Leucemia Granuloctica Crnica.

La Leucemia Granuloctica Crnica (LGC) tambin conocida como Leucemia Mielgena Crnica (LMC), es una enfermedad en la que la mdula sea produce demasiados Glbulos blancos. La mdula sea es el tejido esponjoso que se encuentra en los huesos, la cual produce glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas. Esta enfermedad crece a partir de las clulas que producen los glbulos blancos. Normalmente, las clulas de la mdula sea llamadas blastos se transforman al madurar en varios tipos de glbulos diferentes, los cuales tienen funciones especficas en el cuerpo. La LGC afecta a los blastos que se estn transformando en glbulos blancos llamados granulocitos. Los blastos no maduran y se vuelven demasiado numerosos. Estas clulas blsticas inmaduras luego se encuentran en la sangre y en la mdula sea. En la mayora de las personas con LGC, el material gentico (los cromosomas) de las clulas leucmicas presenta una caracterstica anormal llamada cromosoma Filadelfia. Este cromosoma por lo general no desaparece, incluso despus del tratamiento. La leucemia puede ser aguda (que progresa rpidamente con muchos blastos inmaturos) o crnica (que progresa lentamente con clulas cancerosas con una apariencia ms madura). La Leucemia Granulocitica Crnica progresa lentamente y por lo general se da en personas de edad media o avanzada, aunque tambin se puede dar en nios. Curso de la LGC. Una vez que se ha diagnosticado la Leucemia Granuloctica Crnica, se podran llevar a cabo ms pruebas para determinar si las clulas leucmicas se han diseminado a otras partes del cuerpo, como por ejemplo al cerebro. Este procedimiento se conoce con el nombre de clasificacin por etapas. La LMC progresa en varias fases, las cuales a su vez sirven de etapas en la planificacin del tratamiento. Las siguientes etapas se usan para la clasificacin de la Leucemia Granuloctica Crnica: Fase crnica: Hay pocas clulas blsticas en la sangre y en la mdula sea, y puede no haber sntomas de leucemia. Esta fase puede durar desde varios meses hasta varios aos. Fase acelerada: Hay ms clulas blsticas en la sangre y en la mdula sea, y menor cantidad de clulas normales. Fase blstica: Ms del 30% de las clulas de la sangre o la mdula sea son clulas blsticas. La fase blstica de la LGC a veces se llama "crisis blstica". Algunas veces las clulas blsticas forman tumores fuera de la mdula sea, en lugares como los huesos o los ndulos linfticos. Los ndulos linfticos son estructuras pequeas en forma de frijol que se encuentran por todo el cuerpo y cuya funcin es producir y almacenar clulas que combaten las infecciones.

Hallazgos fsicos. La Leucemia Granuloctica Crnica causa un rpido crecimiento de las clulas hematopoyticas inmaduras (precursoras mieloides) en la mdula sea, la sangre y los tejidos corporales. La Leucemia Granuloctica Crnica se agrupa en varias fases.

Crnica Acelerada Blstica

La fase crnica puede durar meses o aos y la enfermedad se puede presentar con pocos sntomas o ser asintomtica durante ese tiempo. La mayora de las personas reciben el diagnstico durante esta etapa, cuando les estn haciendo exmenes de sangre por otras razones. La fase acelerada es una fase ms peligrosa durante la cual las clulas de la leucemia se multiplican con mayor rapidez. Esta etapa puede estar asociada con fiebre (sin infeccin), dolor seo e inflamacin del bazo. Sin tratamiento, la Leucemia Granuloctica Crnica progresa a una fase de crisis hemoblstica. Se puede presentar sangrado e infeccin debido a la insuficiencia de la mdula sea. Entre otros posibles sntomas estn:

Sangrado y hematomas Sudoracin excesiva (sudores fros) Fatiga Fiebre baja Presin bajo las costillas izquierdas a causa de la inflamacin del bazo Erupcin: pequeas marcas puntiformes y rojas en la piel (petequias) Debilidad.

Hallazgos de laboratorio. Dependen de la fase de la enfermedad (crnica, acelerada o blstica), su edad, otros factores de pronstico y la disponibilidad de un donante de clulas madre con tejido compatible. Fase crnica: El tratamiento convencional para la LGC en fase crnica es un inhibidor de la tirosina cinasa (TKI), y el imatinib (Gleevec), nilotinib (Tasigna), o dasatinib (Sprycel). Para el imatinib, la dosis inicial que usualmente se administra es 400 mg al da. Si este medicamento deja de surtir efecto (o en realidad nunca funcion bien en lo absoluto) se puede aumentar la dosis. Otra opcin es usar uno de los otros inhibidores de la tirosina cinasa, tal como dasatinib o nilotinib. Estos medicamentos tambin se pueden usar si el paciente no puede recibir imatinib debido a los efectos secundarios que causa este medicamento.

Fase acelerada Durante la fase acelerada, las clulas de la leucemia comienzan a acumularse en el cuerpo ms rpidamente, y esto causa sntomas. Con frecuencia las clulas de la leucemia adquieren nuevas mutaciones genticas, lo que les ayuda a crecer y tienden a reducir la eficacia de los tratamientos. Las opciones de tratamiento para la LGC en fase acelerada dependen de los tratamientos que ya haya recibido el paciente. En general, las opciones son similares a las de los pacientes con LGC en fase crnica, pero los pacientes con LGC en fase acelerada tienen menos probabilidades de presentar una respuesta a largo plazo a cualquier tratamiento. El imatinib es una opcin para la mayora de las personas, pero frecuentemente a dosis mayores que las que se usan para la LGC en fase crnica. La mayora de los pacientes en esta fase pueden responder al tratamiento con imatinib, pero estas respuestas no parecen durar tanto tiempo como en los pacientes en fase crnica. Aun as, aproximadamente la mitad de los pacientes sobreviven despus de 4 aos. Los medicamentos ms recientes, como el dasatinib y el nilotinib se usan a menudo en esta fase, y otros medicamentos estn bajo estudio. El interfern es otra opcin, pero tambin es mucho menos eficaz en esta fase que en la fase crnica. Aproximadamente un 20% de los pacientes presenta alguna respuesta a la quimioterapia, pero usualmente estas respuestas duran menos de 6 meses. Un trasplante alognico de clulas madre puede ser la mejor opcin para la mayora de los pacientes que son lo suficiente jvenes para ser elegibles. Aproximadamente de 20 a 40% de los pacientes con LGC en fase acelerada sobreviven varios aos despus de un trasplante de clulas madre. La mayora de los mdicos prefieren que la leucemia est bajo control, de preferencia en remisin, antes de comenzar el procedimiento de trasplante. Frecuentemente se usa quimioterapia para lograr esto. En algunos casos, el autotrasplante de clulas madre puede ser una opcin para tratar de regresar la LGC a la fase crnica, aunque es muy improbable que esto cure la enfermedad. Fase blstica En la fase blstica de la LGC, las clulas de la leucemia se vuelven ms anormales. La enfermedad acta como una leucemia aguda, los nmeros de clulas sanguneas aumentan y los sntomas aparecen o se vuelven ms graves. Para aquellas personas con LGC en la fase blstica que an no reciben tratamiento, una dosis alta de imatinib puede ser eficaz, aunque funciona en un nmero menor de personas y por periodos de tiempo ms breves que cuando se usa en las primeras fases de la enfermedad. Los nuevos agentes dasatinib y nilotinib parecen ser mejores en esta fase, particularmente si no han sido utilizados anteriormente. Los pacientes que responden a estos medicamentos tal vez an quieran considerar un trasplante de clulas madre, si es posible.

Con mayor frecuencia las clulas de leucemia de esta fase actan como clulas de una leucemia mieloide aguda, pero a menudo son resistentes a los medicamentos quimioteraputicos que se usan normalmente para tratar la LMA. La quimioterapia convencional para la LMA producir remisin aproximadamente en uno de cada cinco pacientes, pero con frecuencia es de corta duracin. Si esto ocurre, puede ser la oportunidad para considerar algn tipo de trasplante de clulas madre. Un nmero ms pequeo de pacientes tienen clulas blsticas que actan como clulas de la leucemia linfoblstica aguda. Estas clulas son ms sensibles a los medicamentos quimioteraputicos. Se pueden inducir remisiones en aproximadamente la mitad de estos pacientes con medicamentos tales como vincristina, prednisona y doxorubicina, junto con imatinib, si an no se ha administrado. Estos pacientes estn a riesgo de que la leucemia se propague al sistema nervioso central, de modo que muchas veces reciben infusiones de medicamentos quimioteraputicos (citarabina, o metotrexato) en el lquido cefalorraqudeo. La radioterapia en el cerebro es otra opcin pero se usa con menos frecuencia. El SCT alognico tiene menos xito en la LGM en fase blstica que en las fases anteriores, y la tasa de sobrevivencia a largo plazo es menor de un 10%. Aun as, es la nica opcin conocida que pudiera curar la enfermedad. Es ms probable que sea eficaz si la LGC se puede regresar a la fase crnica antes del trasplante. Como la mayora de los pacientes con LGC en fase blstica no se puede curar, es importante proporcionar tratamiento paliativo (cuyo propsito principal es aliviar los sntomas, no curar la enfermedad). La radioterapia puede ayudar a reducir el tamao de un bazo inflamado o reducir el dolor de las reas del hueso daadas por la leucemia. La quimioterapia (usualmente con medicamentos tales como la hidroxiurea) puede aliviar algunos sntomas durante algn tiempo. Cromosoma Philadelfia. Los cromosomas son unas estructuras compuestas de material gentico (ADN) que estn en el ncleo de las clulas y determinan el aspecto y funcin de las mismas. La alteracin de la clula madre que da lugar a la LGC consiste en que dos de sus cromosomas, el 22 y el 9, intercambian entre s parte de su material gentico. Como resultado de ello se forma un cromosoma anmalo, llamado cromosoma Filadelfia por haberlo descubierto investigadores de esa ciudad americana. El cromosoma Filadelfia (conocido de forma abreviada como cromosoma Ph) es en realidad un cromosoma 22 de tamao menor de lo normal, al haber perdido parte de su material gentico, que ha ido a parar al cromosoma 9. La gran mayora de los casos de LGC son Ph-positivos, es decir, que las clulas leucmicas tienen el cromosoma Filadelfia. El intercambio de material gentico entre los cromosomas 22 y 9 hace que se pongan en contacto dos genes (estructuras formadas por ADN que transmiten ia herencia gentica): el gen BCR (localizado en el cromosoma 22) y el ABL (localizado en el cromosoma 9). La unin de estos dos genes da lugar a la aparicin de un gen anormal, el oncogn BCR-ABL.

El oncogn BCR-ABL El oncogn BCR-ABL est presente en las clulas de la mdula sea y de la sangre de los enfermos con LGC (pero no en las clulas de otros rganos) y es el responsable de que aparezca la enfermedad, ya que fabrica una protena anmala (la protena tirosincinasa BCR/ABL) que hace que la mdula sea produzca de manera incontrolada una gran cantidad de clulas anormales, que acaban sustituyendo a las normales. Debido a esta intensa proliferacin de las clulas de la mdula sea (o clulas mieloides) a la LGC se la incluye dentro de un grupo de enfermedades de la sangre, conocido como sndromes mieloproliferativos crnicos. Diagnstico diferencial. Un hemograma o conteo sanguneo completo (CSC) muestra un incremento en el nmero de glbulos blancos. Otros exmenes abarcan:

Biopsia y aspirado medular. Pruebas de sangre y mdula sea en busca de la presencia del cromosoma Filadelfia. Conteo de plaquetas.

Complicaciones. La crisis hemoblstica puede llevar a que se presenten complicaciones, incluyendo infeccin, sangrado, fatiga, fiebre inexplicable y problemas renales. La quimioterapia puede tener efectos secundarios serios, dependiendo de los frmacos utilizados. Protocolo clnico de hematologa oncloga. Supervisin de los resultados del tratamiento: la supervisin de la respuesta de sangre y de la mdula de un paciente es una parte muy importante del tratamiento. Usualmente se hace cada 3 a 6 meses durante los primeros 2 aos desde que se comienza a administrar imatinib. El nmero de clulas sanguneas se supervisa muy de cerca, y se analizan la sangre y la mdula sea para determinar si el cromosoma Filadelfia est presente. Si no se encuentra el cromosoma Filadelfia, se puede hacer la prueba de reaccin en cadena de la polimerasa(PCR), que es muy sensible, para ver si an hay pequeas cantidades de bcr-abl. Los mdicos observan las diferentes clases de respuestas al tratamiento: Respuesta hematolgica (usualmente ocurre en los primeros 3 meses de tratamiento) Cuando el nmero de clulas sanguneas regresa a la normalidad, no se observan clulas inmaduras en la sangre y el bazo recupera su tamao normal, se dice que se obtuvo una respuesta hematolgica completa (o CHR). Una respuesta hematolgica parcial es similar a la completa, pero no ocurren todas las condiciones mencionadas. Respuesta citogentica (puede aparecer despus de varios meses o ms)

Una respuesta citogentica completa (CCyR) ocurre cuando no se encuentran clulas con el cromosoma Filadelfia en la sangre o en la mdula sea. Una respuesta citogentica parcial ocurre cuando menos del 35% de las clulas an tienen el cromosoma Filadelfia. Una respuesta citogentica mayor (MCyR) incluye tanto las respuestas completas como las parciales. Una respuesta citogentica menor ocurre cuando 35 a 90% de las clulas an tienen el cromosoma Filadelfia. Respuesta molecular (se basa en los resultados de la prueba PCR) Una respuesta molecular completa (CMR) significa que no se pudo detectar bcrabl en la sangre del paciente con la prueba PCR. Una respuesta molecular mayor (MMR) significa que la cantidad de bcr-abl en la sangre es muy baja. Aproximadamente un 90% de las personas tienen una respuesta citogentica completa en un plazo de 5 aos a partir de que comienzan a recibir imatinib. Sin embargo, incluso si el cromosoma anormal no se puede ver, estas personas probablemente no sean curadas. Por ahora, los mdicos recomiendan que las personas tomen el medicamento de forma indefinida.

Otros tratamientos: el objetivo del tratamiento con uno de los inhibidores de la tirosina cinasa, es una respuesta hematolgica completa ms una respuesta citogentica completa. Si esto no ocurre, o si la leucemia empeora, existen varias opciones. Aumentar la dosis del medicamento. Esto ayuda a algunas personas, aunque la dosis mayor a menudo ha empeorado los efectos secundarios.

Cambiar a otro inhibidor de la tirosina cinasa, como de imatinib a dasatinib o nilotinib. El interfern o la quimioterapia pueden ser tratados para las personas que no pueden tomar estos medicamentos o para quienes stos no surten efecto. El trasplante de clulas madre puede ser una opcin, especialmente para personas jvenes que cuentan con un donante que tiene tejido compatible. Tratamiento de la LGC despus de un trasplante de clulas madre: algunas personas que reciben un trasplante de clulas madre pueden no presentar una respuesta completa. Si no presentan la enfermedad de injerto contra husped (Graftversus-host disease, GVHD), los mdicos pueden tratar de conseguir que su nuevo sistema inmunitario luche contra la leucemia. Una manera de hacer esto es reduciendo lentamente las dosis o suspendiendo la administracin de medicamentos supresores del sistema inmunitario que estn tomando. Esto se hace con mucho cuidado para tener un efecto contra la leucemia sin presentar un GVHD significativa. Durante este tiempo los pacientes se supervisan atentamente. Otra estrategia que ayuda a algunos pacientes es una infusin de linfocitos donados (donor lymphocyte infusion, DLI), en la que el paciente recibe linfocitos de la persona que don las clulas madre para el trasplante. Esto puede inducir una reaccin inmunitaria contra la leucemia. El interfern tambin puede ser til.

Si los pacientes presentan GVHD despus de un trasplante de clulas madre, la estimulacin adicional del sistema inmunitario probablemente no ayudar. Estos pacientes frecuentemente reciben tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa, como imatinib.