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ACTUALIZACIÓN

Artritis reumatoide (I). Etiopatogenia

R. García de Vicuña Pinedo y A. Ortiz García

Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.

Concepto

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y sistémica que se caracteriza por provocar inflamación crónica

y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales. Sin

embargo, en casi un tercio de los pacientes la enfermedad puede afectar a otros órganos de la economía, dando lugar a las manifestaciones extraarticulares. Los pacientes que pade- cen AR sufren, además, comorbilidades (enfermedad cardio- vascular, neoplasias, infecciones, osteoporosis y enfermedad gastrointestinal) con mayor frecuencia que la población ge- neral.

Epidemiología

Prevalencia

Dado que la AR es una enfermedad crónica, la prevalencia acumulada, que contabiliza tanto enfermos con actividad como en remisión, así como aquéllos que no cumplen todos los criterios necesarios para su clasificación en el momento de la valoración, es la medida más adecuada para evaluar la frecuencia real de la misma. La AR es una enfermedad de

distribución universal, cuya prevalencia general oscila entre

el

0,3 y el 1,2%, es mayor en mujeres que en hombres (2-3:1)

y

en poblaciones urbanas que en rurales 1 . Las prevalencias

más altas, por encima del 1,2%, se detectan en algunas tribus de indios americanos (chipewa, yakima y pima) y en gru- pos de esquimales, y las más bajas se han descrito en países africanos y asiáticos. Entre los estudios más recientes cabe destacar los llevados a cabo en Estados Unidos, que estiman una prevalencia de la enfermedad del 1%, y el estudio EPI- SER, llevado a cabo en España entre 1998 y 1999, que esti- mó una prevalencia acumulada de la AR en nuestro país del 0,5% en la población mayor de 20 años, con un intervalo de confianza del 95% de 0,2 a 0,8) 2 . Esto supone que, en el mo-

mento actual, 150.504 (60.202 – 240.807) personas estarían afectadas por la enfermedad en nuestro país.

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PUNTOS CLAVE

Concepto. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y sistémica que, aunque se caracteriza fundamentalmente por provocar inflamación crónica y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales, puede ocasionar manifestaciones extraarticulares y comorbilidad asociada.

Epidemiología. Es una enfermedad de distribución universal, con una prevalencia del 0,3 - 1,2% (en nuestro país, 0,5%) y una incidencia anual de 0,03%. Produce discapacidad, disminución de la calidad de vida de la esperanza de vida y un aumento de la mortalidad en los pacientes que la padecen, con tasas de mortalidad estandarizada entre 1 y 2.

Etiopatogenia. La etiología de la AR sigue siendo desconocida. Las teorías más recientes sugieren que, en un huésped susceptible, la inflamación sinovial puede ser iniciada por mecanismos no antígeno específicos de la inmunidad innata que, posteriormente derivarían en respuestas autoinmunes de la inmunidad adaptativa, mantenida por autoantígenos articulares o sistémicos.

Mecanismos perpetuadores.

La célula T activada interacciona con otras células a través de la producción de citocinas Th1 y de la expresión de moléculas de adhesión y coestimuladoras. El resultado es la producción predominante de citocinas proinflamatorias y quimiocinas que orquestan múltiples interacciones entre el endotelio,

las células infiltrantes (macrófagos, linfocitos T

y B), las células residentes (sinoviocitos tipo fibroblasto y macrofágicos) y la matriz

extracelular. Estas interacciones desencadenan múltiples respuestas celulares que mantienen los mecanismos efectores.

Mecanismos efectores. La neovascularización

y los defectos en la apoptosis permiten la hiperplasia de sinoviocitos activados (formación del pannus) que, a través de la producción de metaloproteasas, invaden el cartílago y el hueso. La acción de factores solubles y de interacciones celulares

a través del sistema RANK/RANKL/OPG determina la activación de los osteoclastos responsables de la reabsorción ósea

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

Incidencia

Es difícil llevar a cabo los estudios de incidencia, ya que para su determinación es necesario el establecimiento de regis- tros. Dentro de los disponibles en el momento actual, el más importante es el Norfolk Arthritis Register que incluye más de 400.000 personas en el Reino Unido y que ha estimado una incidencia anual para la AR de 36 casos por cada 100.000 ha- bitantes en mujeres y 14 casos por cada 100.000 habitantes en varones, es decir, menos de 0,5 nuevos casos por cada 1.000 personas y año 3 . En general, la incidencia anual de AR en poblaciones blancas europeas y americanas es de aproxi- madamente el 0,03%, aunque algunos estudios en las últimas décadas han mostrado disminución en la incidencia 1 .

Mortalidad

Aunque clásicamente la AR fue considerada una enferme- dad benigna, distintos estudios han demostrado una dismi- nución de la esperanza de vida y un aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes que la padecen. La mayoría de los estudios publicados describen tasas de mortalidad es- tandarizadas entre 1 y 2 4 . Algunos autores han apuntado que este exceso de mortalidad no se ha modificado en los últimos 40 años a pesar de las nuevas modalidades de diag- nóstico y tratamiento 5 , aunque se espera un cambio próxi- mo en esta tendencia. Respecto a la esperanza de vida, un trabajo clásico describió hace ya 20 años, cómo los enfer- mos con AR en estadio funcional avanzado tienen una ex- pectativa de vida similar a la de los enfermos con enferme- dad de Hodgkin en estadio II ó III o con enfermedad coronaria de tres vasos 6 . Las causas de mortalidad de los pacientes con AR son fundamentalmente: enfermedad cardiovascular, infecciones, neoplasias malignas y patología gastrointestinal. La actividad de la enfermedad, el daño articular avanzado y la incapacidad laboral se asocian a este exceso de mortalidad, pero el prin- cipal predictor de muerte es el gra- do de capacidad funcional medido mediante el HAQ (Health Assess- ment Questionnaire) 7 . Otros facto- res asociados en menor grado son:

seropositividad, presencia de ma- nifestaciones extraarticulares, sexo femenino, nivel socioeconómico bajo, edad de inicio extrema y es- colaridad baja.

Impacto socioeconómico

Además del aumento de la mortali- dad, la AR, a corto y largo plazo, conduce a la discapacidad y la dis- minución de la calidad de vida, lo que revierte directamente en el coste social. El estudio EMECAR

(Estudio de la morbilidad y expresión clínica de la AR), de- mostró que en España el 37% de los pacientes que padecen AR tienen una dificultad de moderada a intensa para la rea- lización de su trabajo habitual, y un 19% padecen una inca- pacidad grave, con necesidad de la ayuda de otra persona para cualquier actividad. La discapacidad lleva implícita la imposibilidad para la realización del trabajo habitual y, tras 10 años de evolución de la enfermedad, el 50% de los pacientes es incapaz de lle- var a cabo un trabajo a tiempo completo. Así, la AR oca- siona en España el 0,7% de las incapacidades permanentes totales, el 1,7% de las incapacidades absolutas y el 4,9% de las grandes invalideces 8 . Desde el punto de vista económi- co, la AR es la segunda enfermedad reumática que origina un mayor gasto económico tras la artrosis, y consume el 30% de los gastos hospitalarios ocasionados por los proce- sos músculo-esqueléticos 9 . Los pacientes con AR conllevan el triple coste de atención médica, doble tasa de hospitali- zación y cuatro veces más visitas médicas que los controles apareados 10 . El gran impacto que produce la AR, tanto individual como social, justifica los recursos humanos y materiales em- pleados para diseñar estrategias terapéuticas más eficaces, que necesariamente han de basarse en un mejor conocimien- to de los mecanismos patogénicos de la enfermedad.

Anatomía patológica

Para comprender los progresivos cambios morfológicos e histológicos en la articulación de la AR establecida es útil re- pasar brevemente la histología de la articulación sinovial normal (fig. 1). La membrana sinovial recubre las articula- ciones diartrodiales y se inserta en el hueso en la zona que li- mita con el cartílago articular. Presenta una monocapa de si- noviocitos en la capa íntima sin apenas vasos y un espacio subsinovial de estroma conjuntivo con escasas células. En las etapas tempranas de la enfermedad, se produce un aumento

las etapas tempranas de la enfermedad, se produce un aumento Fig. 1. Estructura de una articulación
Fig. 1. Estructura de una articulación normal con todos sus componentes y cambios anatomopatológicos ma-
Fig. 1. Estructura de una articulación normal con todos sus componentes y cambios anatomopatológicos ma-
croscópicos que experimenta en fases avanzadas de la enfermedad.

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de nuevos vasos (neoangiogénesis) con activación y transfor- mación del endotelio en vénulas de endotelio alto, que a tra- vés de la expresión y aumento de determinadas moléculas de adhesión recluta células desde el torrente sanguíneo 11 . Los neutrófilos transmigran hasta el líquido sinovial y apenas son detectados en el espacio subsinovial, salvo en etapas muy tempranas. El espacio subsinovial sufre una infiltración pro- minente por linfocitos T, fundamentalmente CD4+ con fe- notipo activado, células B, monocitos y células plasmáticas. Ayudada por la neovascularización, la capa bordeante sufre hipertrofia e hiperplasia de sinoviocitos que, con el progreso de la enfermedad, va a dar lugar al cambio histológico más característico de la AR: la formación de un tejido de gra- nulación, invasivo, altamente vascularizado, denominado pannus. Este tejido está compuesto fundamentalmente por sinoviocitos y macrófagos activados, que a través de la pro- ducción de enzimas proteolíticas (metaloproteasas, [MMP]), invaden el cartílago. Los condrocitos activados producen a su vez MMP que degradan la matriz cartilaginosa. La pro- gresiva destrucción del cartílago da lugar al pinzamiento del espacio articular. La invasión del pannus en el hueso, que co- mienza en la zona de unión a la sinovial, da lugar a las ero- siones óseas, y acaba destruyendo el hueso subcondral, la cápsula, tendones y ligamentos (fig. 1).

Etiopatogenia

Desde su descripción como entidad nosológica hace más de 100 años, y pese a los grandes avances alcanzados en las últi- mas décadas sobre los mecanismos moleculares, celulares y genéticos que mantienen una respuesta inflamatoria inade- cuada en la AR 12-14 , la causa que los desencadena sigue sien- do desconocida.

Factores iniciadores

Hipótesis clásica: la búsqueda del antígeno La teoría patogénica más aceptada hasta hace pocos años si- tuaba el origen de la enfermedad en la activación de células T CD4+ por un antígeno o antígenos desconocidos, pre- sentados al receptor de la célula T (RCT) por determinadas moléculas de HLA de clase II en células presentadoras de an- tígeno (CPA), en un huésped genéticamente susceptible. Este antígeno iniciador podría ser exógeno como una proteína vírica o bacteriana, pero la continuación de la respuesta in- mune, aún en el caso de que el agente infeccioso hubiera sido eliminado, podría ser perpetuada por antígenos presentes en la propia articulación (colágeno tipo II, proteínas de mem- brana de condrocitos, etc.) al ser erróneamente reconocidos como heterólogos y dando lugar a una respuesta autoinmu- ne 15 . Adicionalmente, antígenos sistémicos, ampliamente ex- presados, generan una respuesta de autoanticuerpos, cuya de- tección en suero los convierte en “marcadores” serológicos de la enfermedad, como el factor reumatoide o los anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico 15 . En la tabla 1 se recogen al- gunos de los múltiples antígenos candidatos a ser reconocidos específicamente por las células T en la AR.

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

TABLA 1

Antígenos candidatos para respuesta celular T específica en la artritis reumatoide

respuesta celular T específica en la artritis reumatoide Autoantígenos articulares Colágeno tipo II Proteína p205

Autoantígenos articulares Colágeno tipo II Proteína p205 Agrecan y otras proteínas del cartílago

Autoantígenos sistémicos Región Fc de inmunoglobulina G (factor reumatoide) Filagrina (péptidos citrulinados) Proteína p68 Ribonucleoproteínas heterogéneas nucleares Glucosa 6 fosfato isomerasa

Péptidos antigénicos de agentes infecciosos Glucoproteína110 del virus Epstein Barr Proteínas de Mycoplasma

Proteínas Heat shock de micobacterias

Factores genéticos Una de las primeras observaciones que sugirieron que va- riantes genéticas podían influenciar la susceptibilidad a la AR fue la observación de la agregación familiar de la enferme- dad. El 10% de los pacientes con AR tienen un familiar de primer grado que sufre la enfermedad, y en poblaciones no endogámicas se constató que el 15% de los gemelos univite- linos padecían la enfermedad. En los últimos años, y gracias al progreso alcanzado para completar el estudio del genoma humano, se han llevado a cabo múltiples investigaciones para identificar posibles marcadores genéticos en la AR 13,16 . Pese

a este progreso, sólo un gen ha podido ser inequívocamente

asociado a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad

y corresponde al locus del complejo mayor de histocompati-

bilidad (CMH) o HLA de clase II. En 1970, algunos investigadores observaron que los pa- cientes con AR del norte de Europa presentaban una preva- lencia aumentada del gen de HLA de clase II, DR4, mientras que en países del sur de Europa DR1 era el haplotipo predo- minante. Sin embargo, sólo algunos subtipos específicos de DR4 y DR1, DRB1*0401 (Dw4), DRB1*0404 y *0408 (Dw14), y DRB1*0405 (Dw15), se asociaban con susceptibi- lidad o gravedad de la enfermedad. La búsqueda de una se- cuencia común entre los diferentes alelos de DRB1 que se asociaban a AR condujo a la identificación de una secuencia conservada de aminoácidos en la tercera región hiperva- riable, codificada por las cadenas β1 de DR4 o DR1. Esta secuencia, llamada epítopo compartido, se localiza en los bucles helicoidales situados en la parte superior de la hen- didura que forma la molécula HLA DR para su unión al antígeno. La unión y presentación selectiva de un péptido es- pecífico a los linfocitos CD4+, por una determinada confor- mación de la hendidura en determinados alelos HLA DR, condujo a la hipótesis que defiende la asociación entre epíto- po compartido y susceptibilidad a AR, o su asociación con formas más graves 17 . Sin embargo, no todos los pacientes con AR presentan estos alelos, y recientemente se han descrito alelos HLADQ que podrían predisponer a AR, mientras que otros DRB1 podrían ser protectores 16 . Por lo tanto, debe ha- ber otros factores ambientales y genéticos, incluyendo genes fuera del locus HLA e incluso de la línea germinal, que con- tribuyan a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad 16 . Variantes alélicas de otros genes en el locus del factor de ne- crosis tumoral alfa (TNFα) o en los genes que codifican otras citocinas y sus receptores son candidatos para ser iden-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

tificados como factores de riesgo de enfermedad grave o ero- siva, pero no hay suficientes datos actualmente para corro- borarlo.

Hipótesis alternativa: inmunidad innata Esta hipótesis plantea que el inicio de la inflamación sinovial es producido por mecanismos no antígeno específicos, que posteriormente derivan en respuestas autoinmunes de la in- munidad adaptativa. El sistema de la inmunidad innata fun- ciona en las barreras mucosas para mediar la respuesta inicial del huésped frente a microorganismos u otros agentes no- civos externos, e induce una activación diferencial de la res- puesta inmune específica para diferentes patógenos. Las células dendríticas, macrófagos y sinoviocitos son las princi- pales células del sistema inmune innato capaces de unir materiales a través de receptores no antígeno específicos, los llamados receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptors, [PRR]) 18 . Estos receptores, que recono- cen ciertas estructuras moleculares asociadas a patógenos, permiten discriminar “lo propio” frente a lo “ajeno” y me- dian diferentes vías de señalización que resultan en la pro- ducción de citocinas proinflamatorias y en la expresión de genes antimicrobianos. La familia mejor conocida de PRR son los llamados toll-like receptors (TLR), codificados por ge- nes de la línea germinal, y que pueden reconocer ligandos exógenos en patógenos (lipoproteínas bacterianas o de Myco-

plasma, peptidoglicano, lipopolisacárido, secuencias de doble cadena de ácidos nucleicos, etc.) o ligandos endógenos como productos de degradación de la matriz extracelular 19 . De esta forma, además de los macrófagos y células dendríticas, los fi- broblastos sinoviales, a través de TLR o de otros PRR, po- drían ser inicialmente activados por una infección o por otro tipo de daño tisular que induciría la expresión de citocinas y quimiocinas, dando lugar a la atracción de células inmunes a la sinovial y desencadenando los mecanismos de daño tisu- lar 18 . En la figura 2 se expone un modelo propuesto para ex- plicar el inicio y, posiblemente, la perpetuación de la enfer- medad, según esta hipótesis patogénica.

Factores perpetuadores

Células T Tras el inicio de la sinovitis por mecanismos posiblemente no antígeno específicos, la célula T activada adquiere un pro- tagonismo fundamental en los mecanismos perpetuadores de la AR 20-22 .

Las células T que se acumulan en la sinovial reumatoide presentan un fenotipo activado (HLA II, CD69+), y de me- moria (CD45RO+), en contraposición a la preponderancia de células T vírgenes (CD45RA+) en la población de sangre periférica 11 . El fenotipo de memoria, que implica la diferen- ciación tras el contacto con el antí- geno, se acompaña de la expresión de moléculas de adhesión que les confieren ventajas adicionales para la migración al tejido inflamado a través de la unión al endotelio y posteriormente favorecen las inte- racciones con la matriz extracelu- lar o las células residentes 11 . En la figura 3 se recoge un esquema pa- togénico que muestra la compleji- dad de las interacciones célula-cé- lula en el microambiente sinovial, junto a los múltiples factores regu- ladores que intervienen en la per- petuación del proceso inflamatorio

Moléculas de adhesión Las bases moleculares que permi- ten estas interacciones están me- diadas fundamentalmente por in- tegrinas β1 y β2 en los leucocitos mononucleares (fundamentalmente VLA-4, LFA-1, MAC-1) y selec- tinas (selectina E, selectina L) y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1) en el endote- lio activado o en células efectoras (macrófagos y sinoviocitos) 23,24 . Las integrinas β1 permiten además la interacción de los leucocitos con la matriz extracelular (fibro-

de los leucocitos con la matriz extracelular (fibro- Fig. 2. Hipótesis patogénica que explicaría el inicio
Fig. 2. Hipótesis patogénica que explicaría el inicio de la artritis reumatoide por mecanismos antígeno-in-
Fig. 2. Hipótesis patogénica que explicaría el inicio de la artritis reumatoide por mecanismos antígeno-in-
dependientes iniciados por la inmunidad innata. El sinoviocito tipo fibroblasto, al igual que las células den-
dríticas o los macrófagos, reconocería ligandos tanto exógenos como endógenos a través de los toll-like re-
ceptors o de otros receptores de reconocimiento de patrones. Esto daría lugar a la activación celular,
induciendo señales intracelulares que resultan en la producción de metaloproteasas o moléculas de adhe-
sión y favoreciendo una respuesta de citocinas fundamentalmente Th1. De esta forma se deriva una res-
puesta immune específica, que puede estar mantenida por antígenos intraarticulares, y a través de la que se
perpetúan los mecanismos de destrucción articular. La exposición de fragmentos de degradación de la ma-
triz, como resultado de la acción de metaloproteasas, supondría una nueva fuente de estímulos para las cé-
lulas de la inmunidad innata. Modificada de Seibl R 18 .
HLA: antígenos de histocompatibilidad

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

Fig 3. Representación esquemática del microambiente sinovial en la artritis reumatoide, que muestra los principales
Fig 3. Representación esquemática del microambiente sinovial en la artritis reumatoide, que muestra los
principales mecanismos perpetuadores de la inflamación y el papel central de las citocinas en su regula-
ción. Las múltiples interacciones célula-célula y célula matriz-extracelular resultan en varios desequilibrios
que favorecen a los factores proinflamatorios, proangiogénicos y proteolíticos que finalmente llevan a la
destrucción articular. MMP: metaloproteasas; TIMP: inhibidores tisulares de metaloproteasas; IL: interleu-
cina; TNFα: factor de necrosis tumoral alfa; GMCSF: factor estimulante de colonias glanulocíticas y monocí-
ticas; CPA: células presentadoras de antígeno.

nectina, laminina, colágeno). La regulación de la expresión y función de estos receptores de adhesión está altamente regu- lada por diversos factores: citocinas proinflamatorias (TNFα, interleucina 1 [IL-1]) quimiocinas, factores quimiotácticos (factores del complemento, agregados de inmunocomplejos unidos a C1q), endotoxina, y por el estado de activación o di- ferenciación de las células que los expresan, como hemos vis- to en los linfocitos T 24 . Los leucocitos, que en condiciones homeostáticas circulan como células no adherentes por el tor- rrente sanguíneo, son atraídos por el endotelio activado en los lugares de inflamación e interaccionan con las selectinas de las células endoteliales. Esta interacción, mediada en los linfoci- tos y monocitos por VLA-4 y en neutrófilos por la selectina L, obliga a la célula a detenerse y rodar sobre el endotelio, don- de son accesibles a factores quimiotácticos y quimiocinas que activan las integrinas leucocitarias (VLA-4, LFA-1, Mac-1). La adhesión firme de estas integrinas a moléculas endoteliales de la familia de las inmunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1) se sigue finalmente de la transmigración a través del endotelio en la que participan además otras moléculas. Aparte del recluta- miento eficaz y no-antígeno especifico de las células infiltran- tes, las moléculas de adhesión pueden mediar interac- ciones entre monocitos y linfocitos T con otras células (macrófagos, sinoviocitos, osteoclastos) y con la matriz extracelular. Muchas de estas moléculas pueden mediar trans- misión de señales intracelulares que darán lugar a respuestas celulares muy diferentes: cambios en la supervivencia, creci-

miento y diferenciación, inducción de genes de citocinas, de MMP o de moléculas de adhesión o coestimu- ladoras 25 .

Coestimulación Este fenómeno es uno de los as- pectos más importantes en la acti- vación T durante la respuesta in- mune de la AR. La interacción de la célula T con CPA (u otras célu- las) puede estar modulada por la expresión de diferentes moléculas de superficie y por la secreción de citocinas por parte de ambas célu- las 22 . La combinación de estas se- ñales puede conducir a la activa- ción o la tolerancia de la célula T, y puede determinar el fenotipo de una célula T hacia célula “efecto- ra”. La activación de las células T “vírgenes” requiere dos señales 26 . La primera viene dada por el RCT que reconoce el complejo antíge- no/CMH en la superficie de las CPA. Si no tiene lugar una segun- da señal coestimuladora, se produ- ce anergia (refractariedad o no res- puesta a la activación) o la muerte por apoptosis de la célula T. Este

mecanismo parece importante en los fenómenos de tolerancia T en la pe- riferia durante la vigilancia inmunológica homeostática. La se- gunda señal coestimuladora viene dada por la unión de CD28 en la superficie de la célula T, a B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86) en la CPA. La señalización a través de CD28 promueve la super- vivencia, activación y proliferación de la célula T, e induce la ex- presión en su membrana de CD40L, que a su vez interacciona con CD40 en la CPA 26 . Esta interacción produce una amplifi- cación de señal que resulta en el aumento de expresión de mo- léculas del CMH, y B7 en la CPA, y promueve la liberación por ésta de citocinas y otros mediadores inflamatorios. Existen otros pares ligando/receptor coestimuladores como CD2/LFA-3, LFA1/ICAM-1, CD69/ligando desconocido, con capacidad para trasmitir señales intracelulares y desencadenar funciones efectoras tanto en la célula T como en las células con las que in- teracciona 27 .

En el caso de las células B, la interacción de CD40L en las células T activadas con CD40 de linfocitos B propor- ciona señales coestimuladoras a la célula B que induce su proliferación y la formación de centros germinales. Esta in- teracción, junto con la mediada por CD28/B7, en los centros germinales, conduce a la maduración de células B con ex- pansión clonal de alta afinidad, diferenciación a células B de memoria y a células plasmáticas que finalmente producen in- munoglobulinas. Tras 2-3 días de activación, las células T producen CTLA4 que interacciona con CD80 y CD86 trasmitiendo una señal negativa a la célula T para frenar la respuesta in-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

mune al antígeno desencadenante. La importancia de la co- estimulación en la respuesta inmune de la AR se ha consta-

tación de ciertas proteínas puede hacerlos resistentes a la apoptosis 30 .

tado en ensayos clínicos de pacientes con AR en los que una molécula de fusión, CTLA4Ig, diseñada para competir con

Citocinas

actuar dentro de una célula (comunicación intracrina), sobre

la

vía molecular CD28/B7 se ha mostrado eficaz en el con-

Las citocinas son mediadores peptídicos de bajo peso mole-

trol de la enfermedad y en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes 28 . En este sentido, existen evidencias de que va-

cular que establecen comunicaciones entre células y pueden

rias moléculas coestimuladoras están expresadas en exceso en

la

misma célula que la produce una vez secretada (autocrina),

la sinovial reumatoide, por lo que la activación T podría te-

o

sobre otras células a distancia. Las nuevas técnicas molecu-

ner lugar sin la presencia de un antígeno específico, y la au-

lares que han permitido el análisis de citocinas en el líquido

y

tejido sinovial de la AR han descrito niveles elevados de

toperpetuación de ciclos de células T activadas podría ser su- ficiente para mantener la respuesta autoinmune.

Células B La contribución de las células B a la patogenia de la AR se sustentó clásicamente por los hallazgos de activación poli- clonal B y la producción de autoanticuerpos como el factor

Apoptosis defectuosa

citocinas de origen monocito/macrofágico (TNF-α, IL-1, IL-15) y de origen fibroblástico (IL-6, TGF-β y GM-CSF), siendo mucho menores los niveles de citocinas de origen lin-

focitario (IL-2 e IFN-γ) 12 (tabla 2). Sin embargo, la produc- ción de citocinas proinflamatorias por los macrófagos se ini- cia por contactos intercelulares con células T activadas o por

reumatoide. Actualmente existen nuevas evidencias que han

el

estímulo de citocinas derivadas de ellas 27 .

reforzado el interés de las células B en la enfermedad, y una de las más importantes es el éxito de un tratamiento deple-

Las citocinas específicas de células T que están involu- cradas en la inmunidad específica se dividen en 2 categorías:

cionante de células B con un anticuerpo monoclonal dirigi- do frente a la molécula CD20 29 . Hoy sabemos que las célu- las B pueden funcionar como CPA y esto conlleva una mayor

unas implicadas en la respuesta Th1 (T helper) o proinflama- toria (fundamentalmente IL-2 e IFN-γ) y otras en la res- puesta Th2 (fundamentalmente IL-4, IL-5, IL-13) 31 . La si-

activación de las células T con la subsiguiente producción de citocinas proinflamatorias como el TNFα. La cooperación T-B, que está aumentada en la sinovial, activaría también a las células B que secretan tanto citocinas proinflamatorias (IL-6, TNFα) como inmunorreguladoras (IL-10). Asimis- mo, esta activación conduce a la maduración de células B y diferenciación en células plasmáticas que producen autoanti- cuerpos. La unión de estos autoanticuerpos a muchos auto-

novitis reumatoide se caracteriza, principalmente, y de forma esquemática, por una respuesta celular Th-1 31,32 . En las fases más iniciales de la perpetuación de la enfermedad encontra- mos IL-12, IL-15 e IL-18, que pueden contribuir a la for- mación de esta respuesta. La IL-12 es producida por células dendríticas y macrófa- gos durante la respuesta de la inmunidad innata, e induce la producción de IFNγ en células natural killer (NK) y células

antígenos que se localizan en la superficie del cartílago favo-

T

que conduce al desarrollo de la respuesta Th1.

recería la formación de inmunocomplejos y la consiguiente activación local del complemento. Además, los autoanticuer- pos pueden actuar como un estímulo autoperpetuador para las células B y pueden asimismo activar macrófagos.

El mecanismo “suicida” de la apoptosis, o muerte celular programada, ha evolucionado en los organismos superiores para permitir la eliminación de células en condiciones fisio- lógicas y patológicas. A través de los llamados receptores de

La IL-15 está presente en altas concentraciones en el lí- quido y tejido sinovial, donde es producida por macrófagos, sinoviocitos, células T, células NK y células endoteliales. Tiene capacidad para favorecer la migración y activación de células T que, a través de contactos intercelulares con los macrófagos, induce en éstos la producción de TNFα 27 . Una de las moléculas más relevantes, involucradas en este meca- nismo de producción de TNF, es el receptor de activación temprana CD69, inducido en linfocitos por IL-15 33 . Los si- noviocitos tipo fibroblasto estimulados con IL-1 y TNFα

muerte celular, la familia de las caspasas inicia y amplifica va- rias señales de muerte y permite la demolición selectiva y or- denada de células. Existe una vía independiente de caspasas y dependiente de la mitocondria que puede ser inducida por ADN dañado, fármacos citotóxicos o por la supresión de miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2. La superfami- lia génica de proteínas Bcl-2 contiene miembros con acti- vidad pro y anti-apoptótica y el balance final entre ambos determina la supervivencia celular en respuesta a múltiples estímulos dañinos o a la activación de vías de señalización. El desequilibrio en la regulación de estas vías apoptóticas con- duce a los mecanismos de resistencia a la apoptosis que se ha observado en macrófagos, fibroblastos, linfocitos, neutrófilos

producen IL-15, que de forma autocrina estimula su prolife- ración y los hace resistentes a la apoptosis. Por lo tanto, esta citocina, a través de la activación de células T, macrófagos y sinoviocitos, parece tener un papel fundamental en la perpe- tuación de la enfermedad. La IL-18 (factor inducible por IFNγ), es un regulador importante de la respuesta inmune innata y adaptativa, ya que induce proliferación, citotoxicidad y producción de ci- tocinas por células Th1 y NK. La combinación de IL-12, IL-15 e IL-18 estimula de forma potente la producción in vitro de IFN-γ, e induce producción de TNFα por los ma- crófagos. Además, es producida por sinoviocitos y condroci- tos en los que induce respuestas catabólicas, actúa como

y

osteoclastos en la sinovial reumatoide 30 . Por otro lado, al-

factor angiogénico y es quimiotáctico para linfocitos T.

gunas citocinas abundantes en la sinovial reumatoide pueden activar vías de señalización que prolongan la supervivencia de los sinoviocitos y contribuyen a su proliferación, y la mu-

La IL-17 es otra citocina producida por las células T de memoria con numerosos efectos proinflamatorios que puede unir los estadios iniciales de perpetuación con fases más

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

TABLA 2

Principales citocinas y quimiocinas presentes en la sinovial reumatoide

 

Citocina

Expresión

Célula productora

Acciones

ARNm

Proteína

Proinflamatorias

TNF-α

Macrófago, linfocito T

Hiperplasia de fibroblastos, producción MMP y PGE2, expresión de moléculas de adhesión en endotelio, inducción de HLA de clase II Igual a TNFα, desmineralización Proliferación de linfocitos T, activación de linfocitos B y celulas NK Inhibición de metaloproteasas, síntesis de reactantes, aumento de Ig Inducción y maduración de Th1 Igual a IL-2 Producción de IL-6 e IL-8 Proliferación y citotoxicidad y quimiotaxis de Th1, producción de MMP Activación de macrófagos, inducción de HLA de clase II Activación de NK y macrófagos, inducción de HLA de clase II

IL-1

Macrófago Linfocito T Macrófago/STF Macrófago/célula dendrítica Macrófago/STF Linfocito T Macrófagos, STF, condrocitos Macrófago/STF Linfocito T

IL-2

±

IL-6

IL-12

IL-15

IL-17

IL-18

GM-CSF

IFN-γ

±

Inmunorreguladoras

IL-10

Linfocito T/monocito

Inhibición de producción de citocinas por macrófagos activados, aumento de Ig Reparación, inhibición de células T

TGF-β

Macrófago/STF

Quimiocinas

IL-8

Macrófago/STF Macrófago/STF Macrófago/STF Linfocito/macrófago/STF Macrófagos/STF LinfocitoT, macrófago, endotelio Macrófago/STF

Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitos T, angiogénesis Quimiotaxis de neutrófilos, angiogénesis, proliferación de STF Quimiotaxis de monocitos, neutrófilos y linfocitos T Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferación de STF e inducción MMP Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferación de STF e inducción MMP, angiogénesis Quimiotaxis de linfocitos, monocitos y STF, proliferación de STF e inducción MMP Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferación de STF e inducción MMP

GROα MIP-1α y β

MCP-1

SDF-1α

IP-10

RANTES

Mitógenas

FGF

Angiogénesis Hiperplasia y quimiotaxis de fibroblastos y células musculares lisas Angiogénesis

PDGF

Macrófagos, endotelio, plaquetas Macrófagos

VEGF

IL: interleucina; TNFα: factor de necrosis tumoral alfa; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocíticas y monocíticas; IFN-γ: interferón-γ; TGF-β: factor de crecimiento transformador beta; GROα: growth related oncogene α; MIP-1: macrophage inflammatory protein-1; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; ENA-78: epitelial-cell-derived neutrophil-activating peptide 78; SDF-1α:

Stromal derived growth factor α; IP-10: Interferon Inducible protein-10; RANTES: regulated upon activation normal T cell expressed and secreted; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; VEGF: vascular endotelial cell growth factor; STF: sinoviocitos tipo fibroblasto; MMP: metaloproteasas.

avanzadas de sinovitis crónica. La IL-15 es un potente in- ductor de IL-17 en las células T y, a través de sus receptores en monocitos y sinoviocitos, induce la producción de MMP e inhibe la síntesis de proteínas en la matriz cartilaginosa. Además de su efecto destructor del cartílago, estimula la di- ferenciación de osteoclastos para degradar el hueso, e inhibe su formación. En la sinovitis crónica, ya en estadios más avanzados de la enfermedad, hay otras citocinas que son fundamentales en los mecanismos efectores del daño tisular, como la neo- angiogénesis, la inducción de MMP y la destrucción de hueso.

TNFα e IL-1 Hoy podemos afirmar sin duda que el TNFα ocupa el vérti- ce jerárquico en la “cascada” de las citocinas proinflamatorias de la AR, por la plétora de efectos antiinflamatorios y catabó- licos que produce, bien de forma directa sobre múltiples células diana, o bien mediante la inducción de otras citoci- nas (IL-1, IL-6 o IL-8) 12 . En la AR se presenta en niveles biológicos significativamente más altos que en la artrosis o en el lupus eritematoso sistémico (LES) y sus niveles en te- jido se correlacionan con la extensión de la inflamación y con las erosiones óseas. El éxito obtenido por diferentes fármacos antagonistas del TNF en pacientes con AR, in- cluso refractarios a otros tratamientos, corrobora su papel central en la enfermedad. Muchas de sus acciones biológi- cas son compartidas por la IL-1, aunque puede variar la contribución relativa de cada uno en los diferentes proce- sos. Estas citocinas son responsables de las manifestaciones sistémicas de la AR como fiebre, anemia, caquexia, induc- ción de proteínas de fase aguda e, incluso, depresión. El

17

TNFα es más potente que la IL-1 en la activación de célu- las endoteliales y en la producción de quimiocinas que re- gulan la migración de células inflamatorias a través de mo- léculas de adhesión. Ambas citocinas son los más potentes inductores de la destrucción de cartílago y tejidos adyacen- tes mediante la producción de MMP y prostaglandina (PG) E2 (PGE2) en sinoviocitos tipo fibroblasto y condrocitos. Probablemente este último efecto sea mayor para la IL-1 que, además, disminuye los procesos de reparación de la matriz extracelular. La producción de PGE2 e IL-6 contri- buye a la activación de osteoclastos y a la osteopenia yuxta- articular de la AR. La IL-1 ejerce un efecto directo sobre los osteoclastos que reabsorben hueso y el TNFα actúa so- bre los precursores para la diferenciación a osteoclastos maduros. La preponderancia en el microambiente sinovial de acti- vidad de las citocinas proinflamatorias es el resultado de un desequilibrio con otros factores de efecto antiinflamatorio. Estos incluyen citocinas (IL-10, TGFβ, IL-4), receptores so- lubles de citocinas o antagonistas solubles (IL-1Ra, TNFRs, IL-6Rs) que en la AR están, al menos de forma relativa, dis- minuidos.

Quimiocinas Las quimiocinas son péptidos de bajo peso molecular con muy potente actividad quimiotáctica y resistentes a la de- gradación, que se describieron por su capacidad para atraer selectivamente subgrupos de leucocitos 34 . La secreción de las quimiocinas inflamatorias se induce típicamente por ci- tocinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, TNFα, IFNγ o lipopolisacárido, y varias de ellas han sido detectadas en el tejido y en el líquido sinovial de la AR en niveles significa-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

tivamente más elevados que en artrosis 35 . De las diferentes familias existentes, las C-C y CXC son las más representa- das en la sinovial de la AR (tabla 2), donde son producidas por células infiltrantes y por los sinoviocitos residentes. Para que la quimiocina sea activa debe estar inmovilizada en un gradiente sólido, y este soporte lo proporcionan glu- cosaminoglicanos y proteoglicanos en la superficie del en- dotelio o de otras células, o los presentes en la matriz ex- tracelular. Los efectos biológicos de las quimiocinas están mediados por su interacción con una gran familia de recep- tores. Los receptores de quimiocinas en la membrana sino- vial de la AR se han estudiado fundamentalmente en célu- las infiltrantes (CXCR3, CCR5, CCR3, CCR2 y CXCR2)

y su papel en la patogenia se ha basado tradicionalmente

en el reclutamiento de nuevas células a la articulación. Sin embargo, hoy sabemos que la presencia de receptores en si- noviocitos tipo fibroblasto es capaz de mediar funciones efectoras como migración y proliferación, e induce en con- drocitos y sinoviocitos la producción de MMP 36 . Por tanto,

pueden contribuir a la formación y capacidad invasiva del pannus, ya que, además, algunas desempeñan un importan-

Destrucción del cartílago articular Las principales células efectoras implicadas en la invasión cartilaginosa son los sinoviocitos tipo fibroblasto y, en me- nor medida, los tipo macrofágico. El efecto de múltiples ci- tocinas y quimiocinas, así como otras vías independientes de citocinas (elementos retrovirales endógenos, TLR) acti- van múltiples vías de señalización en los sinoviocitos tipo fibroblasto, induciendo un fenotipo transformado de gran agresividad local 14,38 . Su capacidad invasiva depende en gran medida de su capacidad para producir MMP en la unión cartílago-pannus, fundamentalmente colagenasa, es- tromelisina, gelatinasas y agrecanasas. Los inmunocomple- jos depositados en las capas superficiales del cartílago, con componentes activados del complemento, pueden ser qui- miotácticos para sinoviocitos y neutrófilos. Aunque los neutrófilos se encuentran predominantemente en el líqui- do sinovial, pueden aparecer en pequeños agregados en contacto con el cartílago, en la unión cartílago-pannus. Su activación por mediadores solubles, como IL-8 produci- da por condrocitos, o por su unión a inmunocomplejos, conlleva la producción de PG, leucotrienos, radicales li- bres de oxígeno y degranulación de enzimas proteolíticas. Estas enzimas degradan el ácido hialurónico, con lo que se pierde el papel protector de éste sobre el cartílago, y se exponen componentes de la matriz como colágeno o fibronectina, capaces de atraer y activar a los sinovio- citos. Los sinoviocitos tipo macrofágico se caracterizan por un aumento en la expresión de citocinas pro-inflamatorias (IL-1 y TNFα), que se acumulan en la unión cartílago-pannus, in- duciendo expresión de quimiocinas y activando localmente a otras células como sinoviocitos y condrocitos. También pro-

te papel en la angiogénesis.

Mecanismos efectores de daño tisular

La persistencia de células inmunes, sinoviocitos y otras cé- lulas activadas (células endoteliales y fibroblastos), mante- nidas por la neovascularización, provoca las alteraciones es- tructurales típicas de la AR: formación del pannus con destrucción del cartílago y erosiones óseas. Hay varios tipos celulares fundamentales que participan en el daño articular directo: neutrófilos, sinoviocitos tipo fibroblasto, macrófagos, con- drocitos y osteclastos.

tipo fibroblasto, macrófagos, con- drocitos y osteclastos. Fig. 4. El balance RANKL/OPG controla la actividad
Fig. 4. El balance RANKL/OPG controla la actividad osteoclástica en la artritis reumatoide, OPG: osteoprote-
Fig. 4. El balance RANKL/OPG controla la actividad osteoclástica en la artritis reumatoide, OPG: osteoprote-
gerina; PGE 2 : prostaglandina-E2; RANK: receptor activador de NF-κB; RANKL: ligando de RANK; IL: interleu-
cina; TNFα; factor de necrosis tumoral alfa; PTH: paratohormona.

Neoangiogénesis La formación de nuevos vasos es uno de los procesos más tempranos en la sinovitis de la AR, que favo- rece el reclutamiento mantenido

de leucocitos infiltrantes a la arti- culación. Por otro lado, es funda- mental para mantener la hiperpla- sia sinovial y la formación del pannus. La respuesta angiogénica es el resultado de un equilibrio en- tre factores angiogénicos y otros angiostáticos que en la sinovial de

la AR se inclina hacia los factores

que inducen nuevos vasos 37 : a) fac-

tores de crecimiento como el fac- tor de crecimiento del endotelio vascular, factor angiogénico de macrófagos, factores de crecimien- to que se unen a heparina; b) PG E1 y E2 y c) quimiocinas como IL-8 y ENA-78.

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ducen enzimas proteolíticas (colagenasa, estromelisina, gela- tinasa y elastasa) aunque su potencial para producir daño en la matriz cartilaginosa es menor que el de los sinoviocitos tipo fibroblasto. Los condrocitos son capaces también de producir determinadas MMP que degradan la matriz cartila- ginosa La actividad final de las MMP está regulada a múltiples niveles, y depende en parte de su equilibrio con la presencia de inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP). Nueva- mente, en la sinovial de AR prevalecen los mecanismos que activan a estas enzimas.

Destrucción de hueso En los últimos años se ha avanzado enormemente en el co- nocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que controlan la actividad osteclástica en la AR 39 . La capacidad de reabsorber hueso por los osteoclastos es dependiente del balance en la expresión de un nuevo sistema de proteínas:

RANK (receptor activador de factor nuclear kappa-beta [NF-κB]), RANKL (RANK ligando) y OPG (osteoprotege- rina) (fig. 4). La IL-1, el TNFα y la mayoría de los inductores cono- cidos de resorción ósea e hipercalcemia actúan indirecta- mente a través de la inducción de RANKL en diversos tipos celulares: fundamentalmente células T y fibroblastos sino- viales. La IL-17 producida por las células T induce RANKL en sinoviocitos y, además, hormonas como PTH y VitD, PGE2 y oncostatina M, pueden inducirlo en los osteoblas- tos y sus precursores. RANKL se une a su receptor RANK en los precursores osteclásticos e induce su diferenciación a osteclastos maduros que reabsorben hueso. La actividad de RANKL es antagonizada por la OPG, un receptor soluble que inhibe la acción de RANKL en los osteclastos (fig. 4). La IL-1 puede también actuar directamente sobre los oste- oclastos maduros y aumentar su actividad resortiva. El TNFα actúa sobre los precursores osteoclásticos para indu- cir su diferenciación. En definitiva, el equilibrio entre la ex- presión de RANKL y la presencia de OPG define la mayor o menor actividad osteoclástica, que en la AR, se inclina ha- cia RANKL. Existen otros mecanismos no inmunes, generalmente mediadores inflamatorios solubles, que contribuyen a la le- sión tisular: radicales libres de oxígeno, PG y otros meta- bolitos del ácido araquidónico, mediadores lipídicos como el factor activador de las plaquetas, óxido nítrico, histami- na y el sistema de contacto 40 . Las teorías etiopatogénicas de la AR han sufrido un cambio sustancial en las dos últimas décadas gracias a la ingente aportación de conocimientos tanto en los meca- nismos de iniciación y perpetuación de la inflamación, como en los mecanismos de daño tisular directo. Estos hallazgos, junto a los avances de la biología y la biotecno- logía, han supuesto una auténtica revolución en la tera- péutica, donde los fármacos se diseñan a partir de nuevas dianas terapéuticas, en las que el conocimiento de su me- canismo de acción y su bloqueo eficaz en modelos expe- rimentales de artritis, precede a su aplicación en pacien- tes.

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

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