importantes no controle vascular (10) . Mesmo antes da caracterizao do fator relaxante derivado do endotlio como xido ntrico, vrios grupos demonstraram que a integridade dessa substncia poderia ser comprometida por espcies reativas de oxignio (11). Assim, em condies como hipercolesterolemia, aterosclerose e hipertenso, a produo de xido ntrico no se altera, porm sua biodisponibilidade diminuda pela inativao oxidativa causada pela excessiva produo de radical superxido da parede vascular. O superxido, alm de inativar o fator relaxante derivado do endotlio, pode facilitar a agregao plaquetria e originar perxidos lipdicos que inibem a sntese de prostaciclina. A administrao de superxido dismutase (enzima que seqestra o radical superxido) tem a capacidade de reduzir a disfuno endotelial na aterosclerose experimental.
ENDOTLIO NA HIPERLIPIDEMIA E NA ATEROSCLEROSE
A aterosclerose humana um fenmeno nico, no totalmente reprodutvel em outras espcies, caracterizado, em sua essncia, por um componente lipdico (atheros) e por um componente de proliferao celular e fibrose (esclerose). Estudos imunohistoqumicos demonstram que os tipos celulares em proliferao so macrfagos/clulas mononucleares (nas leses predominantemente gordurosas), clulas musculares lisas (nas leses predominantemente fibrosas) ou uma combinao de ambas (12) . Embora esteja claro que o acmulo inicial intra ou extracelular de lpides no um fenmeno passivo, mas que decorre de vrios processos celulares, o evento primrio na gnese da placa aterosclertica no est ainda determinado. Vrios dados sugerem que essa leso envolva uma anomalia da funo endotelial. O primeiro evento observvel na gnese da aterosclerose a interao aumentada entre leuccitos, particularmente moncitos, e o endotlio. Essa interao finamente regulada pela expresso de molculas de adeso especficas e citocinas produzidas por moncitos e diferentes clulas da parede vascular(13) . A seguir, os
moncitos infiltram-se no espao subendotelial, onde se tornam macrfagos tissulares e comeam a acumular lipdios na forma de colesterol de lipoprotena de baixa densidade (LDL) oxidada. medida que esse processo continua, os macrfagos passam a acumular mais LDL e a ter a aparncia de clulas espumosas. Ocorre distenso do endotlio subjacente, com formao de reas de ulcerao e exposio do tecido conjuntivo subendotelial, ao qual aderem as plaquetas. Plaquetas, clulas espumosas e macrfagos nas proximidades dessas ulceraes liberam fator de crescimento derivado das plaquetas e outras citocinas que causam proliferao e migrao de clulas musculares lisas para essa rea(13-15) . O acmulo de clulas musculares lisas, fibroblastos e matriz extracelular contribui para o crescimento da leso. Dentre vrios possveis mediadores responsveis pelo papel protetor do endotlio, a prostaciclina parece ter importncia em reduzir o acmulo de colesterol esterificado na parede arterial, por meio do estmulo da colesterol-ster hidrolase (via AMP cclico); o colesterol livre deixa a clula e incorpora-se s lipoprotenas plasmticas de alta densidade (HDL). O xido ntrico pode ser um importante radical protetor, pelos seus efeitos inibidores da proliferao de clulas musculares lisas (demonstrados em culturas de tecidos) e antiativadores plaquetrios. Sntese deficiente de xido ntrico em decorrncia ou em associao reduo dos nveis celulares de L-arginina pode ter papel importante na aterognese, uma vez que a suplementao de L-arginina a coelhos hipercolesterolmicos reduz significativamente o desenvolvimento de leses aterosclerticas (16) . Evidncias epidemiolgicas e clnicas conclusivas demonstram que o aumento dos nveis plasmticos de lipoprotenas de baixa densidade o principal fator conhecido de risco para aterosclerose coronariana. A LDL nativa, uma vez em contato com clulas musculares lisas, macrfagos ou clulas endoteliais sofre peroxidao de seus lpides, transformando-se em LDL oxidada. Esta exerce cinco funes, que contribuem para a formao da placa aterosclertica(17) : 1) atrao de moncitos para a regio subendotelial; 2) impedimento da mobilizao de macrfagos residentes; 3) formao de clulas espumosas; 4) leso direta do endotlio; e 5) estmulo da proliferao muscular lisa por mecanismos diretos. Apesar de a hiptese oxidativa ter representado grande avano no conhecimento e possivelmente na preveno da aterosclerose, o defeito endotelial inicial do processo no est ainda claro. possvel que a LDL nativa possa entrar e sair livremente da parede
vascular e que a oxidao da mesma leve a sua reteno no espao subendotelial; sabido que a LDL isolada pode ser oxidada, como, por exemplo, por exposio a clulas endoteliais em cultura ou por exposio a macrfagos ativados. Um estudo recente demonstrou que a exposio de clulas endoteliais em cultura a LDL nativa induziu nas mesmas, de modo dependente de dose e independente da oxidao da LDL, aumento da produo de radicais superxido, aparentemente por atividade da prpria xido ntrico sintase, ou seja, devido a desacoplamento entre a oferta de Larginina e a sntese de xido ntrico(18) . Numerosos estudos demonstram significativa alterao da reatividade vascular dependente de endotlio na aterosclerose, tanto em condies experimentais como clnicas. Animais submetidos a dietas hipercolesterolemiantes por 6 a 10 semanas perdem cerca de 70% a 100% da capacidade de relaxamento induzido por acetilcolina ou outros vasodilatadores dependentes de endotlio, incluindo trombina, agregados plaquetrios e serotonina; preserva-se, porm, o relaxamento a nitratos, o qual independente do endotlio(19, 20) . A presena anatmica da placa de ateroma no necessria para a disfuno endotelial, pois essa disfuno aparece em animais hipercolesterolmicos mesmo antes do desenvolvimento da placa; alm disso, em primatas no-humanos hipercolesterolmicos, notou-se o mesmo fenmeno em arterolas livres de leso ateromatosa(21) . Os mecanismos responsveis pelas alteraes da reatividade vascular incluem: a) efeito da LDL, particularmente a LDL oxidada; b) produo insuficiente de fator relaxante derivado do endotlio; c) reduo do acesso e/ou destruio acelerada do fator relaxante derivado do endotlio; e d) produo anormal de espcies reativas de oxignio. Evidncias experimentais sugerem que a LDL oxidada seja lesiva para o endotlio. A incubao de LDL humana oxidada com artria coronria de porcos por duas horas causa importante reduo do relaxamento arterial a estmulos vasomotores dependentes do endotlio, tais como serotonina, trombina e agregados plaquetrios (19) . A LDL nativa no modificou o relaxamento. O efeito inibitrio da LDL foi bloqueado por dextrana, um antagonista competitivo do receptor scavenger de LDL acetilada ou oxidada na clula endotelial. Outros dados sugerem que a toxicidade da LDL oxidada para o endotlio se deve, em parte, formao de lisofosfolpides txicos. LDL oxidada e lisofosfatidilcolina so capazes de bloquear a liberao de xido ntrico in vitro(22) , bem como estimulam a protena-quinase C e a produo de radical
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superxido em toda a parede vascular(8) . A influncia da liberao efetiva insuficiente de xido ntrico na disfuno endotelial da aterosclerose sugerida por diversos estudos. O aumento das concentraes de LDL oxidada causa diminuio na transcrio da xido ntrico sintase(22) , ao passo que a administrao de L-arginina restaura a reatividade normal da aorta em animais tratados com dieta hipercolesterolemiante(23, 24). Tanner e colaboradores (19) demonstraram que os efeitos inibitrios da LDL foram acentuados pela administrao de N-monometilL-arginina (um inibidor competitivo da xido ntrico sintase), e completamente prevenidos por L-arginina(19) . Outra possibilidade para explicar a diminuio da sntese de xido ntrico seria a presena da dimetil-Larginina assimtrica, um inibidor competitivo endgeno da xido ntrico sintase, que sintetizado em clulas endoteliais e tem suas concentraes circulantes aumentadas em coelhos hipercolesterolmicos (13, 25, 26). Contrariamente a estudos que evidenciaram reduo da liberao efetiva de xido ntrico mediada por receptores, dados de quimioluminescncia detectaram aumento de duas a trs vezes na liberao de xidos de nitrognio de aortas de coelhos aterosclerticos quando comparados aos normais, apesar da biodisponibilidade desses xidos estar bastante diminuda nos vasos aterosclerticos (27) . Esses resultados sugerem a ocorrncia de destruio oxidativa do xido ntrico, provavelmente mediada por radical superxido (9) . O superxido reage rapidamente com o xido ntrico para formar peroxinitrito, o qual por si s pode causar alterao do relaxamento derivado do endotlio e contribuir para peroxidao lipdica(11) . A administrao de superxido dismutase associada a polietilenoglicol preserva o relaxamento acetilcolina em coelhos hipercolesterolmicos, sugerindo, assim, (26, um papel para o superxido nesse processo 28) . Estudos recentes demonstram, por meio de mtodo de quimioluminescncia dependente de lucigenina, aumento significativo da produo espontnea ou estimulada de superxido em artrias de coelhos hipercolesterolmicos; essa disfuno acompanhou a perda do relaxamento acetilcolina(29,30). Esse aumento da produo de superxido parece advir da xantinaoxidase, uma vez que sua produo foi inibida por oxipurinol. Foi demonstrado, ainda, que os nveis de xantina-oxidase esto aumentados no plasma de coelhos hipercolesterolmicos e que essa enzima circulante adere aos stios de ligao da heparina no vaso, que contribui para o aumento local da produo de radical superxido (31) .
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No homem, vrios estudos tm demonstrado amplamente a presena de disfuno endotelial(32-35) . A injeo intracoronariana de acetilcolina induz reduo do calibre em segmentos estenticos, bem como em segmentos adjacentes; por outro lado, em artrias normais, houve vasodilatao acetilcolina (32) . O mesmo fenmeno foi observado com serotonina. Por outro lado, artrias coronrias angiograficamente normais de pacientes com doena obstrutiva em outros ramos da coronria demonstram reduo de resposta vasodilatadora acetilcolina, quando comparadas a artrias de pacientes sem evidncia de doena(34) . Uma importante conseqncia da disfuno endotelial a perda da dilatao de vasos epicrdicos (de condutncia) dependente de fluxo durante o exerccio. Essa constrio pode limitar ainda mais o fluxo durante a atividade fsica. Esses dados indicam que a aterosclerose coronria humana altera sensivelmente a reatividade vascular; mais ainda, o fenmeno parece ser precoce, pois mesmo vasos que ainda no apresentam sinais evidentes de estenose na cinecoronariografia j demonstram reduo de sua capacidade de vasodilatao. No homem, documentou-se ainda que a complacncia arterial perifrica est diretamente afetada pelos nveis de colesterol do sangue, diminuindo medida que a colesterolemia aumenta(33) . Um dado importante nesse sentido foi a demonstrao recente de que o tratamento com o antioxidante probucol melhora a reatividade endotelial anormal e potencializa os efeitos da reduo teraputica de lpides plasmticos(35) . De forma anloga aos estudos envolvendo probucol, tem sido demonstrada, por alguns autores, a influncia de espcies reativas de oxignio na disfuno endotelial humana. Por intermdio de luminescncia dependente de lucigenina, identificou-se em veias safenas humanas uma produo de superxido aumentada em pacientes com fatores de risco para doena aterosclertica(36) . Esse aumento da produo de superxido parece ser dependente de uma NAD(P)H oxidase, na medida em que foi bloqueado por difenilenoiodnio. A disfuno endotelial de artrias coronrias epicrdicas e de artrias perifricas pode ser reduzida pela administrao de vitamina C(37) ou glutationa reduzida(38) . Em pacientes hipercolesterolmicos, o aumento do fluxo sanguneo no antebrao significativamente maior aps infuso de oxipurinol, sugerindo assim um papel para o superxido derivado da xantina-oxidase na disfuno endotelial desses pacientes(39) . Um ponto de interesse prtico a anlise dos efeitos de tratamentos que visam regresso da ateroscle-
rose, no s sobre a leso em si como sobre a funo motora do vaso. Estudos em animais(40) e em humanos (35) demonstram que o tratamento diettico ou com substncias hipolipemiantes restaura a resposta vasodilatadora a estmulos como acetilcolina e serotonina. Do ponto de vista anatmico, a regresso de leses aterosclerticas em animais conhecida de longa data. Sob qualquer ngulo, a idia de que possvel obterse regresso da aterosclerose humana da maior relevncia. No caso das alteraes de motricidade, indica que pacientes com hipercolesterolemia deveriam ser propriamente tratados, mesmo no havendo evidncias de obstrues arteriais. O tratamento teria, ento, como objetivo: 1) prevenir a disfuno da motricidade, que poderia contribuir para o desencadeamento de quadros isqumicos, e no necessariamente proteger contra os efeitos hemodinmicos de estenoses significativas; e 2) reduzir a concentrao de lipoprotenas na placa, de modo a diminuir as chances de rotura por meio de antagonismo do processo inflamatrio associado(41) .
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E HIPERTENSO ARTERIAL
Na maior parte dos modelos animais de hipertenso, ocorre alterao do relaxamento acetilcolina dependente de endotlio(42,43). Contudo, essa disfuno endotelial apresenta caractersticas diversas, dependendo do modelo estudado(43) . Em aorta de ratos espontaneamente hipertensos, o endotlio induz contrao da clula muscular lisa relacionada cicloxigenase em resposta a acetilcolina, serotonina, endotelina e cido araquidnico, entre outros (22) . Essa liberao de fator de contrao derivado do endotlio em resposta a esses estmulos diverge do mecanismo apresentado em ratos sal-sensveis, nos quais parece haver diminuio da resposta da musculatura lisa vascular ao do xido ntrico, j que o efeito vasodilatador de doadores sintticos de xido ntrico reduzido nesse modelo(44) . Os diferentes mecanismos de disfuno endotelial nos modelos estudados podem explicar a discrepncia existente entre os resultados dos estudos que avaliam a funo endotelial e a contribuio do xido ntrico para o processo. Assim, a dilatao dependente de endotlio em resposta acetilcolina tem sido descrita como diminuda ou normal em pacientes hipertensos (43) . Contudo, a maior parte dos estudos identifica disfuno do fator relaxante derivado do endotlio/xido ntrico nas alteraes vasculares da hipertenso. Dentre os mecanismos propostos para explicar a disfuno endotelial na hipertenso, um dos mais im-
portantes o da inativao de xido ntrico pelo radical superxido(8) . As primeiras evidncias de produo de superxido em animais tornados hipertensos agudamente pela administrao de vasoconstritores vieram por mtodos indiretos, como a reduo do nitrobluetetrazolium, associadas identificao de disfuno do relaxamento derivado do endotlio no mesmo modelo(8) . Em ratos espontaneamente hipertensos, clulas endoteliais tendem a apresentar aumento da produo de superxido e a administrao de um tipo de superxido dismutase modificada que se liga ao heparan sulfato da matriz extracelular capaz de reduzir agudamente a presso arterial, sem nenhum efeito no controle pressrico de ratos normais(45) . A administrao de superxido dismutase cobre/zinco convencional capaz, ainda, de prevenir o dano vascular e aumentar a sobrevida em ratos tornados hipertensos pela infuso de angiotensina II ou norepinefrina. A significncia desses resultados obtidos com experimentao animal foi confirmada por dados clnicos, que indicam a ocorrncia de produo de superxido aumentada em homens com hipertenso essencial(8). Estudos realizados em ratos tornados hipertensos por infuso de angiotensina II identificaram a NAD(P)H oxidase como a principal fonte de radicais superxido. Nesses animais, a atividade da NAD(P)H oxidase vascular est seletivamente aumentada e contribui para a disfuno do relaxamento derivado do endotlio (11) . Essa elevao da atividade enzimtica acompanhada por aumento da expresso da frao p22phox da oxidase, sugerindo que a enzima presente na parede vascular pode ter aumento de sua expresso nessas circunstncias. O tratamento com o bloqueador de receptor de angiotensina losartan diminui a atividade da NAD(P)H oxidase e a expresso do p22phox (46) .
ENDOTLIO
E DIABETE MELITO
A relao causal entre diabete melito e doena cardiovascular prematura est bem estabelecida. Aterosclerose e microangiopatia so a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com diabete melito. Embora a ligao entre diabete e doenas cardiovasculares no esteja completamente estabelecida, a perda do papel modulatrio do endotlio pode estar implicada na gnese da doena vascular associada ao diabete. A vasodilatao dependente do endotlio est substancialmente alterada em animais e humanos diabticos (8) . Em estudos experimentais, demonstrou-se que
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a funo anormal das clulas endoteliais parece ter associao mais especfica com a hiperglicemia que com qualquer outro distrbio metablico em potencial, visto que a simples incubao in vitro de artrias com elevadas concentraes de glicose causa alterao do relaxamento derivado do endotlio (47) . Existem vrios mecanismos pelos quais a hiperglicemia poderia causar alterao no relaxamento derivado do endotlio. Estes incluiriam diminuio da sntese ou da liberao de xido ntrico, diminuio da responsividade de clulas musculares lisas aos fatores de relaxamento, aumento da produo de fatores de contrao derivados do endotlio e/ou inativao do xido ntrico por espcies derivadas de oxignio. Os achados de que o relaxamento dependente de endotlio restaurado por inibidores de cicloxigenase sugerem que a alterao provavelmente mediada por liberao concomitante de prostanides (48) . Por outro lado, em clulas endoteliais de aorta humana, a exposio prolongada a concentraes elevadas de glicose aumenta a expresso do gene da xido ntrico sintase endotelial, bem como a sntese de xido ntrico sintase e a liberao de xido ntrico. Esses resultados demonstram a possibilidade de que a disfuno endotelial no diabete melito seja mediada pela destruio do xido ntrico provavelmente mediada por superxido. Em estudos feitos com artrias de animais diabticos, a alterao do relaxamento parece estar ligada produo de superxido derivado da ativao excessiva da cicloxigenase. importante observar, ainda, que o superxido pode mediar efeitos vasoconstritores tanto diretamente como por meio da produo de peroxinitrito e radicais hidroxila, os quais podem estimular a produo de prostanides em clulas endoteliais e musculares lisas (48) . Em animais tornados diabticos por infuso de aloxano, a aplicao tpica de superxido dismutase e catalase restaura ao normal a resposta de relaxamento da microvasculatura acetilcolina, enquanto em animais normais essa resposta no se modifica(49) . Existem vrias evidncias da literatura sugerindo que as defesas antioxidantes esto diminudas no diabete melito. Estas incluem relatos de reduo do status antioxidante total no plasma, bem como diminuio da capacidade de seqestro de espcies reativas, assim como nveis reduzidos de cido ascrbico e vitamina E. Outros estudos demonstraram a diminuio da atividade de catalase, superxido dismutase, glutationa-peroxidase em diabticos (50) . A administrao de superxido dismutase em aortas isoladas de ratos produz aumento do relaxamento acetilcolina e o prtratamento de coelhos com probucol previne a disfun774
o endotelial em anis de aorta incubados com altas concentraes de glicose(8) . Outra causa importante de disfuno endotelial no diabete melito a auto-oxidao da glicose catalisada por metais de transio e glicosilao de protenas. Os metablitos originados dessas reaes so denominados produtos finais de glicosilao avanada. A exposio de protenas de membranas celulares a elevadas concentraes de glicose por perodos prolongados causa glicosilao no-enzimtica dessas protenas, as quais podem se depositar na camada subendotelial e induzir disfuno de clulas endoteliais. Os produtos finais de glicosilao avanada podem, ainda, inativar diretamente o xido ntrico produzido pelo endotlio e causar disfuno da vasodilatao derivada do endotlio.
ENDOTLIO
E INSUFICINCIA CARDACA
A insuficincia cardaca uma sndrome clnica que ocorre tardiamente no curso da doena arterial coronria e outras doenas miocrdicas. Acompanhase de aumento generalizado da resistncia vascular perifrica, que pode ser resultado de mecanismos compensatrios. Em particular, os sistemas simptico e renina-angiotensina contribuem para essa vasoconstrio sistmica. Baseada em modelos animais de insuficincia cardaca, uma alterao na vasodilatao dependente do endotlio pode representar um dos mecanismos locais envolvidos na diminuio da vasodilatao verificada nessa doena. Diversos estudos identificaram alteraes da vasodilatao dependente do endotlio em vasos coronarianos, em vasos de condutncia e na circulao perifrica de pacientes com insuficincia miocrdica(8) . A administrao de L-arginina capaz de diminuir a disfuno da vasodilatao induzida por acetilcolina nesses casos(37) . A determinao de nitratos no plasma de pacientes com insuficincia cardaca identificou que a secreo basal de xido ntrico pode estar preservada ou mesmo aumentada, o que sugere possvel inativao do xido ntrico produzido como contribuinte do processo. Nesse aspecto, as espcies reativas de oxignio tm sido implicadas como causadoras de disfuno endotelial, quer seja por aumento da formao de radicais ou por reduo da reserva antioxidante do tecido. Vrios estudos clnicos relataram aumento do estresse oxidativo em insuficincia cardaca com papel importante do superxido(8) . Dados similares foram observados em insuficincia cardaca experimental induzida por infarto agudo do miocrdio em ratos.
Estudos em corao isolado de rato demonstraram que o superxido capaz de induzir disfuno miocrdica, principalmente pela inibio irreversvel da contrao muscular. O peroxinitrito produzido pela reao xido ntrico-superxido pode inibir o transporte de eltrons mitocondrial, aumentar a produo de perxido de hidrgenio e inibir a aconitase. A aplicao de peroxinitrito a cardiomicitos isolados induz leso celular, levando ao influxo de clcio descontrolado com disfuno do aparato contrtil(51) . A formao de peroxinitrito endgeno pode ainda con-
da lucigenina (55) . Tambm nesse modelo, evidenciouse que o tratamento combinado com vitaminas C e E melhorou a arquitetura do vaso aps 14 dias da leso sem alterar significativamente a neontima, sugerindo o papel de processos redox no remodelamento vascular(56) . Aps essas alteraes iniciais, o vaso lesado sofre processos de reparao, que incluem a formao de uma neontima, com clulas musculares lisas que migram da camada mdia e proliferam, e de remodelamento, que envolvem a degradao e a produo de matriz extracelular e apoptose(52) .
Tabela 1. Resposta vascular leso. Aguda Ativao plaquetria Trombose parietal Vasoespasmo Reestreitamento elstico Edema inflamatrio Ativao leucocitria Subaguda Espessamento neointimal Proliferao de clulas musculares lisas Camada mdia Camada neontima Migrao celular Secreo de matriz extracelular Organizao de trombos parietais Remodelao vascular (vasoconstrio crnica) Reorganizao da matriz Vasoespasmo tnico Inflamao da camada adventcia
tribuir para depresso miocrdica durante reoxigenao ps-hipxica em preparao de msculo papilar isolado de rato.
ENDOTLIO
E REESTENOSE PS-ANGIOPLASTIA
O tratamento de leses vasculares obstrutivas pela angioplastia leva necessariamente leso vascular, com denudamento endotelial e adeso plaquetria com formao de trombos murais, alm de outros eventos agudos e crnicos (Tab. 1) (52) . Existe uma vasoconstrio precoce inicial, que depende de cido araquidnico e cicloxigenase(53) e tambm da produo de radical superxido. Em estudos iniciais com supradistenso da artria coronria em ces, em nosso laboratrio, demonstramos que tanto os trombos murais como a vasoconstrio iniciais podem ser bloqueados completamente pela infuso de superxido dismutase (54) . Nunes e colaboradores (55) demonstraram evidncias de estresse oxidativo aps leso por balo em artria de porcos, utilizando o mtodo de luminescncia
Em outro estudo de nosso grupo, demonstramos que a infuso de glutationa oxidada ou cistina durante a realizao de leso por supradistenso de artrias ilacas de coelhos induziu amplificao significativa do espessamento neointimal e dos ndices de proliferao celular 14 dias aps a leso, que foi completamente prevenida por quelantes de metal, sugerindo a possibilidade de ativao de metaloproteinases de matriz mediada por dissulfetos (57) . Em trabalho mais recente, evidenciamos a produo macia e precoce de espcies reativas de oxignio, em particular radical superxido, em artrias de coelhos submetidas a supradistenso ex vivo, utilizando lucigenina e captao de spin e ressonncia paramagntica eletrnica(58) . Essa produo de espcies reativas de oxignio parece ser devida NAD(P)H oxidase vascular; porm, o endotlio no parece ter participao importante. A produo macia de espcies reativas acompanhada da ativao do fator de transcrio NF-kappa B, sugerindo a ativao de programas gnicos de reparao tecidual. Em continuidade caracterizao da resposta vascular leso em
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artrias ilacas de coelhos, realizamos a determinao da produo de superxido pela lucigenina e a quantificao de glutationa reduzida e oxidada (GSH e GSSG) para avaliar o estresse oxidativo, aps 7, 14 e 28 dias da leso. No houve evidncia de produo aumentada de superxido, nem de diminuio da razo GSH/GSSG, apesar de crescimento neointimal e estreitamento luminal significativos. A atividade da superxido dismutase nas artrias lesadas encontra-se diminuda aps 7 dias, o que pode significar estado de estresse oxidativo, sem, entretanto, refletir na produo de superxido e no consumo de GSH. Assim, a produo imediata e macia de espcies reativas de oxignio agiria como mecanismo sinalizador de processos celulares iniciais, como, por exemplo, proliferao e degradao de matriz extracelular relacionados resposta vascular leso (59) . Em estudos com artrias com leses aterosclerticas iniciais, o endotlio parece ser a principal fonte de espcies reativas de oxignio que diminui a biodisponibilidade do xido ntrico(60) , permitindo a proliferao de clulas musculares lisas e a ativao de metaloproteinases de matriz. Assim, na reestenose ps-angioplastia em pacientes portadores de doena aterosclertica coronria, o endotlio passaria a ter papel central na sinalizao redox, que regularia os processos de reparao vascular. Considerando a disfuno endotelial principalmente como um desequilbrio redox entre produo de espcies reativas de oxignio e mecanismos antioxidantes, em perspectiva das evidncias existentes para um papel central da sinalizao redox nos mecanismos de reestenose ps-angioplastia, podemos entender a participao do endotlio como modulador desse fenmeno.
C ONSIDERAES
FINAIS
A grande quantidade de informao a respeito dos mecanismos de disfuno endotelial e sua correlao com doenas vasculares ainda no resultou em estratgias teraputicas eficientes. Talvez porque a disfuno endotelial seja um bom marcador de doena cardiovascular, mas no seja um alvo teraputico que resulte em benefcio clnico a longo prazo. H ainda que se notar que a maior parte dos estudos clnicos teraputicos foi feito utilizando-se abordagem reducionista e talvez simplificada em excesso, frente a uma situao fisiopatolgica extremamente complexa, onde mecanismos de sinalizao e de resposta celulares ocorrem muitas vezes em paralelo e de modo redundante. Talvez o exemplo mais claro seja o efeito de antioxidantes na preveno da reestenose ps-angioplastia. Em diversos modelos animais, diferentes antioxidantes apresentaram efeito significativo na preveno da reestenose, entretanto apenas o probucol (independentemente de seu efeito hipolipemiante) mostrou-se consistentemente eficaz em pacientes com doena aterosclertica coronria submetidos angioplastia (61) . Possivelmente, a utilizao de um perodo de tratamento pr-angioplastia tenha sido responsvel pelo sucesso, visto os dados experimentais que mostram haver produo de espcies reativas de oxignio e estresse oxidativo apenas numa fase muito inicial da resposta leso, desencadeando, ento, a ativao de vias de sinalizao intracelular, que levariam ativao de programas gnicos especficos.Fica claro que preciso aprofundar o conhecimento dos mecanismos da disfuno endotelial nas diversas situaes clnicas, para que possam ser desenhados estudos clnicos mais adequados, com maior probabilidade de se atingir resultados positivos.
776
ROLE
OF ENDOTHELIUM IN CARDIOVASCULAR DISEASES
LUCIANO CSAR PONTES AZEVEDO, MARCELO DE ALMEIDA PEDRO, FRANCISCO RAFAEL MARTINS LAURINDO
The vascular endothelium plays a critical role in the preservation of normal vessel wall structure and function. Endothelial cells regulate blood coagulation, vascular permeability, vascular tonus and the inflammatory response. Several studies in the literature have shown the presence of endothelial dysfunction in cardiovascular diseases, such as atherosclerosis and hyperlipidemia, hypertension, diabetes mellitus, heart failure and restenosis post-angioplasty. The identification of nitric oxide as the most important endothelial relaxing factor suggests that oxidation and reduction reactions mediated by reactive oxygen and nitrogen species are important metabolic pathways involved in endothelial dysfunction. The purpose of this review is to discuss the mechanisms of endothelial dysfunction in cardiovascular diseases, mainly the role of reactive oxygen species. Key words: endothelial dysfunction, nitric oxide, superoxide, reactive oxygen species, cardiovascular diseases.
R EFERNCIAS
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T RATAMENTO MEDICAMENT OSO DAS DISLIPIDEMIAS PRIMRIAS

NEUSA F ORTI, RENATO J ORGE ALVES, JAYME DIAMENT, SRGIO DIOGO G IANNINI
Disciplina de Cardiologia FMUSP Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP
A teraputica das dislipidemias objetiva a preveno da doena aterosclertica, a regresso da xantomatose e a diminuio do risco de pancreatite aguda. Baseia-se em intervenes sobre o estilo de vida (orientao diettica, estmulo atividade fsica regular e aerbica, abolio do tabagismo, manuteno do peso corpreo ideal), uso de frmacos hipolipemiantes e, excepcionalmente, afereses (LDLaferese, plasmaferese), derivao ileal parcial e teraRSCESP (72594)-1045
pia gnica. Nesta publicao, so analisados aspectos farmacolgicos, posologia, indicaes e efeitos adversos dos medicamentos hipolipemiantes usados na rotina em nosso pas: vastatinas, colestiramina e fibratos e, eventualmente, acipimox (derivado do cido nicotnico), probucol e cidos graxos n-3. Descritores: dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipolipemiantes.
I NTRODUO
O tratamento das dislipidemias visa fundamentalmente preveno da doena aterosclertica e, eventualmente, regresso da xantomatose e diminuio do risco de pancreatite aguda. Estudos randomizados, com longo prazo de seguimento, tm demonstrado a validade da teraputica hipolipemiante na preveno da doena aterosclertica, particularmente a das artrias coronrias(1-3) . Para a preveno da doena das artrias coronrias, o Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias (4) preconiza atingir: 1) primria: valores de colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol) < 160 mg/dl na ausncia de outros dois ou mais fatores de risco ou < 130 mg/dl na presena destes; 2) secundria ou na presena de diabete melito: LDL-colesterol < 100 mg/dl. Em qualquer situao, recomenda-se alcanar valores sanguneos de colesterol ligado lipoprotena de alta densidade (HDL-colesterol) > 35 mg/dl e de triglicrides, < 200 mg/dl.
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Uma vez introduzidas, as medidas teraputicas devem ser mantidas indefinidamente, salvo excees. Inicialmente, baseiam-se em intervenes sobre o estilo de vida, ou seja, orientao diettica, estmulo atividade fsica regular e aerbica, abolio do tabagismo, manuteno do peso corpreo ideal. Cogita-se da introduo de medicamentos hipolipemiantes, aps avaliao das medidas no-farmacolgicas e concomitante a elas, nas seguintes situaes: 1) LDL-colesterol > 220 mg/dl; LDL-colesterol > 190 mg/dl na presena de outro fator de risco; LDL-colesterol > 160 mg/dl na presena de dois outros fatores de risco; LDLcolesterol > 130 mg/dl na presena de doena aterosclertica ou diabete melito; 2) trigliceridemia endgena (aumento de lipoprotena de muito baixa densidade [VLDL]) > 1.000 mg/dl, diante de dislipidemias genticas com maior potencial aterognico (tipos IV e V da classificao de Fredrickson), histria familiar de doena das artrias coronrias prematura e na presena de doena das artrias coronrias. No h indicao, at o momento, para o uso de frmacos a fim de
FORTI N e cols. Tratamento medicamentoso das dislipidemias primrias
elevar os nveis de HDL-colesterol isoladamente ou para diminuir os de Lp(a). Excepcionalmente, em casos de insucesso das medidas relacionadas ao estilo de vida associadas s farmacolgicas ou na presena de dislipidemias genticas graves, podem ser indicadas, em centros de referncia, as afereses (plasmaferese, LDL-aferese), derivao ileal parcial e at a terapia gnica(4,5) . Os medicamentos hipolipemiantes possuem diferentes mecanismos de ao: uns agem preferencialmente sobre a colesterolemia (vastatinas, resinas seqestrantes de cidos biliares), outros agem preferencialmente sobre a trigliceridemia (fibratos, n-3), outros sobre a colesterolemia e a trigliceridemia (cido nicotnico) ou sobre a oxidao de LDL (probucol)(6, 7) . Nesta publicao, sero abordados aspectos relacionados somente aos frmacos hipolipemiantes utilizados na rotina clnica em nosso pas.
VASTATINAS (LOVASTATINA , PRAVASTATINA , SINVASTATINA , FLUVASTATINA , ATORVASTATINA E CERIVASTATINA)

So substncias constitudas por um sistema de anis de hexaidronaftaleno com dois anexos: um ster de metilbutirato e um hidroxicido, que podem formar um anel lactnico. O hidroxicido um intermedirio na reao da HMG-CoA redutase. A lactona inativa: para agir, o anel lactnico aberto por hidrlise qumica e/ou enzmica, com produo do inibidor ativo (hidroxicido). A lovastatina e a sinvastatina so consideradas pr-drogas: seus princpios ativos so, respectivamente, o cido mevinolnico e o sinvinolnico. A lovastatina e a pravastatina resultaram da cultura de fungos, respectivamente, do Aspergillus terreus e do Nocardia autrophica; com a adio de um radical metila lovastatina, surgiu a sinvastatina; as demais vastatinas so sintticas. Dados farmacolgicos e aes no metabolismo lipdico, na coagulao e na parede vascular permitiram evidenciar semelhanas e diferenas entre as vastatinas(8). Inibem parcialmente a HMG-CoA redutase, diminuindo a produo do cido mevalnico e, conseqentemente, a sntese intracelular do colesterol. Aumentam o nmero de receptores de LDL (receptores B-E), principalmente no fgado, diminuindo o nvel plasmtico de LDL. Induzem menor produo heptica de VLDL e diminuem a produo de apo B. Provocam discretas alteraes de HDL (mecanismo no bem esclarecido) e no atuam sobre os nveis plasmticos de Lp(a). (6, 9, 10)
So administradas por via oral, absorvidas no intestino e extradas do sangue na primeira passagem pelo fgado, onde so metabolizadas no citocromo P450. Diferenas farmacolgicas, que tero ou no implicao na clnica, esto expostas na Tabela 1. A administrao junto alimentao aumenta o aproveitamento da lovastatina (50%), diminui o da pravastatina (30%) e no altera o das demais (10) . Maior ligao protica, meia-vida mais prolongada e metabolizao principalmente no citocromo P450 3A4 podem ser responsabilizadas por mais efeitos adversos e maiores interaes medicamentosas (10,11). So excretadas, principalmente, pelas fezes (83%) e pela urina (6, 9-12) . Considerando-se o ritmo circadiano da HMG-CoA redutase (que resulta em maior sntese do colesterol noite), a administrao das vastatinas deve ser feita preferencialmente noite. No h preferncia de perodo para a ingesto da atorvastatina (meia-vida de 14 horas). Seu efeito comea a ser verificado aps 15 dias de uso, estabilizando-se a partir de 28 dias e mantendo-se com o uso prolongado; se houver descontinuidade, os nveis lipdicos retornam aos iniciais dentro de 4 semanas; se necessrio, ajustes de doses devem ser feitos a cada 4 semanas. A diminuio dos nveis circulantes de colesterol total e LDL-colesterol no proporcional ao aumento da dose, a relao dose-resposta curvilnea para todas as vastatinas e, em geral, dobrando-se a dose, obtm-se decrscimo adicional de 6% a 8% (13, 14) . A reduo mxima de LDL-colesterol varia de 24% a 60%, conforme a vastatina utilizada(6, 8, 13) . Stein e colaboradores (15) verificaram que todas as vastatinas tm efeito redutor da trigliceridemia, mas essa ao tanto maior quanto mais eficaz for a droga para diminuir LDL-colesterol. Existem, no mercado, diferentes vastatinas, cujas dosagens e posologia diria esto descritas na Tabela 2. Devem ser usadas ao deitar, com exceo da lovastatina, a ser administrada no jantar. Doses maiores podem ser divididas em duas tomadas. Seu efeito sobre as fraes lipdicas varia de acordo com a droga e a dose empregadas (Tab. 3)(6, 8, 12, 14, 16-19) . Alm das aes sobre os lpides, outras aes das vastatinas vm sendo apontadas, tais como: 1) aumento da atividade da xido ntrico sintase e do xido ntrico, e inibio da endotelina; 2) efeitos antioxidantes de LDL; 3) efeitos antiinflamatrios; 4) inibio da migrao e proliferao de clulas musculares lisas; 5) efeitos anticoagulantes (diminuio do fator tissular e da atividade plaquetria); 6) efeitos antiosteoporticos (diminuio da formao de osteoclastos e estimulao da formao de osteoblastos). As investigaes relacionadas a essas aes no foram comparati781
Tabela 1. Vastatinas: caractersticas farmacolgicas. (9, 10, 13) Lovastatina Meia-vida (horas) Extrao heptica (%) Excreo renal (%) Ligao protica (%) Metabolismo (citocromo P 450) Sinvas- Pravastatina tatina Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina
3 62 30 > 95
1,9 80 13
3 45 60
1,2 67 6 99
14
2a3
<2 98
30 > 99
95 a 98 45
3A4 2D6 2C9
3A4 2D6 2C9
2D6 2C9 3A4
2C9
3A4
3A4 2C8
Passagem pela barreira liqurica Influncia da alimentao na absoro
Sim
Sim
No
No
No
Sim
Aumenta
No
Diminui
Desprezvel
No
No
vas, no permitindo, desse modo, estabelecer diferenas entre as vastatinas que pudessem ter relevncia na clnica(8, 20-22) . As vastatinas so bem toleradas e, muito raramente, seu uso interrompido por efeitos adversos (1% a 2%). Podem provocar sintomas gastrintestinais (nuseas, flatulncia, obstipao, diarria), cefalia, dores musculares e prurido. Esporadicamente, h relatos de erupo cutnea, prpura trombocitopnica e ictercia. Eventuais distrbios do sono foram atribudos,
principalmente, s vastatinas lipoflicas, por atravessarem a barreira liqurica (Tab. 1). No induzem e no favorecem o desenvolvimento de catarata. Em conseqncia ao sobre os hepatcitos, podem determinar aumento das enzimas hepticas (1% para AST e ALT), elevao que pode ser desencadeada por alterao heptica preexistente, abuso de bebidas alcolicas e colestase, e elevaes sustentadas, atingindo valores superiores a 3 vezes o valor inicial, que exigem a diminuio ou a suspenso da dose. Por agir sobre fi-
Tabela 2. Vastatinas: dosagem por comprimido e posologia. Posologia (mg/dia) Vastatina Lovastatina Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina
782
Dosagem (mg) Comprimidos 10, 20 e 40 Comprimidos 5, 10, 20, 40 e 80 Comprimidos 10 e 20 Cpsulas 20 e 40 Comprimidos 10 e 20 Comprimidos 0,2 e 0,4
Inicial 20 20 10 20 10 0,2
Mxima 80 80 40 80 80 0,4
Tabela 3. Vastatinas: modificaes mdias em fraes lipdicas. (6,8) Modificaes em fraes lipdicas (%) Vastatina Lovastatina Dose (mg) 20 40 80 10 20 40 10 20 40 20 40 80 10 20 40 80 0,1 0,2 0,3 LDL-colesterol 24 34 40 28 35 40 19 25 27 21 25 34 39 43 50 60 21,5 27,5 31,2 HDL-colesterol 7 9 10 5 5 12 12 12 16 2 8 4 6 9 6 5 4,7 5,6 7,5 Triglicrides 10 16 19 4 11 19 9 13 15 7 10 12 19 26 29 37 9,2 17,6 17,6
Sinvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Cerivastatina
bras dos msculos esquelticos, induzem elevaes da CPK (0,2%), que podem ou no ser acompanhadas por dores musculares, atribudas a nveis elevados das vastatinas na circulao, sendo facilitadas pelo exerccio fsico; elevaes superiores a 10 vezes o valor inicial de CPK indicam a necessidade de diminuio da dose ou interrupo do tratamento(6,23) . Em nossa Instituio, no foram detectadas alteraes significativas da frao CKMB e de alteraes musculares aps exerccio padronizado (Cybex) em pacientes recebendo 20 mg/dia de sinvastatina (24) . A rabdomilise muito rara (1:100.000 pacientes tratados por ano); o risco maior quando associada a fibratos, cido nicotnico, eritromicina e ciclosporina (25) . As alteraes hepticas e musculares so mais comuns nos pacientes que esto recebendo outros medicamentos metabolizados no citocromo P4503A4 (como, por exemplo, eritromicina e ciclosporina) ou quando associadas a fibratos ou a
cido nicotnico(10,13). Recomenda-se a monitorizao enzimtica a cada 3 meses no primeiro ano de administrao de vastatina, espaando-se posteriormente(6) . Diminuio da eficcia est relacionada menor absoro (administrao de resinas seqestrantes de cidos biliares ao mesmo tempo ou de inibidores da H2-cimetidina) ou ao aumento da extrao heptica (uso concomitante de propranolol, por exemplo) (10) . As vastatinas interagem tambm com anticoagulantes (warfarin) talvez por inibir a para-hidroxilao no fgado , aumentando o tempo de protrombina, e com a digoxina, aumentando seus nveis (10) . So indicadas no tratamento da hipercolesterolemia comum (polignica) e da hipercolesterolemia familiar heterozigtica. Na hipercolesterolemia familiar grave, homozigtica (LDL-colesterol > 500 mg/dl), as vastatinas podem induzir discretas redues de LDL-colesterol, obtidas por via independente do receptor(26,27) . So
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tambm eficazes no tratamento das hiperlipidemias mistas (IIb, III), na hiperlipidemia combinada familiar, nas dislipidemias secundrias a diabete melito e na sndrome nefrtica. So ineficazes no tratamento da quilomicronemia e, embora tenham ao sobre VLDL, no constituem drogas de primeira escolha para o tratamento da hipertrigliceridemia endgena(6, 8, 13, 25) . Elevaes persistentes dos valores sanguneos das enzimas hepticas, alcoolismo crnico e hepatopatia confirmada contra-indicam a administrao de vastatinas. No foram evidenciadas diferenas relevantes na eficcia clnica das diversas vastatinas em relao a idade e sexo, como exposto em artigo especfico desta revista.
zdicos, warfarin, vastatinas e fibratos; caso essas drogas sejam necessrias, devem ser administradas 1 hora antes ou 4 horas depois da colestiramina. Elevaes das enzimas hepticas podem ocorrer, principalmente quando a colestiramina associada a vastatina. A colestiramina indicada na teraputica da hipercolesterolemia comum (polignica), na familiar heterozigtica e na hiperlipidemia combinada familiar na forma hipercolesterolmica. medicamento de escolha para crianas, adolescentes e mulheres gestantes ou com possibilidade de engravidar. No deve ser utilizada na presena de hipertrigliceridemia (6, 13). Se interrompido o uso, o ciclo ntero-heptico restabelecido, retornando a colesterolemia aos valores iniciais.
RESINA SEQESTRANTE (COLESTIRAMINA)
DE SAIS BILIARES
FIBRAT OS ( CLOFIBRATO, BEZAFIBRAT O, FENOFIBRATO , GENFIBROSIL , ETOFIBRAT O, CIPROFIBRATO )

Trata-se de um grupo de medicamentos derivados do cido fbrico, cujo mecanismo de ao at hoje no est suficientemente claro. Esses frmacos reduzem a sntese heptica de VLDL (em conseqncia reduo da liplise perifrica e do fluxo de cidos graxos para o fgado) e aumentam o catabolismo das VLDL (devido estimulao da atividade da lipase lipoprotica e ao aumento da liplise intravascular dos triglicrides das VLDL) (32) . So capazes de aumentar a excreo biliar do colesterol e a afinidade das LDL pelos receptores B-E. Alteram a distribuio das subfraes de LDL, diminuindo as LDL pequenas e densas. In vitro, diminuem a suscetibilidade de LDL oxidao, provavelmente por alterar a composio de cidos graxos nas partculas de LDL(33) . Diminuem a lipemia ps-prandial e, experimentalmente, mostraram capacidade de inibir a HMG-CoA redutase(34, 35) . Em casos de hipertrigliceridemia acentuada, podem provocar aumento de LDL, provavelmente em funo da competio pelos receptores hepticos entre VLDL e os remanescentes de VLDL ou por reduzirem a depurao de LDL por via no dependente de receptor(36) . Reduzem os valores de Lp(a), mecanismo que ainda precisa ser esclarecido (7, 37). Estudos recentes tm demonstrado que os efeitos lipdicos dos fibratos esto vinculados ativao de receptores nucleares denominados peroxisome proliferator activated receptors (PPARs), responsveis pela regulao dos genes envolvidos no metabolismo lipdico. A ativao da subclasse alfa dos PPARs inibe a transcrio da apo CIII (apoprotena com capacidade de inibir a lipase lipoprotica), aumenta a produo
A colestiramina uma resina, na forma de cloreto insolvel, que troca o on cloro pela carboxila dos cidos biliares conjugados com glicina ou taurina, bloqueando a reabsoro desses cidos no intestino e aumentando, assim, sua excreo fecal. No fgado, aumenta a converso de colesterol em cidos biliares, a sntese de colesterol (por estmulo da HMG-CoA redutase) e de VLDL. Aumenta a expresso dos receptores B-E que tm grande afinidade pelas LDL(6, 28, 29) . Do balano dessas aes, predominam as que levam a diminuies (dose-dependentes) de colesterol total e LDL-colesterol (em mdia at 30%) e, eventualmente, elevao de triglicrides (em mdia 10% a 20%). Os valores de HDL-colesterol podem aumentar (em mdia at 8%), provavelmente em decorrncia de aumento de sntese de apo A1 ou de maior ativao de LCAT. No age sobre Lp(a)(6, 30, 31) . De sabor desagradvel, administrada em forma de grnulos, iniciando-se com 4 g/dia e aumentando progressivamente at atingir 24 g/dia (apresentao: envelopes com 4 g). Para melhorar o sabor, pode ser dissolvida em sucos e ingerida junto aos alimentos. Em nosso meio, existe uma forma light, que contm fenilalanina, o que restringe seu emprego quando h fenilcetonria(6) . Seus efeitos adversos so: obstipao, nuseas, vmitos, meteorismo. Pode induzir acidose hiperclormica em crianas, idosos e portadores de doenas renais. Diminui a absoro de vitaminas lipossolveis (A, D e K) e de cido flico. Conseqentemente deficincia de vitamina K, pode surgir hipoprotrombinemia. Prejudica a absoro de digoxina, tiroxina, tia784
da lipase lipoprotica e ainda aumenta a transcrio de apo AI e apo AII (aumentando, assim, a HDL) (38,39). De sua ao no metabolismo lipdico, resultam redues da trigliceridemia (30% a 60%) e elevao de HDL-colesterol (at 10%). Em doses habituais, diminuem LDL-colesterol (genfibrosil, 10%; bezafibrato, 15%; ciprofibrato, 24% a 35%; fenofibrato, 28%). Em alguns casos de hipertrigliceridemia acentuada, os fibratos podem elevar LDL-colesterol. Redues de Lp(a) foram obtidas com genfibrosil (25%) e bezafibrato (26% a 39%)(37) . semelhana das vastatinas, os fibratos tm efeitos no-lipdicos: diminuio da fibrinogenemia, PAI1, agregao plaquetria, fator VII e aumento da tolerncia glicose(37) . Os fibratos so administrados por via oral, preferencialmente durante as refeies, so absorvidos pelo trato gastrintestinal, e so excretados principalmente pelos rins; diferem quanto ao tempo em que alcanam a maior concentrao no sangue e meia-vida (Tab. 4). Ligam-se albumina e so metabolizados no citocromo P450 3A4, podendo, assim, interagir com outras drogas tambm metabolizadas nesse citocromo (40) . O etofibrato, aps metabolizao heptica, libera cido nicotnico (like) e clofibrato em dose menores que as utilizadas na combinao desses dois medicamentos. Para compensar a meia-vida rpida de alguns fibratos, esto sendo lanadas, no comrcio, formas de liberao prolongada. A dosagem e a posologia dos
diferentes fibratos esto relacionadas na Tabela 4 (37) . Seus efeitos adversos so: distrbios gastrintestinais, dor e/ou fraqueza muscular, calculose biliar (principalmente o clofibrato), diminuio da libido, erupo cutnea, distrbios do sono. Podem elevar os nveis sanguneos das enzimas hepticas e/ou de CPK e de creatinina, mas esses aumentos desaparecem com a suspenso do tratamento. Potencializam a ao de anticoagulantes (exigindo maior controle e at emprego de menores doses), fenitona e tolbutamida, e podem piorar a funo renal. As alteraes musculares so mais comuns quando associados s vastatinas. Os fibratos, drogas de primeira escolha no tratamento da hipertrigliceridemia endgena (tipos IV e V), so tambm usados nas hiperlipidemias mistas (III, IIb, combinada familiar) com valores de triglicrides muito elevados (> 1.000 mg/dl). No so indicados para o tratamento do quilomicronemia (tipo I, triglicrides exgenos). No devem ser utilizados em mulheres grvidas ou em perodos de aleitamento.
OUTROS
MEDICAMENT OS
cido nicotnico e derivado (acipimox) O cido nicotnico inibe a atividade das lipases hormnio-sensveis, diminuindo a liberao dos cidos graxos livres para o fgado e a sntese de VLDL; estimula a sntese e a secreo de HDL nascente e de apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de
Tabela 4. Fibratos: caractersticas farmacolgicas, dosagem por comprimido e posologia diria. (37,39) Pico mximo no sangue (horas) 4 2
Fibratos Clofibrato Bezafibrato
Meia-vida (horas) 12 1,5 a 2
Dosagem (mg) Comprimidos 500 Drgeas 200 Drgeas 400 (retard) Comprimidos 300, 600, 900 Cpsulas 500 Cpsulas 250 Cpsulas 200 (micronizado) Comprimidos 100
Posologia (mg/dia) 1.000 a 2.000 600 400 600 a 1.200 500 250 200 100 a 200
Genfibrosil Etofibrato Fenofibrato
2 8 4a6
7,6 16 19,6 a 26,6
Ciprofibrato
1a2
80
785
HDL-colesterol. Aumenta o catabolismo de Lp(a)(7,13,41) . administrado por via oral, alcana concentrao mxima aps 45 minutos e eliminado pela urina. A tolerncia baixa. Provoca rubor facial, prurido, arritmia atrial, nuseas, dores abdominais, aumento das transaminases hepticas, da uricemia e da glicemia, e, raramente, acantose nigricante(7, 13, 41) . Em nosso meio, est disponvel no mercado somente o derivado sinttico acipimox. Embora menos potente que o cido nicotnico, mais bem tolerado, no induz aumento da uricemia e nem da glicemia. A posologia mxima diria de 750 mg (comprimidos de 250 mg), dividida em duas a trs tomadas. indicado no tratamento da hipertrigliceridemia endgena (IV, V), das hiperlipidemias mistas e tambm da hipercolesterolemia isolada, como alternativa s vastatinas e/ou aos fibratos. Probucol Esse frmaco diminui a sntese heptica e a secreo de VLDL, alm de diminuir a captao de LDL por via independente do receptor. Reduz a sntese e aumenta o catabolismo de apo AI e AII, alm de estimular a atividade da protena de transferncia do colesterol (CETP), aes que levam diminuio de HDL
(principalmente HDL3). In vitro, mostra grande capacidade antioxidativa de LDL(42-44) . administrado por via oral e eliminado pela bile e pelas fezes; deposita-se no tecido adiposo, sendo liberado lentamente (at seis meses). A dose diria de 1 g (comprimidos de 250 mg), dividida em duas tomadas (aps o caf da manh e aps o jantar). Atualmente, pouco indicado como monoterapia para hipercolesterolemia, tendo sido mais utilizado como antioxidante(6) . cidos graxos n-3 (eicosapentaenico-EPA e docosaexaenico-DHA) Inibem a sntese e aumentam o catabolismo das VLDL, diminuem a sntese de apoB, e reduzem a lipemia ps-prandial. Alm desses efeitos, so descritas aes antitrombticas, antiproliferativas e antioxidantes, e capacidade de liberao de xido ntrico(7, 45, 46) . So absorvidos seis horas aps a ingesto, incorporam-se aos quilomcrons e so transportados para o fgado. No reduzem a colesterolemia, mas podem ser usados alternativamente nos casos de hipertrigliceridemia, de modo isolado ou associado a fibratos. A posologia mnima de 3 g/dia (13) .
Tabela 5. Escolha dos medicamentos nos diferentes tipos de dislipidemias primrias. (4) Tipos de dislipidemia (Fredrickson) I IIa Primeira escolha Vastatina Segunda escolha Colestiramina Fibrato Vastatina Associao possvel Vastatina + colestiramina
IIb
Fibrato Vastatina* Fibrato Vastatina Fibrato
Vastatina + fibrato
III
Acipimox
Vastatina + fibrato
IV
Acipimox
Fibrato + acipimox Fibrato + n-3 Fibrato + acipimox Fibrato + n-3
Fibrato
Acipimox
* A escolha depende do nvel srico de triglicrides: se triglicrides > 400, escolher fibrato.
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ASSOCIAO DE
MEDICAMENT OS
Desde que o objetivo teraputico no tenha sido alcanado com as mudanas no estilo de vida e monoterapia medicamentosa, os hipolipemiantes podem ser associados. Assim, por exemplo, indica-se a associao de: vastatinas e colestiramina, na hipercolesterolemia; vastatinas e fibratos, nas hiperlipidemias mistas; fibratos e acipimox, nas hipertrigliceridemias endgenas; colestiramina e fibratos, nas hiperlipidemias mistas. A associao de medicamentos, alm de melhorar os resultados, freqentemente permite a administrao de menores doses dirias e diminui a possibilidade de efeitos colaterais. Entretanto, as associaes exigem maior ateno quanto aos efeitos adversos musculares e hepticos.
lher, co-morbidade, antecedentes de doenas heptica ou renal, alcoolismo anterior ou atual, custo do tratamento, e disponibilidade nas farmcias institucionais. A seleo de medicamentos, de modo prtico, pode ser fundamentada na classificao de Fredrickson (Tab. 5). As dislipidemias que se expressam isoladamente por aumento de Lp(a) ou diminuio de HDL-colesterol no receberam, at o momento, indicao para farmacoterapia especfica(4) .
CONSIDERAO FINAL
A teraputica adequada e permanente das dislipidemias diminui a xantomatose e o risco de pancreatite. Estudos de interveno controlados por angiografia e clnicos, randomizados e de longo seguimento evidenciaram que a teraputica hipolipemiante capaz de impedir ou retardar o desenvolvimento das leses arteriais aterosclerticas, diminuindo, assim, a morbidade e a mortalidade por doena cardiovascular, principalmente por doena das artrias coronrias. Estudos de custo-benefcio tm demonstrado que, principalmente na preveno secundria, o uso de hipolipemiante pode reduzir os gastos com internaes e procedimentos invasivos decorrentes da doena das artrias coronrias.
COMO
ESCOLHER O HIPOLIPEMIANTE
Para a escolha de um medicamento hipolipemiante, devem ser considerados: diagnstico correto da dislipidemia, possvel interao com outros frmacos e desencadeamento de efeitos adversos, fase hormonal da mu-
PHARMACOLOGICAL
TREATMENT OF PRIMARY DYSLIPIDEMIA
NEUSA FORT I, R ENATO JORGE ALVES , JAYME DIAMENT , SRGIO DIOGO GIANNINI
The purposes of dyslipidemia treatment are atherosclerosis prevention, xanthomatosis regression and risk reduction of pancreatitis. The treatment is based on lifestyle changes (dietary habits, exercise, smoking cessation and ideal body mass), hypolipidemic drugs and apheresis, ileal bypass, genetic therapy. In this paper, we analyse pharmacologic properties, posology, indications and side effects of hypolipidemic drugs used in our routine: vastatins, resin, fibrates and acipimox (nicotinic acid derivate), probucol, n-3 acids. Key words: dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hypolipidemics.
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T RATAMENT O AGRESSIVO NA REDUO DO LDL-COLESTEROL: QUANDO INDICAR?

FRANCISCO ANTONIO HELFENSTEIN FONSECA
Histria natural desfavorvel na evoluo da aterosclerose decorrente de distrbios genticos, como a hipercolesterolemia familiar, ou por alteraes metablicas, como aquelas presentes no diabete melito, situaes de acelerao do processo degenerativo, como nos enxertos venosos da revascularizao miocrdica, ou, ainda, presena de leses obstrutivas coronrias em pacientes esRSCESP (72594)-1046
tveis, nos quais se busca mais rpida estabilizao das placas, constituem as principais situaes clnicas nas quais uma terapia redutora mais agressiva do colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol) pode ser particularmente benfica. Descritores: hipercolesterolemia familiar, diabete melito, ponte de safena, angioplastia.
I NTRODUO
A elevao do colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol) associa-se ao desenvolvimento da aterosclerose e doena cardiovascular prematura. Dados recentes demonstram que a maioria das mortes no mundo ocidental decorre de doena cardiovascular aterosclertica(1) , que se origina de fatores ambientais e genticos. Estudos realizados nesta ltima dcada demonstraram que a terapia hipolipemiante pode reduzir aproximadamente um tero dos eventos coronrios e 40% das mortes de causa cardiovascular (2-4) . A identificao de indivduos de alto risco, e no apenas aqueles em preveno secundria, torna-se imperiosa pelas caractersticas da doena aterosclertica, sobretudo coronria, determinante de um tero das mortes em indivduos sem prvia ateno mdica.
D ESORDENS
GENTICAS
A hipercolesterolemia familiar uma desordem monognica, autossmica, co-dominante, caracteriza790
da por elevados nveis de LDL-colesterol, presena de xantomas e aterosclerose prematura. Variaes genticas (mais de 250 mutaes j descritas) condicionam defeitos no receptor da LDL, causando a elevao plasmtica do colesterol. A freqncia de indivduos heterozigticos estimada de 1:500 e o defeito homozigtico para a hipercolesterolemia familiar muito mais raro (1:1.000.000), porm nestes a aterosclerose pode se desenvolver ainda na infncia. Outra alterao gentica relacionada hipercolesterolemia primria resultante de defeito monognico na apolipoprotena B, determinando, pela menor capacidade de ligao ao receptor da LDL, aumento na colesterolemia. Embora com muitas semelhanas clnicas com a hipercolesterolemia familiar, os defeitos na apolipoprotena B apresentam maior variabilidade no valor do LDL-colesterol, desde valores superponveis aos da hipercolesterolemia familiar at elevaes mais discretas e superponveis hipercolesterolemia polignica, uma causa de hipercolesterolemia primria cujas anormalidades genticas ainda no esto determinadas, mas que parecem decorrer de mltiplos defeitos menores da hipercolesterolemia familiar e da apolipo-
FONSECA FAH Tratamento agressivo na reduo do LDL-colesterol: quando indicar?
protena B. A identificao de distrbios genticos graves de hipercolesterolemia primria pode, hoje, ser confirmada por meio de exame de DNA; em muitos desses pacientes, a terapia hipolipemiante agressiva deve ser mantida continuamente ao longo da vida, de forma a modificar sua histria natural. A incidncia de infarto do miocrdio em homens com hipercolesterolemia familiar de 50% at os 50 anos e de 85% at os 60 anos (5) . Felizmente, avanos na terapia hipolipemiante, sobretudo com estatinas, tm permitido substancial reduo nos valores de LDL-colesterol (acima de 40%) nesses pacientes de forma a atender as recomendaes dos especialistas(6-8) . A utilizao de uma estatina combinada com resinas seqestrantes de cidos biliares, como o colestipol ou a colestiramina, representa um benefcio adicional e seguro na reduo do LDLcolesterol(6) . Mais recentemente, a utilizao de atorvastatina em altas doses para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigticos propiciou reduo de 28% nos valores basais de LDLcolesterol (9) . Entretanto, pacientes com formas severas e no responsivas terapia medicamentosa podem beneficiar-se da LDL-aferese, observando-se, nesse caso, redues de 70% imediatamente aps o tratamento e de cerca de 30% antes da sesso seguinte de LDL-aferese, em geral realizada a cada duas semanas. Um grande projeto internacional, MedPed (Make Early Diagnosis Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees), com apoio da Organizao Mundial de Sade e da iniciativa privada (Merck Sharp & Dohme), desenvolve, em trinta pases, um programa destinado ao rastreamento populacional da hipercolesterolemia familiar, tendo identificado 30 mil casos at 1998(10, 11) .
por aumento do colesterol ligado lipoprotena de muito baixa densidade (VLDL-colesterol), reduo do colesterol ligado lipoprotena de alta densidade (HDL-colesterol) e por lipoprotenas LDL pequenas e densas (padro B). As estatinas so consideradas a terapia de primeira linha para se atingir as metas de LDLcolesterol preconizadas (LDL-colesterol < 100 mg/dl), mas a adio de fibrato pode ser considerada para paciente com triglicrides permanecendo acima de 200 mg/dl(16-18) . Embora o cido nicotnico modifique favoravelmente o perfil lipdico do paciente diabtico, sua administrao pode piorar o controle glicmico, sendo contra-indicao relativa (12) . Pacientes diabticos podem desenvolver isquemia miocrdica expressiva sem sintomas, e a doena habitualmente extensa encontrada antes que a teraputica seja instituda, muitas vezes reduzindo a efetividade da terapia e, portanto, comprometendo o prognstico e a sobrevida de muitos pacientes (19) . Alm disso, as mulheres diabticas perdem sua inerente proteo contra a aterosclerose(20) .
DISLIPIDEMIA
MIOCRDICA
APS REVASCULARIZAO
DIABETE
MELITO
Dentre os fatores de risco associados aterosclerose, o diabete melito destaca-se por vrios aspectos: sua incidncia cresce medida que a populao se torna mais idosa, obesa e sedentria, pela maior longevidade propiciada pelo melhor tratamento com insulina para o paciente diabtico tipo I ou, ainda, pela maior extenso e severidade da aterosclerose, incluindo-se grandes e pequenos vasos, corao e rins. Por outro lado, maior agressividade teraputica impe-se sobretudo aps recentes estudos, nos quais foram demonstrados surpreendentes benefcios com a terapia hipolipemiante, anti-hipertensiva e do controle glicmico(12-15) . A dislipidemia mais prevalente nos pacientes diabticos, a trade lipdica, caracteriza-se
Vrios estudos angiogrficos demonstraram claramente a rpida deteriorao dos enxertos de safena para a revascularizao coronria, em decorrncia de aterosclerose(21-23) . Um ano aps a cirurgia, os enxertos encontram-se ocludos em 10% a 15%, elevandose a taxa de ocluso para 20% a 30% aps 5 a 7 anos e para 40% a 50% aps 10 a 12 anos (21-23) . As ocluses precoces tm sido associadas a trombose e fatores tcnicos ou anatmicos, ou, ainda, a hiperplasia intimal e estreitamento do lume vascular no primeiro ano. Entretanto, a aterosclerose parece ser o principal mecanismo oclusivo do enxerto a partir do terceiro ano, embora graus variveis de trombose tambm contribuam nesse processo(24,25). Recentemente, alguns estudos demonstraram que a interveno hipolipemiante agressiva pode retardar a progresso, diminuir o aparecimento de novas placas ou mesmo estabilizar as leses j presentes(26-29) . Ao final de 10 anos, pacientes com nveis maiores de LDL-colesterol e menores de HDL-colesterol haviam desenvolvido maior grau de aterosclerose. Todavia, a progresso da aterosclerose tambm tem sido associada a hipertrigliceridemia, sendo esse parmetro lipdico importante preditor de nova revascularizao e infarto do miocrdio(30, 31) . O estudo LOCAT com genfibrosil demonstrou o benefcio da reduo de lipoprotenas ricas em triglicrides na progresso da aterosclerose em pacientes
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revascularizados(28) . Em concluso, a terapia hipolipemiante precoce e agressiva pode atenuar ou prevenir a aterosclerose nos enxertos de veia safena(32) .
DOENA
CORONRIA ESTVEL : ANGIOPLASTIA, REVASCULARIZAO CIRRGICA OU TERAPIA HIPOLIPEMIANTE AGRESSIVA?
Aps dcadas de tratamento da doena arterial coronria com base na anatomia das leses vistas cinecoronariografia, uma nova viso da histria natural dos pacientes coronarianos estveis comea a se delinear mais favoravelmente ao tratamento clnico que revascularizao cirrgica ou por cateter. A constatao de pouca involuo anatmica com o tratamento hipolipemiante agressivo nos ensaios de seguimento angiogrfico desta dcada acompanhou-se, entretanto, de muitas evidncias de surpreendente benefcio clnico. Por outro lado, exceto para pacientes com leses coronrias proximais muito graves, a revascularizao cirrgica no pareceu mudar a histria natural da cardiopatia isqumica. Mais recentemente, alguns estudos demonstraram que os pacientes que evoluram para infarto do miocrdio o fizeram, mais
freqentemente, a partir de leses discretas ou moderadamente obstrutivas. Ao mesmo tempo, a ultrasonografia intracoronria tem revelado extenso muito maior da doena aterosclertica coronria do que poderia ser sugerida com base apenas nos estudos cineangiogrficos. O estudo AVERT comparou o tratamento hipolipemiante agressivo com a angioplastia coronria convencional e cuidados habituais (que incluram uso de hipolipemiante em 73% dos casos), em evoluo de 18 meses, em pacientes com obstrues coronrias moderadas e estveis (33) . Novamente, a terapia hipolipemiante agressiva (atorvastatina, 80 mg/ dia) propiciou evoluo clnica mais favorvel, com forte tendncia para reduo de eventos clnicos combinados (33) . Em concluso, o tratamento clnico parece propiciar maior controle sistmico da doena, com recuperao de muitas das propriedades celulares da parede vascular, diminuio da atividade inflamatria e do risco trombtico, enquanto a doena parece subestimada pela anlise angiogrfica e o tratamento anatmico. Obviamente, ambas as formas de terapia devem ser complementares para muitos pacientes, permitindo-se melhor efetividade teraputica a curto e a longo prazos.
AGGRESSIVE LDL-CHOLESTEROL
FRANCISCO ANTONIO HELFENSTEIN FONSECA
REDUCTION: WHEN SHOULD IT BE INDICATED?
Unfavorable natural history of atherosclerosis, due to genetic disturbances (e.g., familial hypercholesterolaemia), metabolic disorders such as diabetes mellitus, and rapid deterioration of saphenous bypass graft as a consequence of atherosclerotic degeneration or preventing coronary events in non-surgical obstructive lesions in stable patients are all clinical situations where an aggressive LDL-cholesterol reduction could be of particular benefit. Key words: familial hypercholesterolaemia, diabetes, saphenous bypass, angioplasty.
R EFERNCIAS
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ESTRATGIA NO SEGUIMENTO A LONGO PRAZO DO

PACIENTE DISLIPIDMICO
JOS FRANCISCO KERR SARAIVA
Disciplina de Cardiologia Pontifcia Universidade Catlica de Campinas PUCCAMP Endereo para correspondncia: Av. John Boyd Dunlop, s/n CEP 13033-780 Campinas SP
O tratamento das dislipidemias sofreu verdadeira mudana na ltima dcada, aps a publicao dos grandes estudos de interveno em pacientes dislipidmicos, com benefcios j comprovados na reduo da morbidade e da mortalidade por meio da utilizao de estatinas tanto na preveno primria como na secundria. Tais conhecimentos geraram uma verdadeira revoluo no somente na compreenso dos mecanismos de ao de tais frmacos nessas intervenes, mas tambm na fisiopatologia e na conduta diante de tais pacientes, em particular naqueles de alto risco. No entanto, desde os primeiros ensaios com aqueles frmacos at os dias atuais passaram-se pouco mais de 15 anos, e a experincia de utilizao dos mesmos a longo prazo na prtica clnica tem se limitado ao tempo de estudo das grandes investigaes, ou seja, pouco mais de seis anos. Alm disso, a alucinante velocidade de centenas de novas informaes cientficas nessa rea tem trazido uma verdadeira mudana de
RSCESP (72594)-1047
paradigma na prtica clnica, com implementao de novos consensos e, conseqentemente, de novas condutas. Nem sempre estas so acompanhadas pela classe mdica ou mesmo pelo ambiente onde interagem, fazendo com que, freqentemente, o paciente no se beneficie dos conhecimentos obtidos, ou seja, observa-se grande distncia entre as recomendaes propostas e a colocao das mesmas em prtica. No bastasse isso, muitas vezes os pacientes envolvidos em grandes pesquisas clnicas diferem daqueles do cotidiano, em particular no tocante s co-morbidades, que implicam a utilizao de vrios frmacos. A reside outra questo fundamental, que tem sido trazida tona: as interaes medicamentosas. O objetivo desta reviso examinar de maneira objetiva e prtica a conduo a longo prazo de pacientes dislipidmicos; de forma que a reduo de eventos, o maior benefcio dessa abordagem, possa ser atingida em sua plenitude. Descritores: dislipidemias, aterosclerose, aderncia, drogas hipolipemiantes, risco cardiovascular.
I NTRODUO
A partir dos vrios estudos epidemiolgicos realizados nas ltimas dcadas, ficou claramente estabelecida a associao entre hipercolesterolemia e risco cardiovascular. Os nveis de colesterol srico, e da lipoprotena de baixa densidade (LDL), em particular, variam largamente na populao geral e em pacientes que desenvolvem doena coronariana. A prevalncia de hipercolesterolemia nos nveis recomendados para acompanhamento ou tratamento apia-se nos achados
do estudo de Framingham. Nesse estudo, os nveis que caracterizaram colesterol alto (> 240 mg/dl), em ambos os sexos entre 30 e 70 anos, foi da ordem de 20% na populao estudada. A prevalncia dessa anormalidade entre indivduos que tiveram infarto do miocrdio foi por volta de 50%. Apesar de o risco de desenvolvimento de doena coronariana ser distintamente maior em indivduos hipercolesterolmicos, importante lembrar que 20% dos infartos do miocrdio registrados no estudo de Framingham ocorreram em pacientes com nvel de colesterol abaixo de 200 mg/
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SARAIVA JFK Estratgia no seguimento a longo prazo do paciente dislipidmico
dl. (1) No entanto, muitos desses pacientes apresentavam nveis baixos de colesterol ligado lipoprotena de alta densidade (HDL), o que enfatiza a importncia da relao colesterol total/HDL. Tambm hoje fica estabelecida a relao entre a reduo farmacolgica dos nveis plasmticos do colesterol, em particular com a utilizao de estatinas, e a reduo de eventos cardiovasculares, tanto na preveno primria como na secundria. Essa reduo tem sido atribuda, principalmente, ao efeito desses frmacos sobre o LDL-colesterol. A deciso de incio de tratamento com drogas depender, fundamentalmente, de dois fatores: os nveis de colesterol e o risco de doena cardiovascular do indivduo. Pacientes com hipercolesterolemia familiar so de alto risco para desenvolvimento de doena coronariana prematura e o tratamento com drogas sempre necessrio. Pacientes portadores de aterosclerose freqentemente necessitam de tratamento com drogas. Indivduos de alto risco, devido combinao de vrios fatores de risco, em que os nveis de colesterol no so reduzidos por dieta, tambm necessitam de tratamento medicamentoso. As recomendaes do Consenso Brasileiro de Dislipidemia j foram discutidas em outro captulo e no sero novamente abordadas aqui.
partes do mundo com alta incidncia experimentam elevao dos valores de colesterol e da doena coronariana, medida que incorporam os hbitos nutricionais da nova cultura. (2-4) Portanto, para a populao geral, a ateno alimentao uma das melhores maneiras de melhorar os nveis lipdicos. Grande nmero de estudos tem sido publicado, abordando a eficincia do aconselhamento nutricional no controle dos nveis lipdicos.(5, 6) Entretanto, somente a introduo de terapia diettica parece no ser suficiente para a maioria dos pacientes com doena coronariana estabelecida, ou naqueles com importantes dislipidemias. Por outro lado, quando a terapia com drogas combinada com dieta, freqentemente as doses das mesmas podem ser reduzidas. Os esquemas dietticos redutores de lpides sero abordados posteriormente. Cabe ressaltar que as mudanas de hbitos nutricionais constituem, na prtica clnica, uma tarefa difcil, em particular em sociedades onde hbitos alimentares esto intimamente relacionados a aspectos culturais. Controle de peso Obesidade e ganho de peso esto associados a elevaes do colesterol total e triglicrides, alm de redues no HDL-colesterol. Por esse motivo, a reduo do peso tem sido proposta como terapia adjuvante na correo das dislipidemias. (7, 8) A obesidade abdominal constitui, em particular, um problema intimamente relacionado a distrbios metablicos, uma vez que se correlaciona com hiper-resistncia insulina, a qual induz deficincia de lipase lipoprotica, promovendo aumento dos valores de triglicrides e de LDL, e diminuio do HDL-colesterol. (9,10) Esses achados acompanham-se de intolerncia glicose e hipertenso arterial, o que significa que a obesidade, alm das dislipidemias, carrega tambm outros importantes fatores de risco. A reduo do peso, freqentemente, promove importante modificao nos lipdios; porm, infelizmente, luz do que ocorre nas modificaes de hbitos dietticos, a reduo de peso nem sempre se mantm de forma sustentada ao longo do tempo. Exerccios Vrios estudos epidemiolgicos tm demonstrado relao inversa entre atividade fsica e incidncia de doena coronria. (11) Entre outros motivos, essa proteo tem sido atribuda elevao dos nveis de HDLcolesterol, alm da reduo da resistncia insulina. Outras influncias sobre o perfil lipdico so controversas. A maioria dos estudos longitudinais tem de-
ACOMPANHAMENTO
A LONGO PRAZO DE PACIENTES DISLIPIDMICOS
Os mdicos encontram-se numa posio privilegiada para desenvolver programas de sade em larga escala para comunidades. A maioria das pessoas visita seu mdico pelo menos uma vez por ano e, alm disso, os mdicos gozam de credibilidade na sociedade. Assim sendo, informao sobre as causas de aterosclerose bem como programas preventivos podem ser difundidos por esses profissionais, em particular no seguimento a longo prazo. O acompanhamento de pacientes dislipidmicos tem variado muito entre comunidades, e muitas dessas aes propostas tm sido estabelecidas de forma emprica. Fica clara a importncia multidisciplinar no seguimento desse grupo de indivduos.
MEDIDAS
NO-FARMACOLGICAS
Aconselhamento diettico Existe ampla evidncia de que a dieta constituda de muita gordura e colesterol, com excesso de calorias e poucas fibras, um determinante maior para nveis lipdicos altos na populao geral. Migrantes de regies com baixa incidncia de doena coronria para
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monstrado melhora do perfil lipdico com atividade fsica, porm alguns no tm comprovado tais achados.(12, 13) Alguns autores acreditam que os benefcios da atividade fsica estejam restritos aos pacientes obesos. (12) Recente estudo bem controlado demonstrou que a atividade fsica elevou o HDL em 4,76 mg% e reduziu os triglicrides em 18,2 mg%. (14)
TRATAMENTO
FARMACOLGICO
pretar como desnecessria a investigao e o tratamento das dislipidemias, uma vez que as drogas no foram introduzidas durante a internao hospitalar. J foi demonstrado, tambm, que a aderncia ao tratamento maior quando o tratamento se inicia no hospital, induzindo o paciente e o clnico a valorizarem mais a terapia em questo. importante, nessa fase, que os cardiologistas e os clnicos possam interagir da mesma maneira para assegurar o correto tratamento no acompanhamento a longo prazo desses pacientes.(15) Monitorizao e acompanhamento Com boa aderncia, a reduo do colesterol com drogas hipolipemiantes ocorre no perodo de quatro a seis semanas aps o incio do tratamento. O seguimento, por meio de novas dosagens de LDL-colesterol, dever se acompanhar de dosagens de enzimas hepticas a fim de assegurar, alm da eficcia teraputica, a segurana. Uma vez atingido o nvel esperado de LDL, no primeiro ano os pacientes devem ser acompanhados a cada trs meses.(16) Se os objetivos no forem atingidos, deve-se iniciar a titulao do frmaco com o respectivo acompanhamento bioqumico e enzimtico at atingir doses mximas, aps o que se passa a considerar a associao de drogas. Algumas associaes podem aumentar significativamente a chance de toxicidade heptica e muscular; alm de ser essencial a monitorizao mais intensa, o paciente deve ser esclarecido para o potencial aparecimento de sintomas sugestivos de toxicidade e, ao mesmo tempo, orientado para a importncia do tratamento na reduo do risco cardiovascular. Os pacientes com nveis excessivamente elevados de LDL, alm da dieta intensa e da dose mxima de medicamentos, muitas vezes podem no conseguir atingir os nveis desejados; isso no deve levar o mdico ou o paciente a desistirem do tratamento. bem documentado que as redues de LDL, ainda que parciais, so benficas na reduo de eventos. O estudo WOSCOPS, numa anlise retrospectiva, mostrou que, para os mesmos nveis de LDL entre os grupos tratado e placebo, houve reduo de 38% de eventos no grupo que recebeu pravastatina, e que os nveis de LDL superpunham-se aos nveis basais com placebo, sugerindo que os benefcios da terapia com estatinas vo alm da simples reduo do LDL, como ser discutido adiante. (17) Aps um ano de tratamento, uma vez estabilizados os nveis de LDL, e na ausncia de evidncias de efeitos txicos, o seguimento poder ser realizado em perodos que variam de quatro a seis meses, com o respectivo monitoramento bioqumico e enzimtico. Nessas visitas, fundamental perguntar ao paciente, durante a anamnese, sobre eventuais sin797
A abordagem farmacolgica do paciente dislipidmico constitui importante ao estratgica e que deve envolver uma ntima relao entre mdico e paciente, e uma profunda convico, do lado mdico, da necessidade de tal interveno. O paciente precisa entender os motivos do incio do tratamento, que ser para o resto de sua vida, como ocorre em outras doenas crnicas, e dentro dessa compreenso, salvo outros problemas, precisa se manter fiel a ele. Vale a pena lembrar que, salvo por outras co-morbidades, as dislipidemias, na maioria das vezes, no promovem sintomas, e esse um grande motivo para justificar a noaderncia ao tratamento. Os nveis sricos estabelecidos pelos consensos, bem como qual frmaco utilizar, j foram matria de outro artigo desta reviso; portanto, aqui, ser visto o momento do incio e a estratgia de seguimento dos pacientes. Incio do tratamento A prioridade na assistncia ao paciente dislipidmico deve estar sempre voltada aos pacientes portadores de doena coronariana, por serem eles o grupo de maior risco para novos eventos. A abordagem teraputica deve ser feita como assistncia mdica primria. Os benefcios da reduo de lpides em pacientes de alto risco j foram extensivamente documentados; portanto, nem o clnico nem o cardiologista devem hesitar diante da necessidade de iniciar tratamento redutor de lpides, que tem se mostrado eficaz e seguro ao longo dos anos de observao dos grandes ensaios clnicos. No necessrio o encaminhamento a especialista, conduta que deve ser reservada aos pacientes refratrios terapia convencional. Uma situao oportuna para o incio de tratamento durante o perodo de hospitalizao na fase aguda do infarto do miocrdio, uma vez estabelecidos os critrios consensuais para seu incio. Trata-se de uma excelente oportunidade, uma vez que, ao encaminhar o paciente ao ambulatrio, a presena de drogas hipolipemiantes no receiturio facilita a aderncia ao tratamento; muitos pacientes, ao serem encaminhados aps a alta sem tratamento adequado, podem induzir o clnico a inter-
tomas relacionados com efeitos txicos das drogas hipolipemiantes. Os pacientes devem, tambm, ser orientados quanto ao tempo indeterminado do tratamento, e devem ser informados de que as dislipidemias constituem, em sua maior parte, transtornos incurveis e de que, como ocorre em outras doenas crnicas, a interrupo do tratamento acarreta, novamente, a elevao dos nveis de colesterol. Segurana e tolerabilidade A maior experincia no tratamento a longo prazo na reduo de lpides foram os grandes estudos clnicos com estatinas, todos eles coincidentes em dois aspectos: o tamanho e a consistncia dos benefcios do tratamento. Esses estudos concordam, tambm, quanto segurana na utilizao dos frmacos, com baixa incidncia de efeitos colaterais, em ndices semelhantes aos do placebo. A reduo do colesterol com a utilizao de estatinas inibe a via de gerao de outras molculas crticas no metabolismo celular, incluindo ubiquinonas e derivados geranil e farnesil. A ubiquinona tem importante participao no transporte de eltrons e na fosforilao oxidativa, enquanto os produtos relacionados ao geranil e ao farnesil constituem componentes importantes no processo de crescimento celular. Quando foram inicialmente empregados na prtica clnica, suspeitou-se que seu uso pudesse estar relacionado a opacidade corneal e a leses hepticas e musculares. Alm disso, os estudos que se antecederam aos de estatinas, e que envolveram o uso de fibratos e colestiramina, relataram aparente aumento na mortalidade por outras causas, como suicdio e mortes violentas. (18,19) O aumento do risco de cncer tambm foi relatado em estudos iniciais com estatinas; (20) no entanto, todos esses achados no se confirmaram, nem na utilizao de estatinas nem nos estudos mais recentes, que envolveram a utilizao de fibratos. Ainda nos grandes estudos, que envolveram a utilizao de estatinas, a freqncia de suspenso da droga por efeitos adversos foi baixa, e semelhante ao grupo que utilizou placebo, o que d importante segurana para a utilizao desses frmacos a longo prazo. No entanto, o tempo mdio de durao desses estudos foi de cinco anos, tempo ainda limitado para pacientes que iro tomar medicamentos para o resto da vida. No presente momento, os resultados de acompanhamento tardio dos pacientes do estudo 4S demonstram segurana e comprovam os benefcios na reduo de riscos nesse grupo. No estudo WOSCOPS de preveno primria, o seguimento de dois anos e meio aps o encerramento do estudo comprovou que os pacientes que mantiveram o tratamento se beneficiaram da reduo do risco
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de mortalidade cardiovascular e tambm do no aumento de outras causas de morte. No se deve esquecer de que, muitas vezes, a utilizao crnica de drogas redutoras de colesterol se dar em pacientes utilizando outros frmacos, sendo os mais freqentes os anti-hipertensivos, os hipoglicemiantes, os nitratos e a aspirina, e de que podem levar a maior risco de interao medicamentosa. As drogas lipoflicas, para serem eliminadas do organismo, precisam passar por processos oxidativos ou ser conjugadas para aumentar sua hidrossolubilidade. Muitos compostos so metabolizados por mecanismos que envolvem a famlia de enzimas do citocromo p450, composto por grande nmero de isoenzimas. A isoforma 3A4 a que metaboliza a maioria das estatinas, sendo a pravastatina a nica que no metabolizada pelo citocromo p450. Grande nmero de produtos farmacuticos ou mesmo naturais pode agir de forma competitiva ou mesmo inibitria do citocromo p450. Se tais compostos so administrados juntamente a uma estatina, sua concentrao plasmtica poder elevar-se muitas vezes. Um exemplo simples a administrao conjunta de diltiazem e lovastatina, que pode promover aumento de quatro vezes nos nveis plasmticos da lovastatina. (21) Deve-se, ainda, lembrar que os fibratos podem potencializar os efeitos de drogas anticoagulantes e que sua associao com estatinas aumenta o risco de miopatia e de alteraes hepticas. aconselhvel, quando se iniciar o tratamento com uma droga hipolipemiante, estar atento aos potenciais malefcios de interaes medicamentosas, o que, muitas vezes, passa de maneira despercebida pelo clnico. Aderncia ao tratamento A reduo do colesterol eficiente na diminuio de risco, particularmente nos pacientes portadores de doena coronariana; mas, como em outras doenas crnicas, o tratamento dever ser mantido ao longo do curso da vida do paciente. Algumas barreiras administrativas, mdicas e ainda as levantadas pelo prprio paciente subestimam a possibilidade de reduo do colesterol e de outros fatores de risco, tanto na preveno primria como na secundria. Essas barreiras so evidentes nos vrios estudos que revelam baixssima prescrio no uso de drogas hipolipemiantes na prtica clnica. Habitualmente, a assistncia mdica na fase hospitalar do paciente coronariopata no procura planejar a abordagem teraputica aps a alta, ou seja, a longo prazo. Em contrapartida, a valorizao e a identificao das dislipidemias no tm sido devidamente valorizadas no acompanhamento desses pacientes. Se adicionarmos a essa frmula o no entendimento pela
maioria dos planejadores de sade, em particular do sistema pblico, que, com raras excees, no disponibiliza drogas redutoras de lpides na rede pblica, aliado ao elevado custo das mesmas ser fcil concluir a quebra da continuidade da frgil cadeia do tratamento de pacientes de risco. Outro grande desafio como manter a aderncia ao tratamento. Para tanto, o mdico, a equipe de sade, o paciente e os familiares devem estar plenamente convencidos da necessidade da terapia, para que os benefcios de reduo de risco possam ser atingidos. A reduo do colesterol obrigatria no receiturio de pacientes coronarianos, e no apenas a utilizao de aspirina, betabloqueadores, etc. Como j comentado anteriormente, a fase de hospitalizao constitui um momento oportuno para que a teraputica hipolipemiante seja instituda. A chance de aderncia a longo prazo muito maior quando o paciente recebe alta tomando tais drogas. Infelizmente, apesar de todo o conhecimento acumulado ao longo desses anos provando os benefcios da reduo do colesterol, a aderncia ao tratamento vem se mantendo em nveis criticamente baixos. A seguir ser abordado, de forma resumida, o contexto no qual essa baixa aderncia ocorre, e, mais adiante, sero propostas algumas medidas j recomendadas por diretrizes locais e internacionais. O estudo WOSCOPS demonstrou, no final de cinco anos, no-aderncia de 30%. Surpreendentemente, os pacientes j envolvidos com outras rotinas teraputicas foram os que apresentaram maior fidelidade, ao mesmo tempo em que os fumantes foram os menos fiis. O maior benefcio foi obtido a partir de 75% de aderncia ao longo dos anos. (22) O estudo 4S, um ano aps seu trmino, demonstrou 63% de ambos os grupos utilizando sinvastatina, um nmero bastante satisfatrio; entretanto, a dose mdia foi de apenas 14 mg/dia. Os autores acreditam que os custos influenciaram a dose, uma vez que na Finlndia, um dos pases participantes, o custo da droga reembolsado em apenas 50%. As diretrizes do Instituto Nacional de Sade dos Estados Unidos revelaram que um nmero crescente de pacientes hipercolesterolmicos vem sendo devidamente tratado. (23) Ainda assim, as taxas de tratamento e controle continuam reduzidas. Apenas 42% da populao hipercolesterolmica tm conhecimento dessa condio e acredita-se que no mais que 4% estejam sendo tratados ou mesmo controlados. (23) Um recente estudo de observao europeu demonstrou que, seis meses aps terem recebido alta hospitalar decorrente de evento coronariano agudo com receita de estatinas, apenas 45% dos pacientes mantinham-se em tratamento. (24) Em outra pesquisa de mercado nesse mesmo continente, numa ava-
liao de 7 mil pacientes coronarianos, a mdia de reduo do colesterol foi inferior a 10%, considerandose as metas estabelecidas pelas diretrizes.(25) No Reino Unido, em recente publicao, uma avaliao de 1.921 pacientes em preveno secundria demonstrou que apenas 25% deles tinham seu colesterol dosado; entre os pacientes com nveis de colesterol total acima de 200 mg%, apenas 20% estavam recebendo algum tipo de tratamento.(26) Recente pesquisa realizada entre 746 cardiologistas, em nosso meio, revelou que, embora 87% reconhecessem que a reduo de lpides poderia mudar a histria natural da doena coronariana, apenas 55% propuseram como meta reduzir os nveis de LDL abaixo de 100 mg% e somente 32% responderam que tratariam esses pacientes por tempo indeterminado. (27) Em contrapartida, o baixo esclarecimento dado aos pacientes leva, invariavelmente, baixa aderncia. Na verdade, os pacientes devem ser colocados em processo ativo de participao e deciso. Com freqncia, o tempo que o mdico dispe para discutir e esclarecer fatores de risco com os pacientes exguo, o que, invariavelmente, leva menor cooperao e fidelidade ao tratamento. Nos Estados Unidos, um estudo sobre aderncia verificou que, de trs bilhes de receitas aviadas, apenas 50% foram de fato dispensadas e a medicao, tomada. (28) Vrias estratgias tm sido propostas. Parece claro que o pilar bsico para que no haja ruptura na cadeia do tratamento a informao disponibilizada ao paciente, bem como a relao mdico-paciente fortemente estabelecida. Entende-se que esse seja apenas o primeiro passo de uma longa jornada, que vai do diagnstico aos objetivos teraputicos finais. A fim de que o tratamento possa ser efetivo a longo prazo e de que as metas sejam atingidas, fundamental que algumas normas bsicas sejam cumpridas. A primeira delas, e talvez mais importante, a conscientizao do paciente quanto magnitude do problema e os conseqentes riscos que as dislipidemias, em particular quando associadas a outros fatores de risco, impem ao mesmo a longo prazo. Atitudes como freqente agendamento de consultas, envolvimento da famlia no tratamento, abordagem multidisciplinar do problema, esclarecimento honesto quanto aos riscos do tratamento, bem como orientao para efeitos adversos so medidas que tm se mostrado eficientes ao longo dos anos em pacientes portadores de doenas crnicas.(16)
C ONCLUSES
At o presente momento, grande nmero de pacientes de alto risco ou portadores de doena ate799
rosclertica no est recebendo terapia redutora de colesterol, sendo, conseqentemente, privado de grande benefcio na reduo do risco. Todos os mdicos que tratam pacientes com essas caractersticas deveriam receber informaes detalhadas sobre os resultados dos grandes estudos que envolveram frmacos redutores de colesterol em populaes de alto risco. Os profissionais que cuidam de tais populaes devem ter sob sua responsabilidade o tratamento das dislipidemias, incluindo clnicos gerais e cardiologistas. Hoje, muitas das drogas disponveis para a reduo de colesterol tm se mostrado efetivas e seguras. Como j discutido anteriormente, os benefcios da terapia incluem reduo de eventos mrbidos e substancial prolongamento do tempo de vida. Na maioria dos pacientes, no existe justificativa para adiar o incio da terapia. bvio que o tratamento no-farmacol-
gico deve ser considerado inicialmente. Mas, no se atingindo as metas, o uso de drogas deve ser prontamente institudo. Infelizmente, apesar de todas as evidncias desses benefcios, a disponibilizao desses frmacos nos sistemas de sade no passa de iniciativas isoladas, no havendo acesso a essas drogas na maioria dos servios pblicos de sade. Cabe sociedade, em aes conjuntas com a classe mdica, por meio de suas associaes, cobrar dos planejadores da rea de sade urgentes mudanas nesse panorama, a exemplo do que ocorre em outras doenas. A abordagem correta e o acompanhamento a longo prazo dos pacientes portadores de dislipidemias uma tarefa difcil, ainda nos primeiros passos, em um momento onde j no mais restam dvidas dos benefcios da terapia redutora da hipercolesterolemia.
STRATEGY FOR
LONG TERM FOLLOW UP OF DYSLIPIDEMIC PATIENTS
JOS FRANCISCO KERR SARAIVA

After the great trials on dyslipidemias were published, ten years ago, dyslipidemias treatment underwent a major change. These trials showed a considerable benefit from the use of statins in order to decrease lipid blood levels, in a primary and secondary way. This knowledge has generated a new insight into the pathophysiology as well as in the treatment of these patients, particularly those at risk. However, only 15 years have passed since those drugs were first subject of research, and only 6 years since they were accepted into clinical practice. Besides that, new information has been introduced recently and new concepts have been adopted. Not always can the physician be up to date with these changes, sometimes the social environment itself doesnt allow them to happen quickly. In both cases the immediate consequence is that the patient doesnt benefit from the new drug. Moreover, many of these patients also suffer from other comorbidities, which imply the use of additional therapy. Drug interaction has been the subject of much concern. This review tries clearly and objectively to summarize in the long term follow up of dyslipidemic patients, keeping in mind that the main purpose is to reduce undesired and unexpected outcomes. Key words: dyslipidemia, atherosclerosis, compliance, hypolipidemic drugs, cardiovascular risk.
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CRIANAS, MULHERES, IDOSOS, PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTE E RENAIS CRNICOS: ESTRATGIAS

E PRECAUES NA TERAPUTICA DAS DISLIPIDEMIAS
JAYME D IAMENT, RENATO JORGE ALVES, NEUSA FORTI, SRGIO DIOGO G IANNINI
Disciplina de Cardiologia FMUSP e Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP
A teraputica das dislipidemias encontra suporte em grandes estudos, realizados, geralmente, em homens de meia-idade, alguns deles incluindo homens com mais de 65 anos de idade e mulheres. Mas o tratamento em grupos especiais crianas, mulheres, idosos, transplantados e renais crnicos tem merecido ateno e desperta ainda controvrsias, pois algumas perguntas continuam sem resposta definitiva. Uma dessas questes, por exemplo, se podemos extrapolar os resultados dessas pesquisas em homens adultos para todas as idades e para o sexo feminino. So apresentadas algumas questes ainda no esclarecidas para o tratamento dessas alteraes nesses grupos especiais, bem como algumas precaues e estratgias para a confirmao diagnstica, que devem ser tomadas antes de iniciar o tratamento especfico. Ressalta-se que o nmero de crianas acoRSCESP (72594)-1048
metidas vem crescendo e algumas possuem hiperlipidemias mais graves, muitas vezes necessitando tratamentos mais agressivos. Na teraputica de mulheres dislipidmicas, faz-se a distino em dois subgrupos: antes e aps a menopausa (fases reprodutiva e no-reprodutiva). No grupo de idosos, observa-se aumento da incidncia de doena aterosclertica e esse fato parece ser mais prevalente no sexo feminino. Nos transplantados, cuidado especial dado ao controle das enzimas (musculares e hepticas) e aos efeitos adversos das drogas hipolipemiantes. Finalmente, pacientes dislipidmicos e com insuficincia renal crnica podem usufruir do tratamento hipolipemiante se for dada ateno especial ao controle da funo renal. Descritores: dislipidemia, tratamento, grupos especiais.
CRIANAS
E ADOLESCENTES
Na prtica clnica, o tipo mais comum de dislipidemia encontrado no grupo de crianas e adolescentes o tipo IIa da classificao de Fredrickson, que se caracteriza por lipoprotena de baixa densidade (LDL) aumentada e hipercolesterolemia (1) . Como a avaliao do perfil lipdico no feita rotineiramente entre 2 e 19 anos de idade, a mesma s ser realizada nas seguintes situaes: parentes de primeiro grau com doena arterial manifestada (doena arterial coronariana, doena cerebrovascular ou doena arterial perifrica) antes dos 55 anos para os ho802
mens e dos 65 anos para as mulheres; parentes prximos com colesterolemia total maior ou igual a 300 mg/dl ou trigliceridemia maior ou igual a 400 mg/dl; presena de xantomatose, pancreatite aguda, obesidade ou outros fatores de risco para doena arterial coronariana(2) . Quando os valores dos lpides plasmticos estiverem aumentados ou limtrofes, devero ser repetidos aps 8 a 15 dias antes que qualquer medida teraputica seja tomada. Se houver discrepncia entre os valores encontrados, uma terceira avaliao dever ser feita. Os valores de referncia dos lpides plasmticos so os mesmos preconizados pelo II Consenso Brasi-
DIAMENT J e cols. Crianas, mulheres, idosos, transplantados e renais crnicos: estratgias e precaues na teraputica das dislipidemias
leiro sobre Dislipidemias. Confirmando-se a dislipidemia, o paciente ser encaminhado para um centro de referncia se no houver recursos adequados no ambulatrio de origem. O tratamento dever iniciar-se pela orientao diettica(3) , se necessrio com apoio de nutricionista e do pediatra(4) , a fim de priorizar as necessidades vitamnicas e energticas prprias da idade. Concomitantemente, necessrio investigar(3) e controlar outros fatores de risco associados, como sobrepeso, obesidade, hipertenso arterial, diabete, tabagismo, sedentarismo e estresse. Os resultados do tratamento diettico so notados em poucas semanas, mas so variveis. Deve-se tambm persuadir o ambiente familiar, e no apenas a criana, para se obter sucesso teraputico(5) . Em mdia, a diminuio do LDL-colesterol situa-se entre 10% e 15% em crianas responsivas(6) . Recomenda-se, na hipercolesterolemia, diminuio de alimentos ricos em colesterol e em gorduras saturadas e aumento das gorduras insaturadas. O paciente ser seguido por seis semanas, trs e seis meses, com a finalidade de verificar se os objetivos LDL-colesterol menor que 130 mg/dl (mnimo) e menor que 110 mg/dl (timo) foram alcanados. Caso isso ocorra, a criana ou o adolescente no necessitaro ser reavaliados mais que duas vezes por ano(6) . Se aps seis meses os objetivos no tiverem sido alcanados, utilizam-se drogas hipolipemiantes nas seguintes condies: a) LDL-colesterol acima de 190 mg/dl e histria de dislipidemia familiar; b) LDLcolesterol acima de 160 mg/dl e dois ou mais fatores de risco ou antecedentes familiares de doena arterial prematura; c) LDL-colesterol acima de 130 mg/dl na presena de dislipidemia familiar grave (preveno secundria). A colestiramina (resina seqestrante de cidos biliares) a droga de primeira escolha nesse grupo; seu uso aprovado para crianas e pode reduzir os nveis de LDL-colesterol em 15% a 20% (3) . Sua introduo feita em pequenas doses, aumentadas progressivamente para evitar intolerncia ao medicamento; empregam-se, em geral, doses de 4 g a 8 g (em duas tomadas), excepcionalmente doses maiores, diluindose o contedo do envelope em gua ou suco durante as refeies. Qualquer outro medicamento deve ser ingerido uma hora antes ou quatro horas aps sua ingesto; pode ocorrer deficincia de folato e seu suplemento deve ser considerado. Outros efeitos colaterais relacionados a essa droga so: aumento da trigliceridemia, por aumentar a sntese da lipoprotena
de muito baixa densidade (VLDL), e obstipao intestinal, que pode ser minimizada por dieta rica em fibras (2) . Em crianas de 6 a 11 anos, apresentando LDL-colesterol > 190 mg/dl ou < 160 mg/dl com histria de coronariopatia familiar, de ambos os sexos, esse frmaco foi bem tolerado e o crescimento das crianas no foi afetado (7) . As vastatinas podero ser acrescentadas nos casos de hipercolesterolemia grave, quando o resultado com a resina for insatisfatrio. Elas inibem parcialmente a 3-hidrxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, diminuindo a sntese de colesterol e aumentando a formao dos receptores de LDL (receptores B/E). Estudos a curto prazo demonstram que seu uso reduz o LDL-colesterol igualmente em crianas e adultos(3). A sinvastatina, administrada por 24 a 36 meses a 32 pacientes (22 do sexo masculino), com idade inferior a 17 anos e colesterolemia total acima de 300 mg/ dl aps dietoterapia, foi bem tolerada e eficaz. A dosagem variou de 5 mg/dia a 20 mg/dia aos menores de 10 anos e de 10 mg/dia a 20 mg/dia aos maiores de 10 anos, havendo reduo de 25,5%, 37,3% e 8,8% nos nveis de colesterol total, LDL-colesterol e triglicrides, respectivamente, e aumento dos nveis de HDL-colesterol em 22,5% (8) . A lovastatina (20 mg/dia), administrada durante 208 semanas, em crianas at 13 anos e colesterolemia acima de 300 mg/dl, isolada ou associada colestiramina (8 mg/dia), tambm se mostrou eficiente. Ocorreram redues da colesterolemia total (22,3%) e de LDL-colesterol (28%), que foram mais acentuadas quando houve associao 43% na colesterolemia total e 53,5% na frao LDL-colesterol. Tambm no houve alterao significativa dos nveis de creatinofosfoquinase (CPK), transaminases e fosfatase alcalina (9) . Na presena de hipercolesterolemia familiar homozigtica, em 12 crianas adolescentes, de 2 a 17 anos, sendo 7 do sexo masculino, a atorvastatina reduziu o LDL-colesterol em 17% na dose de 40 mg/dia (em crianas menores, a dose mxima foi de 2,5 mg/ kg/dia), podendo atuar como coadjuvante em pacientes submetidos a plasmaferese(10) . No ambulatrio de lpides do Instituto do Corao (InCor), as vastatinas j so usadas, excepcionalmente, em crianas com mais de 10 anos de idade, portadoras de hipercolesterolemia grave, apresentando boa tolerabilidade e raros efeitos adversos at o momento. Como regra, no se indica vastatina a meninas adolescentes em idade reprodutiva; caso planejem engravidar e estejam em uso desse frmaco, o mesmo
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dever ser descontinuado(6) . O cido nicotnico no recomendado, rotineiramente, para dislipoproteinemia em crianas (6) , bem como o probucol, que eficiente na reduo de xantomas(11) . A hipertrigliceridemia deve ser tratada apenas com dieta, exceo feita aos casos em que h elevao extrema dos nveis de triglicrides (12) . preciso fazer o diagnstico diferencial entre as hipertrigliceridemias exgena (quilomicronemia) e endgena (aumento das VLDL). Nos casos de quilomicronemia, mais raros, o tratamento exclusivamente diettico e feito com restrio de gorduras saturadas e insaturadas, alm da introduo de triglicrides de cadeia mdia; na hipertrigliceridemia endgena, faz-se restrio de carboidratos (2) . As crianas com hipertrigliceridemia ou lipoprotena de alta densidade (HDL) diminuda, aps as orientaes de modificao no estilo de vida, devero ser reavaliadas em seis semanas e, posteriormente, em trs e seis meses(6). Tratamentos mais agressivos, como LDL-aferese e plasmaferese, so usualmente indicados em crianas com hipercolesterolemia familiar homozigtica e que no respondem terapia com droga(6) . Terapia gnica e transplante de fgado podem ser alternativas no futuro, o que aumentaria o arsenal teraputico e a esperana de um prognstico melhor para esses pacientes.
M ULHERES
As lipoprotenas tm algumas caractersticas especiais em mulheres: a) o LDL-colesterol pode ser um fator de risco menos importante, talvez porque o estrognio proteja a parede arterial em relao deposio de LDL; b) o HDL-colesterol melhor preditor anti-risco de doena aterosclertica em mulheres que em homens; c) a hipertrigliceridemia um fator de risco independente para doena arterial coronariana na ps-menopausa, e de maior importncia se associada ao diabete; e d) os nveis de LDL-colesterol so menores em mulheres antes dos 55 anos e aumentam aps a menopausa, e os de HDL-colesterol sofrem ligeiro declnio. Alm dessas diferenas, no sexo feminino a doena arterial coronariana manifesta-se clinicamente cinco a dez anos mais tarde que no sexo masculino(13) . Por outro lado, diminuio dos nveis de LDLcolesterol e aumento dos nveis de HDL-colesterol em homens e mulheres com hipercolesterolemia grave atenuaram a progresso da doena arterial coronariana em ambos os sexos(14) .
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O II Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias preconiza que as orientaes para modificaes do estilo de vida so as habituais, mas quando indicada a interveno com drogas deve-se levar em considerao se a mulher est no perodo reprodutivo ou no psmenopausal. Para mulheres no perodo reprodutivo e em preveno primria, sem outros fatores de risco, aceitamse nveis de LDL-colesterol at 190 mg/dl; na presena de outros dois ou mais fatores de risco, at 160 mg/ dl. Se em preveno secundria, admitem-se nveis at 130 mg/dl. A interveno inicial consiste em orientao diettica, acrescida de resina seqestrante de cidos biliares, quando necessrio (2) . Perda de peso, modificaes de hbito alimentar e exerccio so menos eficazes em alterar nveis de lipoprotenas em mulheres que em homens, mas as razes desse fato no esto completamente esclarecidas(13) . Essas medidas tambm devem ser adotadas quando a trigliceridemia estiver acima de 200 mg/dl. Recomendam-se drogas apenas se houver concomitante aumento dos nveis de LDL-colesterol ou diminuio dos de HDL-colesterol, se os triglicrides estiverem muito altos (> 1000 mg/dl) ou se existir histria familiar ou pessoal de doena aterosclertica(13) . A posologia do frmaco escolhido a mesma recomendada para homens adultos (ver captulo especfico). Deve-se ter precauo no uso de fibratos em mulheres, pelo maior risco de colecistopatia subclnica ou manifestada. Durante a gravidez, est indicada apenas a dietoterapia, tomando-se os devidos cuidados para assegurar as necessidades bsicas da gestante(2) . Nessa fase, a terapia com droga pode ser retardada devido ao baixo risco de doena arterial coronariana (15) . Ainda em preveno primria, na ausncia de outros fatores de risco, a interveno com drogas na fase pr-menopausal s ser feita quando os nveis de LDLcolesterol ultrapassarem 220 mg/dl. Na ps-menopausa, quando estiverem acima de 190 mg/dl (13) . Na ps-menopausa, a reposio hormonal com estrgenos tem sido associada a diminuio da morbidade e da mortalidade cardiovasculares (16) , embora grandes estudos clnicos randomizados ainda sejam necessrios. Essa proteo ocorreria pelos efeitos favorveis do estrognio oral em diminuir os nveis de LDL-colesterol e aumentar os de HDL-colesterol(17) . Resultados do estudo Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions (PEPI), conduzido em 875 mulheres menopausadas saudveis, demonstraram que estrognio conjugado em combinao ou no com progesterona melhora o perfil lipdico e diminui os
nveis de fibrinognio, sem afetar a presso arterial e os nveis de insulina. O LDL-colesterol foi reduzido em aproximadamente 20% contra placebo, independentemente da formulao usada, e o HDL-colesterol aumentou em todos os grupos de tratamento(18) . O estrognio oral pode elevar os valores das VLDL, mas admite-se que estas seriam menos aterognicas. Contudo, seu uso deve ser cauteloso em mulheres hipertrigliceridmicas (12) . A deciso da terapia de reposio hormonal deve levar em conta os sintomas da menopausa e os riscos para doena arterial coronariana, osteoporose e cncer. O balano entre os riscos e benefcios deve ser cuidadosamente avaliado. A administrao de drogas hipolipemiantes poder ser feita, se, aps seis meses da estrogenioterapia, os valores desejveis do perfil lipdico no forem alcanados (2) . Baixa dosagem de lovastatina (10 mg/dia) parece ser altamente eficaz no tratamento da hipercolesterolemia moderada nas mulheres ps-menopausadas, provavelmente por melhorar a menor atividade dos receptores da LDL na menopausa(19) . A combinao de sinvastatina (10 mg/dia) e reposio hormonal parece ser mais efetiva que apenas sinvastatina na teraputica da hipercolesterolemia em ps-menopausadas(20) . No estudo de preveno primria The Air Force Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), o uso de lovastatina (20 mg/dia a 40 mg/dia), durante cinco anos, reduziu em 37% o risco do primeiro evento coronariano agudo importante em mulheres ps-menopausadas que possuam nveis mdios de colesterol total e LDL-colesterol e nveis abaixo da mdia de HDL-colesterol(21) . Na preveno secundria, admite-se que a terapia de reposio hormonal poderia aumentar a sobrevida das pacientes, parcialmente devido s alteraes favorveis dos lpides plasmticos (22) . Entretanto, o primeiro grande estudo para testar a eficcia da reposio hormonal ps-menopausal na preveno secundria da doena arterial coronariana o Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) no confirmou essa hiptese. Aps avaliar 2.763 mulheres com idade inferior a 80 anos e tero intacto, concluiu-se que o tratamento no deve ser iniciado nas pacientes com o objetivo de preveno secundria da doena arterial coronariana, porque no ocorreu reduo de eventos cardiovasculares. Contudo, seria apropriado continu-lo nas que j o fazem, devido favorvel evoluo aps muitos anos de terapia(23) . Dois grandes estudos de preveno secundria, o Cholesterol and Recurrent Events (CARE) e o
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), utilizaram pravastatina (40 mg/dia) e demonstraram reduo significativa de eventos cardiovasculares em seus subgrupos de mulheres, 46% e 11% respectivamente(24,25). Apesar das evidncias limitadas, a terapia hipolipemiante parece reduzir a mortalidade em mulheres hipercolesterolmicas com doena arterial coronariana e parece no alter-la em mulheres saudveis(26) .
I DOSOS
Na teraputica da populao idosa, deve-se levar em considerao as idades biolgica e cronolgica, a associao de outros fatores de risco, comuns nessa faixa etria (hipertenso arterial, diabete melito e obesidade), o estado fsico geral e as interaes medicamentosas. preciso estar atento ao uso de medicamentos anti-hipertensivos, como diurticos tiazdicos e betabloqueadores no-cardiosseletivos e sem atividade simpaticomimtica intrnseca, pela possibilidade eventual de provocarem efeitos adversos no perfil lipdico(27) . A investigao laboratorial e os valores de referncia dos lpides plasmticos so os mesmos recomendados para os adultos (2) . Se possvel, realizam-se pelo menos duas medidas do perfil lipdico, em laboratrio com controle de qualidade, para confirmar a hiperlipidemia. Em caso de dvida, ser feita uma terceira avaliao(28) . de fundamental importncia, tambm, no idoso, a investigao de causas secundrias, freqentes nesse grupo, tais como: diabete, obesidade, insuficincia renal crnica e hipotireoidismo. O Consenso Brasileiro sobre Dislipidemias preconiza a avaliao do perfil lipdico e o tratamento das dislipidemias em indivduos idosos da mesma forma que feita para os adultos de meia-idade. O tratamento nesse grupo se faz importante pela alta freqncia de doena arterial aps os 60 anos, representando elevadas taxas de mortalidade e morbidade. Normalmente, as taxas dos lpides plasmticos elevam-se com a idade, particularmente LDL-colesterol e colesterol total(28) . Pacientes com mais de 65 anos de idade tm maior risco de mortalidade coronariana atribuda hipercolesterolemia (29) . Segundo dados do estudo de Framingham, a hipercolesterolemia nos idosos mais freqente em mulheres e mais prevalente dos 65 aos 74 anos; aps os 75 anos, sua incidncia declina gradativamente(30) . Os nveis de triglicrides tambm aumentam em indivduos idosos e podem ser preditores de risco para
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doena arterial coronariana em homens e mulheres com mais de 65 anos de idade. Nos idosos que apresentam hipertrigliceridemia, no est estabelecido se a interveno deveria ser direcionada no intuito de diminuir os nveis dos triglicrides ou os nveis do LDLcolesterol, considerando-se os nveis de triglicrides apenas um marcador passivo do risco de aterosclerose(31) . O tratamento das dislipidemias nos idosos iniciase com orientao diettica. Esta tem se mostrado segura e eficiente no controle da hipercolesterolemia (28) , respeitadas as condies que permitem esse tipo de interveno, alm de se buscar a manuteno do peso ideal. A atividade fsica, que deve ser adequada para a idade, pode aumentar os valores do HDL-colesterol e diminuir os de triglicrides, constituindo valioso adjuvante na teraputica em questo. Se acompanhado de perda de peso, o exerccio tambm pode reduzir os nveis de colesterol total e do LDL-colesterol(29) . Havendo necessidade de tratamento farmacolgico, as vastatinas so as drogas de primeira escolha nos casos de hipercolesterolemia (2) e sua posologia semelhante dos pacientes adultos jovens e de meiaidade (ver captulo especfico nesta edio). A fluvastatina foi estudada em mulheres idosas (mdia de idade de 68 anos), com hipercolesterolemia primria, mostrando-se eficaz, segura e bem tolerada. Aps seis semanas, a dose de 40 mg/dia de fluvastatina diminuiu a colesterolemia total, o LDL-colesterol e a apo B em 22%, 29% e 23%, respectivamente(32) . A resposta pravastatina (10 mg/dia) administrada por doze semanas a pacientes idosos hipercolesterolmicos, com idade entre 65 e 80 anos, foi semelhante encontrada nos indivduos de meiaidade. As fraes lipdicas sofreram redues expressivas: colesterolemia e LDL-colesterol, de 24%, e trigliceridemia, de 21,2%; reaes adversas foram raras e a tolerncia droga foi excelente(33) . O West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), estudo de preveno primria, no incluiu indivduos com mais de 64 anos de idade (34) . Recentemente, no estudo AFCAPS/TexCAPS, tambm de preveno primria, foram includos 5.608 homens e 997 mulheres (total de 6.605 pacientes), sendo 1.416 com idade igual ou superior a 65 anos. A lovastatina (20 mg/dia a 40 mg/dia) reduziu em 30% os eventos coronarianos e os casos de revascularizao miocrdica, comparativamente ao placebo (21) . Trs grandes estudos de preveno secundria, empregando vastatinas, evidenciam os benefcios do tratamento da dislipidemia em idosos: Scandinavian
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Simvastatin Survival Study (4S), CARE e LIPID. O estudo 4S incluiu 4.444 homens coronariopatas, sendo 1.021 indivduos com idade entre 65 e 70 anos. Nestes, a sinvastatina (20 mg/dia a 40 mg/dia) diminuiu em 34% o risco relativo para doena arterial coronariana, resultado igual ou superior aos que tinham idade inferior a 65 anos (35) . No estudo CARE, houve reduo de 32% no risco relativo de eventos coronarianos aps o uso de pravastatina (40 mg/dia) por cinco anos, comparativamente ao placebo no subgrupo de idosos (24) . Do LIPID participaram 9.014 pacientes com 31 a 75 anos de idade, dos quais 3.514 tinham idade igual ou superior a 65 anos. A pravastatina (40 mg/dia), comparada ao placebo, foi responsvel por resultados benficos, inclusive no subgrupo de 65 a 75 anos: houve reduo dos eventos cardiovasculares em 28% nos indivduos de 65 a 69 anos e de 15% nos de 70 a 75 anos(25) . Em nosso meio, Giannini e colaboradores (36) avaliaram a eficcia e a tolerabilidade da sinvastatina em 20 pacientes, com idade variando entre 65 e 72 anos, hipercolesterolmicos e coronariopatas, seguidos por 42 meses. A posologia variou de 5 mg/dia a 40 mg/dia e a sinvastatina mostrou-se um potente redutor dos nveis sricos do colesterol total e do LDL-colesterol, determinando tambm elevao discreta do HDLcolesterol. Houve baixa incidncia de efeitos adversos e boa tolerabilidade (36) . Mais recentemente, outro importante estudo, o The Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) avaliou o uso de genfibrosil (1.200 mg/dia) em pacientes com idade igual ou superior a 66 anos, portadores de doena arterial coronariana e com nveis baixos de HDL-colesterol (< 40 mg/dl). Houve reduo de 26% no risco de novos eventos coronarianos (37) . Na hipertrigliceridemia, a introduo de fibratos deve ser destinada queles indivduos com triglicrides acima de 400 mg/dl que no respondem s modificaes na dieta ou que possuem alto risco de doena coronariana ou outros fatores de risco. Grandes estudos necessitam ser feitos para avaliar se a reduo dos valores dos triglicrides to efetiva como a do LDL-colesterol na atenuao da aterosclerose(31) .
PACIENTES
SUBMETIDOS A TRANSPLANTE
Pacientes que sofreram transplante cardaco so propensos a desenvolver aterosclerose coronariana,
mas o mecanismo responsvel por esse processo no est bem esclarecido (38) . Com as novas tcnicas para prevenir e controlar a rejeio aguda, a aterosclerose coronariana acelerada tem se tornado o maior obstculo para a sobrevida a longo prazo dos pacientes submetidos a transplante. Morte pode ser o primeiro sinal de coronariopatia nesses indivduos, visto que essas leses so freqentemente assintomticas(39) . Quando tratados com ciclosporina, esses pacientes permanecem em alto risco para desenvolvimento de aterosclerose acelerada. Sugere-se que os efeitos hepatotxicos da ciclosporina contribuem para esse processo por prejudicar o metabolismo da LDL em pacientes submetidos a transplante, o que implicaria perfil lipdico mais aterognico: aumento significativo e progressivo da colesterolemia total (s custas, principalmente, do LDL-colesterol) e da relao colesterol total/HDL-colesterol(40) . Atualmente, acredita-se que os mecanismos de interao das vastatinas com a ciclosporina tenham relao com a via metablica usada pelas vastatinas (por meio do citocromo P450 3A4)(41) . Apesar de a pravastatina no ser metabolizada por meio dessa via, seu uso concomitante ciclosporina no impediu a significativa interao entre essas drogas(42) . Os nveis sricos de colesterol e LDL-colesterol elevam-se na segunda semana de tratamento ps-transplante, atingem o pico em trs meses e permanecem elevados aps esse perodo(38( . Em pacientes ps-transplante renal, as alteraes da colesterolemia seriam provocadas por prolongada alterao metablica, bem como por terapia imunossupressora. Nestes, os corticides induzem aumento dos valores da trigliceridemia e do HDLcolesterol, alterando pouco o LDL-colesterol. O efeito da prednisona observado em 48 horas, dosedependente e revertido com a diminuio da dose(43) . Alm dos imunossupressores, tambm contribuem para modificar o perfil lipdico aps transplante: hbitos alimentares, outros medicamentos e outros fatores de risco associados. Um rigoroso programa de controle dos lpides deveria ser institudo nesses pacientes (38) . Para o tratamento de pacientes submetidos a transplante e portadores de hiperlipidemia, aconselham-se diminuio da dose dos corticosterides, sua administrao em dias alternados ou imunossupresso sem agregao de corticides. A diminuio da ingesta de gordura saturada e de colesterol e a diminuio do ndice de massa corprea no provocaram redues significativas dos lpides sanguneos em pacientes submetidos a transplante tratados com corticosterides. Os efeitos adversos dos frmacos seriam
potencializados nessa populao(39) . Inibidores da HMG-CoA redutase, por meio de efeito hipolipemiante ou adjuvante da imunossupresso, retardariam ou preveniriam a progresso da aterosclerose acelerada ps-transplante. Apesar da possibilidade de ocorrer mialgia ou rabdomilise, baixas dosagens de vastatinas seriam bem toleradas pelos pacientes(44) . Iniciada aps duas semanas do transplante cardaco, a pravastatina (20 mg/dia a 40 mg/dia) reduziu a mortalidade e a incidncia de arteriopatia em um ano de seguimento(45) . A lovastatina tem sido usada com baixos ndices de efeitos colaterais na teraputica da hipercolesterolemia. Mas, quando administrada na dosagem de 80 mg/dia em conjunto com outras drogas, inclusive ciclosporina, provocou falncia renal aguda e rabdomilise em dois pacientes submetidos a transplante cardaco. A suspenso dessas drogas resultou na resoluo do dano muscular. A disfuno heptica secundria ciclosporina provavelmente provocou o dano muscular ocasionado pela lovastatina. Qualquer evento ou frmaco que prejudique a funo heptica pode diminuir a extrao de lovastatina, acarretando maiores nveis circulantes da droga ativa. Portanto, a utilizao desse frmaco em pacientes submetidos a transplante renal ou cardaco deve ser acompanhada de rgido controle dos valores sanguneos das transaminases, da creatinofosfoquinase e de ciclosporina (46) . A sinvastatina, utilizada em baixas doses (5 mg/ dia a 10 mg/dia), mostrou ser um agente bem tolerado e eficaz no tratamento da dislipidemia em 51 pacientes submetidos a transplante renal (32 homens e 19 mulheres). Na posologia de 5 mg/dia por seis semanas, houve reduo de 20%, 29% e 26% do colesterol total, do LDL-colesterol e da apoB, respectivamente. Com a posologia aumentada para 10 mg/dia, ocorreram elevaes de 9% e 7%, respectivamente, do HDLcolesterol e da apo AI, sem outras alteraes significativas (47) . Baixa dosagem de sinvastatina (10 mg/dia) foi avaliada em 20 pacientes submetidos a transplante cardaco recebendo trplice terapia imunossupressora, mostrando-se segura e eficaz. Ocorreram redues da colesterolemia total em 12,5% e da frao LDLcolesterol em 21,3%, com aumento de 28,7% da alaninoaminotransferase (TGP)(48) . Concluindo, a terapia com vastatinas em baixas dosagens (20 mg de lovastatina, 10 mg de sinvastatina, 20 mg a 40 mg de pravastatina, 40 mg de fluvastatina e, provavelmente, 10 mg de atorvastatina) e iniciada
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aps duas semanas do transplante cardaco, provavelmente, melhora a sobrevida e segura. Entretanto, doses elevadas ou associao das vastatinas com fibratos para alcanar valores de LDL-colesterol abaixo de 100 mg/dl poderiam aumentar os riscos de efeitos adversos (41) .
RENAIS
CRNICOS
A insuficincia renal crnica uma das doenas que levam dislipidemia, por mecanismos no completamente elucidados. Nessa doena, pode ocorrer aumento dos nveis sricos de colesterol total, LDLcolesterol e triglicrides e diminuio dos de HDLcolesterol (2) . Por outro lado, sabemos que a administrao de fibratos na teraputica da hipertrigliceridemia deve ser acompanhada de cuidadosa monitorizao da creatinofosfoquinase e das transaminases, bem como da creatinina srica, devido ao risco de disfuno renal com o uso desses medicamentos. A segurana e a eficcia do fenofibrato foram avaliadas no tratamento da dislipidemia em 28 pacientes
com insuficincia renal moderada. Comparou-se, em um estudo duplo-cego e randomizado, a utilizao desse frmaco associado s modificaes dietticas isolada modificao diettica. No grupo fenofibrato, observaram-se reduo de 30% na trigliceridemia e elevao de 19,9% nos nveis de HDL-colesterol. No foram observadas diferenas significantes na depurao de creatinina, bem como no ocorreram srios efeitos adversos com o tratamento(49) . O efeito das vastatinas na funo renal tambm foi investigado. Em 52 pacientes com leve disfuno renal, hipertenso arterial e hiperlipidemia, administrouse pravastatina (n = 32) ou placebo (n = 25) associados a bloqueadores de canais de clcio. Aps seis meses, o perfil lipdico no grupo placebo no se alterou, mas as concentraes de uria e creatinina sricas elevaram-se. No grupo pravastatina, houve diminuio dos nveis sricos de colesterol total, mas os valores de uria e creatinina no se alteraram. Esses resultados demonstraram que a pravastatina atenuou a deteriorao da funo renal em indivduos com leve disfuno renal, melhorando tambm o perfil lipdico(50) .
CHILDREN, WOMEN, ELDERLY, TRANSPLANT RECIPIENTS AND CHRONIC RENAL PATIENTS: STRATEGICS AND CARE IN THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIAS
JAYME DIAMENT, R ENATO JORGE ALVES, NEUSA FORT I, SRGIO DIOGO GIANNINI
The treatment of dyslipidemia is backed up by large trials and are done generally in male adults. Some of them included men over 65 and women. But the treatment in special groups children, women, the elderly, transplant recipients and chronic renal patients has gone through special care. Nevertheless some controversies persist unclear in the management of these groups. It is not clarified so far whether the results of large population studies could be extend to the elderly and women. Before pharmacologic intervention in these special groups, diagnoses of primary dyslipidemia must be carefully confirmed, specially in children, women and elderly. The number of dyslipidemic children has grown and some of them showing high cholesterol and/or tryglicerides levels need more agressive intervention, specially those expressing as genetic disease. Pre and post menopaused women need different strategies regarding the possibility of pregnancy. Old people need special attention regarding social-economic conditions and biologic state. The transplant recipients develop accelerated atherosclerosis and dyslipidemia; they must be treated carefully with dose adjustment hypolipidemic drugs in order to avoid adverse effects. Finally, dyslipidaemics patients who have chronic renal insufficiency can be treated with hypolipemiants drugs if special attention is given to the control of renal function. Key words: dyslipidemia, treatment, special groups.
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FUMO E LCOOL: PAPEL NA DOENA CARDIOVASCULAR

JOS PAULO NOVAZZI, WALDIR GABRIEL MIRANDA RELVAS
O tabagismo um importante problema de sade pblica. A cada ano, milhes de pessoas no mundo padecem por enfermidades relacionadas ao hbito de fumar e bilhes de dlares so gastos em seu tratamento. Existem evidncias epidemiolgicas que comprovam os malefcios do cigarro, tanto sobre as doenas cardiovasculares como pulmonares. Paralelamente s abordagens comportamentais e ao suporte psicolgico, o tratamento farmacolgico se impe no combate ao tabagismo. O lcool est presente na sociedade humana desde o incio de sua cultura e comeou a ganhar importncia na medicina cardiovascular aps estudos que o relacionavam a menores riscos de mortalidade geRSCESP (72594)-1049
ral. Esses trabalhos colocaram em evidncia seus efeitos protetores, quando ingerido em pequenas doses, e seu potencial deletrio quando do consumo abusivo, relatando suas interaes com o metabolismo do colesterol ligado s lipoprotenas de alta densidade (HDL-colesterol), da insulina e de fatores de coagulao como PAI-1 (plasminogen activator inhibitor). Apesar de seus efeitos benficos, devido severidade de suas aes danosas com o uso crnico, seu consumo no deve ser encorajado para a populao de risco cardiovascular. Descritores: tabagismo, fatores de risco, doena arterial coronria, lcool, proteo aterosclertica.
TABAGISMO
No se sabe, ao certo, quando o tabaco foi cultivado e usado pela primeira vez. Entretanto, tudo indica que os pioneiros no cultivo e uso foram povos nativos do continente americano (provavelmente os maias, habitantes da pennsula de Yucatn, no Mxico, de 320 a 987 d.C. sculos IV a X). Com a migrao desses povos, as plantaes de tabaco difundiram-se pelas Amricas do Sul e do Norte. O consumo de tabaco no resto do mundo iniciouse com a descoberta da Amrica por Cristvo Colombo, em 1492. Os colonizadores adquiriram o hbito de fumar ou mascar tabaco e o difundiram na Europa, inicialmente em Portugal e Espanha. A difuso na Frana deveu-se, em parte, ao embaixador francs em Lisboa, Jean Nicot, que emprestou seu nome ao gnero botnico denominado nicotiana (composto de mais
de sessenta espcies, dentre elas o tabaco) e ao principal componente do tabaco, a nicotina. A palavra tabaco pode ter-se originado de Tobago, ilha caribenha, ou de Tabasco, uma provncia mexicana. O vocbulo cigarro deriva do verbo sikar, palavra do dialeto maia, que significa fumar. Nos dias de hoje, o tabagismo apontado como o principal fator de risco evitvel, considerando-se morbidade e mortalidade por doena cardiovascular, doena pulmonar obstrutiva crnica e neoplasias. Dados da Organizao Mundial de Sade estimam que 30% da populao adulta do planeta fumam e que cerca de 90% desses fumantes adquiriram esse hbito at os 21 anos de idade. Estimativas do Banco Mundial indicam que, durante a dcada de 90, o consumo anual de tabaco per capita no mundo permaneceu estvel em 1,9 kg por pessoa com idade acima de 15 anos. Essa aparente estabilidade mascara duas tendn811
NOVAZZI JP e col. Fumo e lcool: papel na doena cardiovascular
cias bastante divergentes, que so a queda do consumo em pases industrializados, onde programas de informao quanto aos malefcios do cigarro so realizados h trs dcadas, e o aumento do consumo em pases em desenvolvimento(1) . No Brasil, h cerca de 30,6 milhes de fumantes na populao maior de 5 anos de idade. Desses, 18,1 milhes so homens e 12,5 milhes so mulheres. No Estado de So Paulo, considerando a populao adulta, existem 4,65 milhes de homens e 3,45 milhes de mulheres que fumam, correspondendo a cerca de 25% da populao de fumantes de nosso pas (2) . So inmeras as evidncias epidemiolgicas que correlacionam hbito de fumar com doena cardiovascular, doena pulmonar obstrutiva crnica e neoplasias. Especificamente em relao s doenas cardiovasculares, dados do estudo de Framingham indicam que o tabagismo aumenta a mortalidade cardiovascular em 18% para homens e em 31% para mulheres, para cada dez cigarros fumados por dia, alm de potencializar o risco de doena aterosclertica coronariana e vascular perifrica em pacientes portadores de outros fatores de risco(3) . No estudo PROCAM, que avaliou trabalhadores de indstrias alems da regio de Mnster, verificouse que no subgrupo de indivduos com idades entre 45 e 64 anos, 9,1% dos fumantes e 3,9% dos no-fumantes apresentaram eventos cardiovasculares. Esse fato indica risco superior a duas vezes para indivduos tabagistas, nessa faixa etria, apresentarem um evento, quando comparados a no-tabagistas. Na populao estudada, o tabagismo estava associado a nveis significantemente mais baixos de colesterol ligado lipoprotena de alta densidade (HDL-colesterol) e significantemente mais altos de colesterol total, triglicrides, colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol) e fibrinognio(4) . Interessantes resultados tambm foram verificados no British Doctors Study, no qual 34.439 mdicos foram avaliados prospectivamente, durante 40 anos, quanto a morbidade e mortalidade associadas ao hbito de fumar. Nesse estudo, a avaliao de indivduos que fumavam exclusivamente cachimbo ou charutos indicou menor mortalidade por doenas relacionadas ao hbito de fumar, quando comparados a fumantes de cigarros. Entretanto, quando comparados com nofumantes, obteve-se maior mortalidade por doenas relacionadas a esse hbito. Verificou-se, tambm, que indivduos no-tabagistas viviam mais que tabagistas. A probabilidade de um indivduo no-fumante viver 70 anos de 80%, enquanto no indivduo fumante essa probabilidade cai para 59%. Considerando a idade de 85 anos, indivduos no-fumantes tm quase trs ve812
zes mais chances de estar vivos nessa idade que os fumantes. Quando os tabagistas foram divididos em trs categorias, conforme o nmero de cigarros fumados por dia, observou-se que quanto maior o nmero de cigarros fumados menor a probabilidade de sobrevida. Indivduos tabagistas que deixam de fumar precocemente, ou seja, antes de 35 anos de idade, tm a mesma sobrevida que indivduos que nunca fumaram. A morte por doena cardiovascular foi mais freqente nos mdicos ingleses fumantes que nos nofumantes. Naqueles indivduos que fumam mais de 25 cigarros por dia, a mortalidade por doena cardiovascular foi duas vezes mais freqente que nos no-fumantes. Particularmente na populao com idades entre 45 e 64 anos, esses ndices foram trs vezes maiores em fumantes. A doena isqumica do corao causou pelo menos duas vezes mais mortes nos tabagistas que o cncer de pulmo. A morte por doena neoplsica foi mais freqente em tabagistas que em no-tabagistas. Cncer de pulmo, de vias areas superiores e de esfago foi pelo menos 15 vezes mais freqente nos fumantes (25 cigarros por dia) que nos no-fumantes. Cncer de pncreas e de vescula foi trs vezes mais freqente nos fumantes de mais de 25 cigarros por dia em comparao com no-fumantes. O cncer de estmago tambm foi mais freqente nos fumantes que nos no-fumantes. A morte por doena pulmonar obstrutiva crnica foi to freqente na populao tabagista quanto a mortalidade por neoplasia pulmonar (5) . A utilizao de cigarros com filtro ou com baixo teor de nicotina e alcatro reduz o risco de neoplasia pulmonar, porm no modifica a ocorrncia de doena cardiovascular, quando so comparados indivduos fumantes e no-fumantes (6) . A comparao de tabagistas de cigarros de maior teor com aqueles que utilizam os de baixo teor indica reduo no-significante de risco cardiovascular (7) . A inalao da fumaa do tabaco por indivduos que convivem com fumantes em ambientes fechados (tabagismo passivo) aumenta em cerca de trs vezes o risco de doenas cardiovasculares e neoplasia de pulmo(8) . Na fumaa oriunda da ponta acesa do cigarro podem ser encontradas mais de 400 substncias potencialmente txicas. Filhos de mes tabagistas tm maior risco de morte sbita do recm-nascido e maior freqncia de infeces pulmonares e de ouvido mdio, alm de maior recorrncia de broncoespasmos por asma. Em relao patogenia, somente a partir da dcada de 60 surgiram os primeiros relatrios identificando os efeitos prejudiciais do hbito de fumar(9) . Na fumaa tragada do tabaco foram identificadas mais de
4.720 substncias. As principais substncias e seus efeitos reconhecidamente prejudiciais esto descritos a seguir. Nicotina Dependncia fsica A nicotina uma substncia hidrossolvel, podendo ser absorvida pela pele, pelas mucosas e pelo trato respiratrio. Quando inalada com a fumaa do cigarro, passa da superfcie alveolar para a corrente sangunea, chegando ao crebro em menos de 10 segundos. Liga-se a receptores nicotnicos de neurnios dopaminrgicos do mesencfalo, que promovem a liberao de dopamina no nucleus accumbens (sistema dopaminrgico mesolmbico). No se sabe o exato significado dessa elevao de dopamina no nucleus accumbens; entretanto, o sistema dopaminrgico mesolmbico reconhecido como um centro de recompensa ou uma regio que seria responsvel pelo mecanismo fisiolgico da experincia do prazer. Assim, a ativao desse sistema est implicada no estabelecimento da dependncia droga (10) . Disfuno endotelial A nicotina e tambm os hidrocarbonetos aromticos policclicos e outros componentes da fumaa do tabaco determinam efeitos txicos diretos na clula endotelial. Outros mecanismos no totalmente conhecidos tambm podem contribuir para esse efeito. O hbito de fumar promove disfuno endotelial generalizada, independentemente da presena de leses aterosclerticas estabelecidas(11) . Aumento da secreo de catecolaminas Promove aumento de nveis pressricos e arritmias. Monxido de carbono Determina hipoxia tecidual. Sua afinidade pela hemoglobina 250 vezes maior que a do oxignio, promovendo a formao de carboxi-hemoglobina e conseqente menor oxigenao tecidual. Aldedos (acrolena, acetaldedo), cidos orgnicos (ciandrico) e amnia Danificam as clulas das vias respiratrias, o que, em ltima anlise, leva limitao persistente do fluxo areo respiratrio, diminuio da capacidade pulmonar, hipoxemia e alterao dos mecanismos protetores das infeces respiratrias. Radicais livres Promovem disfuno endotelial e oxidao de lipoprotenas, facilitando a aterognese. Particularmente no pulmo, inativam a alfa-1-antitripsina, levando ao enfisema pulmonar.
Hidrocarbonetos aromticos policclicos, aminas aromticas, nitrosaminas e substncias radioativas So responsveis pela atividade oncognica, por alterar a estrutura do DNA celular e por aumentar a expresso de oncogenes. Particularmente os hidrocarbonetos aromticos policclicos (benzapireno e dimetilbenzantraceno) podem tambm levar disfuno endotelial. Existem outros efeitos que predispem doena cardiovascular, atribudos aos elementos da fumaa do tabaco, como aumento da trombogenicidade (verificam-se nveis mais elevados de fibrinognio e maior agregao plaquetria em fumantes) e menores nveis de HDL-colesterol na populao de fumantes, provavelmente secundria menor atividade da enzima lecitina-colesterol-acil-transferase (LCAT) implicada na maturao dessa lipoprotena. Quanto abordagem teraputica, cerca de 70% dos pacientes fumantes tm inteno de parar de fumar. Entretanto, apenas 50% dos pacientes fumantes que tm uma consulta mdica anual recebem orientao para interromper o fumo. Todo mdico deveria intervir ativamente no combate ao tabagismo, da mesma maneira como so enfrentadas a hipertenso, o diabete ou as dislipidemias. As recomendaes para o abandono do tabagismo indicam que, associadamente a abordagens comportamentais e suporte psicolgico, o tratamento medicamentoso deve ser considerado (12) . O tratamento farmacolgico do tabagismo pode ser realizado com nicotina em doses decrescentes e/ou medicaes no-nicotnicas. A teraputica de reposio de nicotina em doses decrescentes ajuda a superar os sintomas da abstinncia (forte desejo de fumar, aumento de apetite, irritabilidade, mau humor, agitao, ansiedade, dificuldade de concentrao, distrbios do sono e tosse), resultantes da dependncia fsica ao tabaco. Em nosso pas, esto disponveis formulaes transdrmicas, na forma de adesivos, e orais, na forma de goma de mascar. Os adesivos cutneos contm 17,5 mg, 35 mg e 52,5 mg de nicotina e liberam, respectivamente, 7 mg, 14 mg e 21 mg de nicotina nas 24 horas. So aplicados na pele em doses progressivamente menores a cada ms, por trs meses. So contra-indicados em infarto agudo do miocrdio, angina instvel, arritmias cardacas graves, acidente vascular cerebral recente e dermatoses que podem se complicar com a aplicao do adesivo. A goma de mascar disponvel em tabletes de 2 mg, recomendada para indivduos que fumem menos de 25 cigarros por dia, e de 4 mg, recomendada para fumantes de mais de 25 cigarros pordia. A posologia utilizada de um tablete a cada uma ou duas horas, por at oito semanas, no excedendo 15 tabletes por
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dia, seguido por um tablete a cada duas a quatro horas, por duas semanas, e, finalmente, um tablete a cada quatro a oito horas, por duas semanas. No existem estudos de longo prazo que identifiquem efeitos adversos provocados pela goma contendo nicotina. As medicaes no-nicotnicas disponveis so a clonidina e os antidepressivos (bupropiona, nortriptilina, moclobemida). Estudos em que foi utilizada a clonidina em doses de 0,150 mg a 0,400 mg demonstraram significante reduo do hbito de fumar em pacientes tratados, particularmente em mulheres, em comparao com controles que receberam placebo(13) . Entretanto, em decorrncia dos efeitos adversos, seu papel secundrio no tratamento do tabagismo. Considerando os antidrepressivos, existem estudos com pequeno nmero de pacientes que indicam benefcios quando foram utilizadas nortriptlina ou moclobemida em comparao com placebo no tratamento desse vcio. Em relao bupropiona, os dados so mais consistentes, razo pela qual em 1997 esse frmaco foi aprovado pelo US Food and Drug Administration para o tratamento da dependncia nicotina. O mecanismo de ao no est completamente esclarecido; entretanto, acredita-se que seja mediado por mecanismos dopaminrgicos e noradrenrgicos. Seu uso crnico promoveria aumento das concentraes de dopamina no nucleus accumbens, semelhante ao observado em tabagistas e responsvel pelo bem-estar relacionado ao uso de nicotina, e, ainda, reduziria as taxas de liberao de noradrenalina no locus ceruleus, melhorando os sintomas da abstinncia. Existe ainda a possibilidade de a bupropiona competir com receptores nicotnicos, impedindo a ao da nicotina. A bupropiona est disponvel no mercado brasileiro na forma de comprimidos de 150 mg. A posologia recomendada de 150 mg uma vez por dia, por trs dias, seguida de 300 mg por dia, divididos em duas tomadas, por sete a doze semanas. No h necessidade de interromper o tabagismo imediatamente aps a introduo da droga, pois seus nveis sricos se estabilizam em torno de uma semana. contra-indicada em pacientes com antecedentes de convulses, bulemia ou anorexia nervosa. Deve ser evitada a associao com drogas ou situaes que reduzam o limiar convulsivo (antipsicticos, antidepressivos, teofilina, esterides, interrupo abrupta de benzodiazepnicos, sedativos, uso excessivo de lcool, opiceos, cocana, anorticos, uso de hipoglicemiantes orais e insulina). Os efeitos adversos mais relatados so insnia e boca seca, que podem ser evitados com a reduo da dose do medicamento(14) . Considerando a eficcia dos tratamentos disponveis, verifica-se que a bupropiona mais efetiva que
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as outras medicaes no-nicotnicas. A comparao entre o tratamento com nicotina transdrmica e bupropiona mostra discreta, porm significante, melhor resposta, quando se utiliza o antidepressivo. A associao de nicotina transdrmica e bupropiona aumenta de forma no-significante as taxas de abandono, em comparao com o tratamento com bupropiona isoladamente(15) . Em concluso, o controle do tabagismo um dos principais problemas de sade pblica a ser enfrentado. Em nosso pas, mais de 80 mil mortes ocorrem a cada ano por causas relacionadas ao tabagismo. Os tributos arrecadados com a venda de cigarros so insuficientes para o tratamento de doenas ligadas ao fumo e para custear a penso de suas vtimas. Apesar disso, campanhas publicitrias milionrias continuam a ser veiculadas pela mdia, muitas vezes destinadas populao de faixa etria mais baixa, com o objetivo de perpetuar o hbito de fumar. Campanhas educativas coordenadas pelo Ministrio da Sade e com a participao ativa das associaes mdicas devem ser implementadas para travar verdadeiro combate ao tabagismo.
ALCOOLISMO
Desde os imemoriveis idos da civilizao humana, o lcool esteve presente em suas diversas formas e por diversas razes distintas. Estimam os historiadores mais entusiastas que as celebraes da libao acompanham a escrita cuneiforme, datando de 3.000 anos antes de Cristo. Os fencios foram os primeiros a utilizar a fermentao dos acares para extrair o lcool, bebida conhecida como hidromel, que permaneceu esquecida por muitos sculos, sendo recuperada em meados do sculo VI d.C., quando da invaso de Roma pelos Brbaros, sob o comando de Sigismundo, Rei dos Visigodos. A partir de ento, essa bebida tornou-se o precursor daquilo que se chamaria de cerveja. Na Grcia foram criados os primeiros vinhos, feitos da fermentao da uva, utilizados nas festas e cultos ao Deus Dionsio, quando os guerreiros se reuniam com suas Helenas para descansar do fardo da batalha. Roma incorporou essas tradies do mundo grego e as trouxe para o Ocidente, bem como elevou o vinho de casta social, passando a ser obrigatrio nas reunies e orgias realizadas pelos grandes imperadores romanos, que, agora, cultuavam o Deus Baco, impiedosamente roubado da mitologia grega. A bebida destilada s foi introduzida no Ocidente em meados do sculo XVII, j fazendo parte da vida de orientais, do reino de Confcio Cochinchina, derivada da fermentao e destilao do arroz, bebida conhecida como Osaqu, onde o prefixo O serviria como um indica-
dor de respeito, pois era, no incio, consumida apenas pelos Shoguns e Daimyos, considerados de sangue azul entre os mongis. As tradies atuais comearam a tomar forma no sculo XVIII, quando certos pases da Europa vieram a se destacar pela construo de grandes vincolas e locais de produo de outras bebidas, criando-se, assim, grandes plos na Itlia, na Sua e na Alemanha, entre outros, existentes at os dias atuais. Hoje, a bebida alcolica difundida por todo o globo e utilizada em larga escala sob as mais diversas justificativas. (16) Sua importncia no cenrio mdico-cardiolgico comeou em meados da dcada de 80, quando pesquisas epidemiolgicas demonstraram menor mortalidade cardiovascular em etilistas moderados, comparados a no-etilistas. (17, 18) Na Frana, aps repetio de ensaios semelhantes, observou-se o que se chamaria de paradoxo francs, onde o alto consumo de gorduras saturadas, fator comprovado de risco cardiovascular, no denotava aumento na mortalidade por esse tipo de enfermidade (homens com taxas 36% menores que nos Estados Unidos e 39% menores que no Reino Unido). (19) Aps estudos do tipo caso-controle, descobriu-se que tal fato poderia ser explicado pela cultura francesa, com a ingesto de vinhos desde as idades mais tenras. (20, 21) Renaud e colaboradores (21) afirmaram que o consumo de lcool, de acordo com as Tradies de Marselha (20 a 30 g/dia), pode reduzir o risco de doena aterosclertica coronria em at 40%. (21) Em outros pases, obtinham-se resultados conflitantes, apresentando aumento da mortalidade por causas no-cardiolgicas ou por falta de expresso probabilstica. (22) O etanol foi caracterizado como fator principal de proteo cardiovascular, devido no-diferenciao entre maior/menor risco versus tipo de bebida. Sua ingesto moderada, entre 7 g e 20 g dirios, ou dois clices de vinho, demonstrou-se comprovadamente eficaz na reduo da doena aterosclertica, como referem outros autores, apesar de seus efeitos danosos resultantes da ingesto excessiva. Algumas pesquisas quiseram demonstrar que o vinho, pela quantidade e qualidade das substncias no-alcolicas nele presentes, bem como a cerveja Bock, possuam melhor efeito na diminuio de risco; entretanto, esse resultado no foi obtido por outros estudos, levando a crer na influncia de diversos outros fatores, como dieta, estilo de vida e estresse emocional, comprometendo a veracidade dos dados obtidos.(23) De fato, esses qumicos, chamados flavonides, possuem algum efeito antioxidante in vitro, sem efeito comprovado in vivo.(23) Vrios trabalhos firmaram os mesmos resultados dos primeiros, tendo um deles, relacionado a mulheres, demonstrado aumento da prevalncia de
hipertenso arterial sistmica, apesar da diminuio do risco de doena coronria, tambm apresentada.(24) Muntwyler e colaboradores (25) realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, incluindo 5.358 pacientes com infarto prvio do miocrdio, a fim de testar duas hipteses principais: se 325 mg de aspirina, tomados em dias alternados, poderiam diminuir a mortalidade por doena cardiovascular, e se 50 mg de betacaroteno, tomados em dias alternados, poderiam diminuir a incidncia de cncer. Por meio de um questionrio de base, que coletava informaes acerca de idade, desordens prvias e fatores de risco coronrio, como uso de anti-hipertensivos, tabagismo, hipertenso sistlica e/ou diastlica, histria de medicao hipolipemiante e diabete melito, entre outros, questionou-se sobre o consumo de lcool, com perguntas pertinentes freqncia deste, cujas respostas foram divididas em sete classificaes (nunca; raramente; 1-3/ms; 1/semana; 2-4/semana; 56/semana; diariamente, 2+/dia), indicativas do nmero de drinques consumidos por unidade de tempo. Estatisticamente, foi realizada uma anlise multivariada, ajustada para os fatores de risco previamente citados, bem como para os pacientes etilistas. Durante acompanhamento mdio de cinco anos, 920 pacientes faleceram (17,2%). Destes, 710 morreram por doena cardiovascular. Para mortalidade total, houve varincia inversa significativa nos modelos de ingesto de lcool em relao mesma. Comparados com o grupo no-etilista, o risco foi menor naqueles que consumiam de um a quatro drinques por ms (p = 0,016). O risco total de mortalidade em homens que consumiam de dois a seis drinques por semana foi 28% menor contra o primeiro grupo (95% CI, 11-42) e 21% menor naqueles que consumiam um drinque por dia. Esses dados demonstram que homens com histria de infarto do miocrdio, conjugada com ingesto leve a moderada de lcool, possuem diminuio pequena mas clinicamente importante da mortalidade geral. (25) Considerando outras afeces do aparelho cardiocirculatrio, as aes do etanol esto relacionadas elevao da presso arterial, podendo ser a primeira causa de cardiopatia no-isqumica e cardiomiopatia alcolica em indivduos ocidentais, segundo alguns estudos mais recentes, necessitando de confirmaes posteriores por outras pesquisas, dada a controvrsia gerada, quando se refere ao resto da literatura. (26) O consumo excessivo dessa substncia, acima de 30 g por dia, pode, alm de causar aumento da mortalidade por causas no-cardiolgicas, desencadear acidentes vasculares cerebrais, que alguns autores descrevem como outros efeitos danosos ao sistema a presena tambm de miocardiopatia e hipertenso sis815
tmica, dados comprovados em vrios outros estudos. Quando se fala de proteo contra a doena aterosclertica, pergunta-se o meio pelo qual isso acontece. Vrios estudos foram realizados e inmeros trabalhos concluram que o mecanismo principal de proteo se deve diminuio dos nveis de LDL-colesterol e aumento de HDL-colesterol, no afetando, entretanto, marcadores hemostticos para cardiopatia isqumica, como t-PA (fator de ativao do plasminognio), PAI-1 (inibidor do ativador de plasminognio) e vWF (fator de von Willebrand), em doses de ingesto prximas a 13,5 g de lcool etlico por seis semanas, com perodo de abstinncia prvia de duas semanas.(27) A elevao dos nveis de HDL-colesterol devese ao fato da expresso de uma enzima especfica de seu metabolismo, a LCAT, necessitando-se de mais estudos comprovando sua ao nesse processo. Alguns autores afirmaram que o etanol pode alterar o metabolismo de insulina, diminuindo a resistncia tecidual a ela e aumentando sua biodisponibilidade, afetando, nesse caso, o perfil lipdico, por suas aes no catabolismo lipoprotico.(22) Van de Wiel(28) discorda dessa correlao, mas aceita o papel benfico dessa substncia no decurso da doena aterosclertica coronria. Esses efeitos insulnicos levaram outros autores a analisar estudos em populaes diabticas, no-insulino-dependentes, observando melhora na mortalidade desses indivduos j predispostos s isquemias cardacas, com ingesto moderada de lcool. Entretanto, a cronicidade de ingesto pode levar a hipoglicemia, intolerncia glicose e acmulo de lactato e corpos cetnicos, desestimulando seu aconselhamento a esse tipo de paciente. (28) Outros estudos, como o de Renaud e Ruf (29) , citaram os efeitos desse lcool na agregao plaquetria e observaram que, aps adicionados s plaquetas in vitro, ou 10 a 20 minutos aps ingesto, a resposta de agregao diminui sensivelmente pela atuao de seus agonistas, como trombina, ADP, epinefrina e colgeno. Aps a suspenso do lcool em pacientes que o utilizam com freqncia, h hiper-resposta agregante, trombina-induzida, o que pode explicar casos de morte sbita ou infartos isqumicos que ocorrem aps episdio de abuso de bebida. Afirmaram, tambm, a existncia de aumento de lipdios peroxidados aps a depurao do lcool em excesso, o que pode somar no que concerne reatividade plaquetria, apesar da necessidade de novos estudos para confirmao.(29) Estudos recentes de Djousse e colaboradores(30) , do Departamento de Medicina Preventiva da Escola de Medicina de Boston, Estados Unidos, associaram o consumo alcolico ao PAI-1, nos quais 1.862 participantes foram submetidos a um modelo de regresso, ajustado para fatores antropomtricos, metablicos e de estilo de vida. Indivduos com maior consumo de
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lcool eram mais magros, tinham maiores nveis de HDL-colesterol, fumavam mais e consumiam menos fibras na dieta, em comparao com aqueles que nunca haviam consumido bebida alcolica. Estes tambm detinham maiores nveis circulantes de PAI-1, em relao aos no-etilistas, sugerindo elevao dos valores de PAI-1 concomitante ao aumento da ingesto de etanol. (30) Como fatores deletrios em repercusso cardiovascular, temos primordialmente a elevao da presso arterial, descrita numa observao de 60 estudos populacionais mundiais. Os efeitos foram geralmente descritos em todos os tipos de bebida, em homens e mulheres, parecendo ser aditivos a fatores como obesidade e uso de contraceptivos orais. Pacientes que abusam da bebida apresentaram aumento reflexo da presso arterial sistmica, por mecanismos ainda obscuros. Importante lembrar que fatores como hbitos dietticos, tabagismo e condio socioeconmica costumam confundir as interpretaes desse tipo de estudo. (31) Renaud e Ruf(29) , que comparam o efeito do lcool ao da aspirina, (hipo-agregao mantida por dose), relatam risco aumentado de morte por hemorragia cerebral. Kelbaek (32) afirma que a hipertenso reversvel e que o excesso de lcool pode causar fibrilao atrial e at mesmo arritmias malignas, por meio da despolarizao anmala das fibras de conduo, comprovado tambm por outros autores, que colocam as arritmias (levando parada cardiorrespiratria) como causas mais freqentes de morte, chamada de intoxicao alcolica. (32) To graves quanto os efeitos no sistema circulatrio causados no etilista crnico so as causas de morte por outros fatores, como cirrose heptica, insuficincia mltipla de rgos e sistemas, cncer de pncreas e neuropatia sintomtica. Lazarus e colaboradores (22) , ao examinar a associao existente entre o consumo de lcool e a mortalidade geral, pela comparao com a mortalidade por isquemia cardaca, focalizando a diferenciao entre os etilistas abusivos e os no-consumidores, descobriram que havia risco muito aumentado de morte por outras causas naqueles que praticavam o consumo exagerado de bebida. Entre as mulheres, houve maior risco de morte entre aquelas que deixaram de beber recentemente, bem como no grupo dos homens, podendo esse fato ser explicado pela hiperreatividade plaquetria de rebote ps-abstinncia, levando formao e disseminao de trombos pelo organismo, citada previamente. Ressalta-se, entretanto, a necessidade da confirmao dessa informao por outros estudos meta-analticos ou caso-controles, mantendo-se as devidas reservas.(22) Outros autores afirmaram que o consumo aumentado, a fim de melhorar os benefcios conteno da progresso da ateroscle-
rose, no justificado. Palmer e colaboradores (33) , estudando 6.369 pacientes hipertensos, detectaram que a mortalidade por outras causas, por ser muito significativa, deve desencorajar o uso de lcool mesmo quando de seus efeitos benficos em doses moderadas.(33) Pelo que foi descrito, e pela anlise de inmeros estudos observacionais, pode-se perceber que a relao consumo de etanol versus risco de aterosclerose se faz na forma de um J, sendo o eixo das abscissas, o tempo e o eixo das ordenadas, o risco. Segundo Gronbaek (34) , que revisou cerca de 30 estudos populacionais, caminhando-se de forma ascendente, h diminuio do risco at um limite timo, passando por uma fase de estagnao, onde o aumento da ingesto no interfere, at chegar-se ao ponto onde h elevao vertiginosa desse risco, j associada maior mortalidade geral.(34) Com todos esses fatores que acenam a favor e contra o etilismo, os mdicos e cientistas ainda mantm certas reservas quanto indicao do consumo de lcool em pacientes com risco de doena aterosclertica ou com esta j instalada, devido grande possibilidade de fcil evoluo para etilismo crnico e, conseqentemente, o agravamento de entidades nosolgicas, que podem levar morte do indivduo, independentemente de serem ou no cardiovasculares. O que se faz, atualmente, aconselhar os etilistas moderados a continuar nesse padro, desencorajando os abusivos e no incentivando aqueles que nunca beberam a
comear a ingerir esse tipo de bebida para no se tornarem alcolatras potenciais. Nos casos mais crnicos, com comprometimento intenso do estado geral e da qualidade de vida, por meio de sndromes instaladas, cardiolgicas ou no, pode-se optar pelo tratamento medicamentoso, com o uso de drogas ansiolticas ou drogas mais especficas, como o cloridrato de naltrexona, que j tem apresentado resultados satisfatrios. Entretanto, vale ressaltar que esse tipo de interveno deve se restringir aos casos mais graves e sempre acompanhados de um profissional da rea de psiquiatria, especialista no manuseio desse tipo de droga e de seus efeitos adversos. Ademais, a melhor conduta ainda o aconselhamento. Como fator de risco independente, avalia-se, portanto, o lcool como relativo, devido forma de sua curva consumo versus benefcio. Sabe-se que o tabagismo aproximadamente dobra o risco de doena aterosclertica, sendo considerado fator de risco independente para essa enfermidade. Ressalta-se que nem o consumo moderado de etanol pode compensar os efeitos danosos da nicotina na circulao. Apesar desses fatos, a cultura publicitria que visa ao incentivo do consumo em massa dessas duas substncias, potencialmente nocivas manuteno de melhor qualidade de vida, dificulta a atuao do profissional vinculado rea de sade.
SMOKE
AND ALCOHOL: ROLE ON CARDIOVASCULAR DISEASE
JOS PAULO NOVAZZI, W ALDIR GABRIEL MIRANDA RELVAS

Smoking is an important challenge to Public Health. Every year millions of persons endure serious diseases attributed to smoking and billions of dollars are spent for their treatment. According to recent epidemiological evidences, smoking is related to heart and pulmonary diseases. Besides behavioural attention and psychological support, pharmacological approach should be imposed in the fight against smoking. Alcoholic beverage is among society since its beginning, and atherosclerosis protection was first referred when several studies appeared to show a minor heart disease mortality together with low to moderate liquor intake. Those works have shown some protective effects with low doses and also demonstrated some harmful events by high intake of ethanol. They also have studied relationships among alcohol and high density lipoprotein (HDL-cholesterol), insulin and PAI-1 (plasminogen activator inhibitor) metabolism. Despite its benefits, medical society should not encourage alcoholic consumption in high cardiovascular risk populations, due to the severity of its injuries when in abusive consumption. Key words: smoking, risk factors, coronary heart disease, alcohol, atherosclerotic protection.
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REFERNCIAS
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LEO DE PEIXE, FITOSTERIS , SOJA E ANTIOXIDANTES:

IMPACTO NOS LPIDES E NA ATEROSCLEROSE
ROSANA PERIM COSTA , GUILLERMINA MENENDEZ , LILIANA P AULA BRICARELLO, MARIA C RISTINA E LIAS, MONICA ITO
Disciplina de Cardiologia Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular Escola Paulista de Medicina UNIFESP So Paulo SP Endereo para correspondncia: Rua Pedro de Toledo, 458 CEP 04039-001 So Paulo SP
A evoluo tecnolgica, bem como o desenvolvimento cientfico e econmico, tm proporcionado aumento da expectativa de vida da populao e maior preocupao na preveno e tratamento das doenas cardiovasculares. A dieta como determinante dos nveis sricos de lipdeos, da aterognese, da incidncia e da mortalidade por doena cardiovascular bem estabelecida, por meio de diversos estudos, como sendo a primeira
RSCESP (72594)-1050
teraputica para indivduos que apresentam risco aumentado para doena arterial coronria. A literatura mostra os efeitos de alguns componentes alimentares, tais como cidos graxos mega-3, fitosteris, soja e vitaminas antioxidantes, que promovem melhorias na dieta e na sade, bem como previnem o aparecimento da doena aterosclertica. Descritores: aterosclerose, nutrio, leos de peixe, carotenides, fitosteris.
I NTRODUO
No h dvidas de que a alimentao exerce papel fundamental no desenvolvimento da doena arterial coronria e que uma dieta adequada e balanceada pode atenuar o aparecimento da aterosclerose, devendo ser introduzida precocemente nos hbitos de vida. Na ltima dcada, numerosas pesquisas cientficas foram publicadas sobre os efeitos de dietas suplementadas com leo de peixe, fitosteris, soja e vitaminas antioxidantes, na preveno e no tratamento das doenas cardiovasculares. So conhecidos como alimentos funcionais os produtos que contm substncias com atividade biolgica, que previnem o surgimento de doenas degenerativas, crnicas, cardiovasculares e cncer. (1) Os cidos graxos mega-3 possuem efeitos benficos na preveno e no tratamento da doena arterial coronria. Alguns mecanismos atribudos ao leo de peixe incluem: melhora do perfil lipdico, reduo da presso arterial, diminuio da agregao plaquetria e produo de prostaglandinas que podem melhorar a funo vascular (2) .
Os fitosteris, tambm conhecidos como esteris vegetais, so um extrato vegetal natural de sementes de girassol e gros de soja, que, quando presentes na dieta, impedem a entrada ou o deslocamento do colesterol para as micelas intestinais, impedindo parcialmente sua absoro e reduzindo, conseqentemente, os valores totais de colesterol e LDL colesterol. (3) A soja, leguminosa que vem sendo consumida de formas variadas, est relacionada preveno da aterosclerose, por ao das isoflavonas, fitoestrgeno que exerce ao sobre as concentraes dos lpides plasmticos, possui efeitos antioxidantes e tambm pela presena de fibras, modificando a absoro e o metabolismo dos cidos biliares e prevenindo o aparecimento da osteoporose. (4) A oxidao das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) tem papel fundamental na formao de clulas espumosas e na leso de clulas endoteliais, contribuindo para a aterognese. A utilizao de diferentes antioxidantes no bloqueio dos fenmenos oxidativos orgnicos tem sido amplamente demonstrada in vivo, in vitro e em animais e humanos. Entre os antioxidantes que tm recebido maior aten819
COSTA RP e cols. leo de peixe, fitosteris, soja e antioxidantes: impacto nos lpides e na aterosclerose
o por sua possvel ao benfica na preveno da doena aterosclertica esto as vitaminas C e E, os carotenides e os flavonides. (5) Nesta reviso, discutiremos a validade desses conceitos, considerando resultados apresentados na literatura sobre os efeitos preventivos desses alimentos no desenvolvimento da aterosclerose.
LEO
DE PEIXE
A partir de estudos epidemiolgicos com esquims da Groenlndia e vilas japonesas, estabeleceu-se uma associao entre a baixa incidncia de doena aterosclertica e o consumo de peixes e animais marinhos, alimentos ricos em cidos graxos poliinsaturados (6-8) . Foi realizada uma reviso retrospectiva do estudo diettico de Zutphen, no qual 852 homens de meia-idade que no tinham doena coronria no incio do estudo foram acompanhados por 20 anos. Observou-se relao inversa entre a quantidade de peixe ingerido semanalmente e a mortalidade por doena coronria. O aumento de 35 g por dia de peixe na dieta resultou na reduo de aproximadamente 50% da mortalidade por doena arterial coronria(8-10) . Os primeiros estudos, com os esquims, constataram que estes consumiam 5 g a 10 g de cidos graxos poliinsaturados mega-3 de cadeia longa, a saber: cidos eicosapentaenico (EPA 20:5n-3) e docosa-hexaenico (DHA 22:6n-3)(8) . Os cidos graxos mega-3 esto presentes nos triglicrides dos fitoplnctons, e so consumidos e encontrados em altas concentraes em peixes e animais marinhos (Tab. 1). Tabela 1. Concentraes de cidos graxos mega-3 em animais marinhos (9) . Gramas de mega-3 por 100 g de animal marinho 1,8-5,1 1,2-3,1 1,7 1,0-1,4 0,5-1,6 0,5-1,6 0,2-0,5 0,3-0,4 0,2-0,3 0,2
Alimento Cavala Arenque Sardinha Salmo Atum Truta Camaro Lagosta Bacalhau Linguado
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Os cidos graxos poliinsaturados possuem duas ou mais duplas ligaes na cadeia carbnica e podem se classificar em dois grupos principais: os mega-3 e os mega-6. Os cidos graxos poliinsaturados -3 apresentam a primeira insaturao localizada no terceiro carbono a partir do terminal metil da molcula e os 6, no sexto carbono da cadeia. Esses cidos graxos no podem ser sintetizados pelo ser humano; por isso, so considerados essenciais, devendo ser consumidos na dieta. Os de maior interesse so o cido linolico (C18:2n-6) e o -linolnico (C18:3n-3), cujas fontes so, respectivamente, os leos vegetais e os leos de peixes de guas frias e profundas. As aes produzidas por essas substncias tm despertado interesse sobre sua influncia na preveno e no tratamento de doena arterial coronria. Alguns mecanismos atribudos aos benefcios do leo de peixe incluem: melhora do perfil lipdico, reduo da presso arterial, reduo da agregao plaquetria e produo de prostaglandinas vasodilatadoras, que podem melhorar a funo vascular(2) . Os vrios estudos at hoje realizados tm mostrado efeitos complexos e controversos dos cidos graxos poliinsaturados. No metabolismo lipdico, os cidos graxos -3 provocam reduo dos triglicrides sricos pela diminuio da sntese heptica de lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) e apo B, aumento do colesterol da lipoprotena de alta densidade (HDLcolesterol) e aumento do LDL-colesterol, porm essas alteraes so dependentes dos valores basais e das doses administradas (11), verificando-se reduo de 25% a 50% nos triglicrides e pequeno aumento do LDL-colesterol com as maiores doses. Entretanto, com baixas doses, tem sido observada queda nos nveis de LDL-colesterol e aumento da HDL2(12, 13) . Esses malefcios, por sua vez, poderiam ser revertidos pelo consumo de dietas hipogordurosas (30% do valor calrico total). O consumo regular de peixe pode reduzir os triglicrides e atenuar a queda do HDLcolesterol, tipicamente encontrada em indivduos que consomem dietas pobres em gorduras (14) . Alguns autores tm relatado efeitos favorveis tambm nos nveis sricos da Lp(a)(12, 13, 15) . Os cidos graxos mega-3 exercem, ainda, outros efeitos cardiovasculares no homem, no relacionados ao metabolismo dos eicosanides. Parecem reduzir a viscosidade do sangue pelo aumento da deformidade dos glbulos vermelhos, aumentam a atividade fibrinoltica endgena aumentando os nveis do ativador do plasminognio tecidual e reduzindo os nveis de seus inibidores, aumentam o relaxamento dependente do endotlio das artrias coronrias, e redu-
zem a resposta vasoespstica s catecolaminas e, possivelmente, angiotensina (2, 8, 16) . Embora vrios estudos tenham demonstrado os efeitos antiaterognicos, antitrombticos e antiarrtmicos dos cidos graxos mega-3, no houve consenso quanto aos possveis mecanismos de ao. Os melhores resultados foram obtidos com a administrao de altas doses de leo de peixe. Por outro lado, estudos de coorte defendiam a ao antioxidante da vitamina E contra a peroxidao lipdica da LDL, tambm com resultados contraditrios. Recentemente, o importante estudo multicntrico, duplo-cego, prospectivo e placebo controlado do Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto miocardico (GISSI Prevenzione) avaliou os efeitos isolados e em conjunto dos cidos graxos -3 e da vitamina E na morbidade e na mortalidade de pacientes j infartados. Participaram dos estudo 11.324 pacientes de ambos os sexos, randomizados em quatro grupos para tratamento com mega-3, vitamina E, mega-3 + vitamina E e controles. O grupo que recebeu cidos graxos mega-3 na quantidade de 1 g por dia mostrou reduo significante na mortalidade geral e nos eventos cardiovasculares. O grupo tratado com vitamina E (300 mg/dia) no mostrou diferena significante quando comparado aos controles e o grupo que recebeu mega-3 + vitamina E no obteve nenhum benefcio maior que aquele tratado com mega3 isoladamente(17) . Considerando os resultados j confirmados por diversas pesquisas do benefcio dos cidos graxos mega-3 na reduo de eventos coronarianos, vale ressaltar que uma recomendao definitiva da quantidade a ser consumida ou suplementada no est totalmente estabelecida, necessitando de estudos prospectivos adicionais com dados para concluses mais efetivas.
FI TOSTERIS
Os fitosteris, tambm conhecidos como esteris vegetais, so extratos vegetais naturais de sementes de girassol e gros de soja. A funo dos fitosteris, para os vegetais, semelhante do colesterol para os seres humanos, que a manuteno da membrana da clula. (18) Os fitosteris mais comuns so: sitosterol, campesterol e estigmasterol, estruturalmente muito similares ao colesterol. Diferem da estrutura do colesterol por conterem, no carbono 24 da cadeia, um grupo etil e um grupo metil. (19) Essas pequenas diferenas na estrutura produzem
impacto sobre o trato gastrointestinal. A absoro do sitosterol de cerca de 10% em relao absoro do colesterol. J o campesterol absorvido em maiores quantidades. O sitostanol, sintetizado a partir da saturao do sitosterol, menos absorvido que os demais.(20) A mdia de ingesto de fitosteris em dietas ocidentais de 200 mg a 400 mg por dia e as principais fontes, leos vegetais, margarinas, frutas e vegetais.(21) Os estudos sobre os fitosteris foram iniciados h 40 anos, quando Peterson(22) demonstrou, por meio do uso de esteris de soja, a reduo do colesterol plasmtico em aves (22) e Pollak(23) demonstrou essa reduo em humanos.(23) Estudos clnicos realizados durante algumas dcadas demonstraram que os fitosteris reduzem os nveis de colesterol se consumidos regularmente, diminuindo a frao LDL-colesterol, sem interferncia na frao HDL-colesterol.(24) H duas fontes de colesterol no intestino: a exgena, proveniente da ingesto de alimentos, e a endgena, produzida pelo fgado, passando para o intestino delgado junto com a bile. O processo de digesto inicia-se no estmago, onde a gordura do alimento quebrada em glbulos, os quais, misturados gua, formam uma emulso. O pncreas libera enzimas (lipases) para o intestino delgado, que vo quebrar os cidos graxos em cidos graxos livres. Para que o colesterol se torne solvel, h necessidade de ser incorporado s micelas, no intestino; caso contrrio, permanecer insolvel e ser eliminado nas fezes.(25) Quando os fitosteris esto presentes na dieta, so quebrados em esteris livres e cidos graxos e tambm so introduzidos nas micelas, onde impedem a entrada ou o deslocamento do colesterol para essas micelas.(26) Devido baixa absoro intestinal, os fitosteris deslocam o colesterol para fora da micela na luz do intestino, bloqueando parcialmente sua absoro, ou seja, reduzem a capacidade de a micela transportar colesterol. (3) Portanto, a ingesto de alimentos contendo steres de fitosterol reduz a absoro tanto do colesterol diettico, ou seja, exgeno, quanto do endgeno, logo o colesterol no absorvido eliminado nas fezes juntamente com os fitosteris, que so muito pouco absorvidos. (21) A reduo da absoro de colesterol estimula o fgado a aumentar a sntese de colesterol, mas tambm aumenta o nmero de receptores LDL. Conseqente821
mente, tanto os valores totais quanto os de LDLcolesterol diminuem, enquanto o valor de HDLcolesterol no se altera, permitindo, assim, perfil lipdico mais adequado. Recentemente, um estudo realizado com 95 voluntrios com nveis de colesterol normais ou moderadamente elevados (mdia, 5,35 mmol/l), que consumiram 20 g por dia de margarina enriquecida com 3 g de fitosteris por dia, durante trs semanas, e orientados a no mudar o padro normal de alimentao, demonstrou que aps trs semanas consumindo 20 g por dia de margarina enriquecida com 3 g de fitosterol, as concentraes de colesterol total e LDL-colesterol reduziram em 8,3% e 13%, respectivamente, houve melhora na razo LDL/HDL-colesterol, porm no houve alterao significante nos nveis de HDLcolesterol. (27) Estudos clnicos recentemente publicados demonstraram que 3 g a 5 g por dia de fitosteris seria a dose mxima indicada para se obter reduo significativa da colesterolemia. A existncia de diferentes mecanismos para a reduo da absoro do colesterol j est claramente demonstrada por meio de vrias pesquisas realizadas; porm, os esteris vegetais demonstraram ao promissora com algumas vantagens (pequenas quantidades de fitosteris 3 g a 5 g por dia so necessrias para discreta reduo do colesterol total e do LDLcolesterol). So substncias no-txicas, portanto sem efeitos colaterais indesejveis, e um incremento na dieta para maior adeso ao tratamento nofarmacolgico. De modo geral, a hiptese de que a dieta suplementada com esteris vegetais consiga reduzir a hipercolesterolemia viria possibilitar a abertura de novos horizontes de investigao, com estudos prospectivos relacionados preveno e ao tratamento das doenas cardiovasculares.
SOJA
A soja uma leguminosa cultivada h sculos, sendo consumida sob diversas formas: feijo de soja, leo de soja, queijo de soja (tofu), molho de soja (shoyo), farinha de soja, leite de soja e o concentrado protico da soja, que exclui a presena de gorduras, mantm a presena de carboidratos e possui 75% de sua composio em protenas. Esse concentrado de protenas da soja amplamente utilizado como base de alimentos liofilizados e como suplemento protico(4) . Embora os derivados da soja, tais como o tofu e o leite de soja, estejam disponveis no mercado, a maio822
ria dos consumidores desconhece sua presena, seus benefcios e suas modalidades de uso. Tem sido reconhecido, h muito tempo, que as porcentagens de cardiopatia coronria so mais baixas no Japo, onde o consumo de soja freqente(28) . Uma meta-anlise mostrou 38 trabalhos sobre os efeitos da ingesto da protena da soja nos lpides sricos. Foi a primeira etapa de um longo processo que acarretou a declarao do FDA (Food and Drug Administration), agncia governamental americana que controla o setor de alimentos e remdios, de que a incorporao da protena da soja na dieta diria auxilia o controle da doena arterial coronria. (29) Em 1999, esse rgo aprovou efetivamente uma proposta em sade, com a finalidade de salientar os efeitos benficos da soja, segundo a qual os fabricantes de alimentos base de soja poderiam especificar nos rtulos de seus produtos: As dietas pobres em gordura saturada e colesterol, que incluem 25 g de protena da soja, podem reduzir o risco de doena arterial coronria. Uma poro de [nome do produto] fornece [quantidade] gramas de protena da soja. Com a finalidade de salientar os efeitos saudveis da soja, um produto deve conter 6,25 g de protena da soja ou mais, com pouca gordura (menos de 3 g), ser pobre em gordura saturada (menos de 1 g) e possuir baixo teor de colesterol (menos de 20 mg) (29) . Acredita-se que as isoflavonas, consideradas fitoestrgenos, podem estar relacionadas preveno da aterosclerose, pelas aes que exercem sobre as concentraes dos lpides plasmticos, efeitos antioxidantes, efeitos antiproliferativos e antimigratrios sobre as clulas musculares lisas, e efeitos sobre a formao do trombo e na manuteno da reatividade vascular normal. No Japo, a mdia do consumo de protena da soja por dia de 7 g a 10 g, o que equivale a 30 mg a 50 mg de isoflavonas por dia(28) , fato que talvez explique a baixa porcentagem de cardiopatia coronria nesse pas. Outro mecanismo de ao da soja na preveno da aterosclerose parece estar envolvido com as fibras que ela contm. Sabe-se que as fibras solveis modificam a absoro e o metabolismo dos cidos biliares, aumentando a excreo do colesterol. Interferem tambm na absoro e no metabolismo dos lipdeos e produzem cidos graxos de cadeia curta a partir da fermentao. A recomendao total de fibras na dieta para adultos de 20 g a 30 g por dia, sendo 25% (6 g) de fibra solvel(30) . A saponina, um glicosdeo vegetal, atua no aumento da eliminao da bile no intestino e, subseqentemen-
te, na reduo dos nveis de colesterol plasmtico(31) . Os inibidores da tripsina relacionados soja, chamados Bowman-Birk, esto relacionados com o incremento da funo vesicular (4) . A American Heart Association(32) salienta que, quando includa em dieta hipogordurosa e pobre em colesterol, a protena da soja pode reduzir os nveis sricos de colesterol total e da LDL, sem afetar adversamente os nveis de HDL. Diversos estudos foram analisados com a utilizao de subprodutos da soja, nos quais a ingesto da protena de soja oscilou de 17 g a 127 g por dia. Observou-se que a substituio de protena animal pela protena da soja reduziu significativamente os nveis de colesterol total bem como os valores de VLDLcolesterol e de LDL-colesterol. Portanto, foi possvel a comprovao de que a soja parece ser efetiva na preveno da doena arterial coronria. Em estudos experimentais, a aterosclerose foi reduzida em animais submetidos a dietas contendo protena da soja, em comparao com aqueles submetidos a dieta com protena animal. Recentemente, diversas linhas de evidncia sugerem que os componentes da protena da soja que reduzem as concentraes lipdicas podem ser extrados pelo lcool (as isoflavonas, a genistena e a daidzena) (28) . Outro estudo, realizado no Canad, em humanos, demonstrou que pacientes que incorporaram produtos da soja a sua dieta normal tiveram seus nveis mdios de HDL aumentados em 9% (p < 0,04) e sua relao LDL/HDL diminuda em 14% (p < 0,007). (33) Em um estudo recente, estipulou-se que com o incremento de 20 g por dia de protena de soja na dieta sem gordura, h a diminuio no s de colesterol total, como de LDL-colesterol e apoB sobre os nveis sricos(34) . Apesar de inmeros trabalhos demonstrarem a eficcia da protena de soja na preveno das doenas cardiovasculares, ainda existe a necessidade de maiores esclarecimentos quanto aos mecanismos de ao e seu benefcio na reduo da hipercolesterolemia.
so os flavonides, as vitaminas C e E, e os carotenides (betacaroteno e licopeno).
FL AVONIDES
So oxidantes polifenlicos encontrados nos alimentos, principalmente verduras, frutas, gros, sementes, castanhas, condimentos e ervas, e tambm em bebidas, como vinho e ch. Os flavonides mais importantes so: quercetina, campferol, miricetina e crisina. A quercetina encontrada principalmente em frutas (cereja, amora, uva, morango, jabuticaba), gros, batata, berinjela, feijo marrom e cebola. O campferol est presente no rabanete, na couve, na escarola e no nabo. A quantidade de flavonides presente nas bebidas alta e a miricetina o mais importante, encontrado principalmente em vinhos e suco de uva. No suco de tomate e nos sucos de laranja fresco e industrializado, a quercetina tambm foi encontrada. (5) Os mecanismos e locais de absoro dos polifenis nos humanos e sua biodisponibilidade em geral no esto bem esclarecidos. Esto presentes em complexas formas polimricas e glicosdicas, que no podem ser facilmente degradadas pelos sucos digestivos, e sua insolubilidade pode limitar ou mesmo impedir sua absoro. (5) Nas ltimas dcadas, verificou-se que esse grupo de polifenlicos possui aes antimicrobianas, antialrgicas, vasodilatadoras e antioxidantes (36) . Alguns estudos demonstraram relao inversa entre consumo de alimentos ricos em flavonides e mortalidade por doena arterial coronria em funo de sua ao na inibio da oxidao do LDL-colesterol e na reduo da agregao plaquetria. (36) Alguns autores comprovaram a relao inversa entre a ingesto de flavonides e a incidncia de doena coronria. Os indivduos que consumiram menores quantidades de flavonides tiveram maior incidncia de doena coronria. Naqueles com ingesta mais alta de flavonides, a incidncia de doena coronria foi de apenas um tero daqueles que consumiram menos flavonides. As principais fontes de flavonides utilizadas nesse estudo foram ma, ch e cebola. (5) Com relao ao vinho tinto e ao suco de uva, Miyagi e colaboradores (37) demonstraram a ao antioxidante de ambos in vitro, e in vivo apenas o vinho tinto foi eficaz. Os autores sugeriram que esses resultados seriam em funo da melhor absoro intestinal do vinho tinto. (37) Por outro lado, em outro estudo, comparando ch
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ANTIOXIDANTES
Diversas pesquisas tm demonstrado que a oxidao da LDL desempenha papel decisivo na patognese da aterosclerose(35) . A utilizao de substncias antioxidantes, com o objetivo de prevenir ou reduzir o desenvolvimento da doena aterosclertica, tem sido amplamente pesquisada e estudada. Os antioxidantes que tm recebido maior ateno
verde, ch preto e cafena, observou-se inibio da oxidao das lipoprotenas somente com o ch verde.(38) Portanto, os flavonides presentes na dieta podem estar envolvidos na preveno da aterosclerose por inibirem a oxidao das LDL, diminuindo sua aterogenicidade e, conseqentemente, o risco de doena arterial coronria.
VITAMINAS
De acordo com a hiptese oxidativa, as vitaminas antioxidantes, por terem propriedades lipoflicas, exerceriam seu efeito antiaterognico pela sua incorporao partcula da LDL, tornando-a menos sensvel oxidao. Trs grandes estudos demonstraram resultados preocupantes em relao suplementao. O AlphaTocoferol, Betacarotene Cancer Prevention Study (ATBC) avaliou a suplementao de alfatocoferol(50 mg/dia) e/ou betacaroteno (20 mg/dia) em homens fumantes. Aps seis anos, aproximadamente, verificou-se relao entre a suplementao de betacaroteno e aumento de 18% na mortalidade por cncer de pulmo, 8% na mortalidade total e 12% na mortalidade por doena arterial coronria (39) . O estudo Beta Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) avaliou o tratamento combinado de betacaroteno (30 mg/dia) e retinil palmitato (25.000 UI) em fumantes. Aps quatro anos de seguimento, observou-se aumento de 46% de cncer de pulmo, 17% na mortalidade total e 26% na mortalidade por doena arterial coronria (39,40). No estudo Physicians Health Study (PHSI), com durao de 12 anos, a suplementao de betacaroteno (50 mg em dias alternados) no mostrou benefcios ou malefcios em relao a infarto do miocrdio, derrame e mortes cardiovasculares nos indivduos saudveis e em fumantes (39) . O licopeno um carotenide presente no tomate, responsvel pela sua colorao avermelhada. Um estudo realizado em humanos correlacionou altas concentraes de licopeno plasmtico a redues no risco de algumas doenas crnicas(41) . Suganuma e Inakuma a avaliaram o efeito protetor do tomate e disfuno endotelial em ratos submetidos a dieta aterognica acrescida de 20% de tomate em p liofilizado, comparado com grupo placebo. Os resultados demonstraram efeitos benficos da suplementao de tomate sobre o processo aterosclertico por proteger os lpides plasmticos do processo de oxidao(42) .
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A vitamina C, alm de suas funes conhecidas, parece atuar como um agente protetor peroxidao lipdica. Estudos realizados por Riemersma e colaboradores (43) e Podayatty e Levine(44) demonstraram decrscimo da concentrao de vitamina C antes, durante e aps o infarto, sendo observada normalizao dos nveis de vitamina C aps trs meses do infarto em comparao com indivduos saudveis (43,44). Considera-se que a vitamina E (alfatocoferol) tem participao na preveno da aterosclerose por meio da inibio do processo oxidativo do LDL-colesterol. Alguns estudos epidemiolgicos tm revelado associao entre elevada ingesto na dieta de rotina ou alta concentrao plasmtica de alfatocoferol e baixa incidncia de cardiopatia isqumica. O estudo Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) analisou se a suplementao em doses elevadas de alfatocoferol (400-800 UI/dia) em coronariopatas com comprovao angiogrfica exercia alguma influncia no risco de reinfartos e de morte cardiovascular. Foram pesquisados 2.002 pacientes por um perodo mdio de observao de 510 dias. Os resultados demonstraram reduo significativa da freqncia de infartos no-fatais aps um ano de observao. Porm, houve maior incidncia no nmero de mortes cardiovasculares no grupo que recebeu vitamina E (45) . J est bem elucidado que a hipercolesterolemia determina disfuno endotelial com repercusses sobre a vasomotricidade. Por outro lado, foi demonstrado in vitro que as LDL oxidadas reduzem a formao de xido ntrico pelas clulas endoteliais. Esses dados levaram alguns pesquisadores a analisar os efeitos de antioxidantes sobre a disfuno endotelial. (46) Gilligan e colaboradores (47) estudaram, em indivduos hipercolesterolmicos, a resposta do fluxo sanguneo da artria braquial acetilcolina aps um ms de suplementao diria de 30 mg de caroteno, 1 g de vitamina C e 800 UI de vitamina E. Os resultados no demonstraram influncia significativa sobre a vasomotricidade arterial, ainda que tivessem observado, in vitro, acentuada reduo da suscetibilidade das LDL sanguneas oxidao. Estudos que comparam a eficcia da vitamina E com as estatinas em pacientes com hipercolesterolemia familiar demonstram que a suplementao da vitamina E resultou em progresso e as estatinas em regresso da aterosclerose(47) . O Heart Protection Study analisou o efeito das vitaminas antioxidantes (vitamina E, 600 mg/dia; vitamina C, 250 mg/dia; e betacaroteno, 20 mg/dia) com-
Tabela 2. Fontes alimentares de substncias antioxidantes(49) . Antioxidante Vitamina E (alfa-tocoferol) Vitamina C (cido ascrbico) Flavonides Betacaroteno Fontes alimentares leos de sementes, nozes, abacate, gros, cereais, ovos, vegetais verdes e gros de soja. Frutas ctricas e vegetais, principalmente brcolis, repolho e tomate. Verduras, frutas, gros, sementes, castanhas, condimentos e ervas; chs verdes e vinho. Frutas, cenoura, brcolis, pimento, espinafre e outros legumes.
parativamente suplementao de sinvastatina, na dose de 40 mg/dia, na reduo do colesterol. Os resultados foram incertos quanto eficcia das vitaminas e positivos para o grupo que usou o medicamento(48) . A utilizao de diferentes antioxidantes na preveno da doena aterosclertica, particularmente de complicaes cardiovasculares, continua em compasso de espera de estudos suficientemente amplos e prolongados para justificar seu emprego de rotina. Vale destacar que as vitaminas antioxidantes no devem ser utilizadas de forma indiscriminada. Uma alimentao rica em frutas e vegetais diversificados fornece doses apropriadas de substncias antioxidantes, as quais, certamente, contribuiro para a manuteno da sade (Tab. 2).
CONCLUSO
Um dos progressos mais importantes obtidos no controle e na preveno das doenas aterosclerticas foi o aumento da preciso na identificao dos fatores de risco, permitindo que sejam realizadas tentativas de impedir a aterognese ou limitar sua progresso.
Novos marcadores aterognicos e interaes entre os fatores de risco esto sendo pesquisados e estudados, e as principais medidas preventivas so a alterao no estilo de vida e a mudana nos hbitos alimentares. Prevenir e tratar as doenas cardiovasculares em geral, por meio da dietoterapia, so medidas claramente demonstradas na literatura. Para melhor adeso dieta, esta deve-se aproximar o mximo possvel da habitual, atingir balano calrico, nutrio adequada e ser agradvel ao paladar. As divergncias quanto s recomendaes dos alimentos funcionais expressam limitaes em se firmar esse grupo de alimentos de maneira diferenciada. Nessa reviso de vrios estudos, conclui-se que existem evidncias cientficas que fundamentam as recomendaes dietticas de leo de peixe, fitosteris, soja e antioxidantes na preveno e tratamento da doena aterosclertica. Entretanto, estudos prospectivos adicionais a longo prazo podero fornecer dados para concluses mais precisas.
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F ISH
OILS , PHYTOSTEROLS , SOY, AND ANTIOXIDANTS: IMPACT ON LIPIDS AND
ATHEROSCLEROSIS
ROSANA PERIM COSTA, GUILLERMINA MENENDEZ, LILIANA PAULA BRICARELLO, MARIA CRISTINA ELIAS, MONICA ITO
Technologic evolution, as well as the scientific and economic development, has resulted in a higher life expectancy and a higher concern in prevention and therapy of cardiovascular diseases. Diet therapy as a determinant of serum lipid levels, atherogenesis, cardiovascular diseases prevalence and mortality, is well established through several studies, being the first therapeuitc approach for people at higher risk of coronary artery disease. Several studies have shown that some dietary components such as omega 3 fatty acids, phytosterols, soy, and antioxidants vitamins benefits health, and prevent the development of atherosclerotic disease. Key words: atherosclerosis, nutrition, fish oils, carothenoids, phytosterols.
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ATEROSCLEROSE EXTRACORONRIA: ETIOLOGIA, RELAO

COM A CORONARIOPATIA E ESTRATGIAS NO TRATAMENTO
TNIA L EME ROCHA MARTINEZ, A NDRIA L OURES VALE
DA
Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 04503-000 So Paulo SP
A aterosclerose uma doena de origem multifatorial, com dependncia gentica e familiar, que se inicia nas primeiras dcadas da vida e que se agrava de acordo com o estilo de vida, o meio ambiente e a presena de fatores de risco. As leses aterosclerticas iniciam-se na aorta torcica nos primeiros 15 anos de vida e depois predominam na aorta abdominal, independentemente de raa, sexo, pas de origem ou estilo de vida. Placas graves so raras antes dos 20 anos, escassas antes dos 30 e a transformao fibrosa se inicia aps os 40, sendo agravada pelos fatores de risco. A aterosclerose coronariana e a extracoronariana esto correlacionadas quanto a prevalncia, severidade e extenso das leses. Comprometimento extracoronariano parece ser forte preditor de doena arterial coronariana. Fatores de risco parecem afetar diferencialmente os leitos coronrio e extracoronrio; a hipertenso arterial o fator mais importante nas leses de vasos cerebrais, assim como o tabagismo, que tambm prepondeRSCESP (72594)-1051
rante nas leses da aorta e da artria femoral. Verificou-se como dado paralelo que o controle da hipercolesterolemia leva reduo da morbidade e da mortalidade por acidente vascular cerebral. No h dados conclusivos sobre a preveno primria nessa situao. Alguns estudos populacionais sugerem que a presena de calcificao artica se correlaciona de maneira independente com doena arterial coronariana em ambos os sexos e acidente vascular cerebral isqumico em mulheres. muito importante demonstrar-se, de maneira inequvoca, a correlao entre aterosclerose coronria e extracoronria, assim como verificar se a interveno em fatores de risco trar benefcios similares aos j classicamente conhecidos para as leses coronarianas na evoluo, na morbidade e na mortalidade da aterosclerose extracoronria. Descritores: aterosclerose extracoronria, colesterol, doena vascular perifrica, acidente vascular cerebral, fatores de risco.
I NTRODUO
A aterosclerose uma doena de origem multifatorial, com grande dependncia gentica, familiar e suscetvel de agravar-se conforme o estilo de vida adotado pelo paciente e pela influncia do meio ambiente. Dentre os fatores que aumentam o risco de aterosclerose e, portanto, de conseqentes complicaes aterotrombticas, incluem-se fumo, dieta inadequada,
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falta de atividade fsica e condies como obesidade, diabete, hiperlipidemia e hipertenso(1, 2) . O papel da infeco no desenvolvimento da aterosclerose atualmente foco de grande interesse(3, 4) , alm da homocisteinemia(5) e estados de hipercoagulabilidade (6) . importante lembrarmos que a aterognese sempre um processo progressivo, que se associa s complicaes trombticas (aterotrombose); e que a aterotrombose uma doena global, generalizada, que afeta mltiplos
MARTINEZ TLR e col. Aterosclerose extracoronria: etiologia, relao com a coronariopatia e estratgias no tratamento
leitos arteriais, incluindo as artrias coronrias, cerebrais e perifricas. Quando falamos de aterosclerose extracoronria, o primeiro questionamento feito se estamos diante da mesma aterosclerose responsvel pela doena arterial coronariana; questiona-se, tambm, se a progresso da aterosclerose acontece da mesma maneira e se obtemos os mesmos resultados na interveno nos fatores de risco.
ETIOLOGIA
Hoje, apesar de inmeras pesquisas sobre o assunto, ainda se discute em que idade comea o quadro aterosclertico. Os dados disponveis indicam que a aterosclerose se inicia na infncia, como um processo de agresso persistente e de intensidade exponencial; esse processo afeta o tecido conectivo da parede arterial, ativando os mecanismos de defesa tissular, representado, sobretudo, por inflamao, imunidade e reparao. Como conseqncia dessa resposta, fica um resduo cicatricial na parede da artria, que corresponde leso aterosclertica(7) . Isso tem sido confirmado por meio de estudos realizados com autpsias. O Bogalusa Heart Study, por exemplo, incluiu o estudo dos membros de uma comunidade desde o nascimento at os 26 anos, com 122 autpsias. Outro estudo, considerado um marco, foi o Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PBDAY)(8-10) , desenvolvido entre 1986 e 1996, numa iniciativa da Organizao Mundial de Sade, e que envolveu muitos pases, como Mxico, Cuba, Camares, Alemanha, Itlia, Hungria, Litunia, Latvia, Hong Kong, ndia e Sri Lanka. Os principais objetivos desse trabalho foram analisar a distribuio geral das leses aterosclerticas em diversos segmentos da aorta, por sexo e idade, e a possvel transformao da estria gordurosa em placa fibrosa e, finalmente, em placa aterosclertica grave. Foi analisado, tambm, o impacto dos fatores de risco nas leses aterosclerticas. Para isso, foram estudadas autpsias de indivduos de ambos os sexos, que morreram nas seguintes faixas etrias: de 5 a 14 anos (108), de 15 a 24 anos (377), e de 25 a 34 anos (462). Dentre algumas concluses, podemos dizer que as leses aterosclerticas comeam desde os primeiros anos de vida, independentemente de raa, sexo, pas e/ou estilo de vida, e evoluem com a idade. A formao dessas leses (as estrias gordurosas) sempre progressiva e permanente desde o nascimento com maior desenvolvimento entre os 15 e os 25 anos , at sua transformao em placas fibrosas; estas iniciam seu aparecimento de forma discreta, a partir do fim da segunda
dcada, progridem de forma discreta na terceira dcada e mais rapidamente na quarta dcada de vida. Foi visto, ainda, que a aorta torcica o principal local de incio das leses durante os primeiros 15 anos, passando, s ento, a predominar as leses na aorta abdominal. A prevalncia das leses articas (estrias), tanto torcicas como abdominais, do sexo feminino at os 25 anos; a partir dessa idade, o predomnio passa a ser do sexo masculino. Com relao s artrias coronrias, o sexo masculino sempre o mais afetado. Concluindo, a evoluo das leses, vista pela avaliao das autpsias, assim resumida: as placas graves so excepcionais em menores de 20 anos, muito escassas antes dos 30 e sua transformao de fibrosas a graves comea em geral depois dos 40 anos, progredindo permanentemente e sem diferenas histolgicas quando comparadas (aorta e coronrias). Alm disso, os fatores de risco sabidamente aterognicos (dislipidemia, diabete melito, hipertenso e tabagismo) exercem importante influncia no desenvolvimento das leses aterosclerticas, e seu maior impacto consiste na evidente acelerao da transformao das estrias gordurosas em placas fibrosas e essas em placas graves.
ATEROSCLEROSE
EXTRACORONRIA E SUA RELAO COM A CORONARIOPATIA
O conhecimento e a determinao de parmetros, no que diz respeito relao da aterosclerose coronariana e extracoronariana, de extrema importncia, uma vez que podemos ter acesso s leses aterosclerticas vasculares por meio de mtodos no-invasivos, como a ultra-sonografia, e, com isso, determinar melhor o risco do nosso paciente. Correlaes tm sido demonstradas entre severidade da doena carotdea(11-13) e presena de leses na artria femoral(14) e na aorta torcica(15) , com a presena e a gravidade da doena arterial coronariana comprovadas na angiografia. Em um estudo mais recente, um grupo francs(16) demonstrou essa correlao (placas carotdeas, articas e femorais) com a presena de clcio nas coronrias, detectada pela tomografia computadorizada. A avaliao da presena de calcificao na aorta em cerca de 60 mil mulheres (2,6%) e 55 mil homens (1,9%), relacionada com fatores de risco, demonstrou ser forte preditor de doena arterial coronariana e acidente vascular cerebral(17) . Um estudo prospectivo envolvendo 102 pacientes(18) demonstrou que em pacientes portadores de doena arterial coronariana a incidncia de leses em aorta torcica, cartidas e femorais foi significantemente
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maior que naqueles sem doena coronariana significativa na angiografia (91%, 72%, 77% versus 31%, 47% e 42%). Mais importante ainda foi o fato de que as leses extracoronrias foram mais fortes preditores de doena arterial coronariana que os fatores de risco convencionais. Autores franceses (19) observaram, em acompanhamento de um grupo de 728 pacientes por dois anos, que existe forte correlao entre a prevalncia e a severidade da aterosclerose perifrica (ultra-sonogrfica) em pacientes com doena arterial coronariana documentada com a presena, a severidade e a difuso das leses coronrias.
ESTRATGIAS
NO TRATAMENTO
Da mesma forma que precisa ser demonstrada a relao entre a aterosclerose dos diversos leitos vasculares, preciso verificar se a interveno nos fatores de risco clssicos para a doena arterial coronariana resulta em benefcios similares na evoluo e no risco de morbidade e mortalidade da aterosclerose extracoronria. Os estudos clnicos clssicos (4S, CARE, VAHIT) demonstraram, apesar de no ter sido prevista como objetivo principal, que a reduo da hipercolesterolemia levava reduo da morbidade e da mortalidade por acidente vascular enceflico(20) . A pergunta que fica : ser que esses achados podem ser estendidos para pacientes em preveno primria? No que diz respeito aos fatores de risco, existem inmeras referncias quanto similaridade entre os responsveis pela aterosclerose extracoronria e pela coronria, apresentando apenas diferenas com relao importncia relativa in-
dividual de cada fator. Por exemplo, Sollberg e Strong (21) e Holme e colaboradores (22) consideraram a hipertenso fator de risco mais importante para a aterosclerose cerebral que para a coronria. J o tabagismo, fator de risco significante para aterosclerose artica e coronria(23) , apresentou correlao mais forte com a aterosclerose artica, cerebral e femoral que com a coronria (21) . De todas as formas de aterosclerose extracoronria, a femoral (vascular perifrica) a mais comum na populao em geral (23) , afetando cerca de dois teros dos homens e mulheres na meia-idade. Como a deteco feita por mtodo no-invasivo, e j temos comprovada a relao de risco cardiovascular com essa doena, podemos perceber que um novo leque de opes para melhor estratificar o risco de nosso paciente comea a aparecer. Para finalizar, fica uma questo que provavelmente ainda ser tema de muitas discusses: se os componentes anatmicos e celulares, assim como a topografia e os fatores de risco, so semelhantes para a aterosclerose dos diversos leitos vasculares, por que a doena se manifesta e evolui de forma to diferente? provvel que uma das diferenas resida no fato de que a doena progride em tempos desiguais nos vrios leitos arteriais, o que faz com que haja manifestaes pluriformes e tambm diversos estgios de risco trombtico. evidente que o tratamento da aterosclerose extracoronria ir depender da regio acometida, do grau de estenose e dos sintomas apresentados para indicao ou no de procedimentos de revascularizao. De grande importncia e primordial sero o controle dos fatores de risco, a mudana no estilo de vida e o uso de drogas antiplaquetrias e/ ou antiagregantes associadas s estatinas.
A GRADECIMENTOS Os autores agradecem ao Prof. Dr. Antonio Ricardo Gagliardi, da Diviso de Endocrinologia do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina de Lexington, Universidade de Kentucky, Estados Unidos, pela reviso do manuscrito.
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NON-CORONARY
TNIA LEME
DA
ATHEROSCLEROSIS: ETIOLOGY, RELATION TO CORONARY ARTERY
DISEASE AND STRATEGIES IN THE TREATMENT
ROCHA MARTINEZ, ANDRIA LOURES VALE
Atherosclerosis is a disease with multifactorial origin dependent on genetics and familial factors that starts in early decades of life and progresses according to the lifestyle, environmental influences and the presence of risk factors. Atherosclerotic lesions generally start at the thoracic aorta during the first 15 years of life and afterwards affect mainly the abdominal aorta in a manner that is not dependent on race, sex, country of origin or lifestyle. Atherosclerotic plaques are almost absent before the 20s, very rare before the 30s and fibrosis generally increases after the 40s, intensified by the presence of risk factors. Coronary and extra-coronary atherosclerosis are related to each other according to prevalence, severity and extension of the lesions. Extracoronary involvement seems to be strong predictor for coronary artery disease. Risk factors affect differentially coronary and extra-coronary vascular beds, arterial hypertension is most important for developing lesions in cerebral vessels the same for smoking that is also the most important factor for lesions in aorta and femoral artery. It has been found as an additional observation that the control of hypercholesterolemia reduces the morbility and mortality in ischemic strokes. There is no concluding data on the primary prevention intervention in this situation. Some populational studies suggest that aortic calcification correlates with coronary artery disease in both sexes and with stroke in women in an independent manner. It is of utmost importance to be determined how strong is the correlation between coronary and extra-coronary atherosclerosis as well as establish if intervention on risk factors will bring the well known benefits classically recognized for coronary atherosclerosis to the evolution and morbility and mortality of extra-coronary atherosclerosis. Key words: non-coronary atherosclerosis, cholesterol, peripheral vascular disease, stroke, risk factors.
R EFERNCIAS
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T RATAMENTO HIPOLIPEMIANTE NAS SNDROMES ISQUMICAS AGUDAS: QUANDO RECOMENDAR ?

JOS CARLOS NICOLAU, CARLOS VICENTE SERRANO JR., SILVANA SOARES PETRUCCI
Unidade Clnica de Coronariopatia Aguda Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP
O tratamento hipolipemiante nas sndromes isqumicas agudas pode ser dividido, de acordo com o incio do mesmo, em precoce, ainda na fase de instabilidade do quadro clnico, e tardio, em que o tratamento iniciado aps a estabilizao do paciente. Sem dvida alguma, nesta ltima hiptese existem evidncias definitivas quanto ao benefcio do controle lipdico. Entretanto, apesar de evidncias indiretas favorveis, na primeira hiptese no existe comprovao definitiva quanto a eventual diminuio de mortalidade com o tratamento hipolipemiante. A anlise da literatura pertinente permite-nos recomendar que todo paciente com sndromes isqumicas miocrdicas instveis: 1) Receba orientao diettica. 2) Tenha seu perfil lipdico avaliado, recebendo teraputica hipolipemiante na dependncia dos nveis encontrados. 3) As estatinas so medicamentos preferenciais, nessa situao, pela demonstrao de seus benefcios, associados a perfil de segurana bastante favorRSCESP (72594)-1052
vel. Em nosso Servio, 33% dos receiturios de alta no infarto agudo do miocrdio incluem estatina; aps 18 meses de prazo mdio de seguimento, 40,4% dos pacientes referiram estar em uso do medicamento. 4) A favor da utilizao precoce das estatinas, existem evidncias de que algumas das aes benficas das mesmas, relacionadas, por exemplo, estabilizao da funo endotelial, ocorrem rapidamente aps o incio do tratamento. Alm disso, demonstra-se que, se for iniciado ainda durante a hospitalizao do paciente, a adeso ao tratamento ser significativamente maior. 5) Quanto ao eventual benefcio relacionado utilizao rotineira das estatinas nas sndromes isqumicas instveis, essa hiptese foi recentemente testada, com bons resultados, no estudo MIRACL, que analisou pacientes com angina instvel ou infarto do miocrdio sem supradesnvel do segmento ST. Descritores: angina instvel, infarto do miocrdio, estatinas, tratamento hipolipemiante.
I NTRODUO
Segundo dados do Ministrio da Sade (1) , as doenas cardiovasculares constituem a maior causa de bito em todas as regies do Brasil, variando entre 29,9% no Nordeste e 34,7% no Sul. Em faixas etrias mais elevadas, o peso dessas doenas fica ainda maior: 38,8% na faixa etria entre 50 e 64 anos, e 47,1% naquela acima de 64 anos. Dentre as doenas cardiovasculares, as que mais se correlacionam com mortalidade so as relacionadas doena arterial coronria, fundamentalmente angina do peito e infarto do miocrdio
(29,5% do total de bitos por doena cardiovascular), e o acidente vascular enceflico (32,9%). Por outro lado, desde h muito se sabe que a doena aterosclertica coronria uma entidade multifatorial, e que as dislipidemias esto entre os fatores de risco mais importantes, tanto no desenvolvimento da doena como na instabilizao da mesma. Finalmente, existe demonstrao inequvoca, basicamente aps a fase aguda, de que o controle das dislipidemias diminui de maneira significativa a morbidade e a mortalidade desses pacientes. Entretanto, muito menos evidncia existe em relao ao papel do tratamento hipo833
NICOLAU JC e cols. Tratamento hipolipemiante nas sndromes isqumicas agudas: quando recomendar?
lipemiante durante a fase de instabilizao da doena, assunto discutido na segunda parte desta reviso.
FASE
PS-HOSPITALAR
(TAB. 1)
H uma dcada j se demonstrava a importncia do tratamento hipolipemiante na preveno de eventos em portadores de aterosclerose coronria. (2) O primeiro grande estudo a analisar a mortalidade em indivduos com infarto agudo do miocrdio prvio (> 6 meses) foi o Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)(3) . Nesse estudo, foram analisados 4.444 homens e mulheres com mdia de idade de 58 anos, dislipidmicos (mdia de colesterol total, 261 mg/dl; de colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade [LDL-colesterol], 188 mg/dl; e de colesterol ligado lipoprotena de alta densidade [HDL-colesterol], 30,7 mg/dl), e portadores de angina do peito ou infarto agudo do miocrdio prvio. O prazo de acompanhamento foi de 5,4 anos, e a medicao testada foi a sinvastatina, com dose ajustada de acordo com a resposta, de 10 mg/dia at 40 mg/dia (37% da populao necessitaram da dosagem mais alta). Ao final do seguimento, foram demonstradas diminuies de 30% na mortalidade por qualquer causa (p = 0,0003), de 34% em eventos coronrios maiores (p < 0,00001), de 42% nos bitos por coronariopatia (p < 0,00001), e de 37% no risco de necessidade de procedimentos de revascularizao (p < 0,00001). O estudo Cholesterol and Recurrent Events (CARE)(4) , por outro lado, incluiu 4.159 homens e mulheres com mdia de idade de 59 anos, colesterol total < 240 mg/dl (mdia, 209 mg/dl), LDL-colesterol entre 115 mg/dl e 174 mg/dl (mdia, 139 mg/dl), e portadores de infarto agudo do miocrdio prvio, entre 3 e 20 meses pr-randomizao. O prazo de acompanhamento foi de cinco anos, e a medicao testada foi a pravastatina, na dose de 40 mg/dia. Ao final do seguimento, demonstrou-se diminuio de 24% (p = 0,003) na incidncia de evento coronrio fatal ou infarto agudo do miocrdio no-fatal, meta principal do estudo, e de 26% (p = 0,005) e 23% (p = 0,01), respectivamente, na necessidade de cirurgia de revascularizao miocrdica e de angioplastia. Foi demonstrada, ainda, diminuio de 31% na incidncia de acidente vascular enceflico (p = 0,03), mas no houve diferena significativa nas incidncias de mortalidade global e de mortalidade por causa no-cardiovascular. Finalmente, o estudo Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID)(5) analisou 9.014 pacientes com histria de infarto agudo do mio834
crdio ou hospitalizao por angina instvel previamente randomizao, e idade entre 31 e 75 anos. O prazo de acompanhamento foi de 6,1 anos, a medicao testada foi a pravastatina na dose de 40 mg/dia, e o nvel de colesterol total variou entre 155 mg/dl e 271 mg/dl. No final do seguimento, foram demonstradas diminuies de 24% (p < 0,001) na incidncia de bito por coronariopatia, e de 22% (p < 0,001) na mortalidade por todas as causas. Diminuies significativas nas incidncias de procedimentos de revascularizao, infarto agudo do miocrdio e acidente vascular enceflico, entre outros pontos pr-especificados, reforam o benefcio do tratamento hipolipemiante. Apesar de algumas diferenas (e semelhanas)(6) nos diferentes estudos, demonstra-se claramente o benefcio do tratamento com estatinas nas populaes estudadas. Por outro lado, o consenso sobre o uso de fibratos, publicado em 1998, salienta o papel das lipoprotenas ricas em triglicrides no desenvolvimento e na progresso da aterosclerose coronria.(7) Mais recentemente, os investigadores do estudo de interveno VA-HDL (8, 9) publicaram os resultados obtidos na anlise de 2.531 homens com HDL-colesterol < 40 mg/dl e LDL-colesterol < 140 mg/dl, submetidos a tratamento com genfibrosil ou placebo. Nesse estudo de preveno secundria, 61% da populao tinham infarto agudo do miocrdio prvio, e o prazo de acompanhamento foi de 5,1 anos. Ao final do seguimento, a incidncia de bito e infarto agudo do miocrdio no-fatal (meta principal do estudo) apresentou risco relativo 22% menor no grupo tratado, em relao ao placebo (p = 0,006). Alm disso, observaram-se redues significativas nas incidncias de acidentes vasculares enceflicos (29%), ataques isqumicos transitrios (59%), endarterectomia de cartidas (65%), e hospitalizaes por insuficincia cardaca (22%). Em relao ao perfil lipdico, observou-se aumento de HDL-colesterol de 6%, diminuio de triglicrides de 31%, e ausncia de diferenas nos nveis de LDL-colesterol.
RECOMENDAES
OFICIAIS
Angina instvel e infarto agudo do miocrdio sem supradesnvel do segmento ST a) A Sociedade Europia de Cardiologia(10) recomenda que o tratamento hipolipemiante deve ser iniciado sem demora. Lembra que as estatinas diminuem significativamente os ndices de bitos e eventos coronrios em pacientes com nveis altos e intermedirios de LDL-colesterol. Ainda, que os pacientes includos nos estudos anteriormente cita-
Tabela 1. Resumo dos principais estudos que analisaram o efeito das estatinas na fase ps-hospitalar.
Reduo Acidente vascular enceflico 30%
Estudo 4S(3)
Descrio 4.444 pacientes Colesterol total mdio: 261 mg/dl Sinvastatina 4.159 pacientes Colesterol total mdio: 209 mg/dl Pravastatina Colesterol total: 175-271 mg/dl
Durao (anos) 5,4
LDLcolesterol 35%
bito 30%
bito vascular 42%
CARE(4)
5,0
28%
8% (NS)
19%
31%
LIPID ( 5 )
6,1
25%
22%
24%
19%
4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; LIPID = Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; NS = no-significativo.
dos o foram j na fase estvel, e que os benefcios se iniciaram aps um a dois anos a partir do incio da teraputica. b) As Sociedades Norte-Americanas (American College of Cardiology e American Heart Association)(11) recomendam, como classe I, estatinas em pacientes com LDL-colesterol > 130 mg/dl, e agentes hipolipemiantes se o paciente apresentar LDLcolesterol > 100 mg/dl aps dieta adequada. Como classe IIa, recomendam genfibrosil ou niacina em pacientes com HDL-colesterol < 40 mg/dl e triglicrides > 200 mg/dl. Infarto agudo do miocrdio com supradesnvel do segmento ST a) A Sociedade Brasileira de Cardiologia(12) recomenda que se mantenha o LDL-colesterol < 100 mg/dl, os triglicrides < 200 mg/dl (no diabtico, < 150 mg/ dl), e o HDL-colesterol > 35 mg/dl. Refere que dieta isoladamente raramente controla de forma adequada esses pacientes, e que, freqentemente, o uso de medicao hipolipemiante necessrio. Lembra que, como o perfil alterado mais aterognico envolve aumento de LDL-colesterol, a medicao mais utilizada com propsito de preveno secundria a estatina. Recomenda o uso dos fibratos nos pacientes que apresentam LDL-colesterol normal, nveis de triglicrides normais ou levemente aumentados, e HDLcolesterol < 35 mg/dl. b) As Sociedades Norte-Americanas (13) recomendam, como classe I, na preveno secundria, a utiliza-
o de hipolipemiante em pacientes que persistam com LDL-colesterol > 125 mg/dl, apesar de dieta adequada, no sentido de baixar os nveis de LDLcolesterol para menos de 100 mg/dl. Recomendam apenas medidas no-farmacolgicas (como, por exemplo, exerccio) para pacientes que apresentam HDL-colesterol < 35 mg/dl. Como classe IIa, recomendam a utilizao de hipolipemiantes em pacientes com LDL-colesterol < 130 mg/dl e > 100 mg/dl. Nessa situao, lembram que as estatinas produzem o maior benefcio na reduo do LDLcolesterol, que a niacina menos efetiva, sendo, no entanto, mais eficaz no sentido de aumentar o HDL-colesterol. Em relao aos seqestrantes de cidos biliares, referem que raramente so efetivos o suficiente para serem utilizados isoladamente. Recomendam, ainda, tambm como classe IIa, o uso de medicamentos como a niacina, em pacientes com colesterol total normal e HDL < 35 mg/dl, apesar de dieta e outras medidas no-farmacolgicas. Finalmente, sugerem como classe IIb o uso de niacina ou genfibrosil em pacientes que, aps dieta adequada, permaneam com triglicrides > 200 mg/dl, independentemente dos nveis de LDL-colesterol e de HDL-colesterol.
FASE
HOSPITALAR
No existem estudos definitivos que possam dar uma resposta absolutamente convincente quanto ao uso de medicao hipolipemiante na fase mais precoce das
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sndromes coronrias isqumicas instveis. Entretanto, publicaes recentes sugerem que essa conduta, por contrabalanar muitos dos mecanismos fisiopatolgicos desencadeantes dessas sndromes (Fig. 1), possivelmente de forma independente da reduo dos nveis lipdicos, pode ser til. Esses chamados efeitos pleiotrpicos, descritos fundamentalmente para as estatinas, sero alvo de um captulo especial desta publicao, tendo sido ainda discutidos em revises internacionais recentes. (14,15) Assim, nossa proposta a de analisar o assunto de maneira sucinta, com especial ateno para a inter-relao entre esses efeitos e as sndromes isqumicas instveis. Saliente-se que as aes aqui resumidas sero tratadas como das estatinas, porm existe muita discordncia na literatura sobre se determinado efeito demonstrado para um composto pode ou no ser extrapolado para outro da mesma famlia. Melhora na perfuso miocrdica Diversos mtodos tm demonstrado melhora na perfuso miocrdica em pacientes dislipidmicos, aps tratamento especfico. Entre eles, saliente-se a eletrocardiografia dinmica (Holter)(16, 17) e a cintilografia de perfuso miocrdica(18, 19) . Callister e colaboradores (20) encontraram, utilizando tomografia por electron-beam, diminuio no volume de calcificao coronria aps um ano de tratamento(18) . Em nosso meio, Mansur e colaboradores (21) , analisando uma po-
pulao de indivduos com coronrias angiograficamente normais e teste de esforo positivo, demonstraram diminuio significativa no nmero de testes positivos aps 28 meses de tratamento com estatina, sugerindo melhora da perfuso miocrdica(19) . Essa melhora relaciona-se a uma srie de aes das estatinas, sendo as principais discutidas na seqncia. Salientese ser muito provvel que, individualmente, o peso de cada uma dessas aes delas seja diferente e que freqentemente, em um mesmo indivduo, mais de uma delas atua de forma concomitante. Estabilizao da placa aterosclertica O LDL-colesterol oxidado atrai macrfagos diretamente(22) , e induz sua ligao com o endotlio por meio da induo de molculas de adeso como P-selectina (23) e VCAM-1. (24) Como se sabe, os moncitos/ macrfagos tm papel preponderante na rotura da placa aterosclertica e, em ltima instncia, no desencadeamento das sndromes isqumicas agudas (25) . Os mecanismos pelos quais os macrfagos contribuem para a instabilizao da placa incluem: produo de diversas enzimas, inclusive as da famlia das metaloproteinases (que digerem a placa fibrosa(26, 27) ) e fator tissular (que aumenta a trombogenicidade da placa(28) ). As estatinas no apenas previnem a oxidao do LDLcolesterol (29) , possivelmente via preservao do sistema antioxidante endgeno (30) , como tambm alteram favoravelmente a inter-relao macrfago/LDL-colesterol(29) . Demonstra-se, ainda, que as estatinas reduzem a expresso das molculas de adeso(31-33) , a adeso de moncitos ao endotlio(34) , e inibem a expresso de fator tissular (35) e a proliferao/migrao de clulas musculares lisas. (36,37) Estatinas e disfuno endotelial Demonstra-se, em indivduos hiperlipidmicos, melhora significativa na funo vasomotora coronria(38) , e aumento no fluxo sanguneo medido no brao, j com um ms de tratamento oral(39) . Sugere-se que as estatinas modificam, bioquimicamente, as funes parcrinas do endotlio em pacientes hipercolesterolmicos, transformando o
Figura 1. Potenciais mecanismos benficos das estatinas nas sndromes isqumicas miocrdicas instveis. (Adaptado da ref. 15.) A. plaquetria = ativao plaquetria.
endotlio, de predominantemente pr-trombtico e vasoespstico, em antitrombtico e vasodilatador. Como se sabe, o xido ntrico regula as funes antiaterosclerticas parcrinas do endotlio, que incluem inibio dos leuccitos e da adeso plaquetria, controle do tono vascular, crescimento e manuteno de uma interface resistente entre o fluxo sanguneo e a parede do vaso. Demonstra-se que, na hipercolesterolemia, a sntese e/ou a atividade do xido ntrico encontram-se deprimidas (40) . Por outro lado, as estatinas preservam a sntese de xido ntrico por meio de uma regulao a maior na sntese da xido ntrico sintetase endotelial (41) . Estatinas como antitrombticos A hipercolesterolemia associa-se a hipercoagulabilidade e a aumento da ativao plaquetria(42) . Aumento dos nveis de LDL-colesterol associam-se a aumento da reatividade plaquetria em associao com aumento na sntese de tromboxano A2(43) . Por outro lado, vrios estudos demonstraram reduo da agregabilidade plaquetria com o uso de estatinas (43-45) . Os estados pr-trombtico e de sistema fibrinoltico intrnseco comprometido tambm so melhorados com as estatinas (46) . Apesar de ao neutra sobre as Lp(a), esses frmacos modificam para melhor o estado prtrombtico relacionado presena concomitante de nveis elevados de LDL-colesterol e Lp(a)(47) . Finalmente, demonstra-se melhora tambm na produo de trombina(48) . Levando-se em conta que o processo de rotura da placa precipita a maioria das sndromes isqumicas agudas, o impacto das estatinas deve, teoricamente, ser importante nessa situao(49) .
RECOMENDAES
OFICIAIS
A Sociedade Brasileira de Cardiologia (12) recomenda que todo paciente com infarto agudo do miocrdio deve ter seu perfil lipdico avaliado ainda nas primeiras 24 horas de evoluo, sendo indicado tratamento quando o LDL-colesterol se situar > 130 mg/dl. A utilizao de medicamentos ou dieta nessa fase inicial deve ficar a critrio do mdico assistente, que deve levar em considerao os nveis encontrados e os hbitos alimentares do paciente. Recorda, ainda, que, nessa fase, os valores do perfil lipdico esto deprimidos, podendo-se esperar que o basal do paciente seja significativamente maior que o encontrado.
CONCLUSO
Todo paciente com sndromes isqumicas miocr-
dicas instveis: 1) Deve receber orientao diettica. 2) Deve ter seu perfil lipdico avaliado, recebendo teraputica hipolipemiante na dependncia dos nveis encontrados. 3) As estatinas so medicamentos preferenciais nessa situao, pela demonstrao de seus benefcios, associados a perfil de segurana bastante favorvel. Em nosso Servio, 33% dos receiturios de alta no infarto agudo do miocrdio incluem estatina e, aps 18 meses de prazo mdio de seguimento, 40,4% dos pacientes referiram estar em uso do medicamento. 4) A favor da utilizao precoce das estatinas, existem evidncias de que algumas das aes benficas das mesmas, relacionadas, por exemplo, estabilizao da funo endotelial, ocorrem rapidamente aps o incio do tratamento. Alm disso, demonstra-se que, se o tratamento for iniciado ainda durante a hospitalizao do paciente, a adeso ao mesmo ser significativamente maior. 5) Finalmente, a utilizao rotineira das estatinas nas sndromes isqumicas instveis, independentemente dos nveis do perfil lipdico, est sendo testada no momento, estando disponveis os resultados preliminares de dois desses estudos (comunicao pessoal, Congresso da American Heart Association): a) Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) incluiu 3.086 pacientes com angina do peito ou infarto agudo do miocrdio sem supradesnvel do segmento ST, com < 24 horas de evoluo e colesterol total < 270 mg/dl, para utilizarem atorvastatina (80 mg/dia) ou placebo. A meta principal do estudo foi a anlise, aos quatro meses de seguimento, da incidncia da meta composta de bito, infarto agudo do miocrdio no-fatal, parada cardaca com ressuscitao ou piora de isquemia sintomtica com evidncia objetiva e re-hospitalizao de emergncia. Essa meta composta incidiu em 14% do grupo tratado e 17,4% do grupo placebo (reduo de 16%, p = 0,048). Isso ocorreu basicamente s custas de diminuio na incidncia de isquemia sintomtica necessitando de re-hospitalizao (risco relativo de 0,73, p = 0,02). Constatou-se, ainda, reduo significativa na incidncia de acidente vascular cerebral, uma das metas secundrias do estudo, a favor do grupo tratado. b) FLORIDA analisou 540 pacientes com infarto agudo do miocrdio e colesterol total < 251 mg/dl, submetidos a fluvastatina (80 mg/dia) ou
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placebo pelo prazo de doze meses. A meta principal do estudo foi a anlise do segmento ST pelo Holter realizado agudamente, aps 6 semanas e 12 meses, e tambm a anlise da incidncia de eventos adversos cardacos importantes. Nesse estudo, no se conseguiu demonstrar diferenas significativas entre os grupos em relao anlise do seg-
mento ST ou mesmo em relao incidncia de eventos adversos srios. Em concluso, esses dados iniciais sugerem que a utilizao de estatinas em pacientes com angina instvel ou infarto agudo do miocrdio sem supradesnvel do segmento ST, iniciada durante a fase aguda e mantida por quatro meses, pode ser til.
HYPOLIPIDEMIC RECOMMEND?
TREATMENT IN UNSTABLE CORONARY SYNDROMES : WHEN
JOS CARLOS NICOLAU, CARLOS VICENTE SERRANO JR., SILVANA SOARES PETRUCCI
The hypolipidemic treatment in acute ischemic syndromes can be divided according to the beginning of the treatment in early, when started during the unstable phase, and late, when started after the stabilization of the patient. There is no doubt that, in the last scenario, the amount of favourable evidence is definite in favour of the treatment. However, despite indirect favourable evidences for early dislipidemia, there is no definite data related to mortality. After reviewing the pertinent literature, we recomend that every patient with unstable coronary syndromes: 1) Should receive diet orientation. 2) Should have his/her lipid profile evaluated, receiving hypolipidemic drugs according to the lipid profile. 3) Statins are the preferential drugs in this situation (especially when high cholesterol levels is present), mainly because of proven efficacy and safety; in our experience, in a consecutive series of patients with acute myocardial infarction, 33% of the prescriptions at discharge from hospital included statins and, in a mean follow-up of 18 months, 40.4% of the patients were on statins. 4) In favour of the early utilization of statins, it has been shown that some of the benefits with these drugs, related for instance to the endothelial dysfunction, occurs very fast after the beginning of treatment; moreover, if the treatment is started during the in-hospital phase, the adherence to it is higher. 5) About the possible benefit of statin utilization in patients with unstable ischemic syndromes, this hypothesis was recently tested positively in the MIRACL trial, which included patients with unstable angina or acute myocardial infarction without ST elevation. Key words: unstable angina, myocardial infarction, statins, hypolipidemic treatment.
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ESTABILIZAO DA PLACA: EVIDNCIAS DE EXPERIMENTAO

E PARMETROS CLNICOS
PROTSIO LEMOS DA LUZ, PAULO JOS BERTINI, ANTONIO CARLOS P. CHAGAS
Unidade Clnica de Aterosclerose Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 0503-090 So Paulo SP
As sndromes isqumicas agudas so responsveis pela maioria das manifestaes clnicas da doena arterial coronariana, incluindo a angina instvel, o infarto agudo do miocrdio e a morte sbita O substrato anatmico dessas ocorrncias pode ser sintetizado pelo conceito de instabilizao da placa aterosclertica, que, em ltima instncia, leva a sua rotura e trombose subseqente. Os mecanismos envolvidos na instabilizao so mltiplos, baseando-se, principalmente, na composio da placa aterosclertica, incluindo o tamanho e a consistncia do ncleo lipdico, a estrutura e a tenso da capa fibrosa, e os processos inflamatrios dependentes principalmente de
RSCESP (72594)-1053
moncitos e macrfagos. A leso desencadeante desses eventos agudos pode ocorrer por eroso da superfcie endotelial, hemorragia intraplaca ou, mais freqentemente, rotura da placa e conseqente exposio do ncleo lipdico, levando a fenmenos trombticos. O conhecimento desses mecanismos a base da preveno e da teraputica das sndromes coronarianas agudas. Neste artigo, revisaremos o que pode causar essa instabilizao da placa e, principalmente, como podemos intervir para promover sua estabilizao. Descritores: placa aterosclertica, vulnerabilidade, rotura, identificao, estabilizao.
I NTRODUO
Apesar de mudana no estilo de vida e novos procedimentos teraputicos, incluindo modernas drogas ou tcnicas invasivas, a doena cardiovascular continua sendo a principal causa de mortalidade nos Estados Unidos, Europa e parte da sia(1) . No Brasil, estima-se que ocorram cerca de 300 mil mortes por ano em decorrncia dessas doenas(2), sendo as sndromes coronarianas agudas as responsveis pela maioria delas. Neste artigo sero analisados os fatores envolvidos na fisiopatologia das sndromes coronarianas agudas, as possibilidades de identificar as placas instveis e, principalmente, de maneira prtica, como agir para levar estabilizao da placa aterosclertica.
matizada, os vrios fatores relacionados possibilidade de uma placa aterosclertica se instabilizar e, em conseqncia, desencadear as sndromes coronarianas agudas. Morfologia da placa Desde os trabalhos de Ambrose e colaboradores (3) e Little e colaboradores (4) , sabemos que a magnitude das estenoses visualizadas em cinecoronariografia no o nico fator determinante da gravidade e da evoluo para sndromes isqumicas agudas; assim, em pacientes com infarto agudo do miocrdio, demonstrouse que 66% deles tinham estenose menor que 50% e em 97%, a estenose no chegava a 70%(4) . Posteriormente, estudando artrias coronarianas relacionadas morte por infarto, Gertz e Roberts(5) encontraram grandes ncleos lipdicos (32% do total) em placas rotas, enquanto nos segmentos com capas fibrosas intactas esse volume perfazia de 5% a 12%
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FAT ORES
DA PLACA
ENVOLVIDOS NA INSTABILIZAO
Na Figura 1, esto apresentados, de forma esque-
LUZ PL e cols. Estabilizao da placa: evidncias de experimentao e parmetros clnicos
Outro fator que poderia levar instabilizao da placa o espasmo coronariano, que, apesar de muitas vezes estar associado a rotura da placa, parece ser mais uma conseqncia que causa desta(10) . Disfuno endotelial Cerca de 20% a 25% dos casos relacionados trombose responsvel por morte cardaca ocorrem por eroso e perda superficial da integridade da ntima, porm sem rotura total do ncleo lipdico(7) . Essas leses por eroso que levam morFigura 1. Fatores envolvidos na instabilizao da placa. te ocorrem mais em jovens e mulheres, tm menos calcificao e do total da placa. Tambm Davies(6) , estudando segmen- ocorrem em artrias de menor calibre, porm em regitos de aortas, demonstrou que quanto mais o volume do es de maior grau de estenose, alm de menor concenncleo lipdico contribui para o tamanho da placa, mais trao de macrfagos e clulas T comparadas s placas vulnervel ela . Esse autor props, inclusive, que se com rotura(11). A eroso provoca exposio da membraesse ncleo lipdico ocupar mais de 40% do total da rea na subendotelial, principalmente do colgeno e do fator da placa, existe elevado risco de ela sofrer rotura e con- tecidual, aos componentes do sangue, estimulando a formao de trombo mural. A ocorrncia de discretas reas seqente trombose. Estima-se que o achado de leses leves a moderadas associadas a eventos agudos ocorra de eroso leva formao de pequenos trombos plaquepor maior presena desse tipo de placa e ausncia de trios, sem importncia clnica, que podem estimular a circulao colateral; isso no quer dizer que grandes es- proliferao de clulas musculares lisas, estimular a retenoses no causem sndromes agudas. As placas ate- generao endotelial ou alterar a resposta vasomotora rosclerticas consideradas vulnerveis caracterizam-se da artria, predispondo vasoconstrio(12) . A presena por apresentar grande ncleo lipdico, elevada densidade grandes reas de eroso de clulas endoteliais leva de de macrfagos, elevada expresso de fator tecidual, formao de trombos maiores com fibrina, clulas verreduzido nmero de clulas musculares lisas e fina capa melhas e plaquetas, podendo ocorrer ocluso parcial ou fibrosa(7) . Recentemente Higuchi e colaboradores(8) de- total do vaso, e o desenvolvimento conseqente de sinmonstraram que placas instveis tm remodelamento tomas. Uma forma menos comum de rotura da placa ocorpositivo provavelmente por uma inflamao mais intensa na adventcia e as placas estveis mantm-se com reria de dentro desta em direo luz da artria, depenmesmo dimetro ou fazem remodelamento negativo, por dente de elevada presso intraplaca, que poderia ser causada por hemorragia a partir de maior nmero de vasa maior concentrao de fibrose na adventcia(8) . vasorum na placa(13) . Fatores hemodinmicos Existem foras mecnicas que podem agir sobre a Processo inflamatrio Conforme j foi dito, a placa vulnervel composta, placa, contribuindo para sua rotura. O estresse de cisageralmente, por grande ncleo lipdico, que apresenta lhamento (shear stress), causado por foras paralelas superfcie endotelial, poderia levar fadiga ou rotura material mole, avascular e hipocelular contendo steres da capa fibrosa; mas, a mais importante dessas foras de colesterol, alm de uma fina capa fibrosa com cono estresse circunferencial, que, seguindo o conceito da tedo reduzido de colgeno e clulas musculares lisas e densidade elevada de macrfagos(7) . Lei de Laplace, pode causar diferentes respostas nas A rotura da placa depende menos dos fatores mecvrias regies da placa. Quanto mais espessa a capa fibrosa, menor o estresse circunferencial da parede, e nicos extrnsecos que estressam a capa fibrosa e mais de quanto maior o volume do ncleo lipdico, maior tam- mecanismos que interferem na composio dessa capa. O principal fator responsvel pela integridade da capa bm esse estresse, principalmente prximo s bordas fibrosa o colgeno intersticial dos tipos I e III, sintetida ntima normal(9) .
zado predominantemente pelas clulas musculares lisas(14) . Existem trs fatores que podem levar reduo do colgeno: a) reduo de sntese de colgeno intersticial por clulas musculares lisas, que ocorre por ao da citocina interferon-gama, produzida por linfcitos T ativados em presena de inflamao crnica(14) ; b) reduo do nmero de clulas musculares lisas, que tambm ocorre devido ao de citocinas como o interferon gama, a interleucina-1 e o fator de necrose tumoral-alfa, por meio tanto de inibio da proliferao como por ativao de apoptose dessas clulas musculares lisas(15) ; c) outra forma de agresso capa fibrosa ocorre por meio de um conjunto de enzimas proteolticas,metaloproteinases, principalmente colagenase intersticial, gelatinase B e estromelisina, que geralmente esto presentes em quantidades mnimas, mas tm sua sntese muito aumentada pelos macrfagos (16) . Essa famlia de enzimas, juntamente com os macrfagos ativados, tem a capacidade de digerir todos os componentes da matriz estrutural da capa fibrosa. Portanto, a diminuio da sntese da matriz intersticial e o aumento de sua degradao contribuem para o enfraquecimento da capa fibrosa da placa. Existem algumas evidncias de que agentes infecciosos, principalmente a Chlamydia pneumoniae, possam participar desse processo inflamatrio. Recentemente, Higuchi e colaboradores(17) demonstraram que essa bactria se encontra em quantidade muito mais elevada na adventcia de placas instveis que em outros segmentos com placas estveis(17) . Encontrou-se, tambm, expresso aumentada da enzima conversora de angiotensina nas bordas de placas rotas, sugerindo que essa enzima poderia induzir variaes na concentrao local de angiotensina II e/ou bradicinina, podendo promover a instabilizao dessas placas (18) . A hipertenso, tambm com sua ao pr-inflamatria, aumentaria a formao de perxido de hidrognio e radicais livres no plasma, que reduz a formao de xido ntrico pelo endotlio, aumenta a adeso de leuccitos e aumenta a resistncia perifrica(19) . Processo trombtico Quando ocorre eroso endotelial, o colgeno exposto associado ao fator de von Willebrand ativa as plaquetas, promovendo sua adeso e agregao. Quando ocorre rotura da capa fibrosa, a exposio do ncleo lipdico, principalmente por efeito do fator tecidual, que tem potente efeito pr-coagulante, ativa o fator VII, que, por sua vez, vai ativar o fator X e a trombina, levando formao do trombo(20) . Existem evidncias de que pacien-
tes que apresentam doena coronariana progressiva apresentam estado de hipercoagulabilidade com aumento de fibrinognio, fator VII, fator de von Willebrand e fibrinlise reduzida(21) . A presena de nvel elevado de inibidor de ativao do plasminognio tecidual (PAI-1) tem sido demonstrada em estudos como fator de risco para doena isqumica do miocrdio e infarto agudo(22) , devido ao desequilbrio entre fatores trombticos e fibrinolticos. Como se v, o processo de instabilizao da placa envolve vrios fatores, incluindo caractersticas estruturais da leso, um processo inflamatrio e trombtico que finalmente causa reduo do fluxo coronariano, e manifestaes clnicas da isquemia.
IDENTIFICAO DAS PLACAS
VULNERVEIS
Para demonstrar o grau de vulnerabilidade das placas, deveramos definir o grau de espessamento da capa fibrosa, o tamanho e a composio do ncleo lipdico, e a intensidade do processo inflamatrio. Rotineiramente, o mtodo mais utilizado para se estudar as artrias coronarianas a cinecoronariografia; porm, esse mtodo traz pouca informao sobre a placa, por avaliar apenas o estreitamento e a morfologia da leso, alm de disseco e trombose. Em um clssico trabalho, Glagov e colaboradores(23) demonstraram que, no incio da formao da placa, a artria coronariana pode aumentar seu dimetro externo com pouco comprometimento da luz, fenmeno chamado de remodelamento vascular. Nessa fase, a coronariografia no identifica a leso, e a artria parece normal. O advento do ultra-som intravascular propiciou melhor caracterizao das reas do lmen, da placa e do vaso total, alm de anlise de calcificaes e disseces; porm, vrios estudos comparando o ultra-som intravascular com a histopatologia demonstraram baixa sensibilidade para detectar leses ricas em lpides. Recentemente, um estudo relatou a visualizao da espessura da capa fibrosa e fissuras com protruso de material lipdico para dentro da luz, porm sem confirmao histolgica(24) . No resta dvida, porm, que o ultra-som intravascular permite caracterizao bastante precisa da placa e tem grande aplicao, especialmente quando persistem dvidas na coronariografia. Em um clssico trabalho, Forrester e colaboradores(25) demonstraram que a angioscopia permitia observar, in vivo, a ulcerao endotelial e a formao do trombo, que poderia sofrer lise com estabilizao da angina e levar ocluso parcial com conseqente angina instvel ou ocluso total com infarto agudo do miocrdio, porm tambm no estimava a espessura da capa ou o contedo lipdico. As grandes limita843
es desses mtodos so o carter invasivo, sua pouca disponibilidade e a relativa inexperincia dos investigadores. A ressonncia magntica um mtodo no-invasivo, de recente uso na Cardiologia, e tem grande potencial para se analisar o tamanho e a composio da placa, a espessura da ntima e, inclusive, a espessura da capa fibrosa, com recentes trabalhos demonstrando bons resultados(26) . Atualmente, temos uma linha de pesquisa em nosso grupo para avaliar sua aplicabilidade prtica. O EBCT uma tcnica tomogrfica que permite analisar a concentrao de clcio nas artrias coronarianas, com boa correlao com doena aterosclertica, porm falha em no detectar leses em que a concentra(27) o de clcio baixa ou ausente . Um mtodo proposto para se avaliar o processo inflamatrio local a medida de temperatura na parede arterial, realizada com o uso de termostato de excelente acurcia; recentemente, um estudo demonstrou temperaturas maiores na parede da artria coronariana culpada por um evento agudo em relao s temperaturas de artrias estudadas em indivduos com angina estvel(28) . No dispomos, ainda, de meios adequados para a identificao de placas instveis, antes da ocorrncia de quadros clnicos agudos. Idealmente, mtodos no-invasivos devem ser usados e so motivo de investigao. A seguir discutiremos sobre como interferir na evoluo da placa aterosclertica, tornando-a mais estvel e, conseqentemente, com menor risco de rotura e trombose.
COMO
ESTABILIZAR A PLACA ATEROSCLERTICA
Estudos experimentais e clnicos indicam que a aterosclerose um processo dinmico no qual a funo arterial, o tamanho do lmen e da placa e sua composio podem variar de maneiras independentes; conseqentemente, se interviermos nos vrios fatores desencadeantes, poderemos levar estabilizao da placa aterosclertica(12) . Reduo lipdica H poucos anos, os efeitos benficos de vrias intervenes antiaterognicas, principalmente a reduo de colesterol, eram principalmente atribudos ao retardo na progresso ou induo na regresso da aterosclerose. Estudos como o Lipid Research, usando colestiramina(29) , e o Estudo de Helsinque, usando genfibrosil (30) , confirmaram essa hiptese e demonstraram redues significativas em eventos coronarianos. Vrios estudos angiogrficos de reduo de colesterol foram ento realizados, incluindo dieta, exerccios,
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modificao do estilo de vida, cirurgia de bypass ileal ou uso de drogas hipolipemiantes, como colestiramina, fibratos, niacina, probucol e, principalmente, o grupo das estatinas. Alguns pacientes pertencentes ao grupo tratamento apresentaram menor progresso ou mesmo reduo de leses; porm, mais importante foi a acentuada reduo de eventos clnicos, demonstrando que a estabilizao da placa depende mais de outros efeitos relacionados reduo lipdica que da reduo das estenoses(31) . Em modelos experimentais de aterosclerose, a reduo lipdica resulta em rpida normalizao da funo endotelial, desaparecimento de macrfagos e clulas espumosas das leses, depleo de steres de colesterol com conseqente reduo do ncleo lipdico, perda de vasa vasorum e aumento do contedo de colgeno(32,33) . Recentes evidncias sugerem que um dos mecanismos pelos quais a reduo do colesterol pode reduzir a vulnerabilidade das placas inibindo a atividade de enzimas proteolticas na capa fibrosa, com manuteno de sua (34) fora e conseqente estabilizao da placa . As vastatinas, alm de reduzirem o colesterol, interferem no processo inflamatrio, com preveno da oxidao de LDL por uma atividade antioxidante endgena, possivelmente por meio da preservao de atividade (35) da superxido dismutase . Tambm reduzem a expresso vascular de molculas de adeso, alm de inibir a expresso de fator tecidual pelos macrfagos, uma glicoprotena ligada membrana que exerce importante (36) funo na trombognese . Tambm atenuam a aterognese devido reduo da proliferao e migrao das clulas musculares lisas; porm, a pravastatina no tem esse efeito antiproliferativo, o que poderia exercer papel estabilizador desse frmaco(37) . Existem grandes evidncias de que as vastatinas modificam, bioquimicamente, as funes parcrinas do endotlio em presena de hipercolesterolemia, transformando o endotlio de predominantemente protrombtico e vasoespstico em tromborresistente e vasodilatador. Tambm existem estudos que comprovam a melhora rpida da funo endotelial em sndromes isqumicas agudas, aumentando a expectativa do efeito estabilizador mais precoce alm da reduo lipdica(38) . Alm da reduo da lipoprotena de baixa densidade (LDL), estudos epidemiolgicos tm demonstrado que, para uma dada concentrao de LDL, a concentrao de colesterol ligado lipoprotena de alta densidade (HDLcolesterol) inversamente correlacionada ao risco de doena coronariana; portanto, a elevao da HDL um preditor independente de morbidade e mortalidade cardiovasculares (39) . Estudo realizado com genfibrosil em homens coronarianos e nveis baixos de HDL, mas sem
nveis de LDL de risco, demonstrou reduo de 22% de novos eventos, sugerindo um processo de estabilizao da doena aterosclertica(40) . Cessando o tabagismo O tabagismo ativo e/ou passivo o fator de risco coronariano com maior possibilidade de reverso. Em relao ao efeito na placa, o tabagismo est ligado reduo da vasodilatao dependente do endotlio, alm de promover a oxidao do LDL-colesterol; fumantes apresentam mais lpides extracelulares em suas placas, o que poderia aumentar sua vulnerabilidade(41) . O tabagismo leva a um estado de hipercoagulabilidade, porm ainda no se conhecia bem qual seria seu efeito na trombogenicidade da placa. Em estudo recente, demonstrouse que o tabagismo eleva a expresso de fator tecidual na placa, que pode ser a resposta para seu estmulo no mecanismo da trombose, mostrando, tambm, que o tratamento com aspirina pode reduzir a expresso de fator tecidual (42) . A cessao do tabagismo determina rpida reduo da prevalncia de infarto agudo do miocrdio, o que sugere um papel importante na estabilizao de placas(43). Ao de antiinflamatrios Dados laboratoriais e patolgicos apiam a idia de que a inflamao tem papel fundamental tanto na origem como na progresso da aterosclerose. Existem evidncias de que pacientes em vigncia de sndromes coronarianas agudas tm elevao de protena C reativa (PCR) e protena amilide A, que so marcadores de inflamao sistmica(44) . Ridker e colaboradores(45) , analisando retrospectivamente mdicos americanos, demonstraram que aqueles que tinham valores de PCR sangunea no quartil superior tiveram trs vezes mais infarto agudo do miocrdio e duas vezes mais acidente vascular cerebral isqumico que nos do quartil inferior de PCR; nesse estudo, o uso da aspirina associou-se a significativa reduo de infarto agudo do miocrdio nos pacientes com nveis mais elevados de PCR sangunea, enquanto aqueles com baixa concentrao de PCR tiveram reduo pequena e nosignificante. Isso sugere que agentes antiinflamatrios possam ter possvel efeito benfico na preveno de doenas cardiovasculares isqumicas; porm, estudos com agentes antiinflamatrios especficos ainda so necessrios. Agindo sobre outros fatores Como j foi citado, a enzima conversora de angiotensina tambm est ligada instabilizao da placa. Estudo realizado com um inibidor da enzima converso-
ra de angiotensina, o quinapril, demonstrou melhorar significativamente a disfuno endotelial nas artrias coronarianas, com doena mnima e no-obstrutiva mesmo em pacientes no-hipertensos(46) . Em um grande estudo, o HOPE(47) , que usou outro inibidor da enzima conversora de angiotensina, o ramipril, houve reduo de taxas de eventos graves, como infarto, acidente vascular cerebral e morte, em pacientes de alto risco, mas que no tinham baixa frao de ejeo ou insuficincia cardaca, por efeitos antiisqumicos e mecanismos intrinsecamente ligados estabilizao da aterosclerose. Recentes observaes sugerem que antioxidantes sintticos, como o probucol, tm efeito antiinflamatrio que provavelmente controla a regulao de molculas de adeso por moncitos(48) . O probucol tambm foi testado em procedimentos de angioplastia, sendo observada importante reduo na taxa de reestenose numa reavaliao em seis meses(49) . Galis e colaboradores(50) demonstraram, em modelo experimental, que a N-acetilcistena poderia reduzir a atividade da gelatinase na degradao da capa fibrosa pelo efeito antioxidante nos macrfagos(50) . Quanto s vitaminas, o estudo CHAOS(51) , analisando indivduos com doena coronariana estabelecida, demonstrou significativa reduo de infarto agudo do miocrdio no-fatal com vitamina E, porm sem alterao na mortalidade total. Em um estudo maior e de acompanhamento mais longo de pacientes com infarto agudo do miocrdio recente, o GISSI-Preveno(52) , no se demonstrou reduo significativa de morte, infarto agudo do miocrdio no-fatal ou acidente vascular cerebral. O brao de vitamina E, do HOPE, tambm no mostrou qualquer efeito benfico. Portanto, antioxidantes ainda devem ser considerados como de valor discutvel nessa situao. Talvez existam benefcios com o uso de antiinfecciosos. Um estudo piloto (ROXIS) analisando um grupo de pacientes com angina instvel ou infarto agudo do miocrdio no-Q demonstrou menor incidncia de eventos em indivduos tratados com roxitromicina por 31 dias, porm no confirmada em nova avaliao com 180 dias (53) . Em outro estudo, Gupta e colaboradores(54) observaram maior incidncia de eventos em pacientes com ttulos elevados de anticorpos contra a C. pneunoniae, porm os tratados com azitromicina tiveram risco semelhante queles com soro-positividade negativa. Antibacterianos ainda necessitam de comprovao com possveis estabilizadores de placas. A homocistena pode aumentar o risco da doena aterosclertica, pela diminuio da produo de xido ntrico e conseqente disfuno endotelial (55) , alm de ter efeito protrombtico. Existem vrios estudos em an845
damento para tentar provar se a reposio de cido flico e vitamina B12 pode reduzir a gravidade das doenas cardiovasculares. Em estudo epidemiolgico realizado com mdicos americanos(56) , confirmou-se que aqueles que faziam uso de quantidade leve a moderada de lcool tiveram reduo significativa do risco de morte sbita cardaca em relao aos que raramente ou nunca consumiram lcool. Outro estudo recentemente publicado demonstrou que em indivduos com dieta hipercolesterolmica em uso de vinho tinto, houve preveno da ativao do NF-KB, que est envolvido em vrios processos da aterosclerose, como na resposta imune, inflamatria e na resposta de fase aguda, o que no ocorreu com o uso da vodca, sugerindo ser efeito de polifenis contidos no vinho e no o efeito do lcool em si (57) . Apesar de estudos observacionais terem demonstrado reduo de risco de doena coronariana com o uso de terapia de reposio hormonal, o primeiro estudo randomizado usando estrgeno mais medroxiprogesterona em mulheres menopausadas com doena coronariana e controlado com placebo (HERS) no confirmou reduo de infarto agudo do miocrdio ou morte cardaca,
inclusive com maior nmero de eventos tromboemblicos no primeiro ano (58) , o que deixa suspenso seu uso rotineiro com essa finalidade.
CONCLUSO
As sndromes coronarianas agudas, incluindo angina instvel, infarto agudo do miocrdio e morte sbita, podem ocorrer por leses pouco estenticas, com maior importncia para a composio da placa. Hoje sabemos que a inflamao e a trombose tm papel fundamental no desencadeamento dessas sndromes. Temos evidncias que podem ser corrigidas com reduo lipdica, cessao do tabagismo e uso de aspirina. Talvez exista a possibilidade de que o tratamento antiinfeccioso possa trazer benefcios. Outros procedimentos, como uso de vitaminas e antioxidantes, lcool em dose baixa, reposio hormonal, tratamento da hiper-homocisteinemia e uso de medicamentos que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, talvez possam ter influncia nos mltiplos mecanismos de estabilizao da placa aterosclertica, mas ainda necessitam comprovao.
PLAQUE
INSTABILITY: EVIDENCES OF EXPERIMENTATION AND CLINICAL
PARAMETERS
PROTSIO LEMOS DA LUZ, PAULO JOS BERTINI, ANTONIO CARLOS P. C HAGAS

Acute coronary syndromes such as unstable angina, acute myocardial infarction and sudden death are the main cause of morbidity and mortality in cardiovascular disease, and are frequently due to plaque instabilization. Plaque instability depend on several factors includding the composition of the lipid core, the fibrous cap and extrinsic triggering factors. In addition, arterial thrombosis can result from endothelial erosion, intraplaque hemorrhage and most commonly following disruption of the cap of a lipid-rich plaque. The purpose of this article is to review the mechanisms of plaque instability, the ability to identify the vulnerable plaques and the therapeutic options to promote its stabilization. Key words: atherosclerotic plaque, vulnerability, plaque rupture, identification and plaque stabilization.
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EFEIT O PLEIOTRPICO DAS VASTATINAS: UMA REALIDADE

ANTONIO CARLOS PALANDRI CHAGAS, ALBERTO CARNIETO JUNIOR, PROTSIO LEMOS
DA
LUZ
Unidade Clnica de Aterosclerose Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 44 CEP 04503-000 So Paulo SP
Os inibidores da HMG-CoA redutase tm se mostrado efetivos na preveno primria e secundria na doena arterial coronariana. Inicialmente, seu mecanismo de ao foi atribudo capacidade em diminuir os nveis de colesterol circulante. Entretanto, os efeitos benficos das vastatinas sobre o aparelho cardiovascular parecem ir alm do j consolidado efeito sobre o colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol). So consideradas um dos grupos de drogas mais importantes desse sculo, pois apresentam diferentes efeitos na preservao da integridade da vasculatura. Suas propriedades fisicoqumicas e farmacocinticas permitem que essa classe de frmacos atue em
RSCESP (72594)-1054
diferentes estruturas e mecanismos celulares, como, por exemplo, no endotlio, nas reaes da inflamao, na placa de ateroma e no mecanismo da coagulao sangunea, entre outras aes pr-vasculatura. Por ser um assunto controverso e incipiente, torna-se alvo de uma srie de investigaes. Atualmente, existem vrios ramos de estudo dos possveis efeitos das vastatinas. Entretanto, seu uso clnico para tais efeitos ainda contestvel, aguardando grandes estudos que comprovem sua utilizao alm de droga antilipmica. Descritores: vastatinas, endotlio, xido ntrico, inflamao, coagulao, aterosclerose.
INTRODUO
A dislipidemia est relacionada com progresso da aterosclerose e aumento da incidncia de complicaes trombticas, principalmente em pacientes com doena arterial coronariana(1,2) .. Vrios estudos indicam que o tratamento das dislipidemias benfico em diminuir o nmero de eventos coronarianos, acidente vascular cerebral e subocluses arteriais. Entre as intervenes que causam diminuio dos nveis de colesterol srico, as vastatinas so utilizadas com resultados to eficientes quanto dietas com baixo teor de gorduras. De modo geral, essas drogas so muito seguras, pois so desprovidas de efeitos colaterais srios. As vastatinas, farmacologicamente denominadas de inibidores da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase), comearam a ser desenvolvidas no incio dos anos 70(3) . A mevastatina, a primeira
do grupo dessas drogas, passou a ser utilizada a partir de 1976. Aps sua incubao em cultura de clulas, observou-se aumento do nmero de receptores celulares de membrana para o LDL-colesterol. Em 1981, a mevastatina e seu anlogo, a lovastatina, foram utilizados com sucesso na teraputica da hipercolesterolemia heterozigota familiar(4, 5) . Desde ento, foram desenvolvidas novas estruturas qumicas de vastatinas, as quais tm sido amplamente utilizadas para o tratamento da hipercolesterolemia, reduzindo os nveis de colesterol ligado lipoprotena de baixa densidade (LDL-colesterol) e triglicrides. Atualmente, existem cinco grandes estudos clnicos demonstrando os benefcios em reduzir os eventos coronarianos com o uso das vastatinas. So eles: 4S(6) , WOSCOPS(7) , CARE (8) , LIPID(9) e AFCAPS/TEXCAPS(10,11) . Todos esses estudos, realizados com rigor metodolgico, evidenciam algo em comum: h diminuio da morbidade e da mortalidade com o uso de vastatinas em pa849
CHAGAS ACP e cols. Efeito pleiotrpico das vastatinas: uma realidade
cientes coronarianos dislipmicos. Com a finalidade de se quantificar a regresso da aterosclerose com a reduo dos nveis de colesterol e uso de vastatinas, destacam-se os estudos: CLAS (12) , CLAS II(13) , MARS (14) , CIS (15) e REGRESS (16) . Nesses estudos, foram utilizados mtodos angiogrficos em pacientes com leso aterosclertica preexistente em uso de vastatina e concluiu-se que o uso de tais frmacos, independentemente da alterao do perfil lipdico, esteve associado a regresso da leso aterosclertica. No estudo POSCH (17) , foi realizada cirurgia de bypass ileal para diminuir o colesterol circulante e obteve-se regresso da aterosclerose com resultados semelhantes aos dos estudos que utilizaram vastatinas. De acordo com Davignon e Laaksonen(18) , as vastatinas possuem uma srie de efeitos relacionados diminuio do LDL-colesterol. Contudo, essa classe de frmacos possui outras manifestaes metablicas, independentemente da diminuio do colesterol, que so representadas por seus efeitos pleiotrpicos, alguns j estabelecidos, outros em investigao. Com o transcorrer das observaes clnicas a longo prazo, foram notados alguns efeitos das vastatinas, que, de incio, no foram suspeitados (como, por exemplo, efeito antiinflamatrio). Esses efeitos representam, hoje, um novo e interessante aspecto da ao das vastatinas. A elucidao desse mecanismo de ao que hora se descobre pode levar maior aplicabilidade dessas drogas e, com isso, at se justificaria a ampliao de suas indicaes. Entretanto, a questo fundamental que permanece se esses efeitos pleiotrpicos promovem cardioproteo adicional alm da conhecida ao de diminuir o LDL-colesterol. Rosenson e Tangney(19) sugerem quatro mecanismos no-lipdicos, que podem contribuir para os efeitos benficos sobre os eventos clnicos. Esses efeitos incluem modificaes da funo endotelial, resposta inflamatria, estabilizao de placa e formao de trombo. Neste artigo, sero revisados esses efeitos, chamados pleiotrpicos, para nos referirmos a aes alm das hipolipemiantes.
AO
SOBRE O ENDOTLIO VASCULAR
As clulas endoteliais lesadas expressam molculas de adeso que favorecem a atrao e a adeso de moncitos superfcie vascular. A participao do endotlio na isquemia cardaca envolve mecanismos relacionados com a formao e a evoluo da placa aterosclertica e a motricidade vascular (20,21). Entretanto, no h um marcador definido que caracterize a disfuno endotelial, assim como no se sabe se a correo dessa disfuno pode alterar o curso clnico da doena arterial coronariana.
850
Diferentes estudos tm observado que a teraputica com vastatinas, em pacientes hipercolesterolmicos com doena coronariana, est associada melhora da funo endotelial(22-24) . No estudo CARE,(8) mostrou-se correlao proporcional entre queda dos nveis de colesterol e nmero de eventos isqumicos cardacos, mesmo em pacientes normocolesterolmicos at o nvel de colesterol plasmtico de 125 mg/dl. O estudo CARE (8) serviu para mostrar que, mesmo em pacientes com nveis de colesterol plasmtico considerados normais, o uso de vastatinas at se obter nveis de cerca de 125 mg/dl de colesterol total pode ser significativamente benfico do ponto de vista da ocorrncia de eventos isqumicos. A partir desse valor, a teraputica com vastatina no proporcionou melhora clnica significativa. Acredita-se que o fator relaxante derivado do endotlio, o xido ntrico (NO), seja o componente desenca(25) deante desse efeito benfico . Esses estudos com resultados de proteo endotelial tm chamado a ateno para seu mecanismo de ao. No se sabe ainda se tais benefcios so decorrentes de efeito direto sobre a sntese de substncias vasoativas ou de efeito indireto, por meio da reduo do LDL-colesterol (25-27) . Laufs e colaboradores(28) , utilizando clulas endoteliais de veia safena humana expostas a LDL oxidada e tratadas com lovastatina e sinvastatina, observaram aumento da massa protica da enzima constitutiva endotelial NO sintase (eNOS) e de seus nveis de RNA mensageiro. Esse mesmo grupo, utilizando experimentos em modelo animal avaliando o fluxo sanguneo cerebral, confirmam esses achados de aumento do RNA mensageiro da enzima constitutiva endotelial NO sintase(29) . Deve-se ressaltar que esses resultados sobre a sntese de xido ntrico ocorreram independentemente do efeito sobre as mudanas no colesterol srico. Esse efeito protetor esteve completamente ausente nos camundongos deficiente em eNOS. John e colaboradores (30) , num estudo clnico randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, avaliaram 29 pacientes hipercolesterolmicos. Nesse estudo, foi medido o fluxo sanguneo no antebrao, por meio de pletismografia, antes e aps 24 semanas de tratamento com fluvastatina. Como resultado, os autores encontraram aumento significativo do fluxo sanguneo no antebrao do grupo em uso de fluvastatina. Durante o procedimento de medio do fluxo, procedeu-se infuso intra-arterial de acetilcolina (que aumenta a liberao de NO pelo endotlio), o que potencializou a vasodilatao. Em seguida, passou-se a infundir substncia inibidora da produo de NO (L-NAME L-nitro-arginina-metil-ster), causando acentuada diminuio da vasodilatao. Nesse estudo, concluiu-se que, em huma-
nos, o aumento do fluxo sanguneo do antebrao, nos usurios de fluvastatina, deve-se ao mecanismo dependente do xido ntrico. Estudo recente, randomizado, com 60 pacientes, denominado Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of Endothelium (RECIFE)(31) , confirmou que a normalizao da funo endotelial pode ser observada dentro de seis semanas se o tratamento for institudo na fase aguda do evento coronariano. Nesse estudo, mostrou-se que a reduo intensa do colesterol logo aps o infarto agudo do miocrdio pode aumentar a vasodilatao endotlio-dependente, observao essa viabilizada pelo mtodo de ultra-sonografia da artria braquial, que revelou ser um eficiente mtodo no-invasivo de avaliao endotelial. Os efeitos das estatinas sobre o endotlio so um dos mais relevantes, tanto em estudos clnicos como experimentais. Lefer e colaboradores(32) , em modelo experimental de isquemia e reperfuso em rato, demonstraram que a sinvastatina aumenta o fluxo coronariano, preserva a funo contrtil cardaca e inibe a interao de leuccitos com as clulas endoteliais. A sinvastatina tambm diminuiu significantemente a expresso da P-selectina no endotlio microvascular e a aderncia do leuccito polimorfonuclear ao endotlio vascular do animal, por meio da diminuio das molculas de adeso (CD18) localizadas na superfcie desses polimorfonucleares. Esses efeitos no relacionados com a queda de colesterol foram atribudos ao aumento da liberao de xido ntrico endotelial. A vasorreatividade dependente do endotlio um mecanismo que envolve outras molculas alm do xido ntrico. Outra maneira de aumentar o fluxo sanguneo a inibio da produo de um potente vasoconstritor endotelial, a endotelina-1. Hernndes-Perera e colaboradores(33) , por meio de estudos experimentais em clulas endoteliais de aorta bovina, demonstraram que a atorvastatina e a sinvastatina, de modo dose-dependente, reduzem a expresso do RNA mensageiro da endotelina-1 e, conseqentemente, a quantidade de molculas de endotelina-1. A melhora da vasomotricidade da microcirculao, mediada pelo endotlio, parece no ser influenciada apenas pela queda dos nveis de colesterol circulante. Em estudo recente, randomizado e duplo-cego, Vita e colaboradores(234) , avaliando 83 pacientes em uso de sinvastatina, constataram no haver benefcios significantes nessa vasomotricidade a curto prazo. Tal estudo demonstrou que somente a diminuio do colesterol circulante no justifica a melhora da vasomotricidade vascular, sugerindo haver outros mecanismos envolvidos na melhora da disfuno endotelial com o uso das vastatinas.
No estudo AVERT(35) , observou-se queda de 36% da incidncia de eventos isqumicos por um perodo de 18 meses nos pacientes tratados com 80 mg/dia de atorvastatina em comparao com o grupo que realizou angioplastia e tratamento medicamentoso habitual para insuficincia coronariana, sem, contudo, atingir nvel de significncia. Nos seis primeiros meses, observou-se que no grupo em uso de atorvastatina os eventos coronarianos no tiveram melhora significativa. Entretanto, aps esses primeiros seis meses, verificou-se a inverso desses dados, isto , o grupo usando atorvastatina teve queda significativa dos eventos coronarianos, enquanto o grupo que foi submetido a angioplastia apresentou elevao dos eventos isqumicos coronarianos. Essas observaes sugerem que a vastatina possui efeito vasoprotetor em uso a longo prazo, possivelmente por melhorar o tono vasomotor mediado por mecanismos que interferem na atividade do endotlio. Tais fatos sugerem que as vastatinas, ao interferir na progresso da disfuno endotelial, podem diminuir o nmero de eventos coronarianos. Contudo, ainda no foi esclarecido o mecanismo que faz com que isso ocorra.
EFEITO
ANTIINFLAMATRIO
Em um estudo retrospectivo, Lagrand e colaboradores(36) concluram que a protena C reativa (PCR) constitui marcador de fator de risco para doenas cardiovasculares, por mecanismos moleculares ainda desconhecidos. Strandberg e colaboradores (37) , em um estudo clnico, utilizando atorvastatina e sinvastatina para tratamento de dislipidemia em 66 pacientes com doena coronariana, observaram significante diminuio dos nveis de PCR. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes que faziam parte do estudo CARE (8) , nos quais o tratamento com pravastatina causou acentuada reduo da PCR (independentemente da reduo dos nveis de colesterol) nos pacientes que se mantiveram sem recorrncia de eventos cardacos num seguimento de cinco anos. Entretanto, os pacientes que receberam apenas a terapia padro do protocolo CARE (8) e o grupo placebo apresentaram, nesse perodo de cinco anos, recorrncia dos eventos coronarianos e elevao dos nveis de PCR(38) . Citocinas inflamatrias secretadas por macrfagos e linfcitos T podem modificar a funo endotelial e influenciar na proliferao de clulas musculares lisas, na (39) degradao do colgeno e na trombose . Scalia e cola(40) em estudo experimental utilizando animais boradores, dislipidmicos, observaram maior expresso na atividade da P-selectina, molcula de adeso intercelular (ICAM-1) e molcula de adeso da clula vascular (VCAM-1) na inte851
rao dos leuccitos com o endotlio. Nos estudos utilizando modelos experimentais em animais, a queda dos nveis de colesterol plasmtico acompanhada pela reduo de clulas inflamatrias dentro da placa aterosclertica(41) . Os moncitos isolados de pacientes com hipercolesterolemia tm aumento da adesividade s clulas endoteliais in vitro, e essa alterao pode ser modificada com o uso de vastatinas (42) .
EFEITO
SOBRE A PROLIFERAO CELULAR E ESTABILIZAO DA PLACA
Alguns metablitos intermedirios da sntese de colesterol, via HMG-CoA redutase, tais como mevalonato, geranilgeraniol e farnesol, so necessrios para as funes normais da clula. O papel desses isoprenides sobre os efeitos induzidos pelas vastatinas foi recentemente estudado por Bellosta e colaboradores(42) . Foi demonstrado, em estudos experimentais in vitro, que a fluvastatina, a sinvastatina, a lovastatina e a cerivastatina so capazes de diminuir a proliferao das clulas musculares lisas vasculares, independentemente da reduo dos lipdeos. Concomitantemente, observou-se que as vastatinas foram capazes de reduzir o acmulo de colesterol nos macrfagos por meio do bloqueio da esterificao do colesterol e da endocitose. Entretanto, esses efeitos secundrios das vastatinas so revertidos quando se adiciona mevalonato e outros intermedirios do colesterol. Em outro estudo semelhante(44) , com experimentos in vitro, observou-se que o anel beta-lactona da lovastatina capaz de bloquear a diviso celular por meio da inibio da degradao da proteosoma, inibindo assim a fase G1 do ciclo celular. Tais observaes suscitaram possveis efeitos anticarcinognicos das vastatinas, tanto que, em estudos experimentais realizados em animais previamente induzidos a desenvolver cncer, essas drogas inibiram a proliferao das clulas tumorais. Essas caractersticas das vastatinas so dados pertinentes e empolgantes; mas, at o momento, esto limitados a estudos in vitro e a experimentos em animais. Ser preciso a realizao de estudos clnicos para se avaliar o real benefcio clnico, no sendo possvel, ainda, indicar a teraputica de vastatinas para inibir a proliferao celular.
radores(28) observaram que a sinvastatina possui a caracterstica de inibir a oxidao da LDL. Recentemente, Suzumura e colaboradores (45) demonstraram que a fluvastatina tambm possui atividade antioxidante da LDL. Alguns autores verificaram que os produtos da metabolizao da atorvastatina, para e orto-hidrxi metablitos, tm potente atividade antioxidante sobre a LDL e a HDL, in vitro. Assim, impedem que a LDL seja captada pelos macrfagos, prolongando a atividade protetora da HDL sobre o endotlio. Essa caracterstica antioxidante se estende, em maior ou menor grau, para outras vastatinas: lovastatina, sinvastatina, pravastatina e fluvastatina(18) . Essas drogas tm efeito direto sobre a diminuio da formao de receptores de membrana para LDL oxidada na superfcie dos macrfagos, impedindo a progresso das clulas espumosas da placa aterosclertica. Sabemos que a oxidao das partculas de colesterol no plasma um processo contnuo e que realmente influencia a deposio de lpides na estrutura vascular. Entretanto, no possvel quantificar o grau dessa oxidao e a correlao com a gravidade das leses. Ao verificarmos a patognese da aterosclerose, constatamos que a evoluo da placa aterosclertica est diretamente relacionada com a progresso de clulas espumonas abaixo da camada endotelial. Resta saber se o uso das vastatinas como antioxidante pode, de fato, prevenir de maneira significativa o aumento da placa de ateroma. O efeito antioxidante das vastatinas um fato comprovado laboratorialmente; porm, tal efeito, por enquanto, no assume uma posio clinicamente expressiva. At o momento, no h estudos que mensurem o grau de oxidao lipdica no organismo humano e o quanto as vastatinas poderiam interferir nesse processo.
EFEITO
SOBRE A COAGULAO SANGUNEA
EFEITO
ANTIOXIDANTE
A propriedade antioxidante das vastatinas tem repercutido favoravelmente no endotlio. Laufs e colabo852
Vrias observaes correlacionam lpides e trombose: o aumento do consumo de alimentos gordurosos eleva os nveis de PAI-1 e P-selectina e diminui a vasodilatao dependente do endotlio. Os lipdeos podem influenciar diferentes aes endoteliais, incluindo essas relacionadas trombose e fibrinlise, favorecendo um estado protrombtico. Estudos avaliando os efeitos protrombticos da lipemia ps-prandial incluem ativao de fatores VII e IX em indivduos saudveis e aumento da atividade de PAI-1 aps o teste de tolerncia a gorduras(46) . Como no existe, at o momento, completo conhecimento do mecanismo de ao das vastatinas, seu efeito sobre a coagulao sangunea apresenta resultados
conflitantes. A discusso baseia-se nos exames laboratoriais de pacientes que utilizam vastatinas. Nesses exames, embora tenha sido observada diminuio da coagulao, no foi avaliado qual o benefcio clnico que isso pode acarretar. Alguns autores, como Wierzbicki e colaboradores(47) , observaram significativa diminuio dos nveis de fibrinognio plasmtico nos pacientes que usavam atorvastatina. Entretanto, em outro estudo realizado em 900 pacientes em terapia com atorvastatina, no se encontraram resultados significativos quanto s alteraes de fibrinognio no plasma (48) . Danas e colaboradores(49) avaliaram, laboratorialmente, 93 pacientes com nveis normais de LDL, com ou sem doena coronariana; esses pacientes foram divididos em grupos controle e grupos usando pravastatina durante trs meses e seis meses.Nos grupos em uso de pravastatina, ocorreu diminuio dos nveis do fator ativador de plasminognio, bem como da formao de trombos. Em recente estudo realizado por Lopez e colaboradores (50) , utilizando atorvastatina e fluvastatina em cultura de clulas humanas de endotlio de veia umbilical, observou-se que nas clulas tratadas com essas drogas havia diminuio da sntese do PAI-1 (inibidor tipo 1 do ativador do plasminognio). O inibidor tipo 1 do ativador do plasminognio regula a fibrinlise das clulas endoteliais na face luminal. Sabe-se que o aumento dos nveis desse inibidor considerado fator de risco para o infarto do miocrdio, particularmente no caso da sndrome de resistncia insulina em pacientes obesos com altos nveis de triglicrides circulantes. Segundo Waters e Azar (51) , o tratamento agressivo com vastatinas em pacientes submetidos a angioplastia apresentou resultados significantemente melhores quando comparados aos pacientes que no fizeram uso da droga, sugerindo haver, de fato, interveno das vastatinas no processo de reestenose das coronrias. Embora esses estudos obtivessem resultados significativos, necessita-se de maior compreenso do mecanismo de ao das vastatinas e grandes estudos enfocando o envolvimento da coagulao sangunea com esses frmacos.
OUTROS
CELULAR
EFEITOS SOBRE O METABOLISMO
mopatolgicos verifica-se a presena desse microorganismo em placas de ateroma, sugerindo forte participao dele no processo aterosclertico. Kothe e colaboradores (52) , em estudos in vitro, observaram a capacidade de modificao da resposta imune por meio da cerivastatina frente a estmulos exgenos, no caso a C. pneumoniae. Essa modificao diminui a liberao de fatores quimiotticos de moncitos e intermediadores da inflamao, sugerindo que a cerivastatina possui efeito antiinflamatrio frente a determinados estmulos imunolgicos. A osteoporose pode estar ganhando novo tratamento alm dos j conhecidos convencionalmente. Edwards e colaboradores (53) observaram que mulheres dislipidmicas ps-menopausa e tratadas com vastatinas apresentavam menor taxa de osteoporose em comparao s que no recebiam tal frmaco. Esses dados clnicos confirmam estudos experimentais in vitro e in vivo, segundo os quais as vastatinas promovem o aumento da matriz ssea em cultura dessas clulas(54) . As arritmias cardacas decorrentes da miocardiopatia isqumica podem elevar a morbidade e a mortalidade por meio do desencadeamento de arritmias, como taquicardia ou fibrilao ventriculares. De Sutter e colaboradores (55) , em estudo clnico, observaram que pacientes dislipmicos com doena arterial coronariana, em uso de vastatinas, apresentavam menor recorrncia de arritmias cardacas quando comparados ao grupo controle. Essas observaes levantam a hiptese de que as vastatinas, de alguma maneira, protegem contra arritmias; entretanto, resta saber se esse mecanismo decorre da queda dos nveis de colesterol do sangue ou de outro mecanismo ainda desconhecido. Walsh e colaboradores(56) observaram que clulas de veias umbilicais humanas, tratadas com estatinas, apresentaram angiognese; esse evento foi mediado pela protena cinase Akt e independente do efeito de reduo de lipdeos. Nesse estudo, as estatinas aumentaram a fosforilao do substrato endgeno Akt da eNOS, inibindo, assim, a apoptose celular e acelerando a formao de novas estruturas vasculares. Esses resultados podem explicar, em parte, a melhora da funo endotelial, a perfuso tecidual e a diminuio de eventos cardiovasculares observadas em pacientes que utilizam regularmente esse frmaco.
H outras possveis aes, recentemente observadas, que nos levam a crer que as vastatinas alteram profundamente o metabolismo celular em suas vrias reaes. A Chlamydia pneumoniae capaz de estimular a liberao da interleucina 8 (IL-8) e a protena 1 quimiottica de moncitos (MCP-1). Em muitos achados anato-
CONCLUSO
As vastatinas foram introduzidas para o tratamento da doena aterosclertica, inicialmente, com a finalidade de controlar a dislipidemia. Mostraram ser bastante eficientes e seguras na teraputica clnica de pacientes
853
dislipmicos. Contudo, com seu uso clnico, observaram-se efeitos benficos concomitantes. Saliente-se que, mesmo em pacientes coronarianos sem dislipidemia, as vastatinas apresentam benefcios significativos em diminuir o nmero de eventos coronarianos (CARE (8) ). O completo esclarecimento dos mecanismos dessas aes sobre outras co-morbidades, alm da dislipidemia, pouco elucidado, abrindo-se um novo campo de investigao, fazendo com que as vastatinas sejam no apenas
uma classe de drogas especficas para distrbios do metabolismo lipdico, mas tambm para o controle de outras vias do metabolismo celular envolvido na preservao da integridade vascular. At o presente momento, os efeitos pleiotrpicos das vastatinas limitam-se, em sua maioria, a estudos experimentais in vitro e in vivo. H necessidade de estudos clnicos significativos comprovando a real eficcia dos efeitos pleiotrpicos dessas drogas.
PLEIOTROPIC EFFECT
OF VASTATINS : A REALITY
ANTONIO CARLOS PALANDRI CHAGAS, ALBERTO CARNIET O JUNIOR , PROTSIO LEMOS DA LUZ
HMG-CoA reductase inhibitors are effective in primary and secondary prevention of coronary heart disease. Their mechanism of action is attributed mainly to their cholesterol lowering activity. However, the beneficial effect of vastatins on cardiovascular disease appears over and above the well established and proved decrease in circulating LDL-cholesterol. They are considered one of the most important group of drug in this century because of different effects that protect the vasculature. This kind of drugs has some properties that allowed them to act in different sites and pathways of the celular metabolism, for instance: in the endothelium, inflammation, atherosclerosis, blood coagulation, antioxidant effects and other benefits to the vasculature. Because it is a controversial and incipient theme, it became more and more investigated. In the present moment there are some experimental studies about the vastatins pleiotropic effects. Nevertheless, their clinic utility for this effects remain without enough arguments and we need relevant clinical studies to, in fact, justify their use beyond the antilipemic action. Key words: vastatins, endothelium, nitric oxide, inflammation, coagulation, atherosclerosis.
R EFERNCIAS
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Aterosclerose

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HISTRIA NATURAL DA ATEROSCLEROSE

SRGIO D IOGO GIANNINI

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GIANNINI SD Histria natural da aterosclerose

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GIANNINI SD Histria natural da aterosclerose

Primeiras duas dcadas de vida

A partir da terceira dcada

A partir da quarta dcada

Tipo VI (hematoma-trombo) Tipos VII, VIII (leses fibrocalcificadas)

Figura 1. Evoluo de leses aterosclerticas (baseado em Stary HC (19, 20) ).

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ENTRE LESES E A EXTERIORIZAO CLNICA DA ATEROSCLEROSE

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GIANNINI SD Histria natural da aterosclerose

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SRGIO DIOGO GIANNINI

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IMPACTO DOS FATORES DE RISCO TRADICIONAIS

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

DA INTERVENO NOS FAT ORES DE RISCO TRADICIONAIS

Idade avanada e sexo masculino As complicaes da aterosclerose tm sido tradi-

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

OF TRADITIONAL RISK FACTORS

DIKRAN ARMAGANIJAN, MICHEL BATLOUNI

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

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ARMAGANIJAN D e col. Impacto dos fatores de risco tradicionais

Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 10 N o 6 Nov/Dez 2000

A CONEXO ENTRE AS LIPOPROTENAS E A ATEROSCLEROSE

Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo Vol 10 N o 6 Nov/Dez 2000

BERTOLAMI MC A conexo entre as lipoprotenas e a aterosclerose

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BERTOLAMI MC A conexo entre as lipoprotenas e a aterosclerose

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BERTOLAMI MC A conexo entre as lipoprotenas e a aterosclerose

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BERTOLAMI MC A conexo entre as lipoprotenas e a aterosclerose

CONNECTION BETWEEN LIPOPROTEINS AND ATHEROSCLEROSIS

MARCELO CHIARA BERTOLAMI

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BERTOLAMI MC A conexo entre as lipoprotenas e a aterosclerose

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HEMOSTASIA E DOENA ARTERIAL CORONRIA

ALMEIDA UETI, OSVALDO MASSAYOSHI UETI

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RIZZI COELHO O e cols. Hemostasia e doena arterial coronria

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