DEPRESIN MAYOR SENIL REVISIN

Implicacin del lbulo frontal en la depresin mayor senil

M.J. Portella, T. Marcos
FRONTAL LOBE INVOLVEMENT IN ELDERLY MAJOR DEPRESSION Summary. Introduction. It is acknowledged that major depression (MD) entails alterations in moods, physiological dysfunctions and cognitive dysfunctions. The neuropsychological profile of this mental disorder, however, is still unknown. Furthermore, in the nosological delimitation of depressive disorders there are different categories, which makes it still more difficult to establish the cognitive dysfunction of MD. Over the last few years, a great deal of effort has been aimed at establishing a neuropsychological profile of elderly major depression (EMD) as a distinct depressive disorder, since it also involves other variables such as the course and response to pharmacological treatment. Aims. The objective of this study is to review the present state of the cognitive deficits in EMD and their possible neurobiological correlates. Method. From a search in the Medline database using the keywords elderly major depressive disorders, cognitive function, frontal lobes and prefrontal area, we selected studies that had been conducted over the last 10 years. Conclusions. Recent studies have found mnemonic deficits, together with an executive dysfunction in EMD. Bearing in mind the interactions between affection, motivation and cognitive function enables us to better understand the involvement of the fronto-subcortical pathways in this disorder. Moreover, future research should centre on the pathways that connect the frontal lobes and, more specifically, those between the prefrontal dorsolateral area and practically the rest of the brain, since, from what can be observed in the findings obtained, the executive dysfunction could be due to a brain connection disorder. [REV NEUROL 2002; 35: 891-4] Key words. Cognitive function. Elderly major depressive disorders. Executive dysfunction. Frontal lobes. Late-onset major depression. Prefrontal area.

INTRODUCCIN En la ltima dcada ha aumentado el inters por evaluar el estado cognitivo de los pacientes con trastornos psiquitricos. Este inters tambin se ha fijado en la depresin mayor (DM), como trastorno frecuente en la poblacin general, con una prevalencia del 5,8%. En este sentido, se han realizado muchos estudios con la finalidad de esclarecer si los cuadros afectivos podran presentar un patrn diferencial de alteracin del funcionamiento cognitivo. Por el momento, es difcil establecer un perfil propio de la neuropsicologa de la depresin, dado que los diferentes estudios presentan diferencias respeto a la taxonoma de los trastornos depresivos, a las funciones neuropsicolgicas exploradas, a los intervalos de edad de los pacientes incluidos en los estudios, entre otros elementos. Todava no ha habido acuerdo para determinar si existe un solo cuadro depresivo o si bien ste incluye otros trastornos, segn sea la edad de inicio, la presencia o ausencia de factores externos, u otros factores. Cabe decir que la tendencia actual considera diferentes cuadros afectivos de acuerdo con criterios de gravedad, respuesta al tratamiento y evolucin del trastorno [1]. En este sentido, han surgido algunos estudios sobre lo que se ha llamado la DM de inicio tardo o depresin mayor senil (DMS). La importancia de esta entidad nosolgica se da porque
Recibido: 17.06.02. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 29.07.02. Institut Clnic de Psiquiatria i Psicologia. Servei de Psicologia Clnica. Hospital Clnic i Provincial de Barcelona. Institut dInvestigacions Biomdiques Agust Pi i Sunyer (IDIBAPS). Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clnica. Universitat de Barcelona. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dr. Teodor Marcos. Institut Clnic de Psiquiatria i Psicologia. Servei de Psicologia Clnica. Hospital Clnic i Provincial de Barcelona. Rossell, 140, baixos. E-08036 Barcelona. Agradecimientos. Al Dr. Salamero, por su lectura crtica del presente artculo y por su inestimable ayuda. Este trabajo se ha realizado con el proyecto n. 99/0171 del Fondo de Investigacin Sanitaria (MSC), proyecto n. 01/2210 de la Fundaci Marat de TV3, y la beca predoctoral de la CIRIT (Generalitat de Catalunya) concedida a MJP (FI2002-00756). 2002, REVISTA DE NEUROLOGA

la depresin es, sin duda, el trastorno psiquitrico ms habitual en la poblacin anciana [2], y por la dificultad de diagnosticar procesos demenciales iniciales o trastornos afectivos, en cuanto al tratamiento y a la evolucin del cuadro se refiere. Adems, algunos estudios han propuesto la posibilidad de que la DMS se asocie a enfermedades vasculares [3]. Los modelos etiolgicos de la DMS se han focalizado particularmente en la presencia de lesiones microvasculares en la sustancia blanca cerebral, como se ha observado mediante los estudios con imgenes por resonancia magntica (RM) [4]. Asimismo, los modelos que se han planteado y que se discuten son parciales. Uno de estos modelos es el que implica la afectacin del hipocampo y que predice los dficit de la memoria semntica. Otro modelo implica lesiones de estructuras subcorticales y de los ganglios basales, que se consideran como causa de la depresin [5] en sujetos con edad superior a los 45 aos y que puede predecir la irreversibilidad de los dficit cognitivos despus de la remisin del cuadro depresivo. Una de las caractersticas de la DM son los dficit neuropsicolgicos que conlleva; en el caso de la DMS parece que se asocian a la gravedad del trastorno [6], que va ntimamente ligado al deterioro que sufre el cerebro con el envejecimiento normal. Esto es, considerar la DMS como una entidad nosolgica diferente a la DM es concomitante a la idea de que el cerebro de un individuo anciano se deteriora ms que el de una persona joven, aun sin padecer ningn trastorno neurolgico [2]. NEUROPSICOLOGA DE LA DEPRESIN MAYOR Hablar de un patrn neuropsicolgico especfico y diferencial de la DM es por el momento muy difcil. Es evidente que la evaluacin del deterioro cognitivo (DC) del trastorno DM puede ser un factor clave para determinar el grado de afectacin de las actividades diarias del sujeto. Tambin son importantes los esfuerzos para intentar unir las teoras de la neuropsicologa cognitiva con la anatoma y la fisiologa del funcionamiento cerebral. Si, como indican los resultados de la bioqumica de los trastornos psiqui-

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tricos, la depresin es una disfuncin cerebral, entonces el deterioro neuropsicolgico podra permitirnos hallar los sustratos neuronales subyacentes implicados en dicha disfuncin [7]. Cabra tener en cuenta que estos sustratos pueden ser anatmicos, pero tambin bioqumicos. El uso de frmacos para el tratamiento de la depresin ha tenido y tiene gran importancia para descubrir las vas neuronales y las sustancias qumicas implicadas en los trastornos mentales. Los frmacos antidepresivos se han usado durante dcadas, pero el sustrato neurobiolgico de su eficacia no se ha comprendido completamente. Aunque estos frmacos tienen efectos bien establecidos sobre las monoaminas, emerge la evidencia de que tambin podran afectar a otros sistemas de neurotransmisores; por ejemplo, el uso continuado de antidepresivos conlleva cambios en los receptores tipo NMDA del glutamato, exclusivamente en la corteza [8]. Esto informa sobre las interconexiones tanto anatmicas como fisiolgicas del cerebro, y su implicacin en el funcionamiento global cerebral. Existe un amplio acuerdo en lo que se refiere a la presencia de DC durante el cuadro depresivo, y que las funciones ms afectadas en este tipo de cuadro son las funciones mnsicas [9,10] y la velocidad psicomotora [11-14]. Estos dficit de memoria y el enlentecimiento psicomotor se asociaran a una mayor gravedad del cuadro depresivo [15]. Algunos estudios han comunicado tambin DC residual al remitir el cuadro depresivo [16]. Otro aspecto neuropsicolgico que ha despertado inters en los estudios con pacientes deprimidos ha sido la funcin ejecutiva, que engloba la planificacin, secuenciacin, organizacin y abstraccin [17]. Las conclusiones de los primeros estudios que examinaron la alteracin de las funciones ejecutivas fueron confusas, pero, en general, hallaron dficit significativos en pacientes con depresin ms grave [18]. El patrn del dficit ejecutivo descrito en estudios ms recientes ha sido ms consistente [15,19-21], y se ha hallado dficit en funciones frontales como fluencia verbal, memoria de trabajo, conmutacin atencional, entre otros. Cabe sealar que los estudios donde hallaron disfuncin ejecutiva, los sujetos eran mayores de 60 aos o bien padecan depresiones graves. No obstante, otros autores no han encontrado tal disfuncin ejecutiva especfica en sujetos deprimidos [22], ya que la han encontrado tambin en sujetos jvenes con disforia o con depresin leve [23]. Por otro lado, los dficit neuropsicolgicos que se han correlacionado con el grado de gravedad han trado controversias. Algunos investigadores han aplicado paradigmas cognitivoconductuales de la motivacin para explicar el deterioro neurocognitivo observado en la depresin. La motivacin se ha definido como la habilidad de iniciar una actividad apropiada, ya sea espontneamente o en respuesta a pistas ambientales [17]. El concepto de motivacin se basa predominantemente en los estudios con pacientes con lesiones de los lbulos frontales (LF), en los cuales la motivacin y tambin el afecto se ven afectados significativamente. Parece ser que un dficit motivacional tiene potencial para deteriorar la realizacin de cualquier tarea neurocognitiva. Por otro lado, la neuropsicologa de la DMS tambin se ha estudiado bien y la conclusin ms aceptada es que las alteraciones cognitivas afectan a la memoria inmediata y a medio plazo [9]. Actualmente, las lneas de investigacin se dirigen a lo que se ha llamado el sndrome depresin-disfuncin ejecutiva de la DMS. Este sndrome es relativamente resistente al tratamiento antidepresivo y tiene mala evolucin a largo plazo [24,25]. Ciertos estudios sugieren que una alteracin frontoestriada contribuye a la aparicin de la depresin, dado que este trastorno es frecuente en pacientes con alteraciones en las estructuras subcorticales, con

inclusin de la demencia vascular, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la parlisis supranuclear progresiva y la calcificacin de los ganglios basales [26]. No obstante, los resultados de las tcnicas de imgenes cerebrales, tanto estructurales como funcionales, son todava algo confusos [12,22,27,28], pero, en general, sugieren que la disfuncin de los circuitos frontoestriadotalmicos se asocia con la DM [29]. En este sentido, estudios de neuroimagen con SPECT han hallado una hipoperfusin en los LF [30] y que la perfusin se normalizaba al remitir el cuadro en sujetos afectos de DMS [31]. Mientras que los dficit neuropsicolgicos de la DMS se han estudiado mucho, ha habido muy pocos intentos de integrar los resultados neuropsicolgicos y de neuroimagen de la DMS en un modelo terico comprehensivo [7]. A la luz de los resultados aqu comentados, se podra establecer un patrn neuropsicolgico propio de la DM en sujetos adultos jvenes, que afectara funciones mnsicas y velocidad psicomotora. En cambio, la DMS, adems de alteracin de la memoria y enlentecimiento psicomotor, presentara una disfuncin ejecutiva. Los resultados de los estudios con neuroimagen iran en esta misma direccin, al hallar alteraciones en estructuras frontales y subcorticales, sobre todo en sujetos mayores de 50 aos. Tambin hay que tener en cuenta que los estudios por RM han hallado que los adultos mayores de 45 aos presentan ms lesiones frontosubcorticales, circunstancia que se ha asociado a la edad [5]. VAS NEUROANATMICAS FUNCIONALES DE LA DEPRESIN A la luz de los resultados de los estudios de la DM con neuropsicologa y neuroimagen no parece muy claro si existe consenso para establecer un modelo neuroanatmico que implique reas corticales frontales y temporales, junto con reas subcorticales. De los estudios del funcionamiento cerebral en sujetos sanos se observa que los LF seran los responsables de un funcionamiento global del cerebro. Los LF se han parcelado en cinco zonas neurofuncionales [32]: crtex motor, crtex premotor, oprculo frontal, prefrontal y zona paraolfactoria o subcallosa para una revisin de cada parcela, ver Estvez et al [33]. El crtex prefrontal se define por aquellas zonas que reciben proyecciones de los ncleos talmicos (dorsomedial, ventral anterior, pulvinar medial y complejo nuclear suprageniculado) [34,35]. Puede dividirse, asimismo, en tres zonas: dorsolateral, orbitofrontal y frontomedial. El crtex prefrontal dorsolateral (CPDL) enva y recibe informacin de reas asociativas parietales, occipitales y temporales; est implicado en funciones como la formacin de conceptos, el razonamiento, las llamadas funciones ejecutivas (planificacin, secuenciacin, organizacin, etc.) [17], la generacin de acciones voluntarias y el manejo de objetivos mientras exploramos y procesamos objetivos secundarios [36]. Inicialmente, se hipotetiz [37] que los pacientes con depresin presentaban un deterioro en el circuito lmbico, con repercusiones en el sistema autonmico y vegetativo, y en el estado de nimo. Estos estudios no hacan referencia a la sintomatologa cognitiva presente en la DM. Posteriormente, los hallazgos de los estudios de activacin cerebral fueron muy sugestivos en el intento de integrar el circuito lmbico concretamente el cingulado subgenual [38] con el CPDL en la depresin [39,40] y proponer que ciertas estructuras del crtex prefrontal medial con inclusin del cingulado anterior podran implicarse en la induccin cognitiva de sentimientos negativos en sujetos sanos. Estos estudios sugieren que el afecto

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y la cognicin podran relacionarse anatmicamente con las regiones dorsolaterales y orbitofrontales. El papel crucial de la amgdala en el circuito lmbico y en las vas frontoestriadas se ha estudiado extensamente, y se ha concluido que el modelo neural indicara que la disfuncin de estructuras lmbicas y del crtex prefrontal deteriora la modulacin de la amgdala, que conlleva a un procesamiento incorrecto de los estmulos emocionales. Las interacciones entre estas dos regiones prefrontales (dorsolateral y orbitofrontal) y de estructuras subcorticales con el resto del cerebro, todava no se ha aclarado. Muchas de estas redes funcionales se han implicado en la patognesis de algunos trastornos psiquitricos, incluida la DM [7,41]. Se podra pensar que las alteraciones bioqumicas que se dan en la DM, o en otros trastornos mentales, podran conllevar la prdida de conexiones, tanto en las vas corticosubcorticales como corticocorticales. Estas inferencias, realizadas a partir de los ltimos hallazgos, quiz podran llevar a una revisin, como proponen Austin et al [7], de las redes frontosubcorticales que operaban de forma independiente y paralela [32]. As pues, dado que en la DMS el trastorno mental ocurre sobre un cerebro envejecido, cabra esperar que fuese una alteracin global del funcionamiento cerebral la que se observara en la DMS, a diferencia de la DM en sujetos adultos jvenes. Los esfuerzos actuales en el estudio del DC en la DMS se centran en la alteracin del crtex prefrontal, que se traduce en una disfuncin ejecutiva, esto es, en un bajo rendimiento en tareas neuropsicolgicas frontales [17]. Esta disfuncin ejecutiva [25] parece relacionarse con la evolucin del cuadro depresivo y con la no respuesta al tratamiento farmacolgico con ISRS (fluoxetina) [42]. No obstante, estos estudios establecen la disfuncin ejecutiva a partir de pruebas de cribado mental. El hallazgo principal implica el CPDL, junto con sus conexiones funcionales con el resto del cerebro. Se acepta bien que el CPDL, as como el resto de regiones prefrontales, enva y recibe informacin de prcticamente todo el cerebro [43]. Segn el modelo de funcionamiento cerebral de estos estudios se podra entrever que para determinar el perfil neuropsicolgico de la DMS debera tenerse en cuenta la regin del CPDL. As, se podra sugerir que el rea prefrontal dorsolateral y sus vastas conexiones cerebrales estn en la base del DC en la DMS. Es decir, los pacientes con DMS presentan una alteracin neuropsicolgica que afecta, por un lado, reas temporales e hipocampo (problemas de memoria, enlentecimiento psicomotor, dificultad de aprendizaje [7]), y, por otro, reas frontales (perseveracin, mala secuenciacin, mala planificacin) [6]. En la DMS encontraramos desmotivacin para llevar a cabo

una accin, y dificultades para organizar temporalmente una accin, es decir, para poder seguir un orden lgico, ordenado y coherente que permita llegar a una finalidad, a unos objetivos. Es decir, los sujetos ancianos afectos de depresin no haran uso de los procesos de autocorreccin, el feedback informativo sobre la adecuacin progresiva al objetivo ltimo. Los sujetos deprimidos tenderan a buscar respuestas inmediatas, automticas, y haran movimientos sin finalidad, estereotipados, y vacos, sin tener en cuenta los antecedentes y los consecuentes. De acuerdo con el modelo cerebral de Fuster [43], la implicacin del CPDL se dara por la organizacin temporal de la accin, necesaria para realizar cualquier tarea. Stuss y Alexander [44] hacen referencia tambin a la mediacin temporal para ejecutar una accin, y sta se refleja en la construccin de una expectativa que sera como una especie de memoria abstractiva, segn fuera la accin a realizar. La organizacin temporal de la accin a realizar se podra esbozar de la siguiente manera: una organizacin jerrquica de las redes de memoria en el crtex posterior (memoria perceptiva) y en el crtex anterior (memoria ejecutiva). As, el papel del CPDL, en el punto ms alto de la jerarqua, se puede concebir como el intrprete en la formulacin y ejecucin de los planes de accin. CONCLUSIONES Por el momento, los estudios que se han llevado a cabo no son concluyentes, adems de que presentan la dificultad de contrastar los resultados de unos y otros, ya que existen demasiadas diferencias entre las muestras, las pruebas neuropsicolgicas administradas y los modelos etiolgicos de donde se parte. Aun as, de los estudios revisados aqu, se pueden establecer algunos aspectos bsicos de la DMS: las muestras de la mayora de los trabajos que hallan alteracin de las funciones frontales son de sujetos mayores de 50 aos, que es la edad de corte, para el primer episodio de la DMS. Los estudios de neuroimagen reconocen un patrn de alteracin cerebral en sujetos mayores de 45 aos, de lo que se deduce que puede darse comorbilidad entre el cuadro depresivo y los dficit cognitivos en edad avanzada. La afectacin cerebral se corresponde con alteraciones en las estructuras frontotemporosubcorticales. As pues, los esfuerzos para hallar si existen perfiles neuropsicolgicos diferenciales deberan centrarse en estudios que permitieran comparar sujetos deprimidos jvenes con ancianos, con instrumentos neuropsicolgicos similares, y partir de un modelo etiolgico integrado, que incluyera la totalidad de las conexiones del LF con el resto del cerebro.

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IMPLICACIN DEL LBULO FRONTAL EN LA DEPRESIN MAYOR SENIL Resumen. Introduccin. Se acepta que la depresin mayor (DM) conlleva alteraciones del estado de nimo, disfunciones fisiolgicas y disfunciones cognitivas. Todava se desconoce el perfil neuropsicolgico propio de este trastorno mental. Adems, en la delimitacin nosolgica de los trastornos depresivos existen diversas categoras que dificultan todava ms establecer la disfuncin cognitiva de la DM. En los ltimos aos, los esfuerzos se dirigen a establecer un perfil neuropsicolgico de la depresin mayor senil (DMS) como trastorno depresivo diferente, al implicarse otras variables como el curso y la respuesta al tratamiento farmacolgico. Objetivo. Revisar el estado actual de los dficit cognitivos en la DMS y sus posibles correlatos neurobiolgicos. Desarrollo. Se han seleccionado estudios de los ltimos 10 aos, mediante una bsqueda en la base de datos Medline, con la utilizacin de los trminos elderly major depressive disorders, cognitive function, frontal lobes y prefrontal area. Conclusiones. Los estudios recientes han hallado dficit mnsicos, junto con una disfuncin ejecutiva en la DMS. Considerar las interacciones entre afecto, motivacin y funcionamiento cognitivo permite comprender mejor la implicacin de los circuitos frontosubcorticales en este trastorno. Estudios futuros deberan focalizarse en los circuitos que conectan los lbulos frontales, y en concreto el rea dorsolateral prefrontal, con prcticamente el resto del cerebro, ya que por los resultados observados, la disfuncin ejecutiva podra darse por una alteracin de las conexiones cerebrales. [REV NEUROL 2002; 35: 891-4] Palabras clave. rea prefrontal. Depresin mayor senil. Depresin mayor tarda. Disfuncin ejecutiva. Funcin cognitiva. Lbulos frontales.

ENVOLVIMENTO DO LOBO FRONTAL NA DEPRESSO MAJOR SENIL Resumo. Introduo. Aceita-se que a depresso major (DM) comporta alteraes do estado do nimo, disfunes fisiolgicas e disfunes cognitivas. Contudo, desconhece-se o perfil neuropsicolgico prprio desta doena mental. Alm disso, na delimitao nosolgica das perturbaes depressivas existem diversas categorias que dificultam ainda mais estabelecer a disfuno cognitiva da DM. Nos ltimos anos, tm-se dirigidos os esforos para estabelecer um perfil neuropsicolgico da depresso major senil (DMS) e a resposta ao tratamento farmacolgico. Objectivo. Rever o estado actual dos dfices cognitivos da DMS e suas possveis correlaes neurobiolgicas. Desenvolvimento. Seleccionaramse estudos dos ltimos 10 anos, mediante uma pesquisa da base de dados Medline, com a utilizao dos termos elderly major depressive disorders, cognitive function, frontal lobes e prefrontal area. Concluses. Os estudos recentes acharam dfices mnsicos, bem como uma disfuno executiva na DMS. Ter em conta as interaces entre o afecto, a motivao e o funcionamento cognitivo permite compreender melhor a implicao dos circuitos que conectam os lobos frontais, e concretamente a rea dorsolateral pr-frontal, com praticamente o restante crebro, dado que nos resultados observados, a disfuno executiva poderia darse por uma alterao das conexes cerebrais. [REV NEUROL 2002; 35: 891-4] Palavras chave. rea pr-frontal. Depresso major senil. Depresso major tardia. Disfuno executiva. Funo executiva. Lobos frontais.

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