Medicamentos de ao Geral Freqentemente os medicamentos contendo o mesmo frmaco, em dose idntica, com apresentao farmacutica semelhante e que, primeira

a vista, parecem similares, produzem aes teraputicas extraordinariamente diferentes. Estas podem traduzir-se por diversos incidentes ou acidentes, como a ineficcia de ao ou a toxicidade manifesta por certos medicamentos. A ao biolgica produzida por um medicamento no simplesmente funo da atividade intrnseca do ou dos frmacos que ele veicula. Inmeros fenmenos mais ou menos complexos, se manifestam a partir do momento da administrao, os quais dependem no s dos p.as e do organismo ao qual eles so administrados, mas ainda, em larga medida, da forma e da frmula farmacutica utilizadas. O estudo de tais fenmenos constitui o mbito da biofarmcia, da farmacocintica e da farmacodinmica. Sendo que as duas primeiras englobam o estudo dos processos de liberao, absoro, distribuio, metabolizao e excreo dos frmacos. Estes processos, necessrios para que um frmaco destinado absoro atue, podem ser resumidos pela sigla LADME. A liberao ou cedncia traduz o conceito de liodisponibilidade, sendo esta caracterstica a responsvel pela resposta biolgica, j que o frmaco tem inicialemente de se libertar do medicamento e se dispersar at o estado molecular. Pois, de outra forma no ser absorvido. por demais evidente que a eficcia dos p.as ser tanto mairo quanto mais rapidamente eles atingirem o local de ao e mais tempo ali se mantiverem numa concentrao determinada e constante. A resposta farmacolgica depende, portanto, da dose do frmaco e da velocidade e extenso com que ele se liberta do medicamento. O conjunto de fenmenos que tem lugar durante a liberao do frmaco e que, portanto, se verificam desde a administrao de um medicamento at a absoro propriamente dita constitui a fase biofarmacutica. O esquema representado abaixo mostra as diversas fases por que passa um medicamento no organismo, desde a sua administrao at a realizao do efeito farmacolgico pretendido. Como se compreende, a concentrao em frmaco, no interior do organismo, depende, em cada momento, da diferena entre a quantidade que nele penetrou e a quantidade que foi eliminada, tendo ainda em conta as eventuais transformaes qumicas que a substncia medicamentosa possa sofrer. A intensificao do efeito farmacolgico exercido pelo medicamento , usualmente, funo da sua concentrao no local onde ele deve atuar. Na prtica corrente avalia-se, indiretamente, a concentrao determinando a quantidade de medicamento por unidade de volume de sangue, em funo do tempo aps a administrao. Quando o medicamento atinge a corrente circulatria, difunde-se pelos outros lquidos do meio interior e espalha-se pelos diversos tecidos e rgos. O equilbrio da difuso atingido mais ou menos rapidamente, de modo que qualquer variao da concentrao de um frmaco no sangue um ndice da sua concentrao atual nos tecidos.

Em outras palavras, de uma maneira geral, a concentrao de uma substncia medicamentosa no sangue reflete a intensidade do seu efeito farmacolgico, mas so sempre de considerar as alteraes daquele valor, as quais traduzem variaes da magnitude ou direo da difuso. A substncia medicamentosa administrada ter que atravessar uma ou mais membranas semipermeveis at que atinja o local de atuao. A sua possibilidade ou impossibilidade de penetrao atravs dessas membranas condiciona, como evidente, a via de administrao a eleger e tambm a distribuio e acumulao do medicamento nos diferentes tecidos. As membranas semi-permeveis do organismo so de natureza lipoprotica, admitindo-se que possuem colesterol, fosfolipdeos, triglicerdeos e cidos graxos como componentes lipoflicos distribudos em duas camadas, e protenas que formam uma nica camada com propriedades polares.

ABSORO DOS FRMACOS A etapa de absoro propriamente dita marca o termo da fase biofarmacutica e o incio da fase farmacocintica e constitui, de fato, a verdadeira entrada do p.a no organismo. Sendo a via de administrao usada e a forma galnica escolhida, estes fenmenos so mais ou menos numerosos e complexos, mas podem resumir-se em dois passos capitais a liberao e a dissoluo dos frmacos a partir do medicamento em que esto veiculados. Em outras palavras o medicamento quando introduzido no local de implantao, constitui, inicialmente, um depsito de p.a, sendo indispensvel a liberao deste como primeiro passo para que haja atividade farmacolgica. Esta liberao do p.a do seu suporte galnico mais ou menos complexa, rpida e completa conforme a via de administrao e a forma galnica escolhidas e efetuase sob a influncia do meio biolgico e das condies mecnicas do local de aplicao (peristaltismo intestinal). O termo final desta etapa consiste na formao de uma fina disperso slida do p.a no meio aquoso do tecido onde o medicamento foi implantado. Quando a forma farmacutica no de ao tpica ou local, torna-se ento necessrio que se realize o segundo passo para que haja absoro sistmica. um fenmeno extremamente complexo e que depende de numerosos parmetros, dos quais as propriedades fsico-qumicas da molcula a ser absorvida no so, de modo algum, os menos importantes. Mas ela depende, antes de mais nada, das etapas que a precedem na fase biofarmacutica, de modo que podemos afirmar, em resumo, que a liberao e a dissoluo podem constituir fatores limitantes da absoro propriamente dita, quer do ponto de vista da quantidade absorvida, quer no que respeita a velocidade com que ele se efetua. a associao desta duas noes de quantidade e velocidade de cedncia dos frmacos ao organismo vivo a partir dos medicamentos que constitui o conceito atual de biodisponibilidade, caracterstica fundamental de todo

o medicamento administrado a um sistema biolgico intacto. Ela permite determinar, simultaneamente, e em relao dose administrada, qual a proporo e a cintica segundo a qual um p.a veiculado em certo medicamento atinge a circulao geral de dado organismo vivo. O conceito de biodisponibilidade global, mas aplica-se, essencialmente, aos medicamentos de ao geral. A sua extenso aos medicamentos de ao tpica ou local justifica-se se a referncia escolhida deixar de ser o sangue e for a regio do organismo onde eles iro atuar, sendo exemplo deste fato o que se passa com os colrios e as pomadas. Das idias expostas anteriormente, fcil concluir que a biodisponibilidade constitui um ndice da potncia teraputica do medicamento e representa, portanto, uma das suas caractersticas mais importantes. Os grficos da fig. 4 ilustram, claramente o que afirmamos no que respeita influncia dos aspectos quantitativos e cintico da biodisponibilidade sobre as concentraes sanguneas mximas obtidas para um frmaco veiculado em diferentes medicamentos. No exemplo do grfico 1 pressupe-se que as doses administradas, as velocidades de absoro e de eliminao e os volumes de distribuio so constantes para os trs medicamentos ensaiados, variando unicamente a quantidade disponvel. No grfico 2 demonstra-se a influncia da velocidade com que o frmaco posto disposio do organismo, j que se supe constantes as doses administradas e disponveis, as velocidades de eliminao e os volumes de distribuio. Em ambos os exemplos, foi possvel obter concentraes sanguneas mximas, oscilando entre tais limites que se manifestaram efeitos txicos ou ento nem sequer houve qualquer efeito teraputico. Considera-se que um dado medicamento foi absorvido quando aps a sua administrao o frmaco ou frmacos componentes passaram para a corrente circulatria (sangue e linfa). Claramente que este objetivo pode conseguir-se por meios naturais, como a absoro atravs da mucosa do trato gastrointestinal, ou forando a barreira cutnea, como acontece na administrao de medicamentos por via injetvel. Ao dar-se a penetrao do medicamento no organismo, o frmaco ou frmacos responsveis pela ao daquele tendem, portanto, a passarem para a corrente sangunea (fase de absoro), distribuindo-se, depois, pelos diversos tecidos e rgos (fase de distribuio) e passando, por ltimo, novamente, `a corrente sangunea de onde so eliminados pelos emunctrios naturais, especialmente atravs da urina (fase de eliminao). Em regra, o frmaco logo que se distribui sofre determinadas transformaes, a maioria das vezes nvel heptico, delas resultando metablitos vrios, os quais so posteriormente eliminados. Assim, uma aprecivel porcentagem do frmaco absorvido , geralmente, eliminada sob a forma de metablitos, havendo, porm, certa excreo do frmaco no metabolizado, isto , correspondente sua forma inicial. O estudo dos fenmenos envolvidos na cintica da absoro, distribuio, metabolizao e eliminao dos frmacos toma o nome de farmacocintica. Este campo dos conhecimentos permite quantificar o valor das relaes entre as propriedades fsico-qumicas dos frmacos, a sua forma de administrao e os efeitos biolgicos observados.

O efeito medicamentoso dos frmacos desenvolve-se a nvel celular dos diversos tecidos sobre os quais se distribuem, designando-se por fase farmacodinmica. A penetrabilidade dos frmacos atravs das membranas biolgicas depende, em larga medida, da solubilidade daqueles. Os compostos com baixo coeficeinte de partio O/A, so dotados de fraco poder de penetrao o qual vai aumentando medida que cresce a lipossolubilidade em relao hidrossolubilidade da substncia. Demontrou-se, tambm, que as substncias insolveis nos lipdeos, mas de pequeno peso molecular, como a uria e a gua, so dotadas de excelente penetrabilidade. Estes fatos mostram que as membranas semi-permeveis funcionam como barreiras lipdicas, que de onde em onde so interrompidas por pequenos canais ou poros, visveis ao microscpio eletrnico, os quais so permeveis gua e a certos ons e molculas pouco columosas. A composio e seletividade das diversas membranas muito varivel, podendo apontar-se que a barreira hemato-enceflica s permite a passagem de compostos altamente lipossolveis, enquanto que a dos capilares intestinais, que so muito porosas, permitem, inclusive, a penetrao de compostos hidrossolveis de elevado peso molecular. O transporte dos medicamentos atravs das membranas biolgicas pode efetuar-se por mecanismos diferentes, designados por filtrao, difuso passiva, difuso facilitada, transporte ativo e pinocitose. Filtrao A filtrao um processo muito pouco habitual para a absoro de medicamentos e consiste na passagem das substncias atravs dos poros ou canais que, de onde em onde, interrompem a barreira lipdica constituda pelas membranas celulares. Encontram-se neste caso a gua, que se difunde em funo da diferena de presso hidrosttica ou osmtica, e as substncias hidrossolveis, cujas partculas sejam suficientemente pequenas para que possam passar atravs dos referidos poros. Estes so geralmente de dimenses reduzidas, no ultrapassando 10 A (epitlio intestinal) e, portanto, s permitem o trnsito de produtos de baixo peso molecular, inferior a 150 para compostos esfricos e a 400 quando as molculas se apresentam sob a forma de cadeias lineares. Exceo a esta regra o caso das clulas do epitlio vascular, as quais apresentam poros de muito maiores dimenses da ordem de 40 A - e que, portanto, permitem a filtrao instersticial de compostos cujo peso molecular bastante mais elevado, como sucede na filtrao glomerular. Difuso Passiva

Muitas substncias medicamentosas so transportadas atravs das membranas por simples difuso. Fundamentalmente, este processo, que tambm fisiolgico, consiste num movimento da regio de maior concentrao para a de menor concentrao, baseado em diferenas de presso osmtica. Segundo a lei de Fick, a velocidade de difuso proporcional diferena das presses osmticas, ou, o que o mesmo, diferena de concentraes existentes entre o ponto de onde parte at aquele onde chega a substncia dissolvida que se difunde. Deste modo, a difuso continua at que se estabelea o equilbrio (dinmico) das concentraes nos dois pontos, isto , quando se atingiu a iso-osmia. De um modo geral, a absoro por difuso passiva mais intensa quanto maior for a temperatura do paciente, quanto mais dividido estiver o frmaco e mais diminuta for a viscosidade do meio em que aquelle se administra.

Difuso Facilitada

Muitos compostos que no satisfazem aos requisitos da teoria da dissociao e da lipossolubilidade passam facilmente do trato gastrintestinal para o plasma, julgando-se que, nesses casos, existem fatores de outra ordem, como a formao de complexos com substncias endgenas presentes. A principal caracterstica a existncia de um transportador endgeno que, ao complexar a substncia medicamentosa, a tornaria lipossolvel. Uma vez realizada a transferncia do frmaco atravs da membrana biolgica, o complexo dissociar-se-ia e o transportador livre, regressado ao ponto de partida, iria combinar-se com outra molcula do frmaco para dar novo complexo lipossolvel. Ex: sais de amnio quaternrio. Efetivamente tratando-se de substncias muito pouco lipossolveis e altamente dissociveis, a sua absoro pela mucosa intestinal no pode ser explicada pela teoria da dissociao e do coeficiente de partio. Admite-se que existe um receptor aninico ao nvel da mucosa, o qual se combina com o ction de amnio quaternrio, formando-se um complexo lipossolvel e absorvvel. Do mesmo tipo de combinao so as ligaes dos frmacos com as protenas do organismo para originarem compostos hidrossolveis. Algumas vezes o frmaco, pouco solvel na gua e mal disperso no suco entrico, liga-se s protenas, especialmente plasmticas, tornando-se hidrossolvel. Haver, assim, uma concentrao to baixa do frmaco livre no plasma e linfa que, apesar da sua fraca lipossolubilidade, se mantm um gradiente de concentrao entre o lmem intestinal e o lquido extracelular. Esta ligao frmaco-protena tem imensa importncia, podendo, por seu intermdio, compreender-se os

mecanismos de ao de vrios medicamentos, especialmente no que diz respeito a durao do seu efeito farmacolgico.

Transporte Ativo

Os mecanismos de difuso atrs apontados no podem explicar cabalmente a absoro de muitas substncias. o que acontece glicose, cuja elevada hidrossolubilidade e peso molecular no permitem que seja enquadrada entre os compostos absorvidos por transporte passivo. Admite-se hoje que a penetrao de muitas substncias atravs da barreira lipdica das membranas biolgicas conseguida custa de energia celular. Diz-se que o transporte ativo quando uma substncia dissolvida capaz de passar atravs da membrana semipermevel partindo de uma regio de baixa concentrao para outra de elevada concentrao. Pelo que se disse, lgico que este processo se observe no trato gastrintestinal, sendo corrente na absoro de produtos naturais como acares, aminocidos, sais biliares e diversas vitaminas. Acontece tambm que alguns frmacos, cujas estruturas sejam semelhantes s das substncias atrs citadas, possam ser absorvidas por transporte ativo. Neste mecanismo de transporte h, como dissemos, consumo de energia circunstncia que o torna diferente da absoro por difuso, mesmo quando esta facilitada. Certos venenos metablicos, como o dinitrofenol e os fluoretos, podem inibir o transporte ativo. O mesmo se diz em relao baixa de oxignio, que diminui a energia celular. O regime alimentar a que esteja submetido um doente a quem foi administrado um medicamento que seja absorvido por atranspporte ativo pode influenciar a sua taxa de absoro, dada a ao competitiva entre os produtos naturais ingeridos e o frmaco. Pinocitose

A passagem de grandes molculas, mesmo insolveis, atravs das membranas pode fazer-se graas propriedade que estas tem de englobar as referidas molculas, formando uma espcie de vesculas que as atravessam de um lado para outro. Este mecanismo chamado de pinocitose.

DISTRIBUIO

Quando um frmaco penetra no organismo sofrer uma certa distribuio que dependente do sangue e da linfa circulantes. Esta distribuio pelos lquidos inter e intracelulares, pelos tecidos, glndulas e rgos nunca eqitativa. No se pode, pois, falar num verdadeiro equilbrio de distribuio. Efetivamente, o corpo humano pode ser considerado como constitudo por milhes de microcompartimentos, diferenciveis entre si por diversas caractersticas.