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ACTUALIZACIN

Artritis reumatoide (I). Etiopatogenia

R. Garca de Vicua Pinedo y A. Ortiz Garca
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y sistmica que, aunque se caracteriza fundamentalmente por provocar inflamacin crnica y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales, puede ocasionar manifestaciones extraarticulares y comorbilidad asociada. Epidemiologa. Es una enfermedad de distribucin universal, con una prevalencia del 0,3 - 1,2% (en nuestro pas, 0,5%) y una incidencia anual de 0,03%. Produce discapacidad, disminucin de la calidad de vida de la esperanza de vida y un aumento de la mortalidad en los pacientes que la padecen, con tasas de mortalidad estandarizada entre 1 y 2. Etiopatogenia. La etiologa de la AR sigue siendo desconocida. Las teoras ms recientes sugieren que, en un husped susceptible, la inflamacin sinovial puede ser iniciada por mecanismos no antgeno especficos de la inmunidad innata que, posteriormente derivaran en respuestas autoinmunes de la inmunidad adaptativa, mantenida por autoantgenos articulares o sistmicos. Mecanismos perpetuadores. La clula T activada interacciona con otras clulas a travs de la produccin de citocinas Th1 y de la expresin de molculas de adhesin y coestimuladoras. El resultado es la produccin predominante de citocinas proinflamatorias y quimiocinas que orquestan mltiples interacciones entre el endotelio, las clulas infiltrantes (macrfagos, linfocitos T y B), las clulas residentes (sinoviocitos tipo fibroblasto y macrofgicos) y la matriz extracelular. Estas interacciones desencadenan mltiples respuestas celulares que mantienen los mecanismos efectores. Mecanismos efectores. La neovascularizacin y los defectos en la apoptosis permiten la hiperplasia de sinoviocitos activados (formacin del pannus) que, a travs de la produccin de metaloproteasas, invaden el cartlago y el hueso. La accin de factores solubles y de interacciones celulares a travs del sistema RANK/RANKL/OPG determina la activacin de los osteoclastos responsables de la reabsorcin sea

Concepto
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y sistmica que se caracteriza por provocar inflamacin crnica y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales. Sin embargo, en casi un tercio de los pacientes la enfermedad puede afectar a otros rganos de la economa, dando lugar a las manifestaciones extraarticulares. Los pacientes que padecen AR sufren, adems, comorbilidades (enfermedad cardiovascular, neoplasias, infecciones, osteoporosis y enfermedad gastrointestinal) con mayor frecuencia que la poblacin general.

Epidemiologa
Prevalencia
Dado que la AR es una enfermedad crnica, la prevalencia acumulada, que contabiliza tanto enfermos con actividad como en remisin, as como aqullos que no cumplen todos los criterios necesarios para su clasificacin en el momento de la valoracin, es la medida ms adecuada para evaluar la frecuencia real de la misma. La AR es una enfermedad de distribucin universal, cuya prevalencia general oscila entre el 0,3 y el 1,2%, es mayor en mujeres que en hombres (2-3:1) y en poblaciones urbanas que en rurales1. Las prevalencias ms altas, por encima del 1,2%, se detectan en algunas tribus de indios americanos (chipewa, yakima y pima) y en grupos de esquimales, y las ms bajas se han descrito en pases africanos y asiticos. Entre los estudios ms recientes cabe destacar los llevados a cabo en Estados Unidos, que estiman una prevalencia de la enfermedad del 1%, y el estudio EPISER, llevado a cabo en Espaa entre 1998 y 1999, que estim una prevalencia acumulada de la AR en nuestro pas del 0,5% en la poblacin mayor de 20 aos, con un intervalo de confianza del 95% de 0,2 a 0,8)2. Esto supone que, en el momento actual, 150.504 (60.202 240.807) personas estaran afectadas por la enfermedad en nuestro pas.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

Incidencia
Es difcil llevar a cabo los estudios de incidencia, ya que para su determinacin es necesario el establecimiento de registros. Dentro de los disponibles en el momento actual, el ms importante es el Norfolk Arthritis Register que incluye ms de 400.000 personas en el Reino Unido y que ha estimado una incidencia anual para la AR de 36 casos por cada 100.000 habitantes en mujeres y 14 casos por cada 100.000 habitantes en varones, es decir, menos de 0,5 nuevos casos por cada 1.000 personas y ao3. En general, la incidencia anual de AR en poblaciones blancas europeas y americanas es de aproximadamente el 0,03%, aunque algunos estudios en las ltimas dcadas han mostrado disminucin en la incidencia1.

Mortalidad
Aunque clsicamente la AR fue considerada una enfermedad benigna, distintos estudios han demostrado una disminucin de la esperanza de vida y un aumento del riesgo de mortalidad en los pacientes que la padecen. La mayora de los estudios publicados describen tasas de mortalidad estandarizadas entre 1 y 24. Algunos autores han apuntado que este exceso de mortalidad no se ha modificado en los ltimos 40 aos a pesar de las nuevas modalidades de diagnstico y tratamiento5, aunque se espera un cambio prximo en esta tendencia. Respecto a la esperanza de vida, un trabajo clsico describi hace ya 20 aos, cmo los enfermos con AR en estadio funcional avanzado tienen una expectativa de vida similar a la de los enfermos con enfermedad de Hodgkin en estadio II III o con enfermedad coronaria de tres vasos6. Las causas de mortalidad de los pacientes con AR son fundamentalmente: enfermedad cardiovascular, infecciones, neoplasias malignas y patologa gastrointestinal. La actividad de la enfermedad, el dao articular avanzado y la incapacidad laboral se asocian a este exceso de mortalidad, pero el principal predictor de muerte es el grado de capacidad funcional medido mediante el HAQ (Health Assessment Questionnaire)7. Otros factores asociados en menor grado son: seropositividad, presencia de manifestaciones extraarticulares, sexo femenino, nivel socioeconmico bajo, edad de inicio extrema y escolaridad baja.

(Estudio de la morbilidad y expresin clnica de la AR), demostr que en Espaa el 37% de los pacientes que padecen AR tienen una dificultad de moderada a intensa para la realizacin de su trabajo habitual, y un 19% padecen una incapacidad grave, con necesidad de la ayuda de otra persona para cualquier actividad. La discapacidad lleva implcita la imposibilidad para la realizacin del trabajo habitual y, tras 10 aos de evolucin de la enfermedad, el 50% de los pacientes es incapaz de llevar a cabo un trabajo a tiempo completo. As, la AR ocasiona en Espaa el 0,7% de las incapacidades permanentes totales, el 1,7% de las incapacidades absolutas y el 4,9% de las grandes invalideces8. Desde el punto de vista econmico, la AR es la segunda enfermedad reumtica que origina un mayor gasto econmico tras la artrosis, y consume el 30% de los gastos hospitalarios ocasionados por los procesos msculo-esquelticos9. Los pacientes con AR conllevan el triple coste de atencin mdica, doble tasa de hospitalizacin y cuatro veces ms visitas mdicas que los controles apareados10. El gran impacto que produce la AR, tanto individual como social, justifica los recursos humanos y materiales empleados para disear estrategias teraputicas ms eficaces, que necesariamente han de basarse en un mejor conocimiento de los mecanismos patognicos de la enfermedad.

Anatoma patolgica
Para comprender los progresivos cambios morfolgicos e histolgicos en la articulacin de la AR establecida es til repasar brevemente la histologa de la articulacin sinovial normal (fig. 1). La membrana sinovial recubre las articulaciones diartrodiales y se inserta en el hueso en la zona que limita con el cartlago articular. Presenta una monocapa de sinoviocitos en la capa ntima sin apenas vasos y un espacio subsinovial de estroma conjuntivo con escasas clulas. En las etapas tempranas de la enfermedad, se produce un aumento

Impacto socioeconmico
Adems del aumento de la mortalidad, la AR, a corto y largo plazo, conduce a la discapacidad y la disminucin de la calidad de vida, lo que revierte directamente en el coste social. El estudio EMECAR
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Fig. 1. Estructura de una articulacin normal con todos sus componentes y cambios anatomopatolgicos macroscpicos que experimenta en fases avanzadas de la enfermedad.

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de nuevos vasos (neoangiognesis) con activacin y transformacin del endotelio en vnulas de endotelio alto, que a travs de la expresin y aumento de determinadas molculas de adhesin recluta clulas desde el torrente sanguneo11. Los neutrfilos transmigran hasta el lquido sinovial y apenas son detectados en el espacio subsinovial, salvo en etapas muy tempranas. El espacio subsinovial sufre una infiltracin prominente por linfocitos T, fundamentalmente CD4+ con fenotipo activado, clulas B, monocitos y clulas plasmticas. Ayudada por la neovascularizacin, la capa bordeante sufre hipertrofia e hiperplasia de sinoviocitos que, con el progreso de la enfermedad, va a dar lugar al cambio histolgico ms caracterstico de la AR: la formacin de un tejido de granulacin, invasivo, altamente vascularizado, denominado pannus. Este tejido est compuesto fundamentalmente por sinoviocitos y macrfagos activados, que a travs de la produccin de enzimas proteolticas (metaloproteasas, [MMP]), invaden el cartlago. Los condrocitos activados producen a su vez MMP que degradan la matriz cartilaginosa. La progresiva destruccin del cartlago da lugar al pinzamiento del espacio articular. La invasin del pannus en el hueso, que comienza en la zona de unin a la sinovial, da lugar a las erosiones seas, y acaba destruyendo el hueso subcondral, la cpsula, tendones y ligamentos (fig. 1).

TABLA 1

Antgenos candidatos para respuesta celular T especfica en la artritis reumatoide

Autoantgenos articulares Colgeno tipo II Protena p205 Agrecan y otras protenas del cartlago Autoantgenos sistmicos Regin Fc de inmunoglobulina G (factor reumatoide) Filagrina (pptidos citrulinados) Protena p68 Ribonucleoprotenas heterogneas nucleares Glucosa 6 fosfato isomerasa Pptidos antignicos de agentes infecciosos Glucoprotena110 del virus Epstein Barr Protenas de Mycoplasma
Protenas Heat shock de micobacterias

Etiopatogenia
Desde su descripcin como entidad nosolgica hace ms de 100 aos, y pese a los grandes avances alcanzados en las ltimas dcadas sobre los mecanismos moleculares, celulares y genticos que mantienen una respuesta inflamatoria inadecuada en la AR12-14, la causa que los desencadena sigue siendo desconocida.

Factores iniciadores
Hiptesis clsica: la bsqueda del antgeno La teora patognica ms aceptada hasta hace pocos aos situaba el origen de la enfermedad en la activacin de clulas T CD4+ por un antgeno o antgenos desconocidos, presentados al receptor de la clula T (RCT) por determinadas molculas de HLA de clase II en clulas presentadoras de antgeno (CPA), en un husped genticamente susceptible. Este antgeno iniciador podra ser exgeno como una protena vrica o bacteriana, pero la continuacin de la respuesta inmune, an en el caso de que el agente infeccioso hubiera sido eliminado, podra ser perpetuada por antgenos presentes en la propia articulacin (colgeno tipo II, protenas de membrana de condrocitos, etc.) al ser errneamente reconocidos como heterlogos y dando lugar a una respuesta autoinmune15. Adicionalmente, antgenos sistmicos, ampliamente expresados, generan una respuesta de autoanticuerpos, cuya deteccin en suero los convierte en marcadores serolgicos de la enfermedad, como el factor reumatoide o los anticuerpos anti-pptido citrulinado cclico15. En la tabla 1 se recogen algunos de los mltiples antgenos candidatos a ser reconocidos especficamente por las clulas T en la AR.
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Factores genticos Una de las primeras observaciones que sugirieron que variantes genticas podan influenciar la susceptibilidad a la AR fue la observacin de la agregacin familiar de la enfermedad. El 10% de los pacientes con AR tienen un familiar de primer grado que sufre la enfermedad, y en poblaciones no endogmicas se constat que el 15% de los gemelos univitelinos padecan la enfermedad. En los ltimos aos, y gracias al progreso alcanzado para completar el estudio del genoma humano, se han llevado a cabo mltiples investigaciones para identificar posibles marcadores genticos en la AR13,16. Pese a este progreso, slo un gen ha podido ser inequvocamente asociado a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad y corresponde al locus del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) o HLA de clase II. En 1970, algunos investigadores observaron que los pacientes con AR del norte de Europa presentaban una prevalencia aumentada del gen de HLA de clase II, DR4, mientras que en pases del sur de Europa DR1 era el haplotipo predominante. Sin embargo, slo algunos subtipos especficos de DR4 y DR1, DRB1*0401 (Dw4), DRB1*0404 y *0408 (Dw14), y DRB1*0405 (Dw15), se asociaban con susceptibilidad o gravedad de la enfermedad. La bsqueda de una secuencia comn entre los diferentes alelos de DRB1 que se asociaban a AR condujo a la identificacin de una secuencia conservada de aminocidos en la tercera regin hipervariable, codificada por las cadenas 1 de DR4 o DR1. Esta secuencia, llamada eptopo compartido, se localiza en los bucles helicoidales situados en la parte superior de la hendidura que forma la molcula HLA DR para su unin al antgeno. La unin y presentacin selectiva de un pptido especfico a los linfocitos CD4+, por una determinada conformacin de la hendidura en determinados alelos HLA DR, condujo a la hiptesis que defiende la asociacin entre eptopo compartido y susceptibilidad a AR, o su asociacin con formas ms graves17. Sin embargo, no todos los pacientes con AR presentan estos alelos, y recientemente se han descrito alelos HLADQ que podran predisponer a AR, mientras que otros DRB1 podran ser protectores16. Por lo tanto, debe haber otros factores ambientales y genticos, incluyendo genes fuera del locus HLA e incluso de la lnea germinal, que contribuyan a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad16. Variantes allicas de otros genes en el locus del factor de necrosis tumoral alfa (TNF) o en los genes que codifican otras citocinas y sus receptores son candidatos para ser idenMedicine 2005; 9(28): 1805-1814

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tificados como factores de riesgo de enfermedad grave o erosiva, pero no hay suficientes datos actualmente para corroborarlo. Hiptesis alternativa: inmunidad innata Esta hiptesis plantea que el inicio de la inflamacin sinovial es producido por mecanismos no antgeno especficos, que posteriormente derivan en respuestas autoinmunes de la inmunidad adaptativa. El sistema de la inmunidad innata funciona en las barreras mucosas para mediar la respuesta inicial del husped frente a microorganismos u otros agentes nocivos externos, e induce una activacin diferencial de la respuesta inmune especfica para diferentes patgenos. Las clulas dendrticas, macrfagos y sinoviocitos son las principales clulas del sistema inmune innato capaces de unir materiales a travs de receptores no antgeno especficos, los llamados receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptors, [PRR])18. Estos receptores, que reconocen ciertas estructuras moleculares asociadas a patgenos, permiten discriminar lo propio frente a lo ajeno y median diferentes vas de sealizacin que resultan en la produccin de citocinas proinflamatorias y en la expresin de genes antimicrobianos. La familia mejor conocida de PRR son los llamados toll-like receptors (TLR), codificados por genes de la lnea germinal, y que pueden reconocer ligandos exgenos en patgenos (lipoprotenas bacterianas o de Myco-

plasma, peptidoglicano, lipopolisacrido, secuencias de doble cadena de cidos nucleicos, etc.) o ligandos endgenos como productos de degradacin de la matriz extracelular19. De esta forma, adems de los macrfagos y clulas dendrticas, los fibroblastos sinoviales, a travs de TLR o de otros PRR, podran ser inicialmente activados por una infeccin o por otro tipo de dao tisular que inducira la expresin de citocinas y quimiocinas, dando lugar a la atraccin de clulas inmunes a la sinovial y desencadenando los mecanismos de dao tisular18. En la figura 2 se expone un modelo propuesto para explicar el inicio y, posiblemente, la perpetuacin de la enfermedad, segn esta hiptesis patognica.

Factores perpetuadores
Clulas T Tras el inicio de la sinovitis por mecanismos posiblemente no antgeno especficos, la clula T activada adquiere un protagonismo fundamental en los mecanismos perpetuadores de la AR20-22. Las clulas T que se acumulan en la sinovial reumatoide presentan un fenotipo activado (HLA II, CD69+), y de memoria (CD45RO+), en contraposicin a la preponderancia de clulas T vrgenes (CD45RA+) en la poblacin de sangre perifrica11. El fenotipo de memoria, que implica la diferenciacin tras el contacto con el antgeno, se acompaa de la expresin de molculas de adhesin que les confieren ventajas adicionales para la migracin al tejido inflamado a travs de la unin al endotelio y posteriormente favorecen las interacciones con la matriz extracelular o las clulas residentes11. En la figura 3 se recoge un esquema patognico que muestra la complejidad de las interacciones clula-clula en el microambiente sinovial, junto a los mltiples factores reguladores que intervienen en la perpetuacin del proceso inflamatorio Molculas de adhesin Las bases moleculares que permiten estas interacciones estn mediadas fundamentalmente por integrinas 1 y 2 en los leucocitos mononucleares (fundamentalmente VLA-4, LFA-1, MAC-1) y selectinas (selectina E, selectina L) y molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1) en el endotelio activado o en clulas efectoras (macrfagos y sinoviocitos)23,24. Las integrinas 1 permiten adems la interaccin de los leucocitos con la matriz extracelular (fibro14

Fig. 2. Hiptesis patognica que explicara el inicio de la artritis reumatoide por mecanismos antgeno-independientes iniciados por la inmunidad innata. El sinoviocito tipo fibroblasto, al igual que las clulas dendrticas o los macrfagos, reconocera ligandos tanto exgenos como endgenos a travs de los toll-like receptors o de otros receptores de reconocimiento de patrones. Esto dara lugar a la activacin celular, induciendo seales intracelulares que resultan en la produccin de metaloproteasas o molculas de adhesin y favoreciendo una respuesta de citocinas fundamentalmente Th1. De esta forma se deriva una respuesta immune especfica, que puede estar mantenida por antgenos intraarticulares, y a travs de la que se perpetan los mecanismos de destruccin articular. La exposicin de fragmentos de degradacin de la matriz, como resultado de la accin de metaloproteasas, supondra una nueva fuente de estmulos para las clulas de la inmunidad innata. Modificada de Seibl R18. HLA: antgenos de histocompatibilidad

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miento y diferenciacin, induccin de genes de citocinas, de MMP o de molculas de adhesin o coestimuladoras25. Coestimulacin Este fenmeno es uno de los aspectos ms importantes en la activacin T durante la respuesta inmune de la AR. La interaccin de la clula T con CPA (u otras clulas) puede estar modulada por la expresin de diferentes molculas de superficie y por la secrecin de citocinas por parte de ambas clulas22. La combinacin de estas seales puede conducir a la activacin o la tolerancia de la clula T, y puede determinar el fenotipo de una clula T hacia clula efectora. La activacin de las clulas T vrgenes requiere dos seales26. La primera viene dada por el RCT que reconoce el complejo antgeFig 3. Representacin esquemtica del microambiente sinovial en la artritis reumatoide, que muestra los no/CMH en la superficie de las principales mecanismos perpetuadores de la inflamacin y el papel central de las citocinas en su regulaCPA. Si no tiene lugar una seguncin. Las mltiples interacciones clula-clula y clula matriz-extracelular resultan en varios desequilibrios da seal coestimuladora, se produque favorecen a los factores proinflamatorios, proangiognicos y proteolticos que finalmente llevan a la ce anergia (refractariedad o no resdestruccin articular. MMP: metaloproteasas; TIMP: inhibidores tisulares de metaloproteasas; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral alfa; GMCSF: factor estimulante de colonias glanulocticas y monocpuesta a la activacin) o la muerte ticas; CPA: clulas presentadoras de antgeno. por apoptosis de la clula T. Este mecanismo parece importante en los fenmenos de tolerancia T en la periferia durante la vigilancia inmunolgica homeosttica. La senectina, laminina, colgeno). La regulacin de la expresin y gunda seal coestimuladora viene dada por la unin de CD28 funcin de estos receptores de adhesin est altamente reguen la superficie de la clula T, a B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86) en lada por diversos factores: citocinas proinflamatorias (TNF, la CPA. La sealizacin a travs de CD28 promueve la superinterleucina 1 [IL-1]) quimiocinas, factores quimiotcticos (factores del complemento, agregados de inmunocomplejos vivencia, activacin y proliferacin de la clula T, e induce la exunidos a C1q), endotoxina, y por el estado de activacin o dipresin en su membrana de CD40L, que a su vez interacciona ferenciacin de las clulas que los expresan, como hemos viscon CD40 en la CPA26. Esta interaccin produce una amplifi24 to en los linfocitos T . Los leucocitos, que en condiciones cacin de seal que resulta en el aumento de expresin de molculas del CMH, y B7 en la CPA, y promueve la liberacin por homeostticas circulan como clulas no adherentes por el torsta de citocinas y otros mediadores inflamatorios. Existen otros rrente sanguneo, son atrados por el endotelio activado en los pares ligando/receptor coestimuladores como CD2/LFA-3, lugares de inflamacin e interaccionan con las selectinas de las LFA1/ICAM-1, CD69/ligando desconocido, con capacidad clulas endoteliales. Esta interaccin, mediada en los linfocipara trasmitir seales intracelulares y desencadenar funciones tos y monocitos por VLA-4 y en neutrfilos por la selectina L, efectoras tanto en la clula T como en las clulas con las que inobliga a la clula a detenerse y rodar sobre el endotelio, donteracciona27. de son accesibles a factores quimiotcticos y quimiocinas que activan las integrinas leucocitarias (VLA-4, LFA-1, Mac-1). En el caso de las clulas B, la interaccin de CD40L en La adhesin firme de estas integrinas a molculas endoteliales las clulas T activadas con CD40 de linfocitos B proporde la familia de las inmunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1) se ciona seales coestimuladoras a la clula B que induce su sigue finalmente de la transmigracin a travs del endotelio en proliferacin y la formacin de centros germinales. Esta inla que participan adems otras molculas. Aparte del reclutateraccin, junto con la mediada por CD28/B7, en los centros miento eficaz y no-antgeno especifico de las clulas infiltrangerminales, conduce a la maduracin de clulas B con extes, las molculas de adhesin pueden mediar interacpansin clonal de alta afinidad, diferenciacin a clulas B de ciones entre monocitos y linfocitos T con otras clulas memoria y a clulas plasmticas que finalmente producen in(macrfagos, sinoviocitos, osteoclastos) y con la matriz munoglobulinas. extracelular. Muchas de estas molculas pueden mediar transTras 2-3 das de activacin, las clulas T producen misin de seales intracelulares que darn lugar a respuestas CTLA4 que interacciona con CD80 y CD86 trasmitiendo celulares muy diferentes: cambios en la supervivencia, creciuna seal negativa a la clula T para frenar la respuesta in15
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mune al antgeno desencadenante. La importancia de la coestimulacin en la respuesta inmune de la AR se ha constatado en ensayos clnicos de pacientes con AR en los que una molcula de fusin, CTLA4Ig, diseada para competir con la va molecular CD28/B7 se ha mostrado eficaz en el control de la enfermedad y en la mejora de la calidad de vida de los pacientes28. En este sentido, existen evidencias de que varias molculas coestimuladoras estn expresadas en exceso en la sinovial reumatoide, por lo que la activacin T podra tener lugar sin la presencia de un antgeno especfico, y la autoperpetuacin de ciclos de clulas T activadas podra ser suficiente para mantener la respuesta autoinmune. Clulas B La contribucin de las clulas B a la patogenia de la AR se sustent clsicamente por los hallazgos de activacin policlonal B y la produccin de autoanticuerpos como el factor reumatoide. Actualmente existen nuevas evidencias que han reforzado el inters de las clulas B en la enfermedad, y una de las ms importantes es el xito de un tratamiento deplecionante de clulas B con un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la molcula CD2029. Hoy sabemos que las clulas B pueden funcionar como CPA y esto conlleva una mayor activacin de las clulas T con la subsiguiente produccin de citocinas proinflamatorias como el TNF. La cooperacin T-B, que est aumentada en la sinovial, activara tambin a las clulas B que secretan tanto citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF) como inmunorreguladoras (IL-10). Asimismo, esta activacin conduce a la maduracin de clulas B y diferenciacin en clulas plasmticas que producen autoanticuerpos. La unin de estos autoanticuerpos a muchos autoantgenos que se localizan en la superficie del cartlago favorecera la formacin de inmunocomplejos y la consiguiente activacin local del complemento. Adems, los autoanticuerpos pueden actuar como un estmulo autoperpetuador para las clulas B y pueden asimismo activar macrfagos. Apoptosis defectuosa El mecanismo suicida de la apoptosis, o muerte celular programada, ha evolucionado en los organismos superiores para permitir la eliminacin de clulas en condiciones fisiolgicas y patolgicas. A travs de los llamados receptores de muerte celular, la familia de las caspasas inicia y amplifica varias seales de muerte y permite la demolicin selectiva y ordenada de clulas. Existe una va independiente de caspasas y dependiente de la mitocondria que puede ser inducida por ADN daado, frmacos citotxicos o por la supresin de miembros antiapoptticos de la familia Bcl-2. La superfamilia gnica de protenas Bcl-2 contiene miembros con actividad pro y anti-apopttica y el balance final entre ambos determina la supervivencia celular en respuesta a mltiples estmulos dainos o a la activacin de vas de sealizacin. El desequilibrio en la regulacin de estas vas apoptticas conduce a los mecanismos de resistencia a la apoptosis que se ha observado en macrfagos, fibroblastos, linfocitos, neutrfilos y osteoclastos en la sinovial reumatoide30. Por otro lado, algunas citocinas abundantes en la sinovial reumatoide pueden activar vas de sealizacin que prolongan la supervivencia de los sinoviocitos y contribuyen a su proliferacin, y la mu1810
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tacin de ciertas protenas puede hacerlos resistentes a la apoptosis30. Citocinas Las citocinas son mediadores peptdicos de bajo peso molecular que establecen comunicaciones entre clulas y pueden actuar dentro de una clula (comunicacin intracrina), sobre la misma clula que la produce una vez secretada (autocrina), o sobre otras clulas a distancia. Las nuevas tcnicas moleculares que han permitido el anlisis de citocinas en el lquido y tejido sinovial de la AR han descrito niveles elevados de citocinas de origen monocito/macrofgico (TNF-, IL-1, IL-15) y de origen fibroblstico (IL-6, TGF- y GM-CSF), siendo mucho menores los niveles de citocinas de origen linfocitario (IL-2 e IFN-)12 (tabla 2). Sin embargo, la produccin de citocinas proinflamatorias por los macrfagos se inicia por contactos intercelulares con clulas T activadas o por el estmulo de citocinas derivadas de ellas27. Las citocinas especficas de clulas T que estn involucradas en la inmunidad especfica se dividen en 2 categoras: unas implicadas en la respuesta Th1 (T helper) o proinflamatoria (fundamentalmente IL-2 e IFN-) y otras en la respuesta Th2 (fundamentalmente IL-4, IL-5, IL-13)31. La sinovitis reumatoide se caracteriza, principalmente, y de forma esquemtica, por una respuesta celular Th-131,32. En las fases ms iniciales de la perpetuacin de la enfermedad encontramos IL-12, IL-15 e IL-18, que pueden contribuir a la formacin de esta respuesta. La IL-12 es producida por clulas dendrticas y macrfagos durante la respuesta de la inmunidad innata, e induce la produccin de IFN en clulas natural killer (NK) y clulas T que conduce al desarrollo de la respuesta Th1. La IL-15 est presente en altas concentraciones en el lquido y tejido sinovial, donde es producida por macrfagos, sinoviocitos, clulas T, clulas NK y clulas endoteliales. Tiene capacidad para favorecer la migracin y activacin de clulas T que, a travs de contactos intercelulares con los macrfagos, induce en stos la produccin de TNF27. Una de las molculas ms relevantes, involucradas en este mecanismo de produccin de TNF, es el receptor de activacin temprana CD69, inducido en linfocitos por IL-1533. Los sinoviocitos tipo fibroblasto estimulados con IL-1 y TNF producen IL-15, que de forma autocrina estimula su proliferacin y los hace resistentes a la apoptosis. Por lo tanto, esta citocina, a travs de la activacin de clulas T, macrfagos y sinoviocitos, parece tener un papel fundamental en la perpetuacin de la enfermedad. La IL-18 (factor inducible por IFN), es un regulador importante de la respuesta inmune innata y adaptativa, ya que induce proliferacin, citotoxicidad y produccin de citocinas por clulas Th1 y NK. La combinacin de IL-12, IL-15 e IL-18 estimula de forma potente la produccin in vitro de IFN-, e induce produccin de TNF por los macrfagos. Adems, es producida por sinoviocitos y condrocitos en los que induce respuestas catablicas, acta como factor angiognico y es quimiotctico para linfocitos T. La IL-17 es otra citocina producida por las clulas T de memoria con numerosos efectos proinflamatorios que puede unir los estadios iniciales de perpetuacin con fases ms
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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

TABLA 2

Principales citocinas y quimiocinas presentes en la sinovial reumatoide

Citocina Proinflamatorias TNF- IL-1 IL-2 IL-6 IL-12 IL-15 IL-17 IL-18 GM-CSF IFN- Inmunorreguladoras IL-10 TGF- Quimiocinas IL-8 GRO MIP-1 y MCP-1 SDF-1 IP-10 RANTES Mitgenas FGF PDGF VEGF Expresin ARNm S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S Protena S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S Macrfago, linfocito T Macrfago Linfocito T Macrfago/STF Macrfago/clula dendrtica Macrfago/STF Linfocito T Macrfagos, STF, condrocitos Macrfago/STF Linfocito T Linfocito T/monocito Macrfago/STF Macrfago/STF Macrfago/STF Macrfago/STF Linfocito/macrfago/STF Macrfagos/STF LinfocitoT, macrfago, endotelio Macrfago/STF Hiperplasia de fibroblastos, produccin MMP y PGE2, expresin de molculas de adhesin en endotelio, induccin de HLA de clase II Igual a TNF, desmineralizacin Proliferacin de linfocitos T, activacin de linfocitos B y celulas NK Inhibicin de metaloproteasas, sntesis de reactantes, aumento de Ig Induccin y maduracin de Th1 Igual a IL-2 Produccin de IL-6 e IL-8 Proliferacin y citotoxicidad y quimiotaxis de Th1, produccin de MMP Activacin de macrfagos, induccin de HLA de clase II Activacin de NK y macrfagos, induccin de HLA de clase II Inhibicin de produccin de citocinas por macrfagos activados, aumento de Ig Reparacin, inhibicin de clulas T Quimiotaxis de neutrfilos y linfocitos T, angiognesis Quimiotaxis de neutrfilos, angiognesis, proliferacin de STF Quimiotaxis de monocitos, neutrfilos y linfocitos T Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferacin de STF e induccin MMP Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferacin de STF e induccin MMP, angiognesis Quimiotaxis de linfocitos, monocitos y STF, proliferacin de STF e induccin MMP Quimiotaxis de linfocitos T y STF, proliferacin de STF e induccin MMP Angiognesis Hiperplasia y quimiotaxis de fibroblastos y clulas musculares lisas Angiognesis Clula productora Acciones

Macrfagos, endotelio, plaquetas Macrfagos

IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral alfa; GM-CSF: factor estimulante de colonias granulocticas y monocticas; IFN-: interfern-; TGF-: factor de crecimiento transformador beta; GRO: growth related oncogene ; MIP-1: macrophage inflammatory protein-1; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; ENA-78: epitelial-cell-derived neutrophil-activating peptide 78; SDF-1: Stromal derived growth factor ; IP-10: Interferon Inducible protein-10; RANTES: regulated upon activation normal T cell expressed and secreted; FGF: factor de crecimiento de los fibroblastos; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; VEGF: vascular endotelial cell growth factor; STF: sinoviocitos tipo fibroblasto; MMP: metaloproteasas.

avanzadas de sinovitis crnica. La IL-15 es un potente inductor de IL-17 en las clulas T y, a travs de sus receptores en monocitos y sinoviocitos, induce la produccin de MMP e inhibe la sntesis de protenas en la matriz cartilaginosa. Adems de su efecto destructor del cartlago, estimula la diferenciacin de osteoclastos para degradar el hueso, e inhibe su formacin. En la sinovitis crnica, ya en estadios ms avanzados de la enfermedad, hay otras citocinas que son fundamentales en los mecanismos efectores del dao tisular, como la neoangiognesis, la induccin de MMP y la destruccin de hueso. TNF e IL-1 Hoy podemos afirmar sin duda que el TNF ocupa el vrtice jerrquico en la cascada de las citocinas proinflamatorias de la AR, por la pltora de efectos antiinflamatorios y catablicos que produce, bien de forma directa sobre mltiples clulas diana, o bien mediante la induccin de otras citocinas (IL-1, IL-6 o IL-8)12. En la AR se presenta en niveles biolgicos significativamente ms altos que en la artrosis o en el lupus eritematoso sistmico (LES) y sus niveles en tejido se correlacionan con la extensin de la inflamacin y con las erosiones seas. El xito obtenido por diferentes frmacos antagonistas del TNF en pacientes con AR, incluso refractarios a otros tratamientos, corrobora su papel central en la enfermedad. Muchas de sus acciones biolgicas son compartidas por la IL-1, aunque puede variar la contribucin relativa de cada uno en los diferentes procesos. Estas citocinas son responsables de las manifestaciones sistmicas de la AR como fiebre, anemia, caquexia, induccin de protenas de fase aguda e, incluso, depresin. El
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TNF es ms potente que la IL-1 en la activacin de clulas endoteliales y en la produccin de quimiocinas que regulan la migracin de clulas inflamatorias a travs de molculas de adhesin. Ambas citocinas son los ms potentes inductores de la destruccin de cartlago y tejidos adyacentes mediante la produccin de MMP y prostaglandina (PG) E2 (PGE2) en sinoviocitos tipo fibroblasto y condrocitos. Probablemente este ltimo efecto sea mayor para la IL-1 que, adems, disminuye los procesos de reparacin de la matriz extracelular. La produccin de PGE2 e IL-6 contribuye a la activacin de osteoclastos y a la osteopenia yuxtaarticular de la AR. La IL-1 ejerce un efecto directo sobre los osteoclastos que reabsorben hueso y el TNF acta sobre los precursores para la diferenciacin a osteoclastos maduros. La preponderancia en el microambiente sinovial de actividad de las citocinas proinflamatorias es el resultado de un desequilibrio con otros factores de efecto antiinflamatorio. Estos incluyen citocinas (IL-10, TGF, IL-4), receptores solubles de citocinas o antagonistas solubles (IL-1Ra, TNFRs, IL-6Rs) que en la AR estn, al menos de forma relativa, disminuidos. Quimiocinas Las quimiocinas son pptidos de bajo peso molecular con muy potente actividad quimiotctica y resistentes a la degradacin, que se describieron por su capacidad para atraer selectivamente subgrupos de leucocitos34. La secrecin de las quimiocinas inflamatorias se induce tpicamente por citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, TNF, IFN o lipopolisacrido, y varias de ellas han sido detectadas en el tejido y en el lquido sinovial de la AR en niveles significaMedicine 2005; 9(28): 1805-1814

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

tivamente ms elevados que en artrosis35. De las diferentes familias existentes, las C-C y CXC son las ms representadas en la sinovial de la AR (tabla 2), donde son producidas por clulas infiltrantes y por los sinoviocitos residentes. Para que la quimiocina sea activa debe estar inmovilizada en un gradiente slido, y este soporte lo proporcionan glucosaminoglicanos y proteoglicanos en la superficie del endotelio o de otras clulas, o los presentes en la matriz extracelular. Los efectos biolgicos de las quimiocinas estn mediados por su interaccin con una gran familia de receptores. Los receptores de quimiocinas en la membrana sinovial de la AR se han estudiado fundamentalmente en clulas infiltrantes (CXCR3, CCR5, CCR3, CCR2 y CXCR2) y su papel en la patogenia se ha basado tradicionalmente en el reclutamiento de nuevas clulas a la articulacin. Sin embargo, hoy sabemos que la presencia de receptores en sinoviocitos tipo fibroblasto es capaz de mediar funciones efectoras como migracin y proliferacin, e induce en condrocitos y sinoviocitos la produccin de MMP36. Por tanto, pueden contribuir a la formacin y capacidad invasiva del pannus, ya que, adems, algunas desempean un importante papel en la angiognesis.

Mecanismos efectores de dao tisular

La persistencia de clulas inmunes, sinoviocitos y otras clulas activadas (clulas endoteliales y fibroblastos), mantenidas por la neovascularizacin, provoca las alteraciones estructurales tpicas de la AR: formacin del pannus con destruccin del cartlago y erosiones seas. Hay varios tipos celulares fundamentales que participan en el dao articular directo: neutrfilos, sinoviocitos tipo fibroblasto, macrfagos, condrocitos y osteclastos.

Destruccin del cartlago articular Las principales clulas efectoras implicadas en la invasin cartilaginosa son los sinoviocitos tipo fibroblasto y, en menor medida, los tipo macrofgico. El efecto de mltiples citocinas y quimiocinas, as como otras vas independientes de citocinas (elementos retrovirales endgenos, TLR) activan mltiples vas de sealizacin en los sinoviocitos tipo fibroblasto, induciendo un fenotipo transformado de gran agresividad local14,38. Su capacidad invasiva depende en gran medida de su capacidad para producir MMP en la unin cartlago-pannus, fundamentalmente colagenasa, estromelisina, gelatinasas y agrecanasas. Los inmunocomplejos depositados en las capas superficiales del cartlago, con componentes activados del complemento, pueden ser quimiotcticos para sinoviocitos y neutrfilos. Aunque los neutrfilos se encuentran predominantemente en el lquido sinovial, pueden aparecer en pequeos agregados en contacto con el cartlago, en la unin cartlago-pannus. Su activacin por mediadores solubles, como IL-8 producida por condrocitos, o por su unin a inmunocomplejos, conlleva la produccin de PG, leucotrienos, radicales libres de oxgeno y degranulacin de enzimas proteolticas. Estas enzimas degradan el cido hialurnico, con lo que se pierde el papel protector de ste sobre el cartlago, y se exponen componentes de la matriz como colgeno o fibronectina, capaces de atraer y activar a los sinoviocitos. Los sinoviocitos tipo macrofgico se caracterizan por un aumento en la expresin de citocinas pro-inflamatorias (IL-1 y TNF), que se acumulan en la unin cartlago-pannus, induciendo expresin de quimiocinas y activando localmente a otras clulas como sinoviocitos y condrocitos. Tambin pro-

Neoangiognesis La formacin de nuevos vasos es uno de los procesos ms tempranos en la sinovitis de la AR, que favorece el reclutamiento mantenido de leucocitos infiltrantes a la articulacin. Por otro lado, es fundamental para mantener la hiperplasia sinovial y la formacin del pannus. La respuesta angiognica es el resultado de un equilibrio entre factores angiognicos y otros angiostticos que en la sinovial de la AR se inclina hacia los factores que inducen nuevos vasos37: a) factores de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular, factor angiognico de macrfagos, factores de crecimiento que se unen a heparina; b) PG E1 y E2 y c) quimiocinas como IL-8 y ENA-78.
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Fig. 4. El balance RANKL/OPG controla la actividad osteoclstica en la artritis reumatoide, OPG: osteoprotegerina; PGE2: prostaglandina-E2; RANK: receptor activador de NF-B; RANKL: ligando de RANK; IL: interleucina; TNF; factor de necrosis tumoral alfa; PTH: paratohormona.

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ARTRITIS REUMATOIDE (I). ETIOPATOGENIA

ducen enzimas proteolticas (colagenasa, estromelisina, gelatinasa y elastasa) aunque su potencial para producir dao en la matriz cartilaginosa es menor que el de los sinoviocitos tipo fibroblasto. Los condrocitos son capaces tambin de producir determinadas MMP que degradan la matriz cartilaginosa La actividad final de las MMP est regulada a mltiples niveles, y depende en parte de su equilibrio con la presencia de inhibidores tisulares de metaloproteasas (TIMP). Nuevamente, en la sinovial de AR prevalecen los mecanismos que activan a estas enzimas.

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Destruccin de hueso En los ltimos aos se ha avanzado enormemente en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que controlan la actividad osteclstica en la AR39. La capacidad de reabsorber hueso por los osteoclastos es dependiente del balance en la expresin de un nuevo sistema de protenas: RANK (receptor activador de factor nuclear kappa-beta [NF-B]), RANKL (RANK ligando) y OPG (osteoprotegerina) (fig. 4). La IL-1, el TNF y la mayora de los inductores conocidos de resorcin sea e hipercalcemia actan indirectamente a travs de la induccin de RANKL en diversos tipos celulares: fundamentalmente clulas T y fibroblastos sinoviales. La IL-17 producida por las clulas T induce RANKL en sinoviocitos y, adems, hormonas como PTH y VitD, PGE2 y oncostatina M, pueden inducirlo en los osteoblastos y sus precursores. RANKL se une a su receptor RANK en los precursores osteclsticos e induce su diferenciacin a osteclastos maduros que reabsorben hueso. La actividad de RANKL es antagonizada por la OPG, un receptor soluble que inhibe la accin de RANKL en los osteclastos (fig. 4). La IL-1 puede tambin actuar directamente sobre los osteoclastos maduros y aumentar su actividad resortiva. El TNF acta sobre los precursores osteoclsticos para inducir su diferenciacin. En definitiva, el equilibrio entre la expresin de RANKL y la presencia de OPG define la mayor o menor actividad osteoclstica, que en la AR, se inclina hacia RANKL. Existen otros mecanismos no inmunes, generalmente mediadores inflamatorios solubles, que contribuyen a la lesin tisular: radicales libres de oxgeno, PG y otros metabolitos del cido araquidnico, mediadores lipdicos como el factor activador de las plaquetas, xido ntrico, histamina y el sistema de contacto40. Las teoras etiopatognicas de la AR han sufrido un cambio sustancial en las dos ltimas dcadas gracias a la ingente aportacin de conocimientos tanto en los mecanismos de iniciacin y perpetuacin de la inflamacin, como en los mecanismos de dao tisular directo. Estos hallazgos, junto a los avances de la biologa y la biotecnologa, han supuesto una autntica revolucin en la teraputica, donde los frmacos se disean a partir de nuevas dianas teraputicas, en las que el conocimiento de su mecanismo de accin y su bloqueo eficaz en modelos experimentales de artritis, precede a su aplicacin en pacientes.
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