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EPATITEEPATITE CRONICACRONICA

E’E’ unauna malattiamalattia caratterizzatacaratterizzata dada lesionilesioni necrotichenecrotiche eded infiammatorieinfiammatorie deldel fegato,fegato, associateassociate adad unun gradogrado variabilevariabile didi fibrosifibrosi eded ii cuicui segnisegni cliniciclinici duranodurano perper unun tempotempo superioresuperiore aa seisei mesi.mesi. L’epatiteL’epatite cronicacronica puòpuò

1)1) evolvereevolvere versoverso lala guarigioneguarigione (evento(evento nonnon frequentefrequente,,

epatiteepatite alcoolicaalcoolica sese sisi

possibilepossibile solosolo inin alcunialcuni casi,casi, es.es. eliminaelimina l’alcool)l’alcool)

2)2) RimanereRimanere clinicamenteclinicamente ee morfologicamentemorfologicamente “stazionaria”“stazionaria” nelnel tempotempo

3)3) EvolvereEvolvere progressivamenteprogressivamente (ed(ed inin tempitempi variabili)variabili) versoverso lala cirrosicirrosi epatica,epatica, tramitetramite unauna continuacontinua perditaperdita didi epatocitiepatociti,, associataassociata all’instaurarsiall’instaurarsi didi fibrosifibrosi ee adad iperplasiaiperplasia rigenerativarigenerativa deglidegli epatocitiepatociti residui.residui.

CAUSECAUSE DIDI EPATITEEPATITE CRONICACRONICA

InfezioniInfezioni viralivirali EpatiteEpatite B,B, C,C, D,D, GG InfezioniInfezioni viralivirali multiplemultiple EpatitiEpatiti autoimmuniautoimmuni Tossico/Tossico/dismetabolichedismetaboliche AlcolismoAlcolismo cronicocronico EpatiteEpatite dada farmacifarmaci MorboMorbo didi WilsonWilson DeficitDeficit didi αα11 antitripsinaantitripsina

EPATITEEPATITE VIRALEVIRALE CRONICA:CRONICA: QUADROQUADRO ISTOLOGICOISTOLOGICO

LeLe alterazionialterazioni istologicheistologiche nell’epatitenell’epatite cronicacronica possonopossono variarevariare

da da molto molto lievi lievi a a gravi gravi e e sono sono rappresentate rappresentate da: da:

1.1. NecrosiNecrosi epatocitariaepatocitaria::

FOCALEFOCALE (necrosi(necrosi didi tipotipo liticolitico odod apoptosiapoptosi didi epatocitiepatociti singolisingoli odod inin piccolipiccoli gruppi):gruppi): periportaleperiportale,, intralobulareintralobulare

CONFLUENTECONFLUENTE (necrosi(necrosi didi gruppigruppi didi epatocitiepatociti adiacenti).adiacenti). PuòPuò assumereassumere ii carattericaratteri delladella necrosinecrosi “a“a ponte”ponte” cheche connetteconnette strutturestrutture portaliportali e/oe/o venevene centralicentrali contiguecontigue

Necrosi confluente Necrosi focale lobulare
Necrosi confluente
Necrosi focale lobulare

Necrosi confluente a ponte

Necrosi confluente Necrosi focale lobulare Necrosi confluente a ponte Necrosi focale periportale

Necrosi focale periportale

Piecemeal Piecemeal necrosis necrosis (necrosi (necrosi della della lamina lamina limitante limitante epatocitaria

PiecemealPiecemeal necrosisnecrosis (necrosi(necrosi delladella laminalamina limitantelimitante epatocitariaepatocitaria).). E’E’ unun importanteimportante markermarker morfologicomorfologico didi progressioneprogressione versoverso lala cirroscirrosi.i.

Piecemeal Piecemeal necrosis necrosis
Piecemeal Piecemeal necrosis necrosis
Piecemeal Piecemeal necrosis necrosis

PiecemealPiecemeal necrosisnecrosis

EPATITEEPATITE VIRALEVIRALE CRONICA:CRONICA: QUADROQUADRO ISTOLOGICOISTOLOGICO

2.2. InfiltratoInfiltrato infiammatorio:infiammatorio:

èè costituitocostituito dada linfociti,linfociti, macrofagimacrofagi,, occasionalioccasionali plasmacelluleplasmacellule ee rarirari granulocitigranulociti neutrofilineutrofili odod

rotondeggiantirotondeggianti didi tessutotessuto

linfoidelinfoide sonosono spessospesso presentipresenti nellenelle epatitiepatiti cronichecroniche

dada HCV.HCV. L’infiltratoL’infiltrato infiammatorioinfiammatorio puòpuò essereessere limitatolimitato agliagli spazispazi portaliportali odod estendersiestendersi alal parenchimaparenchima epatico,epatico, oppureoppure puòpuò trovarsitrovarsi contemporaneamentecontemporaneamente all’internoall’interno deglidegli spazispazi portaliportali ee deidei lobulilobuli epatici.epatici.

eosinofilieosinofili

AggregatiAggregati

EPATITEEPATITE VIRALEVIRALE CRONICA:CRONICA: QUADROQUADRO ISTOLOGICOISTOLOGICO

3.3. Fibrosi:Fibrosi:

unun gradogrado variabilevariabile didi fibrosifibrosi portaleportale e/oe/o acinareacinare èè generalmentegeneralmente presentepresente inin corsocorso didi epatiteepatite cronica.cronica. LaLa fibrosifibrosi puòpuò assumereassumere ii carattericaratteri deldel settosetto attivoattivo (esito(esito didi necrosinecrosi piecemealpiecemeal cheche sisi estendeestende nelnel parenchimaparenchima acinareacinare)) oo deldel settosetto passivopassivo (derivato(derivato daldal collassocollasso delledelle fibrefibre reticolinichereticoliniche preesistenti)preesistenti)

EPATITEEPATITE VIRALEVIRALE CRONICA:CRONICA: QUADROQUADRO ISTOLOGICOISTOLOGICO

4.4. AltreAltre lesioni:lesioni:

AttivazioneAttivazione delledelle cellulecellule deldel KupfferKupffer all’internoall’interno deglidegli acini,acini, steatosisteatosi,, siderosisiderosi,, aspettiaspetti didi rigenerazionerigenerazione deglidegli epatocitiepatociti ((epatocitiepatociti binucleatibinucleati,, filierefiliere epatocitarieepatocitarie costituitecostituite dada duedue oo piùpiù epatocitiepatociti,, formazioneformazione didi rosetterosette epatocitarieepatocitarie))

EPATITEEPATITE CRONICA:CRONICA: QUADRIQUADRI ISTOLOGICIISTOLOGICI SPECIFICISPECIFICI

QUADRI QUADRI ISTOLOGICI ISTOLOGICI SPECIFICI SPECIFICI Aspetto Aspetto “a “a vetro vetro smerigliato”

AspettoAspetto “a“a vetrovetro smerigliato”smerigliato” deldel citoplasmacitoplasma

HBV

HBsAg

HBsAg

HBcAg

HBcAg

HCV

HCV HCV HCV
HCV HCV HCV
HCV HCV HCV

HCVHCV

FINALITA’FINALITA’ DELL’ESAMEDELL’ESAME BIOPTICOBIOPTICO DELDEL FEGATOFEGATO ININ CORSOCORSO DIDI EPATITEEPATITE CRONICACRONICA

DiagnosiDiagnosi (ovvero(ovvero lala confermaconferma dell’ipotesidell’ipotesi clinicaclinica didi epatiteepatite cronicacronica ee l’esclusionel’esclusione didi altrealtre malattie)malattie) ee diagnosidiagnosi eziologicaeziologica (ovvero(ovvero lala indicazioneindicazione delladella compatibilitàcompatibilità tratra ilil quadroquadro morfologicomorfologico osservatoosservato ee l’ipotesil’ipotesi eziologicaeziologica clinica)clinica)

GraduazioneGraduazione ee stadiazionestadiazione dell’epatitedell’epatite (ovvero(ovvero lala valutazionevalutazione delladella gravitàgravità deldel dannodanno epatico).epatico). SebbeneSebbene l’EZIOLOGIAl’EZIOLOGIA costituiscacostituisca l’elementol’elemento centralecentrale aiai finifini delladella formulazioneformulazione delladella prognosi,prognosi, essaessa nonnon forniscefornisce nelnel sisingolongolo pazientepaziente indicazioniindicazioni circircaca lala gravitàgravità delladella malattia,malattia, siasia inin terminitermini didi estensioneestensione delledelle lelesionisioni necroticonecrotico--infiammatorieinfiammatorie (GRADING)(GRADING) chchee didi valutazionevalutazione delladella fasefase didi evoluzioneevoluzione delladella malattiamalattia versoverso lala cirrosicirrosi (STAGING)(STAGING)

Monitoraggio,Monitoraggio, aa lungolungo termine,termine, delledelle lesionilesioni neinei pazientipazienti sottopostisottoposti aa trattamentotrattamento

GradingGrading ee StagingStaging ((KnodellKnodell,, ScheuerScheuer,, IshakIshak,, MetavirMetavir))

Grading:

• Attività necrotica e/o infiammatoria portale

• Attività necrotica e/o infiammatoria di interfaccia

• Attività necrotica e/o infiammatoria intralobulare

Staging:

• Fibrosi

CAUSECAUSE DIDI EPATITEEPATITE CRONICACRONICA

InfezioniInfezioni viralivirali EpatiteEpatite B,B, C,C, D,D, GG InfezioniInfezioni viralivirali multiplemultiple EpatitiEpatiti autoimmuniautoimmuni Tossico/Tossico/dismetabolichedismetaboliche AlcolismoAlcolismo cronicocronico EpatiteEpatite dada farmacifarmaci MorboMorbo didi WilsonWilson DeficitDeficit didi αα11 antitripsinaantitripsina

farmaci • • Morbo Morbo di di Wilson Wilson • • Deficit Deficit di di α

STEATOEPATITESTEATOEPATITE ALCOOLICA:ALCOOLICA: QUADROQUADRO ISTOLOGICOISTOLOGICO

STEATOEPATITE STEATOEPATITE ALCOOLICA: ALCOOLICA: QUADRO QUADRO ISTOLOGICO ISTOLOGICO
Steatosi, corpi di Mallory

Steatosi, corpi di Mallory

Fibrosi alcoolica

Fibrosi alcoolica
Fibrosi alcoolica
Fibrosi Fibrosi perisinusoidale perisinusoidale

FibrosiFibrosi perisinusoidaleperisinusoidale

EPATITEEPATITE ALCOLICA:ALCOLICA: QUADROQUADRO ISTOLOGICOISTOLOGICO

RigonfiamentoRigonfiamento ee necrosinecrosi deglidegli epatocitiepatociti

PresenzaPresenza didi corpicorpi didi MalloryMallory nelnel citoplasmacitoplasma didi alcunialcuni epatocitiepatociti

PresenzaPresenza didi infiltratiinfiltrati granulocitarigranulocitari reattivireattivi alal dannodanno epatocitarioepatocitario

Fibrosi,Fibrosi, aa prevalenteprevalente localizzazionelocalizzazione perivenulareperivenulare ee perisinusoidaleperisinusoidale

MECCANISMIMECCANISMI ALLAALLA BASEBASE DELLEDELLE ALTERAZIONIALTERAZIONI ISTOLOGICHEISTOLOGICHE TIPICHETIPICHE DELDEL DANNODANNO EPATICOEPATICO CRONICOCRONICO DADA ALCOLALCOL

InduzioneInduzione deldel citocromocitocromo P450P450

didi radicaliradicali liberiliberi dell’ossigenodell’ossigeno derivantiderivanti dalladalla conversioneconversione

dell’etanolodell’etanolo adad acetaldeideacetaldeide

dell’etanolo ad ad acetaldeide acetaldeide aumento aumento della della produzio produzio ne ne danno

aumentoaumento delladella produzioproduzionene

aumento aumento della della produzio produzio ne ne danno danno epatocitario epatocitario Aumento Aumento

dannodanno epatocitarioepatocitario

AumentoAumento dell’dell’endotossinaendotossina inin circolocircolo

cellulecellule didi KupfferKupffer concon conseguenteconseguente produzioneproduzione didi citochinecitochine,, cheche induconoinducono unauna rispostarisposta infiammatoriainfiammatoria locale,locale, ee didi TGFTGF ββ,, cheche induceinduce lala produzioneproduzione didi collagenecollagene dada parteparte delledelle cellulecellule stellatstellate.e.

parte delle delle cellule cellule stellat stellat e. e. attivazione attivazione delle delle Ipossia Ipossia degli

attivazioneattivazione delledelle

IpossiaIpossia deglidegli epatocitiepatociti delladella zonazona 3,3, concon conseguenteconseguente fibrosifibrosi centrolobularecentrolobulare

AlterazioniAlterazioni ((iperfosforilazioneiperfosforilazione)) delledelle proteineproteine deldel citoscheletrocitoscheletro,, concon conseguenteconseguente accumuloaccumulo perinucleareperinucleare didi questequeste ultimeultime ee formazioneformazione deidei corpicorpi didi MalloryMallory

STEATOEPATITESTEATOEPATITE NONNON ALCOOLICAALCOOLICA (NASH)(NASH)

E’E’ unauna formaforma didi dannodanno epaticoepatico moltomolto similesimile aa quelloquello correlatocorrelato all’abusoall’abuso didi alcool,alcool, cheche sisi verificaverifica inin pazientipazienti cheche nonnon hannohanno uunana storiastoria clinicaclinica didi esposizioneesposizione cronicacronica aa questaquesta sostanza.sostanza. II fattofattoriri didi rischiorischio perper lala NASHNASH sonosono l’obesità,l’obesità, ilil diabete,diabete, l’assunzionel’assunzione didi alcunialcuni farmacifarmaci ((amiodaroneamiodarone,, nifedipinanifedipina,, glucocorticoidiglucocorticoidi ecc.),ecc.), ilil m.m. celiacoceliaco lala resezioneresezione chirurgicachirurgica didi unun ampioampio trattotratto dell’ileodell’ileo eded ilil bypasbypasss digiunoilealedigiunoileale IlIl decorsodecorso clinicoclinico èè generageneralmentelmente piùpiù lentolento didi quelloquello dell’epatitedell’epatite alcolica,alcolica, mama ancheanche lala NASHNASH puòpuò evolvereevolvere versoverso lala cirrosi.cirrosi.

AlterazioniAlterazioni morfologiche:morfologiche: sonosono qualitativamentequalitativamente identicheidentiche aa quelquellele dell’epatitedell’epatite alcolica,alcolica, ancheanche sese gegeneralmenteneralmente sisi osservaosserva unun numernumeroo minoreminore didi epatocitiepatociti rigonfi,rigonfi, didi corpicorpi didi MalloryMallory ee didi infiltratiinfiltrati granulocitarigranulocitari intraintra acinariacinari

STORIASTORIA NATURALENATURALE DIDI UNAUNA EPATITEEPATITE CRONICACRONICA VIRALEVIRALE

GPT

UNA UNA EPATITE EPATITE CRONICA CRONICA VIRALE VIRALE GPT VN VIREMIA PERSISTENTE FASEFASE ASINTOMATICAASINTOMATICA

VN

VIREMIA PERSISTENTE

CRONICA CRONICA VIRALE VIRALE GPT VN VIREMIA PERSISTENTE FASEFASE ASINTOMATICAASINTOMATICA FASE FASE CIRROSI
FASEFASE ASINTOMATICAASINTOMATICA
FASEFASE ASINTOMATICAASINTOMATICA

FASEFASE

FASE FASE

CIRROSI

COMPENSATA

30

ASINTOMATICAASINTOMATICA FASE FASE CIRROSI COMPENSATA 30 SINTOMATICASINTOMATICA 10 EPATITE CRONICA 20 ANNI CIRROSI
ASINTOMATICAASINTOMATICA FASE FASE CIRROSI COMPENSATA 30 SINTOMATICASINTOMATICA 10 EPATITE CRONICA 20 ANNI CIRROSI

SINTOMATICASINTOMATICA

FASE FASE CIRROSI COMPENSATA 30 SINTOMATICASINTOMATICA 10 EPATITE CRONICA 20 ANNI CIRROSI SCOMPENSATA INFEZIONE
FASE FASE CIRROSI COMPENSATA 30 SINTOMATICASINTOMATICA 10 EPATITE CRONICA 20 ANNI CIRROSI SCOMPENSATA INFEZIONE
FASE FASE CIRROSI COMPENSATA 30 SINTOMATICASINTOMATICA 10 EPATITE CRONICA 20 ANNI CIRROSI SCOMPENSATA INFEZIONE

10

EPATITE CRONICA

20

COMPENSATA 30 SINTOMATICASINTOMATICA 10 EPATITE CRONICA 20 ANNI CIRROSI SCOMPENSATA INFEZIONE ASINTOMATICA

ANNI

CIRROSI

SCOMPENSATA

INFEZIONE

ASINTOMATICA

EPATOCARCINOMA

QuandoQuando sospettaresospettare un’epatiteun’epatite cronicacronica ??

epatomegalia lieve o moderata di consistenza lievemente aumentata splenomegalia (infrequente) astenia o facile faticabilità

transaminite (> 1,5 sino a x 4 volte i vn)

elevazione della γGT

elevazione delle γglobuline

positività per i markers virali di replicazione (!) o per altri fattori causali

Interferone

• Con questo nome si indica una famiglia di citochine che posseggono una potente azione antivirale, immunomodulante e antiproliferativa. • Viene sintetizzato dalle cellule (linfociti o fibroblasti) in risposta a vari induttori (infezioni virali, citochine: IL 1, IL 2, TNF) e determina una serie di modificazioni biochimiche che conducono alla acquisizione di uno stato antivirale nelle cellule effettrici della stessa specie.

Interferone (IFN)

• IFNα naturale leucocitario

• IFNα-2a ricombinante

• IFNα-2b ricombinante

• Consensus IFN (CIFN) IFN peghilato

Interferone

• Meccanismo d’azione

– Attraverso il legame con specifici recettori di membrana stimola la produzione di proteine che contribuiscono alla resistenza alla infezione virale:

inibisce la penetrazione del virus nella cellula

messaggero del

virus blocca la “maturazione” delle proteine virali blocca l’assemblaggio ed il rilascio del virus dalla cellula infetta

inibisce

la

sintesi

dell’RNA

Trattamento con IFN di pazienti affetti da epatite C

Effetti collaterali della terapia

• Comuni

– Sindrome simil influenzale

– Insonnia, depressione

– Leucopenia e/o piastrinopenia

• Infrequenti

– Distiroidismo

– Induzione di malattie autoimmuni

– Retinopatia

Ribavirina

• E’ un analogo di una base purinica composto da una base modificata coniugata con ribosio

• Inibisce la replicazione di molti virus a RNA e DNA

• La ribavirina viene fosforilata dai sistemi enzimatici delle cellule infette ed interferisce con la sintesi della guanosina trifosfato interferendo in tal modo con la sintesi del DNA

Trattamento con IFN di pazienti affetti da epatite C Effetti collaterali dovuti alla Ribavirina

• Anemia emolitica

• Rash cutanei

• Prurito

• Tosse, dispnea

• Anoressia

• Teratogenicità

Indicazioni Indicazioni

sulle sulle

opzioni opzioni

di di

trattamento trattamento e e sulla sulla sua sua durata durata

Pazienti

Pazienti

Pazienti

Pazienti

“naive”

“naive”

“naive”

“naive”

xx 66 mesimesi

xx 1212 mesimesi

“naive” x x 6 6 mesi mesi x x 12 12 mesi mesi elettiva elettiva la

elettiva elettiva la la terapia terapia di di combinazione combinazione

con con PEG-Interferone PEG-Interferone + + Ribavirina Ribavirina

genotipogenotipo 2, 2, 3 3 genotipo 2,2, 33

genotipogenotipo 1 1 genotipo 11

Terminologia

Paziente naive

Breakthrough

Sustained responder

Non Responder

Relapser

Trattamento con IFN di pazienti affetti da epatite C Fattori predittivi della risposta

Età

Sesso

Genotipo

Fibrosi (score)

Carica virale

Clearance virale precoce (1 mese)

Persistenza della HCV RNA > 3 mesi

Caduta della carica virale (> 3 Log)

Positivi < 40 F 2 o 3 basso < 2 M/ml SI NO SI

Negativi

> 40

M

1

alto > 2 M/ml NO SI NO

Terapia della Epatite da HBV

• Farmaci disponibili

– Interferone

– Lamivudina

– Adefovir

Trattamento dell’Epatite Cronica B

Indicazioni alla terapia – HBV DNA positivo – Transaminasi aumentate

– Attesa di almeno tre mesi al fine di

siero-

identificare

i

pazienti

che

convertono spontaneamente

Terapia della epatite cronica da HBV

• Pazienti HBsAg +, HBeAg +, HBV DNA +

– Trattamento di scelta:

IFN 9 MU TIW o 6 MU/die

• Normalizzazione delle transaminasi e negativizzazione dei marcatori di replicazione virale nel 30 – 40 % dei casi.

• Sieroconversione da HBsAg ad Anti HBsAb nel 10 % dei casi

– Trattamento alternativo:

Lamivudina 100 mg/die

Analogo nucleosidico della citidina

– Trattamento rescue

Adefovir 10 mg/die

Analogo nucleosidico della adenosina monofosfato

Trattamento dell’Epatite Cronica B

Fattori predittivi della risposta all’IFN

• Bassi livelli di HBV DNA

• Alti livelli iniziali di ALT

• Breve durata dell’infezione

• Infezione acquisita in età adulta

• Immunocompetenza

• Virus selvaggio (HBeAg +)

• Malattia epatica compensata

Epatiti virali croniche: Key points

• Infezione da virus epatitici non necessariamente corrisponde a malattia epatica

• La cronicizzazione dipende dai reciproci rapporti tra virus e stato immunitario del soggetto

• Solo una piccola quota dei pazienti che si infettano con HBV cronicizzano; invece la maggioranza di coloro che si infettano con HCV cronicizzano.

• La biopsia epatica non è necessaria per la diagnosi di epatite cronica nè per la decisione terapeutica, tuttavia è l’unico strumento che consente la corretta valutazione dell’attività infiammatoria (sebbene variabile nel tempo) e della fibrosi.

Epatiti virali croniche: Key points

• Le terapie antivirali attuali sono molto più efficaci nella cura della epatite C che nella cura della epatite B

• In caso di epatite C, alcuni genotipi (2 e 3) sono “più facili” da curare rispetto ad altri (1 e 4)

• Il paziente con epatite virale cronica deve entrare in un protocollo di attento follow-up per la valutazione della progressione della malattia.