ADRENERGIČNI SISTEM IN

UČINKOVINE

Farmacevtska kemija III

25. marec 2008

Avtonomni živčni sistem

1
 aktivacija simpatičnega
živčnega sistema

z ↑ krvni tlak in frekvenca srca

z kri se preusmeri iz visceralnih
organov v mišičje
z bronhodilatacija
z ↑ razgradnja glikogena v jetrih
z midriaza

Periferni živčni sistem - avtonomno

živčevje

2
Prenašalci v adrenergičnem sistemu

H OH H OH
HO NH HO NH2
CH3

HO HO

adrenalin noradrenalin

OH
HO NH2
alkilaminska
veriga
HO
katehol

Prenašalci v adrenergičnem sistemu

noradrenalin
adrenalin katehol orto-kinon

– R- konfiguracija
– pri pH 7.4, NA in A v kationski obliki (>95%)

kationska oblika (>95%) zwitterion (3%)

3
 Biosinteza kateholaminov

NH2
tirozin
COOH
HO
tirozin
hidroksilaza

NH2 NH2
DOPA
dekarboksilaza COOH
HO HO
OH OH DOPA
dopamin
OH
Dopamin β- NH2
hidroksilaza
HO Feniletanolamin-N- OH
OH metiltransfetraza
NH
noradrenalin CH3

HO
adrenalin
OH

Metabolizem kateholaminov
OH
MAO COMT=katehol-O-
COMT
NH2
metiltransferaza
=monoaminooksidaza
HO
MAO COMT
OH
OH
NH2
OH
O
HO
H OCH3
HO
OH
dihidroksifenilglikolaldehid
MAO
OH
O
OH
OH H
O HO
O
OCH3
OH COMT
HO
HO
OH vanilil-glikolaldehid
OH
OCH3

vanilil-mandljeva
kislina

4
Proces prenosa signala

Proces prenosa signala

5
Presinaptični receptorji

Tarče

1. biosinteza prenašalca
2. nalaganje v mesto
skladiš
skladiščenja
3. sproš
sproščanje prenašalca
4. adrenergič
adrenergični receptorji
5. privzem prenašalca prek
prenašalnega proteina
6. metabolizem prenašalca
7. presinaptič
presinaptični adrenergič
adrenergični
receptorji

6
Adrenergični receptorji

z Pripadajo družini receptorjev povezanih z G

proteinom
z 2 tipa: α in β – glede na vrsto proteina G s
katerim so povezani
z Podtipi: α1 α2 β1 β2 β3 – glede na
sekundarni obveščevalec
z Podkategorije: α1A….

Adrenergič
Adrenergični receptorji pripadajo
druž
družini receptorjev povezanih z G
proteinom

7
Receptorji povezani s proteinom G

Receptorji povezani z G proteinom

z Receptorji spojeni z G proteinom aktivirajo

nastajanje sekundarnih obveščevalcev –
cAMP, DAG in IP3
z Sekundarni obveščevalci povzročijo:
– odpiranje ali zapiranje ionskih kanalov
– aktivacijo kinaz
– fosforilacijo proteinov kanalov
– aktivacijo genov proteinske sinteze

8
Sekundarni obveščevalci

9
α2 (-); vsi β (+) : adenilatna ciklaza

α1: fosfolipaza-C

10
 Adrenergični receptorji - možnost načrtovanja
selektivnih agonistov /antagonistov

Različni tipi adrenergičnih receptorjev:

z Razlike v strukturi
z Različna porazdelitev v telesu
v posameznem tkivu lahko prevladuje en tip
receptorjev, npr.
- žilje skeletnih mišic: α1 in β2, vendar več β2
- srce: predvsem β1
- dihalne poti: predvsem β2

Organ ali tkivo receptorji Učinek aktivacije Fiziološ

Fiziološki uč
učinek

srčna mišica β1 mišična kontrakcija povečanje srčne frekvence in srčne moči

bronhialne gladke mišice α1 kontrakcija gl. mišic zapora dihalnih poti

β2 relaksacija gl. mišic dilatacija in sprostitev dihalnih poti

gladke mišice arteriol (n. α kontrakcija gl. mišic konstrikcija arteriol in zvečanje krvnega
supp) pritiska

gladke mišice arteriol β2 relaksacija gl. mišic dilatacija arteriol in povečan dotok krvi do
(supply) mišic

vene α kontrakcija gl. mišic konstrikcija ven in povečan krvni pritisk

β2 relaksacija gl. mišic dilatacija ven in zmanjšan krvni pritisk

jetra α in β2 aktiv. enc., ki mtb. glikogen in razgradnje glikogena do glukoze

deaktiv. enc., ki sint.glikogen

gl. mišice GI trakta α1, α2 in β2 relaksacija “izklop” prebave

ledvica β2 zvečanje sekr. renina zvečanje krvnega pritiska

maščobne celice β3 aktivacija lipaz razgradnja maščob

11
Adrenergični receptorji kot
tarča zdravilnih učinkovin

Vezavno mesto za
kateholamine

12
Vezavno mesto za kateholamine

SAR

z OH skupina: R >S; H-vez; pripomore k aktivnosti; ni

esencialna
z Aminska skupina: protonirana pri fiziološkem pH;
 prim., sek.; ↓terc., kvart.
z Fenolna OH skupina: pomembna; H-vezi z aktivnim
mestom; lahko zamenjamo (predvsem OH-meta s
skupinami, ki sposobne podobnih interakcij)

Spojini, ki nimata
afinitete za adrenergične
rec.

13
Selektivnost α / β

z N-Alkil:

noradrenalin adrenalin izoproterenol

Selektivnost α / β

z N-alkil: pomembna za β-aktivnost

14
Selektivnost α / β

z Fenolne skupine: pomembne za β-aktivnost bolj kot za α

z α-metil substitucija: α2 –selektivnost
z Povečanje velikosti molekule: podaljšanje akilne verige
↓; polarna skupina na konec 

podaljšan analog dodatne

α-metilnoradrenalin
interakcije

Agonisti adrenergičnih
receptorjev

15
Agonisti adrenergičnih receptorjev

Adrenalin
– srčni zastoj
– anafilaktični šok
– v kombinaciji z lokalnimi
anestetiki→vazokonstrikcija-podaljša delovanje
anestetika

α- agonisti

16
α1 -agonisti

2-aril imidazolini
z vazokonstrikcija (topikalno - nosni dekongestivi, v
kapljicah za oči)
z SAR:
– imidazolinski obroč
(pKa 10-11)
– metilenski most nafazolin oksimetazolin
– fenil
– lipofilna substituenta na o ali p
mestu na Ar →
selektivnost za α1
ksilometazolin

α2 -agonisti

2-amino imidazolini
z hipotenzivi
z poleg tega da deluje na α1 receptorje na periferiji-
(vazokonstrikcija),učinek na α2 – receptorje v CŽS
z SAR:
– NH namesto CH2 mostu →
gvanidin
– pKa 8.3 –pri fiziološkem pH
klonidin
80% v ionizirani obliki
– Cl substitucija na o poziciji Ar
→ selektivnost za α2

17
β- agonisti

β2- agonisti

z relaksacija gl. mišic uterusa-preprečevanje

splava
z relaksacija bronhialnih gl. mišic-antiastmatiki

z Prvi antiastmatiki:
– adrenalin →neselektiven α/β;
– izoproterenol →neselektiven β1/β2 !!! srce

18
β2- agonisti

Selektivni:
– uvedba alkilne substituente na str. verigo, ki
povezuje aromat in N
– spreminjanje alkilne substituente na N
z Primer:

kratek čas
delovanja
neaktiven
izoetarin
metabolit

β2- agonisti

19
β2- agonisti

z Zamenjava meta hidroksi skupine

neaktiven antagonist

antagonist

β2- agonisti

Selektivni
HO-CH2

H3C-SO2-NH

R-salbutamol

R-soterenol – enaka aktivnost kot

izoproterenol
– 2000 x bolj selektiven
– daljši čas delovanja (4ur)
– ne mtb. s COMT
– R-enantiomer 68 x bolj aktiven

20
 HO-CH2

β2- agonisti R-salbutamol

z Zamenjava meta hidroksi skupine - zahteve

za meta substituento :

– meta substituenta mora biti sposobna tvorbe H-

vezi (npr. MeSO2NHCH2; HCONHCH2; H2NCONHCH2)
– elektron akceptorska→slaba aktivnost
– velika → slaba aktivnost (prepreči substituenti, da
zavzame ustrezno konformacijo za H-vezavo
– CH2OH lahko podaljšamo max do CH2CH2OH

HO-CH2

β2- agonisti R-salbutamol

z Zamenjava N – alkil substituente

– 1,5 x bolj aktiven

– daljši čas delovanja (6ur)
– inhalacija

salmefamol
Vezava v hidrofobno – 2 x bolj aktiven
območje na rec. – daljši čas
delovanja (12ur)
– “morning dip”

salmeterol

21
 Kako se je začelo - klenbuterol

z živinoreja z šport
z zmanjšanje maščobnega z OI Barcelona 1992
(Jud Logan)
tkiva, povečanje
OI Atene 2004 (Aleksey
mišičnega tkiva
z
Lesnichiy)

22
z FDA Approves Use of Clenbuterol for Heaves in Horses
– On May 11, 1998, the Food and Drug Administration (FDA) approvedVentipulmin
(clenbuterol hydro-chloride) Syrup for use in horses affected with airway obstruction, such as
occurs with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) also known as the heaves.
There are a large number of horses afflicted with this condition, and many veterinarians,
horse owners, and members of horse-related veterinary and owner associations have been
eager to see this needed drug available in the U.S. for reducing pain and suffering in affected
horses.

– Ventipulmin Syrup is an orally administered product used to decrease the work of breathing
in horses with obstructive airway disease. The product is available only by prescription, and
the recommended duration of treatment is 30 days. The most notable side effects are
sweating, muscle tremors, hives, restlessness, and increased heart rates. These subside
within a few days after the initiation of treatment.

– Ventipulmin Syrup contains a small amount of clenbuterol which belongs to the family of
compounds called Beta-agonists. It is well known that clenbuterol affects lung and heart
functions. In Europe, human illness was associated with consumption of meat containing
clenbuterol residue. The most notable incident occurred in Spain in 1990 and was associated
with consumption of liver from animals that had been illegally administered clenbuterol.
Symptoms from clenbuterol can include increased heart rate, muscular tremors, headache,
dizziness, nausea, fever, and chills. Concerns over the abuse of clenbuterol in food animals
in the U.S. have led to strict enforcement against illegal sales and use. FDA has added
clenbuterol to the list of drugs that are prohibited from extra-label use in animals, and FDA
and USDA both use tests that can monitor for residues at slaughter.

Vpliv agonistov
adrenoceptorjev na
metabolizem

Aktivacija β-
adrenergičnih
receptorjev vodi do
razgradnje glikogena in
povečane lipolize

? Hipertorfija
skeletnih mišic

23
 Hipertrofija skeletnih mišic

Rezultat zmanjšane razgradnje

mišičnih proteinov Lokalno (v mišicah) nastajanje
(antikatabolično delovanje) IGF I in IGF II (insuin-like
growth factor) –regulira
z kalpaini-proteaze, ki sodelujejo nastajanje inzulina in stimulira
pri razgradnji mišičnih proteinov. sintezo proteinov
z Njihovo aktivnost regulira
(inhibira) kalpastatin

z Beta-2 agonisti sprožijo

aktivacijo signalnih poti, ki vodi
do povečanega nastajanja
kalpastatina

24
 Antagonisti adrenergičnih
receptorjev

Antagonisti adrenergičnih receptorjev

25
 α - antagonisti

β - haloalkilamini

z ireverzibilni-alkilirajo α-receptor
z neselektivni- le za zdravljenje feokromocitomov

fenoksibenzamin aziridinijev ion alkiliran receptor

X= nukleofil (S, N, O) v AK
stranski verigi

α - antagonisti

Imidazolini

z antihipertenziva
z strukturno podobni imidazolinskim α –
agonistom (nimajo lipofilne
substituente, ki je odgovorna za tolazolin
agonistično aktivnost)
z str.uč: stimulacija gl. mišica v GIT
z feokromocitom

fentolaminl

26
 α1 - antagonisti

kinazolini

– 4-amino skupina na
kinazolinskem obroču zelo
pomembna za vezavo na α1
– receptor
– piperazin lahko zamenjamo z
drugim heterociklom (npr.
piperidinom), ne da bi se
zmanjšala afiniteta
– narava acilne skupine vpliva
na farmakokinetične lastnosti

α1 - antagonisti

kinazolini

z antihipertenzivi - blokatorji α1 receptorjev na

gladkih mišicah žil→relaksacija mišic→dilatacija
krvnih žil → znižan krvni pritisk
z simptomatsko zdravljenje benigne
hiperplazije prostate - blokatorji α1 receptorjev, ki
so odgovorni za kontrakcijo gl. mišic prostate, uretre
in vratu mehurja→olajša uriniranje

27
 α2 - antagonisti

Johimbin

z (ni v klinični uporabi!)

– glavna aktivna spojina v
Pausinystalia yohimbine (lubje)
– prehaja v CŽS => povečana srčna
frekvenca, krvni pritisk, tremor,
johimbin
psihične motnje, tahikardija, slabost,
bruhanje
– v raznih produktih za hujšanje

β - antagonisti
Razvoj:
1. zamenjava fenolne skupine

- agonist→spojina vodnica

izoproterenol

-zamenjava fenolne OH z Cl →delni

agonist

-dodaten Ar obroč
-še vedno delni agonist, a že v
klinični uporabi za zdravljenje
pronetalol angine pectoris, aritmije in
hipertenzije

28
 β - antagonisti
Razvoj:
2. podaljšanje verige-ariloksipropanolamini

– Uvedba različnih skupin med

naftalen in etanolaminski del – Antagonist
– 10-20x večja aktivnost kot
pronetalol
– Aktiven S enantiomer

propranolol

Serendipity

29
 β - antagonisti

Ariloksipropanolamini-SAR

Substitucija poveča mtb.

stabilnost, a zmanjša
aktivnost
razvejanost in
H-vez podaljšanje ugodno-
umesti v hidrofobni žep

Esencialna-
H-vezi-
esencialna -
sekundaren
H-vezi

različni
heteroaromatski
obroči

β - antagonisti

Učinek in indikacije

Učinek:
– srce: zmanjšan srčni output
– ledvice: zmanjšano izločanje renine (renin→angiotenzin I→
angiotenzin II→vazokonstrikcija)
– CŽS: zmanjša aktivnost simpatika
– ! učinek odvisen od aktivnosti pacienta
Indikacije:
→zdravljenje angine pectoris, aritmij
→antihipertenzivi !!!

30
Adrenergični sistem…

β - antagonisti
Ariloksipropanolamini

propranolol

31
 β - antagonisti

Stranski učinki

– bronhokonstrikcija pri astmatikih

– CŽS: predvsem pri lipofilnih β-blokatorjih, ki
prehajajo HEB
– zmanjšana srčna funkcija (utripni, minutni
volumen): občutek utrujenosti, pri ljudeh s slabim
srcem lahko odpoved srca

SELEKTIVNOST !

β1 - antagonisti

2. generacija

– prvi “kardioselektivni”, β1 –
antagonist
– varen za astmatike
– bolj polaren kot propranolol,
zato manj CŽS učinkov na p-mestu!!
– v uporabi le nekaj let-povzročal
izpuščaje, težave na očeh, praktolol
vnetje trebušne mrene

32
 β1 - antagonisti
vezava na receptor-selektivnost

β1 - antagonisti
2. generacija

praktolol

zamenjava acetamido- skupine

z drugimi, ki lahko tvorijo H-vez
+ toliko atomov, da nakazuje
dodaten obroč

33
 Antagonisti adrenergičnih receptorjev-
α/βmešani

labetalol karvedilol

• α1- β1 – antagonista
• antihipertenziva

Tarče

1. biosinteza prenašalcev
2. nalaganje v mesto
skladiščenja
3. eksocitoza in sproščanje
prenašalca
4. adrenergični receptorji
5. privzem prenašalca prek
prenašalnega proteina
6. metabolizem prenašalca
7. presinaptični adrenergični
receptorji

34
Učinkovine, ki vplivajo na biosintezo
NA

Učinkovine, ki vplivajo na biosintezo

NA

z Kompetitivni Inhibitor
regulatornega encima -
tirozin hidroksilaze

α-metiltirozin

35
Učinkovine, ki vplivajo na biosintezo
NA

z Sinteza “lažnega” prenašalca

Učinkovine, ki vplivajo na transport NA

v vezikle

36
 Učinkovine, ki vplivajo na transport NA
v vezikle

z blokira transport NA in drugih

biogenih aminov (DA, SE) v
vezikle z vezavo na transportni
protein
z NA se akumulira v citoplazmi,
kjer ga razgradi MAO
z antihipertenziv

rezerpin

Učinkovine, ki vplivajo na sproščanje

NA

37
Učinkovine, ki vplivajo na sproščanje
NA -

z V živčni končič (prek mehanizma

Privzem 1); v vezikle
z Prepreči sproščanje NA iz
veziklov (podoben mehanizem
kot lokalni anestetiki)
z gvanidinska skupina (pKa =12)-v
fizioloških pogojih protonirani, ne
prehajajo HEB.

z antihipertenziv

Učinkovine, ki vplivajo na sproščanje

NA – indirektno delujoči simpatomimetiki

z Povzročijo sproščanje NA brez

depolarizacije nevrona

Efedrin

38
Učinkovine, ki vplivajo na metabolizem
NA - inhibitorji MAO

Učinkovine, ki vplivajo na metabolizem

NA - inhibitorji MAO

z Inhibicija encimov
odgovornih za mtb. NA
podaljša učinek NA
z ! “cheese reaction”-
nenaden porast
krvnega tlaka

39
Učinkovine, ki vplivajo na ponoven
privzem NA

Učinkovine, ki vplivajo na ponoven

privzem NA

Triciklični antidepresivi (CŽS) Kokain

40
Učinkovine, ki vplivajo na ponoven
privzem NA

41