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ACTUALIZACIN

Enfermedades leucocitarias. Alteraciones funcionales de las clulas fagocticas

M. Morado Arias y F. Hernndez Navarro
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. Las anomalas en la funcin de las clulas fagocitarias (principalmente neutrfilos y monocitos) afectan a la inmunidad innata, haciendo que los pacientes sean susceptibles a enfermedades bacterianas de repeticin. Clasificacin. Las alteraciones pueden ser cuantitativas, siendo las ms frecuentes las neutropenias, o cualitativas. Estas ltimas pueden presentarse a varios niveles de la actividad funcional de los fagocitos: en la adhesin, la fagocitosis, la produccin de perxido de hidrgeno, etc. Clnica. La mayora de estas alteraciones son secundarias a frmacos o a enfermedades concomitantes. Las congnitas son raras pero, en general, son mucho ms graves, salvo excepciones como el dficit de mieloperoxidasa, que es la ms frecuente y es asintomtica. Sin embargo, otras como el dficit de adherencia leucocitaria, el sndrome de Job, el sndrome de Chediak-Higashi o la enfermedad granulomatosa crnica, cursan con infecciones graves, que pueden producir la muerte a edades tempranas. Diagnstico. El diagnstico comenzar descartando formas secundarias, y a continuacin se estudiarn las congnitas, empezando por las ms frecuentes, basndose en datos clnicos claves o de laboratorio sencillos de obtener (albinismo, anemia hemoltica, dficit de mieloperoxidasa, anomalas en la granulacin, dosificacin de inmunoglobulinas e IgE) hasta llegar a estudios ms complejos, por citometra de flujo o secuenciacin gnica. Tratamiento. No existen tratamientos especficos ni curativos. Las enfermedades ms graves se benefician del trasplante alognico de mdula sea y de la futura terapia gnica. Los tratamientos de las infecciones han de ser aplicados de forma intensiva y precoz, aun en ausencia de signos claros de infeccin. El tratamiento profilctico con trimetoprimsulfametoxazol es de gran utilidad. Algunos pacientes se benefician de otros frmacos como interfern, manosa o vitamina E.

Introduccin
La defensa del cuerpo humano frente a organismos patgenos depende del sistema inmune, a travs de una gran variedad de clulas y mediadores. La inmunidad innata, primera lnea de defensa, est formada por las clulas fagocitarias, clulas natural killer (NK), complemento, citocinas y protenas plasmticas. Los fagocitos incluyen una serie de clulas (neutrfilos y monocitos), cuya funcin es digerir y eliminar microorganismos patgenos sin que medie reconocimiento inmune elaborado, a diferencia de lo que ocurre con la respuesta de los linfocitos B y T. En este captulo se revisarn las enfermedades derivadas de las alteraciones funcionales de dichas clulas.

Bases fisiolgicas de la funcin leucocitaria

Los neutrfilos son la forma madura y funcional de la serie mieloide. Poseen dos tipos de granulacin: grnulos azurfilos o primarios, adquiridos desde el estadio de promielocito y que contienen de forma caracterstica mieloperoxidasa (MPO), hidrolasas, elastasas, defensinas, protenas catinicas y protena bactericida; y los grnulos especficos o secundarios, con NADPH oxidasa, histamina, protenas de fijacin de vitamina B12 y receptores para factores quimiotcticos del complemento (CR3). La formacin de estos grnulos secundarios est controlada por la protena- de unin a CCAAT/intensificadora. Estos neutrfilos maduros salen de la mdula gracias a la accin de la interleucina-1 (IL1), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), factores estimuladores de colonias,
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

C3e y otras citocinas. Parte de estos neutrfilos estarn circulantes y otra parte estarn unidos a las paredes del endotelio (marginacin). Una vez que los neutrfilos son activados (por esteroides, endotoxinas, etc.) han de atravesar el endotelio y pasar a los tejidos mediante un proceso de rodamiento sobre la superficie vascular. Para ello se precisa la interaccin de unas glucoprotenas llamadas selectinas. La L-selectina del neutrfilo se une a unas protenas glucosiladas de la superficie endotelial (GlyCAM-1 y CD34), y las E-selectinas (CD62E) y P-selectinas (CD62P) del endotelio se unen a las glucoprotenas CD15s (sialil-Lewis x) del neutrfilo. En respuesta a la quimioatraccin de los tejidos lesionados (C5a del complemento o productos bacterianos) los neutrfilos se unen an ms a la superficie endotelial (adhesin) gracias a las integrinas. Estas molculas estn formadas por dos cadenas ( y ), siendo esencial la formada por la cadena 2 o CD18 y las cadenas CD11a (LFA-1), CD11b (Mac-1, CR3 o C3bi) o CD11c. Estos complejos CD18/CD11 median la fijacin de los neutrfilos a receptores endoteliales especficos (ICAM). A continuacin los neutrfilos aumentan su capacidad de movimiento (quimiocinesis) y su capacidad de dirigirse a los tejidos (quimiotaxis). La migracin (diapedesis) se realiza gracias a la deformacin de los neutrfilos a travs de las clulas endoteliales, a la interaccin entre leucocitos y endotelio (mediado por la molcula de adhesin del endotelio y plaquetas [PECAM o CD31]) y al aumento de la permeabilidad vascular. Una vez en su destino, los neutrfilos fagocitan a los microorganismos que previamente han sido opsonizados (recubiertos de IgG y complemento), accin facilitada por la fibronectina y el tetrapptido de tuftsina y a su vez liberan los contenidos de sus grnulos (degranulacin), liberando las elastasas y colagenasas al medio produciendo dao tisular. Una vez fagocitados, comienza el proceso microbicida, gracias a un sistema de enzimas que llevan a la muerte del microorganismo mediante un aumento explosivo en la produccin de oxgeno en el que est implicada la enzima NADPH oxidasa, encargada de producir perxido de hidrgeno, que ser convertido en hipoclorito, cido hipocloroso (leja) y cloro, gracias a la enzima mieloperoxidasa (fig. 1). Una vez cumplida su funcin, los neutrfilos mueren por apoptosis. El cmulo de leucocitos, microorganismos digeridos y tejidos necrticos constituyen el pus, verde gracias a la accin de la MPO1.

Los monocitos y los macrfagos tisulares son clulas secretoras que resultan esenciales para combatir infecciones micobacterianas y de organismos intracelulares. Para ello precisan de la accin del eje interfern-gamma (IFN-IL12) y sus receptores. Los patgenos inducen la secrecin de IL12 por las clulas dendrticas y los propios macrfagos, lo que provoca la secrecin de IFN- por los linfocitos T y clulas NK. El IFN- estimula a los neutrfilos y macrfagos en la produccin de TNF- y NADPH oxidasa, activando as la capacidad microbicida. Los macrfagos producen IL1 (induce hipertermia al actuar en el hipotlamo y activa a linfocitos y neutrfilos), TNF- (pirgeno importante en el shock por gramnegativos, su funcin es estimular la produccin de perxido de hidrgeno y el catabolismo de la inflamacin crnica) entre otros factores y son clulas presentadoras de antgenos que participan en la inmunidad mediada por linfocitos T2. Alteraciones congnitas o adquiridas en cualquiera de los pasos de este complejo sistema producen un defecto en la funcin fagoctica, lo que lleva a una incapacidad de defensa primaria frente a organismos patgenos.

Clasificacin
Las alteraciones funcionales de los fagocitos pueden clasificarse en dos grandes grupos: por alteraciones cuantitativas o por alteraciones cualitativas. A su vez, las enfermedades pueden ser congnitas o adquiridas. La clasificacin queda reflejada en la tabla 1.

Manifestaciones clnicas generales

Las alteraciones de la funcin fagocitaria producen infecciones de repeticin por bacterias, hongos o micobacterias (raro por virus). Las alteraciones congnitas debern sospecharse en nios con infecciones de repeticin. Es caracterstica la presencia de lceras aftosas en mucosas sin pus, las infecciones periodontolgicas o gingivitis, hepatoesplenomegalia y linfadenopatas, la mala respuesta a los antibiticos y los escasos signos de infeccin. Pueden afectar a varios rganos, pero la sepsis o la meningitis son poco frecuentes. Algunas de estas enfermedades producen la muerte en edades tempranas lo que obliga a tratamientos intensivos.

NADPH + 02

NADPH oxidasa

NADPH+ + H+ + 202Superxido dismutasa 0HH20 Mieloperoxidasa HOCl Actividad microbicida

G6PDH NADPH NADP

+

Glutatin reductasa 2GSH GSSG

Glutatin peroxidasa H202 H20

Enfermedades especficas: patogenia, clnica y tratamiento

En esta revisin se resumen las alteraciones congnitas de la funcin fagocitaria, especialmente las debidas a alteraciones cualitativas. Con cada enfermedad se describirn las alteraciones genticas responsables, la fisiopatogenia, la clnica especfica y los tratamientos posibles2-7.
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Catalasa

Fig. 1. Enzimas implicadas en la produccin de perxido de hidrgeno y en la actividad microbicida celular. G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CLULAS FAGOCTICAS

TABLA 1

Clasificacin de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos

Alteraciones cuantitativas Neutropenias Congnitas Sndrome de Kostman Neutropenia cclica idioptica benigna Neutropenia cclica hereditaria Sndrome de hipoplasia de pelo y de cartlago Sndrome de Shwachman-Diamond-Oski Mielocatexis Sndrome de Chediak-Higaski Disgenesia reticular Disqueratosis congnita Mutaciones en el gen del G-CSF Asociada a inmunodeficiencias primarias (agammalobulinemia ligada a X o de Bruton, ataxia-telangiectasia, dficit de IgA) Adquiridas Secundaria a frmacos: quimioterpicos y antimetabolitos, antibiticos (penicilina, sulfamidas, cloranfenicol), fenotiacinas, tranquilizantes (meprobamato), antiepilpticos (carbamacepina), antipsicticos (clozapina), diurticos, AINE, antitiroideos Infiltracin medular por tumores slidos o hematopoyticos Deficiencia nutricional: vitamina B12 y cido flico Infeccin crnica o activa: fiebre tifoidea, brucela, tularemia, sarampin, mononucleosis infecciosa, paludismo, hepatitis vrica, leishmaniasis, VIH, endotoxemia aguda, sepsis, etc. Autoinmune: anticuerpo antineutrfilo asociado a otras enfermedades autoinmunes (lupus, artritis reumatiode, sndrome de Felty, etc.), inducido por frmacos (aminopirina, a-metilDOPA, fenilbutazona, fenotiacinas, etc.) Granulomatosis de Wegener Neutropenia neonatal aloinmune Neutropenia crnica benigna de la infancia Aplasia pura de serie mieloide Asociada a Linfocitosis T-gamma Alteraciones metablicas: cetoacidosis, hiperglicinuria, aciduria ortica, aciduria metilmalnica, enfermedades de depsito de glucgeno (Ib) Exceso de marginacin Otras: hemodilisis y circulacin extracorprea Neutrofilias Congnitas Neutrofilia hereditaria Neutrofilia idioptica crnica Enfermedades mieloproliferativas familiares Reacciones leucemoides asociadas a tetraloga de Fallot y amegacariocitosis. Sndrome de Down Dficit de adhesin leucocitaria Urticaria a frigore familiar Adquiridas Infeccin aguda Inflamacin crnica Neutrofilia de estrs y tras ejercicio fsico Anomala de Pelger-Huet Sndromes mileoproliferativos crnicos y mieloproliferativo- mielodisplsicos Inducida por frmacos: esteroides, AINE, adrenalina, beta-agonistas, litio, tetraciclinas, G-CSF, GM-CSF, etc. Tumores slidos: carcinoma microctico de pulmn, estmago, mama o neuroblastoma Golpe de calor Hiperestimulacin medular: anemia y trombopenia inmune, sangrado, etc. Hipoesplenismo o aesplenia Lesiones tisulares: necrosis o infartos Trastornos metablicos: cetoacidosis, insuficiencia renal aguda, eclampsia, etc. Monocitopenia Frmacos (dem de neutropenia) y esteroides Estrs Endotoxemia
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 1

Clasificacin de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos (continuacin)

Monocitosis Congnitas Dficit de adherencia leucocitaria Sndrome de Job o hper-IgE Sndrome de Chediak-Higashi Enfermedad granulomatosa crnica Adquiridas Infecciones: tuberculosis, endocarditis bacteriana, fiebre de las montaas rocosas, paludismo, leishmaniasis visceral, etc. Tumores slidos Sndromes mieloproliferativos/mielodisplsicos Hiperestimulacin medular: hemorragias, etc. Neutropenia idioptica crnica Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, enfermedad de Crohn Enfermedades del colgeno Alteraciones cualitativas Dficit de adhesin Congnitas Dficit de adherencia leucocitaria tipo I y tipo II Dficit de Rac2 o inmunodeficiencia de neutrfilos Adquiridas Neonatos Frmacos: AAS, colchicina, alcohol, esteroides, AINE Hemodilisis Dficit en la capacidad de deformacin Neonatos, leucemias, diabetes mellitus, neutrfilos inmaduros, etc. Dficit de quimiotaxis y quimiocinesis: Congnitas Dficit de complemento Sndrome de Leiner Sndrome de Chediak-Higashi Sndrome de hper-IgE o sndrome de Job Periodontitis juvenil Dficit de -manosidasa Sndrome de Down Dficit de grnulos especficos Otras inmunodeficiencias de tipo combinado y grave Mielocatesis Sndrome de Shwachman Sndrome de Wiskott- Aldrich Adquiridas Frmacos (esteroides a dosis altas, colchicina, fenilbutazona, IL-2, ibuprofeno, indometacina, etc.) Neoplasias, hemoglobinuria paroxstica nocturna Lesiones trmicas Malnutricin Diabetes mellitus Enfermedad periodontal Enfermedades autoinmunes: lupus, artritis reumatoide, etc. Infecciones: sepsis, infeccin grave por gripe, HSV, VIH, etc. Producin de inhibidores de la quimiotaxis: lepra, sarcoidosis, cirrosis, bacterias del tipo de Streptococcus y Capnocytofaga
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Dficit de adherencia leucocitaria

Dficit de adherencia leucocitaria tipo I Defecto heredado de forma autosmica recesiva (AR), descrito por Crowley en 1980. Se debe a la ausencia de la cadena 2 (CD18) de las integrinas, cuyo gen se encuentra en el
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cromosoma 21q22.3. La protena CD18 (747aa) posee en la zona aminoterminal una secuencia muy conservada donde se localizan la mayora de las mutaciones. Recientemente han sido descritas variantes de dficit de adherencia leucocitaria (DAL) tipo I por alteraciones en las cadenas 2 y 3, en las seales que regulan la actividad de estas cadenas o mutacio20

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CLULAS FAGOCTICAS

TABLA 1

Clasificacin de las enfermedades por alteraciones funcionales de los leucocitos (continuacin)

Dficit de fagocitosis Congnitos Dficit de adherencia leucocitaria Dfict de opsonina Dficit del eje IL12/IFN-, Dficit de NEMO Disfuncin en la actina Adquiridas Frmacos, infecciones, alcohol, etc. Dficit en la funcin microbicida Congnitas Sndrome de Chediak-Higashi Sndrome de Gricelli Dficit de grnulos especficos Enfermedad granulomatosa crnica Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Alteraciones en el metabolismo del glutatin Dficit de mieloperoxidasa Dficit de Rac2 o inmunodeficiencia de neutrfilos Adquiridas Frmacos: colchicina, ciclofosfamida, esteroides (dosis altas) Leucemias y anemia aplsica Lesin trmica Neonatos Diabetes mellitus Sepsis Malnutricin Infeccin por VIH Dficit de tuftsina Enfermedad de Alzheimer Intoxicacin por plomo
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HVS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulo-monocticas; AAS: cido acetilsaliclico; IL2: interleucina-2; IFN-: interfern gamma.

nes cualitativas de CD185. El defecto impide que los fagocitos puedan unirse a la superficie endotelial, por lo que no pueden llegar a su destino y los recuentos leucocitarios son altos. Se altera la capacidad fagoctica ya que el complejo CD18/CD11b es el principal receptor para C3bi del complemento, implicado en la opsonizacin y fagocitosis. A pesar del defecto en CD18/CD11a, es raro que estos pacientes tengan alteraciones en la funcin linfocitaria. La clnica caracterstica es de leucocitosis (12.000-100.000 leucocitos/mcl) en ausencia de infeccin, asociada a retraso en la separacin del cordn umbilical e infecciones de repeticin desde los primeros meses de vida. Las infecciones ms frecuentes son abscesos perianales, infecciones orales, de piel o intestino, generalmente debidas a bacterias gramnegativas, S. aureus, Candidas y Aspergillus. Los focos de infeccin poseen escasos neutrfilos o pus, tardan en cicatrizar y forman cicatrices displsicas. Cuando la cantidad de CD18 es indetectable, los pacientes mueren en los primeros 10 aos de vida. Pacientes con valores de CD18 prximos al 1%-10% pueden vivir hasta los 40 aos, presentando gingivitis y periodontitis de repeticin. El diagnstico se realiza mediante la medicin de la molcula CD18 o la de CD11b por citometra de flujo en neutrfilos estimulados y sin estimular3. El trata21

miento de eleccin en los casos graves es el trasplante alognico de mdula sea, que consigue el xito en el 70% de los casos. La terapia gnica est siendo probada en algunos casos. El uso de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) profilctico puede ser til en los casos moderados y leves. Las infecciones han de ser tratadas de forma agresiva con antibiticos (AB) intravenosos. Dficit de adherencia leucocitaria tipo II Defecto descrito en 1991, heredado de forma AR, debido a la deficiencia del antgeno sialil-Lewisx leucocitario. Estos pacientes tienen un defecto en el metabolismo de la fucosa (alteracin de un gen que codifica un transportador de fucosa), lo que lleva a la ausencia de este antgeno, impidiendo la unin de los neutrfilos a las selectinas, y provoca la ausencia de otros antgenos eritrocitarios que precisan de fucosilacin. La alteracin gentica no ha sido descubierta todava. Los pacientes tienen tambin neutrofilia, infecciones periodontales recurrentes, asociado a retraso mental, fenotipo eritrocitario Bombay, pero no retraso en la separacin del cordn umbilical. Las infecciones son menos graves que en el caso del DAL tipo I. Los neutrfilos tienen una expresin normal de CD18/CD11b pero presentan adhesin patolgica a clulas
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

endoteliales activadas con IL-13. La cuantificacin del antgeno sialil-Lewisx (CD15) puede hacerse por citometra de flujo. El tratamiento profilctico con AB es til. El uso de fucosa oral pude conseguir reducir la incidencia de infecciones2,6.

Dficit de Rac2
Recientemente se ha descrito este sndrome8 que clnicamente asemeja un dficit de adhesin leucocitaria DAL-I, cursando con abscesos cutneos, retraso en la cada del cordn umbilical, defecto en la cicatrizacin de heridas, ausencia de pus en las infecciones y marcada leucocitosis con neutrofilia. Se hereda de forma autosmica dominante (AD). El defecto reside en la mutacin del gen de la protena Rac2. Esta protena pertenece a la familia Rho de GTPasas y su funcin es regular la activacin de los neutrfilos y la funcin del citoesqueleto (actina). Su dficit condiciona una migracin anormal de los neutrfilos y una alteracin en la liberacin de los grnulos, produciendo menor generacin de superxido y menor activacin de NADPH oxidasa. El defecto es de quimiotaxis y de funcin microbicida. El tratamiento es similar al del DAL-I.

se ha intentado el uso teraputico de IFN- (50 mcg/m2 subcutneo, tres veces por semana) consiguiendo en algunos casos disminuir los niveles de IgE y mejorar la quimiotaxis de estos pacientes9. La administracin de antihistamnicos o de cromoglicato ha conseguido reducir la frecuencia de infecciones. El trasplante de clulas progenitoras de sangre perifrica ha sido realizado en casos aislados, con buenos resultados.

Sndrome de Shwachman-Diamond-Oski
Sndrome caracterizado por neutropenia intensa (<500/l) y alteraciones del quimiotactismo. El cuadro clnico lo componen infecciones de repeticin, displasia metafisiaria (con talla corta, sindactilia, microcefalia, paladar hendido y otras malformaciones) e insuficiencia pancretica exocrina (con esteatorrea y malabsorcin en los primeros 5-8 aos de vida). El tratamiento es con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y antibiticos, asociado a enzimas pancreticas orales.

Sndrome de Wiskott-Aldrich
Sndrome caracterizado por la trada de eccema, trombopenia e infecciones de repeticin que se hereda de forma ligada al cromosoma X (lig X). La ditesis hemorrgica aparece en el perodo neonatal por acortamiento en la vida media de las plaquetas. El eccema aparece a los pocos meses de vida y las infecciones generalmente en el primer ao. Son incapaces de producir anticuerpos frente a antgenos polisacridos. Presentan un dficit de clulas T secundario y niveles disminuidos de IgM con valores normales de IgG e IgA. Se detecta dficit de sialoforina y de CD23. La mayora de estos nios mueren en la infancia. El nico tratamiento curativo es el trasplante alognico de mdula sea.

Sndrome de hper-IgE o sndrome de Job

Sndrome muy raro descrito por primera vez en 1996, llamado sndrome de Job por la semejanza entre la descripcin bblica de Job y las lesiones de los pacientes. Su patrn hereditario parece ser autosmico, con ligamiento al cromosoma 4q. La trada caracterstica es: niveles de IgE srica elevados, dermatitis crnica e infecciones de repeticin. Los niveles de IgE parecen deberse a una alteracin subyacente en los linfocitos T que producen exceso de IgE y disminuyen la produccin de IFN- y TNF. Las infecciones de repeticin son debidas a una excesiva produccin de IgE contra S. aureus, con dficit de una IgG protectora frente a este microorganismo y a un defecto del quimiotactismo de los neutrfilos. Las manifestaciones clnicas comienzan en los dos primeros meses de vida con la aparicin de dermatitis crnica. A los 5 aos ya tienen historia de infecciones de repeticin, generalmente por S. aureus. Los abscesos de estos pacientes son fros, sin la tpica inflamacin alrededor. Otras alteraciones son candidiasis mucocutneas crnicas, queratoconjuntivitis o lceras corneales. Algunos pacientes sufren fracturas seas por osteopenia de etiologa incierta y es tpica la presencia de deformidades, tales como cifoescoliosis y ausencia de desarrollo dentario correcto. El diagnstico se realiza con la clnica y por la marcada elevacin de los niveles de IgE srica (generalmente mayor de 2.500 UI/ml) aunque cifras altas pueden encontrarse en pacientes con atopia. No hay tratamiento curativo en el momento actual. La profilaxis antibitica con TMP-SMX puede prevenir las infecciones. La dermatitis puede tratarse con esteroides. Las infecciones han de tratarse de forma agresiva con AB por va intravenosa (iv). En algunos casos
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Dficit de complemento
El mayor quimiotctico en seres humanos es la fraccin del complemento C5a, aunque ms elementos de esta compleja cascada estn implicados tanto en la quimiotaxis como en la opsonizacin. Cualquier defecto en este sistema predispone a infecciones de repeticin y ocasionalmente fenmenos tipo-lupus. Estn descritas deficiencias de casi todas las protenas de este sistema, casi todas heredadas de forma AR o codominante, exceptuando el dficit de properdina (lig X) y el de C1-inhibidor (AD). La enfermedad de Leiner se debe a un dficit cualitativo, pero no cuantitativo, de C5 asociado a alteraciones de quimiotactismo, que cursa con dermatitis seborreica e infecciones recurrentes por bacterias gramnegativas y que remite de forma espontnea a los 2 meses de edad. La base gentica parece deberse a una alteracin en una protena de unin a la manosa. El tratamiento es la administracin de plasma fresco que contiene C5.
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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CLULAS FAGOCTICAS

Dficit del sistema IL12/IFN- o de vulnerabilidad a micobacterias

En los aos 70 se describieron casos de infecciones fatales tras la vacuna con el bacilo de Calmette-Gurin (BCG)5,6. En estos pacientes se detect que la alteracin resida en el receptor del IFN- (cadena R1 y cadena R2) que conlleva a una infeccin diseminada y grave por micobacterias en la infancia, con incapacidad de hacer granulomas y con ausencia de respuesta al IFN-. Las mutaciones estn descritas en las dos cadenas y se heredan de forma AR o AD. En reas en las que se realiza vacunacin con BCG, el paciente comienza con una infeccin diseminada tras la vacuna. En zonas en las que la exposicin es medioambiental, las infecciones iniciales suelen ser debidas a M. avium complex, M. fortuitum o M. chelonae. Pueden darse otras infecciones por microorganismos intracelulares (virus parainfluenzae, citomegalovirus, virus sincitial respiratorio, virus varicela-zoster, Listeria o Salmonella). El diagnstico se hace por citometra de flujo, mostrando ausencia o descenso del receptor de IFN-. Cuando las mutaciones son parciales, las infecciones son menos graves, con capacidad de formar granulomas y de responder a IFN- a altas dosis. Se ha descrito una alteracin en la porcin intracelular de receptor de IFN- R1 que se hereda de forma AD5. Esta alteracin produce un cuadro clnico menos marcado, con infecciones por micobacterias no tuberculosas en forma de osteomielitis. En estos casos hay respuesta al IFN-. Niveles de IFN- disminuidos, debidos a ausencia de su produccin en respuesta a IL12, se producen en aquellos casos de mutaciones en el receptor de la IL12. El receptor de IL12 tiene dos cadenas: 1 y 2. Las alteraciones en 1 se heredan de forma AR y provocan infecciones diseminadas por micobacterias no tuberculosas y por Salmonella, de forma similar al defecto del receptor de IFN-. Los pacientes presentan respuesta clnica a INF-6. Estn descritos defectos en la propia IL12 en su cadena 1, con incapacidad de formar granulomas, susceptibilidad a infecciones por micobacterias pero con respuesta al IFN-. Otras mutaciones en este sistema son los defectos en el ligando de IL12 (IL-12p40) o las mutaciones en protenas intracitoplasmticas (STAT1). Una alteracin descrita recientemente es la mutacin en el inhibidor de la molcula NF kappaB, tambin llamada NEMO5, que produce tendencia a la infeccin por micobacterias, virus y P. carinii, por un dficit en la secrecin de IL12. Heredado lig X, asocia displasia ectodrmica, inmunodeficiencia, osteopetrosis, linfedema, hipogammaglobulinemia con exceso de IgM, y que responde a tratamiento con IL12 o IFN-.

lgica y cutnea. El gen mutado en el SCH (LYST) podra encontrarse en el cromosoma 1p42-43 y codifica para una protena citoplsmica encargada de la formacin de vacuolas y del transporte y funcin de protenas intracelulares esenciales para la granulognesis. Se produce una fusin patolgica de grnulos en el interior celular, siendo stos gigantes pero inefectivos. Los neutrfilos presentan incapacidad para moverse de forma adecuada por alteracin en el ensamblaje de los microtbulos. Los grnulos de estos pacientes carecen de elastasa y catepsina G, ambas de accin antimicrobiana. En definitiva, en estos casos la quimiotaxis es deficiente, la fagocitosis est alterada y la degranulacin es incompleta. La clnica caracterstica es de albinismo oculocutneo parcial, nistagmus, infecciones bacterianas frecuentes (y a veces fatales) especialmente por S. aureus y Streptococcus beta-hemoltico, Candida y Aspergillus, ditesis hemorrgica leve por disfuncin granular plaquetaria y neuropata progresiva con anormalidades en los pares craneales y en el quiasma ptico. El 85% de los pacientes que sobreviven a las infecciones recurrentes padecen una fase acelerada, a menudo fatal, caracterizada por un sndrome linfoproliferativo con infiltracin de tejidos por linfocitos T CD8+ y macrfagos, que generalmente ocurre en la segunda dcada de la vida y que puede estar desencadenada por el virus de Epstein-Barr (VEB). El diagnstico se sospecha por la clnica y la presencia de grnulos gigantes peroxidasa positivos (fig. 2) en los neutrfilos, que son ms evidentes en la mdula sea, donde parte de estos precursores patolgicos son destruidos produciendo una moderada neutropenia. Esos grnulos se pueden ver tambin en los monocitos, macrfagos, eosinfilos, linfocitos, melanocitos, clulas de Langerhans, clulas de Schwann y plaquetas entre otras clulas. El dficit de quimiotaxis puede estudiarse in vivo mediante la prueba de la ventana cutnea de Rebuck o in vitro mediante la cmara de Boyden3. El tratamiento es similar al de otros defectos de la funcin fagocitaria. La profilaxis con TMP-SMX puede ser beneficiosa. Altas dosis de cido ascrbico (200 mg/d en nios y 6 g/d en adultos) puede mejorar la clnica de los pacientes. El nico tratamiento curativo es el trasplante alognico de m-

Sndrome de Chediak-Higashi
Este raro sndrome fue descrito por Chediak e Higashi en torno a 1950 aunque el trmino Sndrome de Chediak-Higashi (SCH) fue acuado por Sato en 19554. Se trata de un defecto heredado de forma AR que afecta a todo tipo de lisosomas del organismo, dando clnica hematolgica, neuro23

Fig. 2. Granulacin patolgica de un segmentado en un caso de enfermedad de Chediak-Higashi.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

dula sea y la terapia gnica en el futuro. Para la fase acelerada el nico tratamiento curativo es el trasplante de mdula sea aunque puede intentarse, con escasa respuesta, el uso de esteroides y vincristina. Para evitar la fase acelerada se ha intentado la administracin de gammaglobulinas o vacunas frente a VEB.

TABLA 2

Alteraciones moleculares de la enfermedad granulomatosa crnica

Componente gp91-phox Gen Xp21.1 Herencia Ligada X Designacin X910 X91X91+ p22-phox 16p24 7q11.23 1q25 Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva A220 A22+ A470 A670 Frecuencia 68% 5% 1% 4% <1% 17% 5%

Dficit de grnulos especficos

Trastorno AR caracterizado por alteraciones en la produccin de protenas lisosmicas en los grnulos primarios (defensinas) y secundarios (lactoferrina, protena ligadora de vitamina B12), probablemente debido a un defecto comn en su produccin. Las mutaciones parecen residir en la protena- de unin a CCAAT/intensificadora (C/EBP-), presente exclusivamente en los precursores mieloides. Alteraciones adquiridas pueden verse en grandes quemados y en enfermedades hematolgicas. La clnica es de infecciones de repeticin por S. aureus, S. epidermidis y bacterias entricas en piel y pulmones debida a la carencia de dos potentes protenas granulares microbicidas: la lactoferrina y las defensinas, as como a alteraciones en la quimiotaxis por anomalas en la expresin de 2-integrinas. La ausencia de grnulos especficos en los neutrfilos (tincin de Wrigth) es caracterstica y sus ncleos son bilobulados similares a los encontrados en la anomala de Pelger-Het. El diagnstico se puede confirmar demostrando la deficiencia de lactoferrina o de protena ligadora de vitamina B12. El tratamiento es similar a otros defectos de fagocitos. El pronstico es bueno y los pacientes suelen vivir hasta adultos.

p47-phox p67-phox

Enfermedad granulomatosa crnica

La enfermedad granulomatosa crnica (EGC) es un sndrome caracterizado por infecciones de repeticin, con formacin de granulomas en los tejidos y que tiene en comn la incapacidad de los fagocitos de producir perxido de hidrgeno por alteraciones en el sistema enzimtico de la NADPH oxidasa. La enfermedad fue descrita por primera vez en 1957, pero hasta los aos 70 no se supo cul era la alteracin enzimtica. La prevalencia aproximada es de 1 caso de cada 200.000 individuos. La NADPH oxidasa es un complejo sistema enzimtico compuesto por mltiples unidades catalticas y reguladoras situadas en la membrana y en el citosol. La membrana contiene el citocromo b558 que acta como centro cataltico de la reaccin red-ox de la oxidasa. Este citocromo est formado por dos subunidades: gp91-phox y p22-phox, adems de un flavin adenin dinucletido (FAD) y dos grupos hemo. El resto de los componentes de la oxidasa (p47-phox, p67-phox, p40-phox y la protena Rac2) estn en el citosol. Todos los casos descritos de EGC se deben a alteraciones en uno de estos 4 componentes: gp-91-phox, p22-phox, p47-phox o p67-phox (tabla 2)10. Todos los tipos de EGC que se heredan lig X se deben a mutaciones en el gen que codifica para gp-91-phox, llamado CYBB, localizado en Xp21.1, siendo responsables de hasta el 70% de los casos de EGC. La diversidad de las mu1310
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taciones va paralela a la diversidad clnica. Las grandes deleciones pueden afectar a genes contiguos, como los del precursor del sistema sanguneo Kell (gen XK) y del de la distrofina (DMD) cursando con anemia hemoltica con fenotipo McLeod y distrofia muscular de Duchene. Otros genes afectos pueden ser los de la retinitis pigmentaria y los de la ornitina transcarbamilasa. Las formas variantes en las que queda actividad residual (X91-) suelen deberse a mutaciones puntuales que producen cambios en aminocidos. Las mutaciones en el gen de p22-phox (gen CYBA, localizado en el cromosoma 16q24) se heredan de forma AR y representan el 5% de los casos de EGC. El gen del p47-phox se encuentra en el cromosoma 7q11.23 y se hereda de forma AR, siendo responsable de un 15% de los casos. En este gen se ha descrito una mutacin con alta frecuencia: la delecin de GT en el exn 2, que produce un codn de parada y parece deberse a una recombinacin con un pseudogn anlogo. La mutacin en el gen NCF2 de la protena p67phox, en el cromosoma 1q25, es la responsable de un 5% de los casos. La variabilidad gentica explica la heterogeneidad clnica: en general, aquellos pacientes con mutaciones tipo X910 y A220 suelen tener cuadros clnicos ms graves, los tipos A470 tienen una enfermedad leve y los tipos A670 tienen una gravedad intermedia, pudiendo comenzar estos ltimos casos en la adolescencia y en adultos jvenes. En dos tercios de los pacientes la clnica aparece en el primer ao de vida en forma de infecciones de repeticin por S. aureus, gramnegativos entricos (especialmente Klebsiella y E. coli), Serratia marcescens, Burkholdelia cepacia, Nocardia y Aspergillus. La mayora de estos patgenos tienen la cualidad de ser catalasa-positivos o peroxidasa-negativos. Los microorganismos catalasa negativos como estreptococos, neumococos o H. influenzae, no producen patologa en estos pacientes. Las infecciones por micobacterias son poco frecuentes. La neumona es la forma ms frecuente de infeccin, seguida por las linfadenitis. Otras manifestaciones por orden descendente de frecuencia son imptigo recurrente perinatal e infecciones cutneas resistentes (incluido acn), abscesos hepticos o perihepticos, osteomielitis, fstulas y abscesos perirrectales, septicemias, infecciones urinarias, abscesos cerebrales y meningitis. Son tpicas las lceras aftosas y la inflamacin crnica de las fosas nasales. Las principales complicaciones derivan de la excesiva formacin de granulomas en los tejidos, formados por linfocitos y macrfagos que intentan ayudar a los neutrfilos en la infeccin y que pueden llegar a obstruir el sistema urinario o gastrointestinal. En estos pacientes aparecen otras enfermedades no re24

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ENFRMEDADES LEUCOCITARIAS. ALTERACIONES FUNCIONALES DE LAS CLULAS FAGOCTICAS

lacionadas directamente con la infeccin, por ejemplo: lupus discoide, lupus eritematoso sistmico, enteritis/colitis tipo Crohn y coriorretinitis. Las mujeres portadoras suelen ser asintomticas y presentarn clnica slo en casos de lyonizacin extrema con actividad menor del 10% y en aquellos raros casos en los que presenten un lupus discoide. El diagnstico se realiza tradicionalmente por la negatividad repetida de los neutrfilos patolgicos en la prueba de reduccin del nitroazul de tetrazolio (NBT), tcnica descrita en 196811. En los pacientes tipo X910 se observa completa ausencia en la tincin de NBT, en los X91- se detecta una poblacin dbilmente positiva, y las portadoras tienen mezcla de neutrfilos positivos y negativos. El diagnstico se puede realizar tambin por citometra de flujo con dihidrorodamina12 o por tcnicas de espectrofotometra o inmunoblot. Adems las alteraciones en la produccin de perxido de hidrgeno se pueden estudiar mediante quimioluminiscencia con luminol o con lucigenina3. La demostracin de la actividad bactericida de los granulocitos en estudios de formacin de colonias bacterianas resulta de gran utilidad diagnstica. El estudio del ADN genmico se realiza para identificar la alteracin gentica y para dar un correcto consejo gentico. En su defecto, puede recurrirse a estudios indirectos de polimorfismos intragnicos. El tratamiento se basa en un correcto, agresivo y precoz tratamiento de las infecciones con AB iv, aun en ausencia de signos claros de infeccin, y en el uso de antibiticos profilcticos, en especial TMP-SMX (5 mg/kg/d de TMP) o cloxacilina. La administracin profilctica de itraconazol reduce en un 70% la incidencia de infecciones por Aspergillus frente a controles histricos. El uso de IFNF- a 50 mcg/m2 tres veces por semana por va subcutnea ha demostrado que reduce la tasa de infecciones graves. La administracin de vacunas, la higiene bucal y la desinfeccin cutnea de heridas resulta esencial. El uso de esteroides est contraindicado excepto en aquellos casos de granulomas obstructivos. El pronstico para los casos graves es fatal, con muerte en los primeros aos de vida. El trasplante alognico ha sido demostrado curativo en algunos casos13, sin embargo la alta incidencia de morbimortalidad en estos pacientes inmunosuprimidos ha llevado al estudio de nuevas alternativas como el trasplante alognico de intensidad reducida o no mieloablativo. Para la mayora de los pacientes la nica posibilidad de curacin ser la terapia gnica. La transferencia de los genes gp91-phox o p47-phox por medio de vectores retrovricos a ratones knockout ha obtenido valores de NADPH oxidasa de un 25%. Se han conseguido transducir de la misma forma clulas progenitoras CD34+, que despus han sido administradas a un paciente, con posterior deteccin de neutrfilos normales en sangre perifrica6.

los neutrfilos, dada su corta vida media comparado con los hemates, el descenso progresivo en la actividad de la G6PDH no suele llegar a ser crtico, incluso en las alteraciones ms inestables. La clnica slo aparece en aquellos casos raros de mutaciones causantes de anemia hemoltica congnita no esferoctica (AHCNE), en los que los niveles de la enzima son menores del 5% del valor normal y en los que la hemlisis ocurre aun en ausencia de estrs red-ox, presentando un cuadro clnico similar a la EGC. El diagnstico se realiza por medicin de niveles de la G6PDH en hemates y neutrfilos. Presentan anormalidades en la prueba de nitroazul de tetrazolio. El tratamiento es similar al de la EGC, a excepcin del dudoso efecto de IFN-.

Alteraciones en el metabolismo del glutatin

Las reacciones enzimticas del metabolismo del glutatin tienen como funcin proteger a la clula de la accin txica del perxido de hidrgeno y se consigue gracias a la accin de las enzimas glutatin-peroxidasa, glutatin-reductasa y glutatin-sintetasa (fig. 1). Se han descrito casos aislados de alteraciones en la glutatin-reductasa, heredado de forma AR, que produce que la actividad oxidativa ceda prematuramente, cursando con hemlisis ante agentes oxidantes, aunque la actividad es suficiente para no producir infecciones. El dficit de glutatin-sintetasa es raro y cursa con infecciones de repeticin, neutropenia intermitente, hemlisis por estrs oxidativo y acidosis metablica intensa por niveles elevados de 5-oxoprolina. El dficit de glutatin-peroxidasa produce anemia hemoltica y actividad microbicida anormal. El tratamiento en estos casos es con antioxidantes (vitamina E [400 UI/d]).

Dficit de mieloperoxidasa
Es el dficit congnito de funcin fagoctica ms frecuente. El dficit completo se detecta en 1 de cada 4.000 individuos, pero el parcial es ms comn (1/2.000). Se hereda de forma AR por alteraciones en el gen situado en el cromosoma 17 (17q22-q23), prximo al punto de ruptura responsable de la leucemia promieloctica, aunque las alteraciones no son siempre por mutacin a nivel de ADN, y se han descrito alteraciones postranscripcionales. El dficit de MPO puede ser tambin adquirido en el contexto de enfermedades hematolgicas. Lo ms curioso de este defecto es la ausencia de sntomas a pesar de que la MPO cataliza el paso principal para la produccin del potente microbicida cido hipocloroso. In vitro, s se han comprobado anormalidades en la actividad bactericida que no se manifiestan in vivo, salvo en pacientes con enfermedades concomitantes, en especial con diabetes mellitus, en cuyo caso sufren infecciones recidivantes o diseminadas por Cndidas. Parece ser que otros productos resultantes de la actividad respiratoria y vas antibacterianas independientes de oxgeno estn aumentados, superando as el defecto funcional de MPO. Algunos estudios han sugerido que el dficit de MPO puede estar asociado a mayor riesgo de enfermedades malignas. El defecto se suele diagnosticar
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Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH) es la enzima encargada de producir la NADPH, principal sustrato para el metabolismo oxidativo de los fagocitos (fig. 1). El defecto se hereda de forma lig X (Xq28) y es especialmente frecuente en afroamericanos y poblacin mediterrnea. En el caso de
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

de forma casual, por diferencias entre los recuentos automticos de leucocitos realizados por el canal de peroxidasa y el de lobularidad. La MPO es negativa por histoqumica. Un descenso en la quimioluminiscencia dependiente de luminol puede ayudar al diagnstico. Estos pacientes no precisan tratamiento salvo en aquellos casos de infecciones micticas de repeticin, en los que el tratamiento o la profilaxis con antifngicos estn indicados. Recientemente se ha descrito un dficit en la MPO de los eosinfilos, tambin asintomtico6.

8. Neutrfilos bilobulados y agranulares: dficit de grnulos especficos.

Segundo paso
Determinacin de inmunoglobulinas, IgE srica y factores del complemento (C3, C4 y CH50). Hallazgos: 1. IgE >2.500UI/ml y dermatitis: posible sndrome de hiperIgE. 2. Descenso de Igs: estudio de hipoglobulinemias (mieloma mltiple, linfomas, etc.). 3. Descenso de complemento: dficit congnito o adquirido.

Alteraciones adquiridas
Numerosas enfermedades sistmicas, situaciones patolgicas por txicos o frmacos pueden producir alteraciones de la funcin fagocitaria a varios niveles (tabla 1). De hecho, la causa ms frecuente de inmunodeficiencia es la secundaria a causas yatrgenas. La mayora de estas alteraciones se deben a disminucin del nmero de neutrfilos, alteraciones de la quimiocinesis/quimiotaxis o de la funcin fagoctica (ante una alteracin en la actividad fagoctica hay que descartar, en primer lugar, causas secundarias). Pacientes que toman esteroides, diabticos o con alcoholismo, por ejemplo, aunque estn predispuestos a padecer infecciones bacterianas, no presentarn patologa tan grave como en las enfermedades congnitas. La mayora de estas alteraciones son transitorias y desaparecen al retirar la causa desencadenante o controlar la enfermedad de base.

Tercer paso
Estudios de inmunidad humoral o celular: inmunodeficiencias congnitas o adquiridas por alteracin de la funcin linfocitaria.

Cuarto paso
Evaluacin de la funcin fagoctica: prueba de NBT o similares, estudio de la produccin de superxido, estudios de la actividad quimiotctica y citometra de flujo de CD18/CD11. Hallazgos: 1. Ausencia de produccin de perxido de hidrgeno y prueba de NBT anormal: EGC. 2. Produccin de perxido deficiente: dficit de G6PDH o glutatin. 3. Alteracin de quimiotaxis: dficit de complemento, SCH, DAL. Valorar causas adquiridas como ms frecuentes. 4. Dficit de CD18/CD11: DAL. Ante todo recordar que estas enfermedades congnitas son poco frecuentes y que, ante una neutropenia o un paciente con infecciones de repeticin, especialmente si ste es adulto, hay que realizar una correcta anamnesis y exploracin, incluyendo pruebas complementarias, para descartar causas secundarias.

Aproximaciones diagnsticas a las enfermedades por alteracin de la funcin fagocitaria

En aquellos pacientes con infecciones de repeticin, especialmente si stas son graves por su curso clnico, frecuencia, localizacin o por patgenos poco comunes y especialmente en aquellos casos que se presentan a edades tempranas, se puede proceder de la forma siguiente.

Primer paso
Historia clnica, personal y familiar, hemograma y revisin al microscopio de la morfologa de los leucocitos. Hallazgos: 1. Neutrfilos <1500/mcl: estudio de neutropenia o >15.000: estudio de leucocitosis. 2. Anemia hemoltica: posible dficit de G6PDH. 3. Displasia metafisaria e insuficiencia suprarrenal: sndrome de Swachman. 4. Trombopenia y eccema: posible enfermedad de Wiskott-Aldrich. 5. Dficit de MPO: dficit congnito o adquirido de MPO. 6. Cuerpos de Howell-Jolly: aesplenia funcional o secundaria a ciruga. 7. Albinismo y granulacin patolgica: enfermedad de Chediak-Higashi.
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Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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