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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Enfermedades de la neurohipfisis. Diabetes inspida. Sndrome de secrecin inadecuada de ADH.

I. Runkle de la Vega, R. Boente Varela, N. Garca de la Torre Lobo y A. Charro Salgado
Servicio de Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid.

Etiopatogenia diabetes inspida. Puede ser por dficit en la secrecin de ADH (diabetes inspida central), por resistencia renal a la accin de la ADH (diabetes inspida nefrognica), por incremento de su catabolismo (diabetes inspida gestacional) o por incremento en la ingesta de agua (polidipsia primaria). Fisiopatologa. La osmolaridad sangunea nunca subir excesivamente en el paciente con el sndrome de diabetes inspida, si puede beber agua ad libitum y si no presenta afectacin de la sed. Clnica. El inicio de la poliuria y la polidipsia puede ser brusco en la diabetes inspida central, mientras que suele ser gradual en la diabetes inspida nefrognica. El hipocorticismo puede enmascarar una diabetes inspida central parcial. Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la diabetes inspida central y de la gestacional es la DDAVP, intranasal u oral, comenzando con una dosificacin nocturna que permita un sueo ininterrumpido. El tratamiento de eleccin de la diabetes inspida nefrognica es la hidroclorotiazida, que se puede combinar con amiloride o con indometacina. Definicin de SIADH. Es un cuadro de hiponatremia hipotnica con una insuficiente dilucin urinaria, en ausencia de hipovolemia (con o sin tercer espacio), hipotensin, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, vmitos prolongados, u otros estmulos fisiolgicos no osmticos de la ADH, en el que la secrecin de ADH es inadecuadamente elevada. Fisiopatologa del SIADH. El SIADH inducir un descenso en la osmolaridad plasmtica nicamente en caso de aporte de agua superior a su eliminacin, fundamentalmente por la orina. Clnica de la hiponatremia por SIADH. Es fundamentalmente neurolgica, y es funcin del grado de hiponatremia y de la velocidad del desarrollo de la misma. La hiponatremia moderada crnica es bien tolerada. Tratamiento. En casos leves agudos o subagudos se ensayar la restriccin hdrica; en casos graves se iniciar tratamiento con sueros salinos hipertnicos. En la hiponatremia crnica es eficaz la demeclociclina.

Introduccin
La arginina-vasopresina (AVP), una hormona de 9 aminocidos, es la hormona antidiurtica (ADH) del humano. Es un regulador esencial del agua corporal, al inhibir directamente su secrecin renal, por lo cual influye directamente en la osmolaridad urinaria y sangunea, o dicho de otra manera, la concentracin de solutos en el agua corporal. Para entender la importancia de esta hormona y su regulacin solamente es necesario recordar que todo organismo vivo, sin excepcin, unicelular o multicelular, trabaja activamente para mantener concentraciones de solutos en su interior diferentes al medio externo, como lo hacen nuestras propias clulas, lo que explica la presencia de pptidos similares a nuestra AVP no solamente en vertebrados, sino tambin en organismos unicelulares. La patologa inducida por el dficit y, sobre todo, por el exceso de la ADH, conlleva una morbimortalidad elevada si no se diagnostica y trata de forma precoz. No obstante, la secrecin inadecuada de ADH (SIADH) a menudo se infradiagnostica, o se diagnostica solamente cuando la hiponatremia desarrollada ya es intensa.

ADH
Sntesis
La AVP, o ADH, se sintetiza fundamentalmente en las cabezas neuronales de las porciones magnocelulares de los ncleos supraptico y paraventricular del hipotlamo, y se
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ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPFISIS. DIABETES INSPIDA. SNDROME DE SECRECIN INADECUADA DE ADH

transporta unida a la neurofisina II a lo largo del axn y por el tallo hipofisario (sistema tbero-infundibular) hasta terminaciones nerviosas en la neurohipfisis, rgano del sistema nervioso central (SNC) inmediatamente posterior a la adenohipfisis en la silla turca, que almacena y segrega ADH y oxitocina al sistema circulatorio. Otros tractos neuronales ADH se originan en los mismos ncleos hipotalmicos para proyectar sus terminaciones nerviosas a la eminencia media, desde donde tambin se segrega ADH directamente al sistema sanguneo. Tanto la AVP como la neurofisina II son protenas que comparten un mismo gen, en el cromosoma 20. La AVP tambin se sintetiza en la porcin parvocelular del ncleo paraventricular, en las mismas neuronas que sintetizan la CRH, con terminaciones nerviosas en la eminencia media. La ADH parvocelular es parte del eje hipotlamohipofisario-adrenal, y estimula la secrecin pituitaria de la ACTH, sinrgicamente con la CRH, mientras que la ADH magnocelular est bajo el control de la osmolaridad y de los barorreceptores.

Mecanismo de accin
La accin fisiolgica ms importante de la ADH es el control de la eliminacin de agua libre por el rin. En el tbulo colector incrementa la permeabilidad al agua mediante su unin a receptores especficos V2 en la membrana de las clulas tubulares, lo que pone en marcha un sistema AMP-cclico proteincinasa A-dependiente, que permite la reabsorcin de agua siguiendo el gradiente osmolar existente entre el lquido intraluminal y el intersticio renal, a travs de los canales de la aquaporina-2. Tambin acta sobre el asa ascendente de Henle, facilitando la generacin de la hipertonicidad medular renal. Asimismo ejerce un efecto vasoconstrictor, a travs de receptores V1a, arteriales y arteriolares, de importancia sobre todo en casos de deplecin de volumen sanguneo y/o descensos importantes en la tensin arterial.

Diabetes inspida
Control de la secrecin de la ADH
Osmolaridad En condiciones normales, las concentraciones circulantes de ADH guardan una relacin estricta con cambios en la osmolaridad sangunea. Una disminucin en la osmolaridad sangunea de 1% a 2 % suprime la secrecin de ADH a niveles que permiten una mxima diuresis de agua. Un pequeo incremento induce rpidamente una mayor secrecin de ADH, permitiendo antidiuresis y una nueva hemodilucin hasta alcanzar la osmolaridad fisiolgica del individuo, que se halla habitualmente entre 275 y 295 mOsm/kg. Esta respuesta a la hemoconcentracin se inicia con incrementos de la osmolaridad menores que los precisos para inducir la sed. La osmolaridad de la sangre depende sobre todo de la concentracin de solutos que no atraviesan fcilmente la membrana celular y, por tanto, no presentan concentraciones similares dentro y fuera de las clulas. En condiciones normales, la variable ms determinante de la osmolaridad extracelular es la concentracin de sodio y de sus aniones. La urea y la glucosa habitualmente contribuyen poco, al difundir rpidamente a travs de la membrana. No obstante, en condiciones de hiperglucemia intensa, la glucemia pasa a ser un factor importante en la osmolaridad. Barorregulacin La secrecin de ADH tambin responde a cambios en la presin arterial y el volumen sanguneo, a travs de barorreceptores auriculares, articos y carotdeos. En casos de hipovolemia marcada, como puede ocurrir tras una hemorragia, el estmulo a la secrecin de ADH ser suficientemente importante para elevar los niveles circulantes de la hormona, incluso en presencia de una osmolaridad sangunea baja. Nusea y vmito La nusea y el vmito son estmulos especialmente poderosos de la secrecin de ADH, independientemente de la osmolaridad sangunea baja.
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La diabetes inspida es un sndrome caracterizado por la excrecin anmala de grandes volmenes de orina diluida, con diuresis tpicamente superior a 3 litros en 24 h, y una osmolaridad urinaria inferior a 300 mOsm/kg, en ausencia de la glucosuria asociada con diabetes mellitus mal controlada. Esta poliuria conlleva casi siempre una polidipsia.

Etiopatogenia (tabla 1)
Diabetes inspida central Probablemente el tipo ms frecuente de diabetes inspida es la diabetes inspida central (DIC) o neurognica, secundaria a un dficit en la secrecin de ADH. De intensidad variable, su presentacin clnica suele responder a la destruccin/afectacin de osmorreceptores hipotalmicos, las porciones magnocelulares de los ncleos supraptico (SO) y paraventricular (PV), o las porciones superiores de los tractos supraptico infundibular. El dao a la neurohipfisis tambin puede inducir diabetes inspida, aunque en esos casos suele ser transitoria, al poder seguir segregndose ADH al sistema sanguneo a travs de la eminencia media. La DIC puede ser de causa gentica, congnita, adquirida e idioptica (tabla 2). La forma gentica ms frecuente se caracteriza por un dficit de ADH que no se manifiesta clnicamente hasta la infancia, o incluso en la edad adulta, de intensidad variable, aunque pueda ser progresiva. Se asocia a diversas mutaciones en el gen ADH-neurofisina II, y es de herencia autosmica dominante. Se ha propuesto que la causa de esta enfermedad es la acumulacin de precursores anmalos de ADH dentro de la neurona, que con el tiempo llevan al dao y a la muerte celular1. La diabetes inspida familiar puede asociarse al sndrome de Wolfram, caracterizado tambin por diabetes mellitus, atrofia ptica y sordera. La herencia es autosmica recesiva de penetrancia variable. En este cuadro, la mutacin en el gen que codifica la protena transmembrana wolframina conMedicine 2004; 9(13): 798-806

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

TABLA 1 TABLA 2

Sndrome de diabetes inspida. Etiologa

Dficit en la secrecin de ADH: diabetes inspida central Incremento del catabolismo de la ADH Diabetes inspida gestacional Resistencia a su accin renal: diabetes inspida nefrognica Gentica Mutaciones en el gen del receptor vasopresina V2 (recesivo ligado al X) Mutaciones en el gen de Aquaporina-2 (autosmico recesivo) Mutaciones en el gen de Aquaporina-2 (autosmico dominante) Adquirida Medicamentosa: litio, demeclociclina, metoxiflurano, anfotericina B, rifampicina, cisplatino, foscarnet Metablico: hipercalcemia, hipercalciuria, hipopotasemia Neoplsica: sarcoma Infiltrativa: amiloidosis renal Vascular: anemia falciforme Idioptica Polidipsia primaria Psicognica: esquizofrenia, enfermedad obsesiva Dipsognica (anomala de la sed) Traumatismo craneoenceflico Granulomas Infecciones (meningitis tuberculosa) Enfermedades desmielinizantes (esclerosis mltiple) Medicamentoso (carbamacepina) Idioptico Yatrognica (insistencia en que el paciente beba mucho agua)

Causas de la diabetes inspida central

Gentica Mutaciones en el gen de la AVP/neurofisina II, autosmico dominante (probable acumulacin txica de precursores de la AVP) Mutacin en el gen de la AVP/neurofisina II, autosmico recesivo Asociada al sndrome de Wolfram, autosmico recesivo Ligada al cromosoma X recesivo Congnita Displasia septo-ptica Defectos de la lnea media Sndromes holoprosenceflicos Agenesia e hipogenesia de la hipfisis Adquirida Neoplasias primarias de la regin hipotlamo-hipofisaria Craneofaringioma Disgerminoma Adenoma hipofisario Meningioma Neoplasias metastsicas Cncer de pulmn Cncer de mama Neoplasias hematolgicas Leucemia granuloctica Linfomas Granulomas Histiocitosis Xantoma diseminatum Sarcoidosis Autoinmune Infundbulo neurohipofisitis linfocitaria Lupus eritematoso Granulomatosis de Wegener Esclerodermia Vascular Sndrome de Sheehan Encefalopata hipxica Aneurisma carotdeo Infecciosa Meningitis Toxoplasmosis Encefalitis vrica Toxinas Veneno de serpiente Tetrodotoxina Idioptica
AVP: arginina-vasopresina.

lleva la prdida de neuronas magnocelulares suprapticas, as como alteraciones en los precursores de la ADH2. Pero las causas ms frecuentes son adquiridas: ciruga o traumatismo craneal, enfermedades infiltrativas, tumores, idioptica y posiblemente la autoinmune. Un estudio realizado sobre 79 nios y jvenes adultos con DIC revel que ms de la mitad de los casos eran idiopticos (41 casos), seguidos en frecuencia por tumorales (18 casos), histiocitosis de clulas de Langerhans (12 casos), con 5 casos familiares y uno autoinmune3. No obstante, otros autores consideran que hasta la mitad de las diabetes inspidas clasificadas como idiopticas podran ser autoinmunes no diagnosticadas4. Esos casos se caracterizan por la infiltracin linfocitaria de la neurohipfisis y del tallo hipofisario, y pueden asociarse a la hipofisitis linfocitaria, o a otra patologa endocrina autoinmune. En ocasiones, se puede detectar la presencia de anticuerpos anticitoplasmticos de clulas secretoras de ADH. La diabetes inspida postciruga es frecuente tras ciruga hipotalmica o hipofisaria, afectando hasta un 31% de los pacientes en las primeras 24 horas tras ciruga transesfenoidal y persistiendo en un 6% a la semana5. A diferencia de otros tipos de DIC, puede tener un patrn trifsico. Un perodo de DI inicial por dao de neurohipfisis puede ser seguido por SIADH, habitualmente a la semana de la ciruga, como consecuencia de liberacin de ADH de terminaciones nerviosas daadas, antes de una ltima fase de diabetes inspida.
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Diabetes inspida gestacional La diabetes inspida gestacional (DIG) es causada por la degradacin de la AVP en el embarazo por una vasopresinasa de produccin placentaria. Agrava DIC previas, y posiblemente no presente manifestaciones clnicas salvo en mujeres con dficits parciales previos. Suele ceder a las 2-3 semanas del parto. Diabetes inspida nefrognica La diabetes inspida nefrognica (DIN) puede deberse a una resistencia a la accin de la ADH a nivel del tbulo co56

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lector, a alteraciones en los mecanismos contracorriente (por ejemplo por dao medular), o a alteraciones en la reabsorcin de Na a nivel del asa de Henle. Puede ser de causa gentica o adquirida (tabla 1), siendo las genticas y las secundarias al tratamiento con litio o a la hipercalcemia las que ms se ven en la clnica. La causa gentica ms frecuente es la presencia de mutaciones en el gen del receptor V2 (VP2), sobre todo en las secuencias que codifican las porciones trans-membrana del receptor. Diferentes mutaciones se han asociado con variabilidad en el grado de la resistencia. En su forma ms grave, el recin nacido o lactante puede presentar episodios de deshidratacin e hipernatremia de repeticin. Se transmite de forma recesiva, ligado al cromosoma X. Otra causa de resistencia es la presencia de mutaciones en el gen de la aquaporina-2. El tratamiento crnico con litio se acompaa de una disminucin en la capacidad renal de concentracin de la orina en aproximadamente la mitad de los pacientes, aunque solamente un 20% presenten poliuria franca. Se han propuesto diferentes mecanismos por los que el litio podra producir DIN: disminucin del nmero de receptores V2, disminucin de la generacin de adenil-ciclasa, o hipoexpresin de la aquaporina-26. La hipopotasemia mantenida (< 3 mEq/l) y la hipercalcemia (> 11 mg/dl) tambin interfieren en la respuesta del tbulo colector a la accin de la ADH, aunque en el primer caso la poliuria es menos frecuente. Polidipsia primaria En la polidipsia primaria hay una disminucin en la secrecin de ADH secundaria a un exceso de la ingesta de agua, de causa psicognica, dipsognica o yatrognica. A diferencia de la DIC central o nefrognica, la poliuria es secundaria al incremento del volumen plasmtico circulante eficaz, en vez de que sea la ingesta de agua por sed consecuencia de la poliuria. La polidipsia psicognica no es infrecuente en pacientes psicticos, y ha sido atribuida tanto a la sensacin de sequedad de boca que puedan inducir determinados medicamentos psicotropos, como la creencia irracional de que esa ingesta de agua pueda ser beneficiosa. La dipsognica parece deberse a un grado de sed inadecuado para la osmolaridad sangunea del sujeto. Se puede presentar en el contexto de patologa cerebral multifocal con afectacin hipotalmica, tal como puede ocurrir en la tuberculosis, sarcoidosis, traumatismo craneoenceflico o esclerosis mltiple. Llamamos polidipsia primaria yatrognica al exceso de ingesta de agua secundario a consejos de profesionales sanitarios, o a veces a campaas de los medios de comunicacin.

estimula la sed en pacientes conscientes y sin alteracin de su respuesta de sed. El incremento en la ingesta de agua del sujeto frenar la deshidratacin y la hipernatremia. El paciente mantendr una osmolaridad y una natremia en lmites normales siempre y cuando pueda beber ad libitum. En el caso de la polidipsia primaria, el mecanismo es el contrario: un incremento en la ingesta de agua induce un aumento del agua corporal, con reduccin de la natremia y la osmolaridad sangunea. Como consecuencia, se inhibe la secrecin de ADH, lo que permite la eliminacin del exceso de agua por el rin.

Clnica de la diabetes inspida

Las caractersticas clnicas son poliuria, sed con polidipsia, nicturia y cansancio, al tener el paciente que levantarse repetidamente por la noche para orinar y beber agua. Solamente en caso de no poder beber suficientemente (como en el caso de alteraciones del nivel de conciencia o disfuncin de la sed), la consecuencia ser la deshidratacin, hipernatremia e hiperosmolaridad, que a su vez podrn inducir alteraciones del nivel de conciencia, coma y muerte. En la DIC, con cierta frecuencia la presentacin de la poliuria es suficientemente brusca para que el paciente recuerde la fecha e incluso la hora del comienzo. En el caso de diabetes inspida autoinmune puede haber otra patologa autoinmune endocrina asociada con la clnica correspondiente. Los tumores en la regin hipotlamo-hipofisaria pueden dar lugar a sntomas de hipersecrecin hormonal, de panhipopitutarismo, y/o de efecto de masa. Es importante sealar que en presencia de hipocorticismo, una DIC parcial puede quedar enmascarada hasta el inicio del tratamiento sustitutivo glucocorticoideo, ya que el cortisol es un inhibidor de la sntesis hipotalmica de ADH. Posiblemente por ello, la DIC ha sido infradiagnosticada en pacientes con tumoraciones como el craneofaringioma7. En la diabetes inspida nefrognica de causa gentica ligada al cromosoma X, la poliuria intensa es ms frecuente en el hombre que en la mujer, que posiblemente slo presente poliuria durante el embarazo6. En la mayora de los casos, el desarrollo de la poliuria suele ser ms paulatino que en la DIC.

Tratamiento de la diabetes inspida

Tratamiento de la diabetes inspida central El factor ms importante a valorar ante un paciente con DIC es si es capaz de evitar una deshidratacin hipernatrmica intensa por s solo, es decir, si el paciente tiene un centro de sed que funciona de manera normal, y si es capaz de ingerir suficiente agua. El paciente puede beber y su centro de sed funciona El tratamiento habitual ser con desmopresina o DDAVP, un anlogo de la arginina-vasopresina que mantiene la accin antidiurtica de la hormona, sin las acciones vasopresoras.
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Fisiopatologa de la diabetes inspida

La fisiopatologa de la DIC, gestacional y nefrognica son similares. En los tres casos, el incremento de la eliminacin de agua libre en orina induce una disminucin del agua corporal, con un incremento consiguiente en la natremia y osmolaridad sanguneas. Esa deshidratacin hipernatrmica leve
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

La va de administracin ms habitual es la intranasal: de 5 g a 20 g, 1 a 3 veces al da. Se inicia siempre con la dosis mnima de 5 g en toma nocturna, y se incrementa la dosis paulatinamente hasta eliminar la nicturia y asegurar reposo nocturno. Si la poliuria diurna es de suficiente magnitud para interferir con el desempeo de una vida diurna normal, se asocia una segunda toma matutina, iniciada de nuevo con la dosis mnima de 5 g por la maana. En algunos pacientes ser necesaria una tercera dosis a medio da o media tarde, en funcin de la duracin del efecto antidiurtico de la DDAVP. La gran complicacin del tratamiento con la DDAVP es consecuencia de una dosificacin excesiva: la intoxicacin por agua, o SIADH yatrognica. Para evitar este peligro, adems de que el mdico insista al paciente sobre la necesidad de que la dosis diurna sea la mnima necesaria para evitar poliuria franca, recomendamos que un da por semana (por ejemplo, en domingo) el paciente no tome la primera dosis diurna. La poliuria consiguiente eliminar el exceso de agua, y la sed del paciente asegurar la polidipsia que evite la deshidratacin. Se puede administrar la desmopresina por va oral, con dosis inicial nocturna de 0,05 mg, y dosis teraputica habitual entre 0,1 y 0,8 mg, en dos dosis/da. La absorcin oral del medicamento es irregular, y se altera sustancialmente por la ingesta. Pero puede ser de gran utilidad en personas en las que la administracin nasal no da el resultado adecuado. Sujetos conscientes con alteraciones de la sed El tratamiento habitual es tambin la DDAVP, sin suspensin semanal del medicamento, pero con determinaciones frecuentes de la natremia, diuresis y osmolaridad sangunea para evitar la intoxicacin por agua. Sujetos inconscientes y/o que no puedan tomar la medicacin por va nasal ni oral La administracin de desmopresina ser intravenosa o subcutnea. La dosis habitual ser de 2 a 4 g en 24 horas, dividida en dos administraciones. En caso de pacientes con medicacin intranasal previa, se comienza administrando la dcima parte de la dosis intranasal diaria dos veces al da, con monitorizacin de la diuresis, la osmolaridad y la natremia. Es imprescindible recordar que todo paciente que pueda beber y cuya respuesta de sed es normal, controlar su osmolaridad mediante la polidipsia mejor que lo que podremos hacer nosotros adaptando nuestra dosificacin a su diuresis, natremia, etc. Por ello, en cuanto el paciente pueda volver a beber es aconsejable que se cambie la va de administracin de la DDAVP a la mnima dosis intranasal u oral necesaria. En el caso de traumatismo craneoenceflico o neurociruga, en los que la DIC puede ser transitoria, es especialmente importante permitir que el paciente controle su osmolaridad mediante la polidipsia, ya que mantener la terapia con desmopresina puede conllevar una hemodilucin e hiponatremia que podran poner en riesgo su vida. Mencin especial merece la fase trifsica postciruga hipofisaria/hipotalmica. En esos pacientes, sabiendo que puede haber una fase post-DIC de SIADH, es especialmente importante poder utilizar la sed y la polidipsia del paciente para saber cundo termina una fase y se inicia la siguiente; en la DIC que se presenta despus de dicha ciruga,
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ni siquiera se recomienda iniciar tratamiento farmacolgico si la diuresis es menor a 6 l/da, y la natremia inferior a 150 mEq/l8. En caso de introducir terapia con DDAVP, siempre debe permitirse un grado de polidipsia/poliuria si se asocia DDAVP, suspender la DDAVP en cuanto ceda la polidipsia, y descartar SIADH. Dficits parciales de ADH Se pueden ensayar tratamientos alternativos a la DDAVP, especialmente cuando el elevado precio de la DDAVP suponga un obstculo para el tratamiento del paciente. La clorpropamida, una sulfonilurea, en dosis de 125 a 250 mg dos veces al da, potencia el efecto de la ADH. No obstante, presenta efectos secundarios importantes, como la hipoglucemia e hiponatremia. Otros medicamentos que pueden ser tiles pero son menos potentes que la clorpropamida son: la carbamazepina en dosis de 100 a 300 mg dos veces al da, que tambin parece incrementar la respuesta renal a la ADH. El clofibrato en dosis de 500 mg c/6horas parece estimular la secrecin de ADH. La hidroclorotiazida, 25 mg una a dos veces al da tambin reduce la diuresis en la DI, al inducir una hipovolemia leve que, aparentemente, incrementa la reabsorcin de sodio y agua a nivel de los tbulos proximales, reduciendo el volumen que llega a los tbulos colectores. El medicamento se puede combinar con otros potenciando el efecto. Es especialmente til combinado con la clorpropamida al reducir las posibilidades de hipoglucemia a consecuencia de este ltimo frmaco. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la indometacina, tambin pueden reducir la diuresis en la DI, al inhibir la produccin de prostaglandina renal. Tratamiento de la diabetes inspida nefrognica En primer lugar se debe corregir la causa de la DIN, siempre que sea posible, con normalizacin de la calcemia, o suspensin del medicamento que pueda ser causal. No obstante, en el caso de la DIN secundaria al tratamiento con litio, el dao renal puede ser permanente. Si la eliminacin de la causa no es factible, o no es eficaz, se proceder al tratamiento farmacolgico. El medicamento ms til en la DIN es la hidroclorotiazida, al actuar por el mismo mecanismo antes descrito. Puede lograr descensos de la diuresis del 50% o ms. El efecto de la hidroclorotiazida se ver potenciada por la asociacin de amiloride, siendo este diurtico especialmente eficaz en el tratamiento de la DIN por litio en fase reversible. Como en el caso de la DIC, los AINE como la indometacina pueden disminuir la diuresis, con una accin parcialmente aditiva a la de la hidroclorotiazida. Tratamiento de la diabetes inspida gestacional El tratamiento ser con DDAVP, recordando que la natremia deseada ser la normal del embarazo, unos 5 mEq por debajo de la natremia de no gestantes. La vasopresina no ser de utilidad teraputica, al ser rpidamente destruida por las vasopresinasas placentarias en este cuadro. Tratamiento de la polidipsia primaria No tiene un tratamiento especfico. Se recomienda evitar medicamentos que produzcan sequedad de boca en estos pa58

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ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPFISIS. DIABETES INSPIDA. SNDROME DE SECRECIN INADECUADA DE ADH

cientes, as como evitar medicamentos que puedan agravar su tendencia a la hiponatremia.

TABLA 3

Causas de la secrecin inadecuada de ADH

Congnitas

Sndrome de secrecin inadecuada de ADH

La secrecin inadecuada de ADH es de las patologas ms infradiagnosticadas en el paciente hospitalizado, a pesar de conllevar una elevada morbimortalidad. La definicin clsica del SIADH es la de un cuadro de hiponatremia hipotnica con una insuficiente dilucin urinaria, en ausencia de hipovolemia (con o sin tercer espacio), hipotensin, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, vmitos prolongados, u otros estmulos fisiolgicos no osmticos de la ADH. La secrecin de ADH en este sndrome es inadecuadamente elevada dada la hipoosmolaridad, y su determinacin en sangre arrojar niveles detectables o elevados de la hormona, cuando, en presencia de hipoosmolaridad, su secrecin debera de ser directamente inhibida. No obstante, los estmulos llamados fisiolgicos, tales como la nusea y el vmito, son mucho ms potentes a la hora de incrementar la secrecin de ADH que una osmolaridad baja, y pueden conllevar la misma morbimortalidad que la propia SIADH si no son reconocidos, prevenidos y tratados a tiempo. Asimismo, en cuadros con una baja perfusin renal, bien por deshidratacin, o bien por mala distribucin del lquido corporal en el tercer espacio, como ocurre en el caso de la insuficiencia cardaca congestiva o la cirrosis heptica, la elevacin de la ADH se considera fisiolgica, aunque en estos ltimos pueda incrementar la morbimortalidad del cuadro.

Malformaciones de la lnea media Agenesia del cuerpo calloso Paladar hendido Adquiridas Neoplasia Secrecin eutpica: carcinoma bronquial Secrecin ectpica: cncer bronquial, prstata, pncreas, vejiga, duodeno, ovario, timoma, sarcoma, mesotelioma Patologa vascular cerebral. Hemorrgica o isqumica Patologa infecciosa cerebral: meningitis, encefalitis Traumatismo craneoenceflico Enfermedad neurolgica: esclerosis mltiple, hidrocefalia, sndrome de GuillainBarr, esclerosis lateral amiotrfica, delirium tremens Cuadros que presionan al diafragma: neumona (sobre todo de lbulos inferiores), abscesos pulmonares, tuberculosis pulmonar, ciruga torcica, presin positiva, ciruga abdominal, colecistitis, laparoscopia Patologa metablica: porfiria aguda Medicamentos: vasopresina, DDAVP, oxitocina, clorpropamida, clofibrato, vincristina, vinblastina, cisplatino, IMAO, xtasis, tiacidas, tricclicos, ciclofosfamida, inhibidores de la recaptacin de serotonina, fenotiazina, nicotina

iniciado tratamiento con DDAVP. En estos pacientes, si adems de ceder la DIC, desarrollan un SIADH propio y siguen en tratamiento con DDAVP, la hiponatremia puede ser especialmente grave. Otros frmacos que incrementan la liberacin o potencian la accin de la ADH y se han asociado a SIADH son: clorpropamida, clofibrato, tiazidas, vincristina, ciclofosfamida e inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, as como el xtasis y los opiceos. Otras causas En otro grupo miscelneo se hallan una serie de patologas o procedimientos que, no obstante, tienen en comn un incremento en la presin sobre el diafragma, o el intestino: infecciones pulmonares (sobre todo de lbulos inferiores), ciruga torcica, colecistitis, ciruga abdominal, laparoscopias, lavados vesicales, etc. Aunque la causa del incremento de ADH en esas situaciones se desconoce, posiblemente est relacionada con el aumento de ADH inducido por nuseas y/o vmitos. Tambin puede haber SIADH en pacientes con malformaciones de la lnea media, tales como la agenesia del cuerpo calloso, por afectacin anatmica hipotlamo-hipofisaria.

Etiopatogenia (tabla 3)
Patologa intracraneal Prcticamente cualquier patologa del SNC puede estimular la secrecin hipotlamo-neurohipofisaria de la ADH: accidentes cerebro-vasculares isqumicos, hemorragias, tumores, infecciones, traumatismo craneoenceflico, hidrocefalia. El mecanismo concreto es an desconocido. Tras ciruga hipotlamo-hipofisaria, puede haber un SIADH por liberacin de ADH desde terminaciones nerviosas de ADH daadas. Tumores Determinados tumores extracraneales tambin pueden inducir un SIADH, bien segregando ADH de forma ectpica, o bien incrementando la secrecin hipofisaria de la misma, y algunos casos de carcinoma bronquial pueden producir SIADH por ambos mecanismos. Frmacos El SIADH puede ser secundario a frmacos. Una dosis excesiva de DDAVP o vasopresina en pacientes tratados por una DIC o una DIG puede inducir una hiponatremia marcada. Como se indic anteriormente, un momento de especial riesgo de induccin de un SIADH es postciruga hipofisaria, en pacientes que han presentando diabetes inspida y se ha
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Fisiopatologa
Una elevacin inadecuada de la ADH no conllevar hiponatremia si la ingesta o aporte de agua libre no es mayor que su eliminacin, fundamentalmente por la orina. Por ello, la hiponatremia se pondr de manifiesto sobre todo en situaciones de aumento en el aporte de agua, oral o intravenosa. En ese caso, la ADH inducir una excesiva reabsorcin tubular renal de agua, con un incremento consiguiente del agua, tanto en los espacios intra como extracelular, y una hemodilucin sangunea. No obstante, la expansin de volumen induMedicine 2004; 9(13): 798-806

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

cir una reduccin en la secrecin de renina y aldosterona, que a su vez tendr como consecuencia un aumento de la natriuresis, que arrastrar agua incrementando la diuresis. Parece ser este mecanismo el que evita el desarrollo de edema en el SIADH. Un elevado aporte de sodio tambin aumentar la natriuresis y lograr incrementar la diuresis del paciente con SIADH, y mejorar la natremia. Una elevada ingesta proteica puede tener el mismo efecto, aunque en menor grado, al estimular la excrecin de urea. Por ello, el nivel de hemodilucin-hiponatremia en el SIADH ser determinado no solamente por la elevacin de la ADH, sino tambin por el grado de aporte de agua, y el grado de aporte de sodio. Lo mismo ocurre cuando la elevacin de ADH es fisiolgica por nusea/vmito. Por lo tanto, el SIADH podr inducir una hiponatremia intensa, sobre todo cuando se fuerza la ingesta oral de agua, o la dieta es hiposdica, o el paciente recibe tratamiento con sueros hipotnicos por va intravenosa (iv) (salinos hipotnicos) o equivalentes (los sueros glucosados se comportan como agua libre en presencia de insulina en el suero o insulina del paciente), mxime en situaciones de poco aporte de protena. Dicho de otra manera, el mayor riesgo lo presenta el paciente hospitalizado, sobre todo en situaciones donde no se valora el riesgo, y no se diagnostica precozmente. A diferencia de lo que ocurre con un paciente ambulante, que un ingresado presente un sodio de 132 mEq/l en suero a menudo no llama la atencin, y sigue recibiendo agua libre, poco sodio, poca protena. Es especialmente frecuente la hiponatremia por ADH en pacientes que han presentado nuseas y vmitos perioperatorios y posteriormente reciben tratamiento con agua o sueros salinos hipotnicos.

insuficiencia cardaca congestiva [ICC], otros cuadros con edemas). Algunos pacientes sentirn la necesidad de comer con ms sal que lo que es su costumbre. En casos leves puede ser la nica sintomatologa. Analticamente, adems de la hiponatremia, al presentar hemodilucin, otros parmetros sanguneos estarn anmalamente bajos, incluyendo el hematocrito y la hemoglobina, criterio a tomar en cuenta antes de realizar una transfusin. Un marcador especialmente til es la uricemia, que suele estar en torno a 2 mg/dl, o incluso ms baja, a diferencia de todos los dems cuadros que cursan con hiponatremia, con la excepcin del sndrome pierde-sal cerebral, que se puede presentar en pacientes con hemorragias intracraneales, sobre todo con hemorragia subaracnoidea. En este caso, suele haber signos de deshidratacin en la exploracin fsica. La determinacin de ADH por radioinmunoanlisis (RIA) arrojar cifras inadecuadamente elevadas de la hormona en plasma, dada la hipoosmolaridad. No obstante, las dificultades tcnicas que conlleva la determinacin hacen que sea de poca utilidad clnica en la gran mayora de los casos.

Tratamiento del SIADH

Tratamiento de la hiponatremia aguda o subaguda Consideraciones generales. El tratamiento ser funcin del grado de la hiponatremia, la clnica neurolgica, y el tiempo en que se ha desarrollado la hiponatremia. Cuanto ms rpido el desarrollo ms posibilidades de encefalopata hiponatrmica, y menos posibilidades de complicaciones neurolgicas por la correccin de la misma. La posibilidad de que el paciente desarrolle una desmielinizacin osmtica como consecuencia de la correccin de la hiponatremia ser uno de los factores que determine el ritmo y los tiempos de tratamiento. La desmielinizacin osmtica (antes llamada la mielinlisis central pontina) es un cuadro grave que se caracteriza por el desarrollo de alteraciones neurolgicas, con frecuencia irreversibles o slo parcialmente reversibles a los dos a seis das de la correccin de la hiponatremia, pudiendo el paciente presentar disartria, disfagia, paraparesia, tetraparesia, o coma. Este cuadro es ms frecuente tras una correccin rpida e importante de la hiponatremia, y es poco frecuente cuando la correccin de la natremia no supera un incremento de la misma en 10 a 12 mEq en 24 h10. La correccin de las hiponatremias ms agudas (< 48h) supone un riesgo menor que en el caso de hiponatremias ms mantenidas en el tiempo11. El cuadro no tiene tratamiento, por lo que su prevencin ser determinante a la hora de decidir cundo parar o frenar la correccin de la hiponatremia. Pautas de tratamiento. La presencia de clnica neurolgica siempre exige un tratamiento agresivo, as como el hecho de que la aparicin de natremias < 120 mEq/l sea aguda o subaguda. Si existe duda etiolgica acerca de que haya un cierto componente de deshidratacin asociado al SIADH (por ejemplo toma de tiazidas, o sndrome pierde-sal cerebral), y
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Clnica de la hiponatremia por SIADH

La clnica del SIADH y de la hiponatremia es fundamentalmente neurolgica, y es funcin no solamente del grado de hiponatremia, sino tambin de la velocidad del desarrollo de la misma lo ms perjudicial para el paciente ser un cambio brusco de la natremia, ya que la hiponatremia moderada crnica es bien tolerada. En cambio, los descensos bruscos de la natremia y la osmolaridad sangunea (en el espacio de 1-3 das) producen un gradiente osmolar entre el espacio intra y extracelular, lo que desencadena un paso de agua libre al espacio intracelular, pudiendo tener como consecuencia un edema cerebral. Inicialmente, la sintomatologa ser de malestar, cefalea, mareo, desorientacin, somnolencia. Si no se corrige la hiponatremia el paciente podr presentar crisis comiciales, coma, parada respiratoria, muerte. Si la hiponatremia es de instauracin reciente, puede aparecer sintomatologa con natremias < 130 mEq/l, y sintomatologa neurolgica franca con natremias < 120 mEq/l. Una natremia de 100 se considera incompatible con la vida. Asimismo, la mortalidad es especialmente elevada en nios y mujeres en edad frtil9. Como indica la propia definicin del SIADH, la hiponatremia se presenta en personas sin disminucin del volumen circulante eficaz. Por lo tanto, ni estarn hipotensos, ni deshidratados, ni tendrn lquido en el tercer espacio (cirrosis,
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ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPFISIS. DIABETES INSPIDA. SNDROME DE SECRECIN INADECUADA DE ADH

la hiponatremia no presenta sintomatologa neurolgica grave (crisis, coma), se recomienda iniciar el tratamiento con sueros salinos isotnicos iv a ritmo rpido (por ejemplo, 500 cc en 3 h). Si hay un componente pierde-sal y/o de deshidratacin, mejorar la hiponatremia. En caso de SIADH no se modificar. Hiponatremia leve asintomtica de instauracin lenta. Se pide cortisolemia, uricemia, hormonas tiroideas. Confirmada la sospecha de SIADH, casi siempre ser suficiente el tratamiento con restriccin hdrica (<1 litro/da) y dieta con sal. Se recomienda no corregir ms de 10-12 mEq en 24 horas. Hiponatremia leve aguda asintomtica. El tratamiento es el mismo que en el punto previo, salvo que se inicia de inmediato. Hiponatremia aguda moderada (< 120 mEq/l). Con o sin malestar general, inicio de sntomas neurolgicos (cefalea, algn grado de desorientacin o somnolencia). Se puede iniciar tratamiento con restriccin hdrica y aporte de sal, con monitorizacin clnica y de la natremia cada 2 h. En caso de empeoramiento se administrarn sueros salinos hipertnicos. Si clnicamente y analticamente el paciente se mantiene estable, se puede esperar ms horas para ver si existe mejora simplemente con la restriccin hdrica y el aporte de sal. Hiponatremia aguda intensa con natremia < 115 mEq/l, o alteraciones claras del nivel de conciencia. Se debe iniciar tratamiento con sueros salinos hipertnicos al 3%, utilizando la siguiente frmula para su administracin en 24 h: mEq de Na a aportar = dficit a corregir x agua corporal (aproximadamente 0,5- 0,6 peso). Si se pretende subir la natremia 10 mEq en 24 horas, los mEq a aportar seran: 0,5 peso 10 mEq. Como el suero salino al 3% tiene aproximadamente 1mEq de Na/2 ml, los ml de salino 3% a pasar en 24 h seran: 2 0,5 10 peso. Por lo que el clculo de 10 el peso del paciente sern los ml de salino hipertnico a infundir despacio en 24 horas (aproximadamente 0,4 ml/kg /hora) con monitorizacin de la natremia cada 2 horas12. El ritmo de correccin de la natremia ser menor a 0,5 mEq Na plasma /hora. Crisis comicial o coma hiponatrmico. En ese caso la correccin de la hiponatremia deber ser ms rpida: 2 mEq/hora las primeras 3-4 horas: 2 ml/kg/hora de suero salino al 3%, con monitorizacin horaria de la natremia. Si no responde el paciente adecuadamente se puede incrementar el ritmo a 4 a 6 ml/kg/hora11. Tambin puede acelerar la correccin de la hiponatremia la asociacin de un diurtico de asa, tal como la furosemida. Evidentemente, si el paciente ya presenta signos de inicio de la herniacin cerebral, el hipertnico se pasar rpidamente, hasta comprobar la mejora clnica del paciente. Posteriormente, tras la mejora clnica del paciente se frenar el ritmo de infusin para que el volumen de suero salino hipertnico administrado no supere diez veces el peso
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del paciente en ml. Se suspendern los sueros en cuanto se cumpla uno de los siguientes puntos: desaparicin de la sintomatologa neurolgica, o alcance de una natremia de 120 mEq/l, pasando a continuacin a restriccin hdrica y sal. Prevencin de la hiponatremia severa por ADH. Es importante evitar el aporte de sueros salinos hipotnicos iv o de excesiva agua oral a pacientes que hayan presentado o que puedan presentar nuseas o vmitos, como en un postoperatorio inmediato. Es esencial que los descensos moderados de la natremia objetivados en la analtica sean valorados en todos los pacientes, incluidos los pacientes ingresados. Hiponatremia crnica por SIADH Cuando el SIADH es crnico, como puede ocurrir en el caso de determinados tumores, puede haber un incremento inapropiado de la sed del paciente, por lo que la restriccin hdrica no es un tratamiento factible. En estos pacientes se podr iniciar tratamiento farmacolgico con demeclociclina o bien con fludrocortisona. La demeclociclina es una tetraciclina que interfiere a nivel renal con la accin de la ADH, y como consecuencia de ello incrementa la excrecin de agua por la orina, cuando se administra a dosis de 150 a 300 mg dos a cuatro veces al da13. Las complicaciones ms frecuentes con este tratamiento son la fotosensibilidad y la nusea. Excepcionalmente puede inducir una insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible. Tambin ha sido descrita la utilidad de la administracin de 0,1 a 0,3 mg de fludrocortisona dos veces al da, a travs presumiblemente de una mayor retencin de sodio a nivel renal14. Los efectos secundarios ms frecuentes sern la hipopotasemia y la hipertensin arterial. En un futuro prximo se podrn utilizar antagonistas V2 de la ADH. No obstante, dada la importancia de una correccin paulatina de la hiponatremia de la SIADH, es posible que la utilidad de este tratamiento sea mayor en otras patologas que cursan con hiponatremia y elevacin de la ADH, tales como la insuficiencia cardaca congestiva.

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