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Uno studio randomizzato di chemioterapia contro la Biochemioterapia, con chemioterapia pi Aloe arborescens, in pazienti con carcinoma metastatico

PAOLO LISSONI (1), FRANCO ROVELLI (1), FERNANDO BRIVIO (2), ROMANO ZAGO (3), MASSIMO COLCIAGO (4), GIUSEPPINA MESSINA (1), ADELIO MORA (1) e GIORGIO PORRO (1) (1) divisione di Radioterapia oncologica, (2) divisione di chirurgia, ospedale di San Gerardo, Monza, Milano; (3) Aloe Foundation, Isernia; (4) I.N.R.C.A laboratorio di analisi di Lecco. _________________________________________________________________ ______ I recenti progressi nell'analisi del tumore immunobiologia suggeriscono la possibilit di manipolare biologicamente l'efficacia e la tossicit della chemioterapia per il cancro da sostanze endogene o esogene immunomodulanti. Aloe uno della delle piante pi importanti espositrici anticancro di attivit e la relativa propriet antineoplastici dovuto almeno tre diversi meccanismi, basate sugli effetti antiproliferativa, immunostimulatory e antiossidante. L'azione antiproliferativa determinata da anthracenic e antraquinonic molecole, mentre l'attivit immunostimolante dovuta principalmente al acemannan. Pazienti e metodi: uno studio doveva includere 240 pazienti con tumore solido metastatico, che sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia con o senza Aloe. Secondo tumore istotipo e stato clinico, cancro ai polmoni, i pazienti sono stati trattati con cisplatino e l'etoposide o vinorelbina download, cancro colorettale pazienti ricevuti oxaliplatino plus 5-fluorouracile (5-FU), cancro gastrico pazienti sono stati trattati con download 5-FU e pazienti affetti da cancro al pancreas ricevettero gemcitabina download. Aloe fu dato oralmente a 10 ml tre volte/giorno. Risultati: La percentuale di sia obiettiva tumore regressioni e lotta contro la malattia era significativamente pi elevata in pazienti trattati in concomitanza con Aloe rispetto con chemioterapia da soli, come pure la percentuale di pazienti di sopravvivenza a 3 anni. Conclusione: Questo studio sembra suggeriscono che l'Aloe pu essere associati con successo con la chemioterapia per aumentare la sua efficacia in termini di regressione di tumore tasso e la sopravvivenza sia tempo. La recente formulazione di schemi terapeutici chemio-biochemotherapeutic potrebbe rappresentare una strategia semplice ma molto promettente nel trattamento delle neoplasie umane (1-3). Le combinazioni di chemobiochemotherapeutic sono state sviluppate per associare l'azione

citotossica di chemioterapia per il cancro con molecole in grado di modulare la risposta biologica anti-tumorale e per compensare l'effetto soppressiva di chemioterapia per il cancro sull'host immunobiologica risposte, che gioca un ruolo fondamentale nel controllo della progressione del tumore e diffusione (47). Di conseguenza, la logica dell'associazione tra chemioterapia per il cancro e la risposta biologica modificatore agenti consiste della prevenzione dei danni indotta dalla chemioterapia di host immunobiologica anticancro reazione. Una grande variet di molecole naturali con attivit immunostimulatory sono stati isolati da piante comunemente utilizzate nella medicina tradizionale in modo empirico, in particolare da Aloe, Cannabis indica e Mirra (8-10). Immunobiologica informazioni disponibili fino ad ora possono giustificare l'uso clinico di queste tre piante nella terapia delle neoplasie umane, almeno per migliorare l'efficacia e la tollerabilit delle terapie anticancro standard comuni, tra cui la chemioterapia e la radioterapia palliativa. Nonostante le differenze di struttura chimica del loro molecole, l'attivit anticancro di aloe, cannabis e Mirra basata sui meccanismi molto simili, costituito da effetti antiproliferativa, immunostimulatory, antinfiammatorio e antiossidante (8-10). In cannabis e mirra, antiproliferativa sia immunoinflammatory-modulante effetti sono attribuiti alle stesse molecole, tethrahydrocannabinol e cannabidiolo per la cannabis (11) e il sesquiterpene T-cadinol per Mirra (12). Al contrario, l'antiproliferativa e gli effetti di immunomodulanti di aloe sono mediati da molecole separati. Pi specificamente, gli effetti antitumorali e antiproliferativa di aloe sono principalmente esercitati dalle sostanze aloeninlike, vale a dire aloe-emodine, cui azione oncostatic ha dimostrato di essere particolarmente evidente nei confronti di linee di cellule di tumori neuroendocrini (13). D'altro canto, la propriet immunostimulatory di aloe dipendono principalmente acemannan e glycomannan (14), la cui azione stimolatore sull'immunit anticancro mediata, almeno in parte, dalla inhibibition di interleuchina (IL)-l0 secrezione, con un conseguente aumento della produzione di IL-2, che gioca un ruolo fondamentale nella generazione dell'immunit anticancro. (15). Le propriet anticancro di aloe sono state confermate da numerosi sperimentali in vitro e in vivo studi (16, 17), rivelando che l'attivit anticancro di aloe dipende non solo sul suo effetto immunomodulatorie, come si crede fino a poco tempo, ma anche un'inibizione diretta della proliferazione delle cellule cancro attraverso molecole simili a aloenin. Questa constatazione non sorprendente, dato che aloenin e altre molecole simili possono essere classificati all'interno del gruppo di anthracenic e di sostanze anthraquinonic, cui effetti citotossici antiproliferativa sono ben noti. stato eseguito un considerevole numero di indagini cliniche con estratti di aloe, tuttavia, questi sono risultati controversi yelded. Aloe terapia stata studiata in particolare nel trattamento di

psoriasi, iperlipidemia e diabete mellito (18-21) e pu esercitare anticholesterolemic ed effetti antidiabetico (18). Inoltre, non stimola la ferita riparare, tuttavia, alcuna efficacia stata osservata nel trattamento dei danni alla pelle indotta da radioterapia (21). Infine, aloe stato utilizzato per i trattamenti di neoplasia umana (22), anche se sono disponibili solo i dati preliminari. Nonostante tutto questo lavoro, la maggior parte degli studi sono molto limitata da un punto di vista metodologico, a causa di scarso numero di pazienti e la mancanza di casualit. Pertanto, il presente studio stato programmato in un tentativo di indagare l'influenza di un'amministrazione di aloe concomitante sull'efficacia e tollerabilit di chemioterapia in pazienti con cancro avanzato e povero stato clinico. I pazienti e i metodi. Lo studio inclusi 240 consecutivi di pazienti con tumore solido metastatico, che sono stati trattati con chemioterapia con o senza trattamento aloe. Lo studio stato eseguito utilizzando la variet di Aloe arborescens. Criteri di ammissibilit erano come segue: istologicamente provata metastatico tumore solido; diagnosi istologica di cancro ai polmoni o tratto gastrointestinale tumore; lesioni misurabili, nessun precedente chemioterapia per malattia metastatica; nessuna possibilit di tollerare il pi aggressivo polychemotherapies causa di basso rendimento stato (PS), et e/o concomitante importanti malattie mediche diverso da cancro; Nessuna metastasi cerebrale e nessun tumore doppia. La malattia metastatica stata fondata da TAC e/o NMR o PET. Inoltre la diagnosi del povero stato clinico stata istituita in base alla PS bassa e/o concomitanti malattie mediche rilevanti diverso da cancro. Il protocollo sperimentale stato spiegato ad ogni paziente, ed stato ottenuto il consenso scritto Trattamenti. Secondo per tumore istotipo, siti di metastasi e tipo di chemioterapia, pazienti sono stati randomizzati a ricevere solo la chemioterapia o la chemioterapia pi aloe. Chemioterapia consisteva di cisplatino (CDDP) plus etoposide (VP16) o download vinorelbina (VNR) per cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti con buono o cattivo stato clinico rispettivamente; CDDP plus VP-16 per carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC); oxaliplatino basso dosaggio (OXA) plus 5-fluorouracile (5-FU) per il cancro colorettale; Download 5-FU per cancro gastrico e download gemcitabina (GEM) per adenocarcinoma del pancreas.

Tabella I. Le caratteristiche cliniche di 240 pazienti con tumori solidi trattate con chemioterapia (CT) da soli o CT pi aloe.

CDDP e VP-16 hanno avuto i.v. a 20 mg/m2 a 100 mg/m2 per 3 consecutivi giorni ogni 21 giorni, corrispondente a un completo ciclo chemioterapico. OXA fu dato i.v. a 85 mg/m2 nei giorni 1 e 8, in associazione con 5-FU e i Folati (FA) a una dose di 500 mg/m2 e 10 mg/m2, rispettivamente, a giorni 18 e l5, ripetendo il ciclo ogni 28 giorni. VNR fu dato settimanale a 25 mg/m2 download 5-FU consisteva di 375 mg/m2. , in associazione con FA alla dose di 10 mg/m2. Infine, GEM fu dato settimanale a 1.000 mg/m2 Aloe. arborescens fu dato oralmente ad una dose di 10 ml thrice quotidiano di una miscela composta da 300 g di Aloe fresca lascia in 500 g di miele pi 40 ml di alcool al 40%, ogni giorno, senza interruzione, durante o dopo la chemioterapia, fino alla progressione della malattia, a partire da 6 giorni prima dell'inizio della chemioterapia. Miscela di Aloe stato fornito da Deca (Isernia, Italia). La risposta clinica e la tossicit sono state valutate secondo i criteri del WHO. PS stata valutata dal punteggio del Karnowsky. Le risposte cliniche sono state valutate radiologico dopo almeno tre cicli di chemioterapia, ripetendo la stessa indagine radiologica utilizzata prima dell'inizio della chemioterapia, tra cui la TAC, PET e NMR I pazienti sono stati monitorati settimanale da prove di laboratorio sistematiche. Conta dei linfociti era determinati dall'analisi hemochromocytometric. La valutazione dei sintomi soggettivi, come la stanchezza e l'astenia, stata valutata da un singolo report. Analisi statistica. I risultati sono stati analizzati statisticamente dai test chi-quadro, dello studente

test t e analisi della varianza, come appropriato. Le curve di sopravvivenza erano tracciate dal metodo Kaplan-Meier e statisticamente valutate mediante la prova di registro-rango. Le differenze erano considerate statisticamente significativa quando i valori di p erano < 0,05. I risultati Risultati delle caratteristiche cliniche dei pazienti sono riportate nella tabella I. Come mostrato, i due gruppi di pazienti trattati con chemioterapia da soli, o chemioterapia plus aloe era ben comparabili per le principali variabili prognostici, includin ghistotype, siti di metastasi, PS e l'et. La risposta clinica osservata nei due gruppi di pazienti sono riportati nella tabella II. Tabella II. Risposta clinica (WHO criteri) nei pazienti di tumore solido metastatico 240 trattate con chemioterapia (CT) o CT plus Aloe.

CDDP: Cisplatino; VP16: l'etoposide; VNR: vinorelbina; OXA: oxaliplatino; 5-FU: 5-fluorouracile; FA: acido folinico; GEM: gemcitabina; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; SD: malattia stabile; DC: controllo delle malattie (CR + PR + SD); PD: malattia progressiva. * p < (0.025 vs CT; ** p < 0,01 vs CT

Considerando la complessiva histotypes del tumore, le percentuali di completare risposte (CR) e parziale (PR) realizzato in pazienti trattati in concomitanza con aloe erano significativamente pi elevate rispetto a quelli che hanno ricevuto da soli la chemioterapia (40/119 (34%) vs. 23/121 (19%), p < 0,01). Si verificato un CR in 12/119 (10%) pazienti trattati in concomitanza con aloe e solo 4/121 (3%) pazienti trattati con chemioterapia da soli. Questa differenza era statisticamente significativa (p < 0,01). Malattia stabile (SD) stato raggiunto in 37/121 (31%) pazienti trattati con chemioterapia da soli e in 40/119 (34%) pazienti che hanno ricevuto un'amministrazione aloe concomitante. Il controllo delle malattie (DC = CR + PR + SD) ottenuti in pazienti trattati in concomitanza con aloe ha mostrato una percentuale nettamente superiore a quello trovato in pazienti che hanno ricevuto da soli la chemioterapia (80/119 (67%) vs. 60/121 (50%), p < l 0.0). Per quanto riguarda la risposta clinica in relazione al tumore istotipo, il tasso di risposta oggettiva del tumore (CR + PR) realizzato nel gruppo di pazienti SCLC concomitanza trattati con aloe stata significativamente superiore a quello trovato nel gruppo di chemioterapia da soli (14/23 (61%) vs 8/22 (36%), p < 0,05). Inoltre, la percentuale di CR fu anche significativamente pi elevata nei pazienti SCLC trattati in concomitanza con aloe (6/23 (26%) vs. 2/22 (9%), p < 0,05). Analogamente, la risposta di tumore oggettivi (CR + PR) osservata nei restanti histotypes tumore, compreso il cancro colorettale, cancro gastrico e adenocarcinoma del pancreas, era costantemente superiore in pazienti trattati in concomitanza con aloe, senza differenze statisticamente significative. La figura 1 illustra le curve di sopravvivenza a 3 anni realizzate in pazienti trattati con chemioterapia da soli o chemioterapia plus aloe. Come mostrato, la percentuale di sopravvivenza a 3 anni ottenuto in pazienti trattati in concomitanza con aloe era significativamente superiore a quello trovato nel gruppo di chemioterapia solo (p < l 0.0). Per quanto riguarda la sopravvivenza in relazione al tumore istotipo, la percentuale di sopravvivenza di 3 anni realizzato in SCLC sia NSCLC pazienti trattati in concomitanza con aloe era significativamente superiore a quello ottenuto in quelli trattati con chemioterapia da soli (p < 0,05). La sopravvivenza stato anche pi a lungo in tutte le altre histotypes di tumore trattate con chemioterapia plus aloe, senza differenze statisticamente significative. Aloe era ben tollerato in tutti i pazienti e sono stati osservati effetti indesiderabili metabolici. Inoltre, nessuna tossicit relativi aloe verificato, compresi vomito e diarrea. Da un punto di vista immunobiologica, numero medio di linfociti diminuito e aumentato dopo chemioterapia in pazienti trattati con chemioterapia da soli o chemioterapia plus aloe, rispettivamente, anche se nessuna di queste differenze sono state statisticamente significativa. Tuttavia,

come illustrato nella figura 2, il medio dei linfociti numero medio osservato dopo terapia nei pazienti trattati in concomitanza con aloe stata significativamente superiore a quello osservato nel gruppo trattate con chemioterapia da soli (p < 0,05), mentre nessuna differenza fu visto prima dell'inizio del trattamento.

Nella figura. Curve di sopravvivenza a 3 anni osservati in 240 pazienti con tumore solido metastatico trattate con chemioterapia da soli o chemioterapia plus aloe. Infine, la chemioterapia era sostanzialmente meglio tollerati in pazienti trattati in concomitanza con aloe. In particolare, l'occorrenza di astenia e/o la stanchezza era significativamente meno frequente nei pazienti trattati in concomitanza con aloe rispetto a quelli che hanno ricevuto da soli la chemioterapia (31/119 (26%) vs 56/121 (46%), p < 0,01). Analogamente, costipazione indotta da VNR era significativamente meno frequenti nel gruppo aloe rispetto in pazienti trattati con VNR da soli (3/17 (18%) vs. 12/17 (71%), p < l 0.0). Inoltre, la neurotossicit indotta da OXA, con disturbi paresthesic, era anche meno frequenti nei pazienti che hanno ricevuto aloe rispetto a quelli trattati con chemioterapia solo (6/21 (29%) vs. 9/21(43%)), senza differenze statisticamente significative. stata trovata nessun altra differenza importante nel caso di effetti collaterali.

Discussione Discussione dei risultati di questo studio confermano precedenti indagini cliniche preliminari che avevano gi dimostrato l'efficacia di aloe estratti nella terapia palliativa dei pazienti con cancro metastatico incurabile, sia per migliorare la qualit della loro vita, o per prolungare il tempo di sopravvivenza (22). Oltre a questi risultati precedenti, questo studio dimostra l'efficacia di aloe in associazione con chemioterapia per il cancro, almeno nei pazienti con scarso stato clinico a causa del PS bassa o importanti malattie mediche, nel quale l'attivit terapeutica di chemioterapia da soli generalmente bassa. Pertanto, estratti di aloe possono esercitare non solo un effetto diretto oncostatic, ma anche di migliorare l'efficacia della chemioterapia in termini di sia tasso di regressione del tumore e tempo di sopravvivenza, nonch ridurre alcuni tossicit. Inoltre, tempo di sopravvivenza prolungata indotta da aloe era costantemente associato con una migliore qualit della vita, almeno in termini di sollievo di astenia e fatica. Aloeinduced aumento di chemioterapia citotossica efficacia sembrano essere particolarmente evidente in SCLC, a causa della sua natura neuroendocrino. Questa prova non sorprendente, poich gli studi sperimentali avevano gi dimostrato che la propriet oncostatic delle sostanze aloe sono pi pronunciate contro le linee di cellule di tumori neuroendocrini (13). In ogni caso, indotta da aloe aumento della chemioterapia anticancro efficacia dipenderebbe non solo sulle molecole forniti da antiproliferativa d'azione, ma anche sull'attivit delle sostanze immunomodulanti, come ad esempio acemannan (8, 14). Una combinazione particolarmente interessante potrebbe essere rappresentata dall'associazione tra VNR e aloe nel trattamento del NSCLC, poich aloe sembrava aumentare la potenza citotossica VNR, oppure per correggere l'effetto collaterale pi frequente di VNR, quella di costipazione grave. La combinazione di biochemotherapeutic di VNR plus aloe cos potrebbe costituire una terapia molto ben tollerata e attiva per i pazienti NSCLC, compresi quelli con povero stato clinico. Ovviamente, il basso numero di pazienti per il singolo tumore istotipo non consente conclusioni definitive di trattamento tra i vari histotypes di tumore solido tramite la terapia di combinazione di aloe e chemioterapia. La percentuale relativamente bassa di risposte mostrato da questo studio per un singolo istotipo rispetto a quella riportati nella letteratura potrebbe dipendere il povero stato clinico dei pazienti. In ogni caso, ulteriori studi dovranno indagare meglio l'impatto reale di una terapia concomitante aloe sulla vita di pazienti trattati con chemioterapia con cancro avanzato tramite scale pi appropriate per la qualit della vita. Inoltre, dato che lo studio non fu accecato, possono verificarsi pi pregiudizi.

Nella figura: Numero di linfociti osservati prima e dopo il trattamento chemioterapico in 240 pazienti con tumore solido metastatico trattate con chemioterapia da soli o chemioterapia plus aloe. * p < 0,05 vs chemioterapia. Quindi, gli studi randomizzati doppio cieco sar necessari confermare questi risultati promettenti. Infine, ulteriori studi devono essere eseguiti per stabilire se gli estratti di aloe possono anche migliorare l'efficacia della chemioterapia in pazienti con buono stato clinico. Futuri studi clinici con aloe singole molecole, come l'aloe-emodine e acemannan per le loro propriet immunomodulanti e antiproliferativa, rispettivamente, potrebbero consentire ulteriori vantaggi nel trattamento delle neoplasie umane. Diversi studi recenti (23-27) hanno contribuito a definire meglio il meccanismo dell'attivit anticancro di aloe. Tuttavia, l'esatto meccanismo del suo effetto anti-tumorale immunomodulatorie deve ancora essere stabilito in dettaglio. Di conseguenza, gli studi successivi, valutando i biomarcatori immuni pi importanti, vale a dire IL - 2, IL-12, IL-6, IL-10, TGF- e linfociti t regolatore, sar fondamentale per stabilire l'influenza di aloe sulla rete citochina anticancro.