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ACTUALIZACIN

Estrategias diagnsticas y teraputicas en enfermedades neoplsicas

A.M. Casas Fernndez de Tejerina, A. Fernndez-Freire y J.A. Moreno Nogueira
Servicio de Oncologa Mdica. Hospitales Universitarios Virgen del Roco. Sevilla.

PUNTOS CLAVE Introduccin. En la asistencia a los pacientes con cncer hay que integrar un gran volumen de conocimientos tanto clsicos, basados en la patologa, junto con otros muy recientes del campo del diagnstico por la imagen o de la biologa molecular. Estrategias diagnsticas. El diagnstico histopatolgico es el recurso diagnstico de primera magnitud, el gold estndar del que partimos siempre, antes de iniciar cualquier medida diagnstica o teraputica adicional El estudio de extensin cumple una finalidad pronstica y teraputica ya que dependiendo de la extensin tumoral se van a aplicar tratamientos dirigidos al control locorregional o al control de la enfermedad diseminada. Estrategias teraputicas. La estrategia teraputica en Oncologa tiene siempre un carcter multidisciplinar La ciruga como primer tratamiento dirigido al control locorregional de las neoplasias tiene generalmente una finalidad curativa que se complementa con un control locorregional proporcionado por la radioterapia La quimioterapia proporciona el control sistmico de la enfermedad con una finalidad de erradicacin de micrometstasis de forma adyuvante o bien de forma paliativa Los recientes avances en quimioterapia que incorporan frmacos diana-especficos estn mostrando niveles de eficacia muy superiores con una toxicidad considerablemente inferior a la quimioterapia clsica.

Introduccin
El cncer no es una sola enfermedad. Son ms de 200 enfermedades distintas con miles de variantes que aunque tienen mltiples y dintintos orgenes, todas ellas coinciden en tener un crecimiento celular descontrolado junto con la capacidad para invadir y diseminarse a distancia. En estos ltimos aos, el perfeccionamiento producido en las tcnicas genticas y moleculares en Biologa han beneficiado de una forma muy directa el desarrollo de la Oncologa, donde se estn produciendo avances muy importantes en el conocimiento de las enfermedades neoplsicas de gran repercusin en el rea del diagnstico y de los tratamientos. Simultneamente, estn coincidiendo determinadas circunstancias sociales (escepticismo en relacin al poder ilimitado de las tcnicas, incremento de costes sanitarios y una mayor preocupacin por la calidad de vida) que favorecen la tendencia hacia una medicina ms humanizada y ms personalizada, con niveles crecientes de sensibilidad profesional y social que demandan una atencin ms prxima al paciente con cncer. Ya en 1990 la Organizacin Mundial de la Salud alerta sobre la necesidad de integrar los esfuerzos para mantener la calidad de vida del paciente oncolgico en todas las fases de la enfermedad y del tratamiento porque los factores que causan disconfort existen desde el momento del diagnstico1. En el momento actual la asistencia a los pacientes con cncer se nos plantea como un reto ante el cual tenemos que ser capaces de integrar un gran volumen de conocimientos descriptivos clsicos basados fundamentalmente en la patologa junto con los importantes avances tecnolgicos, como
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por ejemplo en el campo del diagnstico por la imagen o en las tcnicas de la biologa molecular etc., para realizar una Medicina cientfica y basada en la evidencia. Todo ello en el contexto de respeto de los principios bsicos de la Biotica, autonoma, no maleficencia, justicia y beneficencia en un marco asistencial presidido por el consentimiento informado2. El diagnstico en Medicina es un proceso intelectual complejo que se caracteriza por estar impregnado de grandes dosis de incertidumbre3. Uno de los problemas con el que nos encontramos habitualmente es la gran cantidad de informacin de que disponemos que nos hace muy difcil la toma
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

de decisiones. Para llegar a un diagnstico hay que partir de una serie de conocimientos y tcnicas basadas en razonamientos probabilsticos, de relacin causa-efecto o fundamentados en reglas y en las propias habilidades tcnicas y experiencia del mdico. En Oncologa, el diagnstico no es un fin en s mismo. Es un instrumento para la toma de decisiones clnicas. De hecho, partimos siempre de un recurso diagnstico que es un gold estndar, el diagnstico histopatolgico, que nos proporciona prcticamente un 100% de certeza, tras el cual debemos realizar un estudio de extensin basado en pruebas clnicas complementarias cuya validez y limitaciones4 en funcin de su sensibilidad, especificidad e ndices predictivos, debemos conocer previamente para asegurarnos unas determinadas probabilidades o grado de certeza (fig. 1). El comienzo del cncer viene marcado por una serie de sntomas y signos variables dependiendo del rgano/aparato afectado que son estudiados en distintos niveles asistenciales (Atencin Primaria/hospital) y en distintas especialidades. Muchas veces el diagnstico y el tratamiento inicial, cuando es quirrgico, coinciden (por ejemplo, laparotoma ante una neoplasia ovrica). Las demoras que se ocasionan como consecuencia de la realizacin/entrega de resultados de las pruebas diagnsticas practicadas provocan unos niveles importantes de ansiedad y de incertidumbre en los pacientes5. La agilidad en la realizacin de todas las pruebas iniciales junto con una adecuada capacidad de derivacin al Servicio de re-

ferencia son elementos clave en las primeras fases de la enfermedad. La comunicacin del diagnstico definitivo, el pronstico y las alternativas teraputicas son generalmente informadas en los Servicios de Oncologa donde es fundamental crear un clima propicio que favorezca la comunicacin y la confianza entre el paciente y su onclogo. La estrategia teraputica del cncer debe seguir una serie de principios de razonamiento que contesten a las siguientes preguntas: 1. Cal es el objetivo del tratamiento? 2. Compensan los objetivos a los riesgos ? 3. Cul es la relacin coste-efectividad de las alternativas que se proponen? En el tratamiento del cncer es fundamental tener un conocimiento muy preciso de los beneficios y de los riesgos de las alternativas disponibles ya que generalmente los tratamientos comportan una serie de efectos secundarios muy importantes. Cuando la curacin o la mejora de las complicaciones del cncer se vislumbran como un objetivo real, estos efectos secundarios son minimizados por el paciente y su entorno familiar. Para los pacientes no curables los aspectos relativos a la calidad de vida del tiempo que queda por vivir adquieren un valor muy superior a la probabilidad siempre pequea, de una cierta prolongacin en el tiempo de supervivencia. Los beneficios (eficacia) y los riesgos del tratamiento del cncer se expresan de diferentes formas. El objetivo primero y esencial del tratamiento es prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Otros parmetros incluyen supervivencia global, supervivencia libre de progresin, tasas de respuesta, grados de toxicidad etc.

N1 = total n.o de enfermos N2 = total n.o de sanos M1 = test positivo M2 = test negativo VP = verdaderos positivos (enfermos) FN = falsos negativos FP = falsos positivos VN = verdaderos negativos (sanos) Enfermos = VP + FN Sanos = VN + FP Sensibilidad = VP / VP + FN Especificidad = VN / VN + FP Valor predictivo positivo VPP = VP / VP + FP Valor predictivo negativo VPN = VN / VN + FN Los valores predictivos de una prueba, a diferencia de la sensibilidad y especificidad varan en funcin de la prevalencia de la enfermedad.

Estrategias diagnsticas
Diagnstico nosolgico. Patologa oncolgica
El diagnstico histopatolgico constituye la base fundamental del diagnstico del cncer de tal forma que nunca se prescribir un tratamiento oncolgico sin disponer de los datos de seguridad de malignidad que contiene el informe completo de Anatoma Patolgica. La Anatoma Patologa y la Clnica Oncolgica abarcan un enorme espectro de tumores con una marcada heterogeneidad patolgica, molecular y clnica. El diagnstico de malignidad y la deteccin de factores pronsticos se basa fundamentalmente en el diagnstico histolgico que puede completarse con estudios de caracterizacin inmunofenotpica y molecular, los cuales, junto con la integracin de datos clnicos (localizacin del tumor, edad, estudio de extensin etc.) van a permitir completar la informacin pronstica del tumor y plantear pautas teraputicas cada vez ms precisas e individualizadas en un nmero creciente de casos. Diagnstico histopatolgico Se centra en el estudio morfolgico (macro y microscpico) y molecular (inmunohistoqumica y Biologa molecular tecnologa del ADN/ARN) de los tumores para conseguir su clasificacin histogentica, grado de extensin y de agresivi12

Diagnstico

+ Test

VP

FP

M1

FN

VN

M2

N1

N2

Fig. 1. Comparacin de diagnstico y test.

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ESTRATEGIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS

dad biolgica que es en definitiva su grado de malignidad. Constituye el parmetro inicial para la valoracin del estadio de la neoplasia tumoral (TNM) y tambin aporta elementos decisivos para el pronstico. Para acceder al diagnstico histopatolgico es necesario el anlisis de una muestra biolgica tumoral que puede proceder de: Citologa. Frecuentemente se realiza mediante PAAF (puncin aspiracin con aguja fina). Permite un diagnstico rpido en muchas ocasiones en las que es necesario hacer un diagnstico diferencial que excluya/confirme patologa neoplsica (ejemplo: carcinoma frente a fibroadenoma de mama). Asimismo hace factible el diagnstico en lesiones no accesibles fcilmente a biopsia (en las que para ello se precisara una ciruga compleja), mediante puncin generalmente con control radiolgico guiado (ejemplo, ndulo retroperitoneal donde hay que plantear un diagnstico diferencial) o con tru-cut. En los ltimos aos se ha producido un importante auge en estos procedimientos al haber mejorado tanto las tcnicas de procesamiento y anlisis como los mtodos de realizacin (utillaje mdico y radiolgico). Biopsia. Es la forma ms frecuente de acceder a un primer diagnstico oncolgico. Puede hacerse como parte de una exploracin endoscpica (tracto digestivo, respiratorio, urinario) o como mtodo directo, biopsia incisional o excisional, para llegar a un diagnstico (bultoma mamario, adenopata). Al ser una muestra de pequeo volumen permite generalmente el diagnstico pero no aporta datos tan exhaustivos como el estudio de una pieza operatoria. Biopsia intraoperatoria. En ocasiones es necesario realizar una biopsia de la tumoracin en el mismo acto operatorio con objeto de decidir conducta y radicalidad quirrgica a seguir. Pieza operatoria. Facilita el estudio completo y protocolizado, macro y microscpico de la pieza de reseccin quirrgica y constituye la mejor fuente de informacin. Permite conocer el tamao del tumor, nivel de infiltracin, grado de diferenciacin, mrgenes de reseccin, presencia de lesiones in situ, afectacin ganglionar regional etc. Es fundamental para realizar el estadiaje posquirrgico o patolgico (pTNM). Autopsias. Constituyen la mejor fuente de informacin para el mdico clnico. Desde la perspectiva del onclogo, la autopsia proporciona la explicacin a la evolucin que ha seguido la enfermedad, la respuesta al tratamiento, la causa de la muerte si era previsible o potencialmente evitable etc., en definitiva, la comprobacin del diagnstico clnico con las lesiones detectadas en la autopsia. Al mismo tiempo, nos permite sacar conclusiones tiles para futuros casos. Estudio macroscpico. Define caractersticas bsicas como son el tamao tumoral y su extensin local y regional en las distintas estructuras anatmicas de la pieza quirrgica, superficie tumoral (lisa, umbilicada, granular, fungosa, fasciculada etc.), color (negro, amarillo, blanco, verdoso etc.), con13

sistencia (gelatinosa, ptrea, etc.), delimitacin y forma (vegetante, ulcerosa y lcero-vegetante etc.). Es fundamental comprobar la afectacin de los ganglios linfticos cuando se hallan incluidos en la pieza de reseccin y el estado de los bordes de reseccin detallando distancia al tumor. Estudio microscpico. Se fundamenta en criterios morfolgicos sobre el estudio de las secciones histolgicas teidas con hematoxilina-eosina (H/E), tcnica que constituye el pilar fundamental del diagnstico anatomopatolgico y que permite diagnosticar ms del 90% de los tumores malignos. Proporciona la clasificacin precisa del tumor segn su estirpe celular y del tipo histolgico al permitir determinar su histognesis o diferenciacin as como el grado de malignidad y otras variables de inters pronstico6, (tabla 1). La histognesis se fundamenta en la relacin que las neoplasias tienen con su tejido de origen, pudiendo ser desde bien diferenciadas o de bajo grado histolgico cuando se asemejan mucho hasta poco diferenciadas, de alto grado histolgico o indiferenciadas aunque en estas ltimas es necesaria muchas veces la aplicacin de tcnicas adicionaTABLA 1 Clasificacin de los les especficas para reconocer antumores segn la estirpe tgenos que orienten hacia su oricelular gen. El diagnstico histolgico Clulas epiteliales: tambin determina si el tumor es carcinomas nico o multifocal, la afectacin Epitelio escamoso estratificado de los mrgenes de reseccin, el Carcinoma espinocelular tipo de neoplasia (infiltrante o in Carcinoma de clulas basales situ), el grado histolgico de difeCarcinoma de clulas transicionales renciacin y grado de atipia celuEpitelio secretor lar, la actividad proliferativa, la Adenocarcinoma presencia de invasin vascular y Carcinoma ductal de necrosis, la presencia o ausenCistoadenocarcinoma cia de metstasis en ganglios linfEpitelio pigmentario ticos etc. Cuando ha habido un Melanoma tratamiento preoperatorio previo, Epitelio placentario radio o quimioterapia, puede evaCoriocarcinoma luarse el grado de respuesta a traEpitelio testicular vs de los cambios microscpicos Seminoma inducidos en la neoplasia. Neuroectodermo Inmunohistoqumica. La inmunohistoqumica (IHQ) se basa en tcnicas de marcacin con anticuerpos (Ac) para determinar la expresin a nivel celular de protenas que pueden resultar tiles en el reconocimiento de la histognesis, del comportamiento biolgico o de los factores pronsticos de los tumores. La IHQ permite identificar protenas en las clulas y en los tejidos que distinguen distintas estirpes celulares, reflejan actividad proliferativa o identifican la sntesis de productos de secrecin. Tiene la ventaja de poder realizarse tanto en material fiAstrocitoma Neuroblastoma Neurinoma maligno Oligodendroglioma Clulas mesenquimatosas: sarcomas Tejido conjuntivo Fibrosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Osteosarcoma Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Tejido vascular Angiosarcoma Tejido hematolnftico Leucemias Linfomas

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

jado como en congelado. La seleccin de los paneles de Ac a utilizar se hace en base a datos conocidos de la historia clnica (edad, sexo, presentacin, hallazgos de laboratorio etc.), a las caractersticas morfolgicas de las clulas tumorales y las probabilidades estadsticas de presentacin del tumor. La aplicacin de la inmunohistoquimica en Oncologa se orienta a la determinacin del origen de una neoplasia (neoplasias primarias con alto grado de anaplasia o metstasis) y al estudio de factores pronsticos Bsicamente se utilizan marcadores de diferenciacin epitelial, mesenquimal, neuroectodrmicos, de diferenciacin neuroendocrina y de diferenciacin hematopoytica. Como principales grupos de tumores para hacer diagnstico diferencial tenemos: 1. Tumores de clulas redondas: linfoma, carcinoma, sarcoma, rabdomiosarcoma y tumor de Ewing. 2. Tumores fusocelulares: leiomiosarcoma, schwannoma, fibrosarcoma etc. 3. Tumores pleomrficos: carcinoma, rabdomiosarcoma, melanoma, fibrohistiocitoma maligno, etc. Para clasificar los tumores segn su histognesis son de mucha utilidad los filamentos intermediarios que pueden ser de los siguientes tipos: a) citoqueratinas; b) vimentina; c) desmina; d) filamentos gliales; e) neurofilamentos. Tambin son de gran utilidad el HMB45, la protena S100 y la melan-A en melanoma y la cromogranina en tumores con diferenciacin neuroendocrina. Disponemos de marcadores especficos de tejido como son el PSA y CEA (tabla 2). Ms detalladamente podemos ver como la inmunohistoqumica nos proporciona informacin relevante sobre: 1. La correcta tipificacin de los procesos linfoproliferativos tanto en diagnstico como en pronstico (CD-20 en

linfomas no Hodgkin, bcr/abl en leucemia mieloide crnica etc.). 2. El correcto diagnstico de tumores neuroendocrinos, endocrinos y neuroectodrmicos. 3. El estudio de las metstasis de origen desconocido y clasificacin de neoplasias indiferenciadas. 4. La distincin de tumores estromales (c-kit). 5. La distincin de adenocarcinomas y mesoteliomas. 6. El establecimiento de ndices proliferativos (ki67). 7. La valoracin de la angiognesis y la identificacin de invasiones vasculares neoplsicas con marcadores endoteliales. 8. El estudio de marcadores diagnsticos y pronsticos (receptores de estrgenos y progesterona) (fig. 2) sobreexpresin de la protena de membrana Her-2, EGFR, ciclina D1, topoisomerasa II. 9. La contribucin al diagnstico diferencial del melanoma y del nevus melanoctico, por el patrn de distribucin del HMB45 y el ki67. 10. El estudio de carcinomas mixtos exocrinos/endocrinos (digestivos, pulmonares ). 11. La determinacin de microinvasin (por ejemplo mama con ausencia de clulas mioepiteliales) etc.6. Aplicacin de la patologa molecular en el diagnstico La patologa molecular consiste en la utilizacin de tcnicas moleculares para la identificacin de las alteraciones en el ADN o en el ARN aplicadas al diagnstico patolgico. Se considera una tcnica complementaria que se utiliza siempre de forma adicional a la valoracin patolgica tradicional. Desde la perspectiva molecular hay muy pocos tumores con alteraciones moleculares claramente distintivas y especficas. Las alteraciones oncognicas se agrupan en 6 grandes acontecimientos moleculares y bioqumicos que condicionan el fenotipo maligno histolgico y la evolucin clnica agresiva: a) la autosuficiencia celular en seales de crecimiento (generalmente por activacin de oncogenes); b) la capacidad replicativa sin lmite (generalmente por inactivacin de genes supresores y por actividad telomerasa); c) la insensibi-

TABLA 2

Marcadores en inmunohistoqumica
De diferenciacin epitelial Citoqueratinas Antgeno epitelial de membrana Antgeno carcinoembrionario De diferenciacin mesenquimal Vimentina Desmina Actinas Neuroectodrmicos Protena S 100 HMB 45 Melan-A Enolasa neuronal especfica Neurofilamentos De diferenciacin neuroendocrina Cromogranina Enolasa neuronal especfica Sinaptofisina De diferenciacin hematopoytica Marcadores de estirpe: citoqueratinas, CD45 Marcadores de linaje: de linaje B (CD20); de linaje t (CD 45; CD 3) Marcadores de clonalidad: cadenas kappa y lambda.

Fig. 2. Cncer de mama bien diferenciado con positividad nuclear para receptores de estrgenos.
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ESTRATEGIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS

lidad a factores inhibidores del crecimiento celular; d) la disminucin o bloqueo de la apoptosis fisiolgica; e) la capacidad de inducir angiognesis; f) la capacidad de invadir tejidos y metastatizar 7. La utililidad actual de la patologa molecular, se centra en su valor8: 1. Diagnstico, tanto en la confirmacin del diagnstico patolgico como en la valoracin de la enfermedad residual: estudios de clonalidad en procesos linfoproliferativos, identificacin de traslocaciones espcficas en el tumor de Ewing con importancia diagnstica y pronstica segn el tipo de traslocacin detectada etc., estudios de micrometstasis y enfermedad residual mnima, estudio del ganglio centinela etc. 2. Pronstico-teraputico, al permitir identificar alteraciones moleculares asociadas con mayor agresividad biolgica (inestabilidad de microsatlites en tumores de colon etc.) o con una actividad predictiva de respuesta a un determinado tratamiento (Her-2 en cncer de mama, k-ras en adenocarcinoma de pulmn). Permite tambin distinguir entre una metstasis del tumor en una localizacin o dos tumores independientes con gran repercusin pronstica. Su utilidad se ve amenazada por el problema de la heterogeneidad tumoral. 3. Preventivo, donde se incluyen los cnceres familiares. El diagnstico molecular del cncer familiar ofrece dos perspectivas: a) el diagnstico precoz de afectacin en miembros de familias en las que se conoce la alteracin molecular responsable, realizando el estudio molecular mediante la identificacin de la mutacin germinal a partir de ADN de sangre perifrica; b) el diagnstico de cncer familiar en pacientes cuyos antecedentes familiares no son conocidos, o bien que no cumplen exactamente los criterios clnicos. La identificacin de la mutacin germinal (presente en tejido tumoral y en tejido normal) se hace en ADN obtenido de las biopsias/piezas quirrgicas. La tcnica ms utilizada es la PCR. Consiste en tomar un fragmento de la cadena de ADN, separar sus hebras y amplificar este fragmento por ciclos repetidos de sntesis de ADN complementario. Esta tcnica permite el estudio de porciones muy pequeas de expresin gnica en las que se puede encontrar una gran variedad de alteraciones moleculares que pueden ser (tabla 3): a) oncogenes (activacin de un gen cuya sobreTABLA 3 expresin favorece la gnesis tuAplicacin de la Biologa moral), tales como K-ras, H-ras, tumoral al diagnstico. Alteraciones genticas N-ras, c-myc, n-myc, Her-2 etc.; y b) genes supresores (inhibicin Oncogenes amplificados: de genes cuya prdida de funcin c-myc se asocia con el desarrollo de un n-myc tumor), tales como APC, BRCA1, l-myc BRCA2, etc. erbB-2
Oncogenes traslocaciones: Abl Bcl-2 Mutaciones K-ras APC DCC BRCA1 y BRCA2

morfolgica (coincide con el cdigo M de SNOMED). Es el estndar europeo y el sistema ms utilizado en Espaa. Aunque la nomenclatura histopatolgica se ha ido construyendo de forma general sobre criterios morfolgicos, el objetivo es llegar a un consenso conceptual y terminolgico en las clasificaciones que permita una mayor precisin pronstica y homogeneizacin de grupos de pacientes que puedan beneficiarse de la aplicacin de unos mismos protocolos de tratamiento.

Estudio de extensin
El diagnstico histopatolgico no es suficiente para conocer el pronstico de una determinada neoplasia o para plantear una estrategia teraputica. Desde hace muchos aos se sabe que las tasas de supervivencia son mayores en pacientes con enfermedad localizada que en aquellos otros cuya enfermedad se ha extendido ms all del rgano de origen. Tras establecer el diagnstico nosolgico es necesario realizar un estudio de extensin que nos permitir conocer la extensin de la enfermedad tanto a nivel locorregional como a distancia y la propia relacin tumor-husped. Esto es importante con objeto de establecer una estrategia teraputica, determinar las posibilidades curativas y la significacin pronstica de la enfermedad y poder informar al paciente de todas las implicaciones que conlleva. El estudio de extensin nos permite agrupar a los pacientes de una forma homognea estadios que facilita contrastar factores pronsticos y comparar resultados teraputicos. El estudio de extensin comprende una serie de exploraciones y tcnicas destinadas al diagnstico de lesiones en las zonas con mayores probabilidades de enfermedad, teniendo en cuenta la propia historia natural de la enfermedad con unas premisas bsicas tales como edad y sexo al diagnstico, localizacin del tumor, su histologa, estado general del paciente, cronologa en la instauracin de la sintomatologa, etc. Todo este proceso debe seguir una metodologa lo ms exhaustiva pero simple, fundamentada en criterios de efectividad y de eficiencia, y con la mejor tolerancia para el paciente. El resultado final es la catalogacin de la enfermedad en una fase o estadio. Estado del paciente En primer lugar es necesario conocer la capacidad funcional del paciente o performance status que es imprescindible para valorar su situacin general y por condicionar adems las opciones teraputicas. El sistema de clasificacin ms utilizado es la Escala de Karnofsky9. La escala de Karnofsky que data de 1948 es un sistema estandarizado que permite medir la capacidad funcional del paciente para desarrollar las actividades ordinarias de la vida diaria en un rango de 0 a 100. La escala de Karnofsky sirve con fines pronsticos, para medir los cambios que se producen a lo largo de la evolucin y para valorar si un paciente puede ser incluido o no en un ensayo clnico. La escala de la ECOG Eastern Cooperative Oncology Group10, ms reciente y adoptada por la OMS11, cumple el mismo propsito y facilita la comunicacin de los resultados del tratamiento (tabla 4).
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Clasificacin de los tumores

Las diferentes localizaciones neoplsicas se clasifican segn el cdigo CIE-O para la clasificacin topogrfica y SNOMED para la

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

TABLA 4

Criterios ECOG
Vida independiente Grado 0 Grado 1 Activo Capaz de realizar la misma actividad que realizaba antes del diagnstico Cierta restriccin de actividades enrgicas Sintomtico. Ambulatorio Capaz de llevar a cabo un trabajo de naturaleza sedentaria

Pruebas analticas complementarias El paciente oncolgico suele ser un paciente pluripatolgico por la misma exposicin a los riesgos que determinaron su neoplasia. Por ello y por la implicacin que tienen en la extensin y seguimiento de la enfermedad as como para valorar la tolerancia a los tratamientos oncolgicos, es necesario determinar la siguiente batera de pruebas complementarias: Valoracin de la reserva medular. Se realizar un estudio hematolgico completo, anemia relacionada con prdidas (sangrado urolgico o digestivo), la anemia asociada al cncer, anemia de enfermedades crnicas, la anemia como factor pronstico. Asimismo se analizarn leucopenia y trombopenia como signo de mielosupresin y trombocitosis asociada al cncer. Funcin heptica. Bioqumica heptica. La elevacin de la concentracin de transaminasas puede indicar enfermedad heptica aguda o crnica o bien presencia de metstasis. Tambien puede indicar toxicidad de la quimioterapia (5fluoracilo; methotrexate; cis-platino). Las fosfatasas alcalinas pueden indicar tanto metstasis hepticas como seas; asimismo se elevan por obstruccin de la via biliar. La GGT se eleva ante metstasis hepticas y cuando se altera la funcin heptica. La LDH se altera en presencia de metstasis hepticas y en tumores con fraccin de crecimiento muy elevada. Funcin renal. Hay que medir la urea y la creatinina y en ocasiones el aclaramiento de creatinina cuando se administran ciertos frmacos de eliminacin renal o con toxicidad renal tales como derivados del platino (cis-platino, oxaliplatino, carboplatino), methotrexate o raltitrexed . Anlisis elemental de orina. Puede expresar alteraciones tales como la presencia de muicrohematuria o hematuria, causada por neoplasias urolgicas o por cistitis hemorrgicas secundarias a QT, piuria que indica infeccin de la va urinaria en pacientes inmunocomprometidos etc. Proteinograma. Determinacin de la concentracin de albmina para evaluar el estado nutricional del paciente, paraprotenas monoclonales en mieloma, enfermedad de Waldestrm, linfomas secretores, amiloidosis secundaria etc. Marcadores tumorales Merece una especial atencin el papel que juegan los marcadores tumorales circulantes en la evolucin de la enfermedad neoplsica ya que su concentracin se correlaciona con la masa tumoral13. Los marcadores tumorales son sustancias y molculas derivadas de la actividad del metabolismo celular que pueden aparecer en sangre circulante como enzimas, protenas, metabolitos u hormonas. No son demostrativos para establecer un diagnstico pero su monitorizacn es til en la evolucin de la enfermedad. El valor clnico de un marcador depende de su utilidad clnica y de su especificidad y sensibilidad. El primer marcador identificado en el laboratorio fue la protena de Bence Jones demostrndose que su cuantificacin en la orina y en el suero puede utilizarse en el seguimiento y en la monitorizacin del tratamiento de los pacientes con mieloma.
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Vida dependiente Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Sintomtico Permanece en cama o sentado menos del 50% del tiempo de vigilia Sintomtico Permanece en cama o sentado ms del 50% del tiempo de vigilia Postrado en cama el 100% del tiempo Fallecido

Historia clnica Sus aspectos jurdicos y de confidencialidad estn regulados por norma en el territorio nacional12. Es obligatorio siempre preguntar por los antecedentes familiares y personales as como los factores de riesgo. Al inicio del proceso es preciso realizar un interrogatorio ordenado y dirigido ya que el paciente cuenta sus sntomas de forma subjetiva de acuerdo a sus propios criterios de valoracin de la gravedad del problema. Es preciso realizar una anamnesis por aparatos y poniendo especial atencin en los sntomas que puedan modificar el estadio o que indiquen una mayor agresividad (sntomas B en los linfomas), sntomas de diseminacin tumoral (dolor seo en metstasis etc.), sndromes paraneoplsicos etc. Durante la evolucin de la enfermedad la anamnesis nos informa de los cambios experimentados en los signos y sntomas como resultado del tratamiento as como del beneficio teraputico y de la calidad de vida. La historia clnica da continuidad al proceso asistencial al recoger toda la informacin evolutiva del paciente. Las nuevas tecnologas de la informacin, la integracin de los sistemas de informacin como instrumento para facilitar la continuidad asistencial son factores determinantes para disponer de informacin comn entre niveles asistenciales. En este sentido, algunas Comunidades Autnomas como Andaluca, ya han comenzado a implantar el sistema de historia clnica nica digitalizada. Exploracin fsica La exploracin fsica debe evaluar detalladamente las localizaciones tumorales y medir el tamao de las lesiones (ndulos, permetro abdominal en casos de ascitis, linfedema etc.) ya que puede ser til para valorar la respuesta teraputica. Es necesario cuantificar antes del inicio del tratamiento el peso y la talla para calcular la superficie corporal imprescindible para el clculo de las dosis de los frmacos antineoplsicos a administrar. En muchos casos la exploracin fsica conducir a la realizacin de algunas tcnicas especficas, tales como PAAF etc., ante la presencia de algunos signos o sntomas, o de ganglios o ndulos subcutneos, puncin lumbar si se sospecha un cuadro de diseminacin menngea etc.
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ESTRATEGIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS

El desarrollo inicial de los marcadores tumorales se dirigi a tumores de baja incidencia como el feocromocitoma o los tumores carcinoides donde la deteccin de norepinefrina o la va del triptfano-hidroxi-indol-actico constituyen la base de la valoracin bioqumica en la enfermedad neoplsica. La limitacin de los marcadores tumorales viene determinada por sus problemas de especificidad, ya que muchas veces se encuentran elevados en procesos neoplsicos y no neoplsicos. Una de sus aplicaciones ms tiles es en el seguimiento de la enfermedad especialmente para la monitorizacin de los efectos del tratamiento y para la deteccin precoz de la recurrencia tras la reseccin quirrgica del tumor. Los marcadores circulantes utilizados con ms frecuencia en el seguimiento del paciente con cncer son los siguientes: CEA (antgeno carcinoembrionario). El valor normal en adultos es < 5 ng/ml. Se eleva en el carcinoma colorrectal en un 65% de los casos siendo un marcador de sospecha de enfermedad metastsica e indicador de probabilidad de recurrencia cuando se encuentra elevado en el post-operatorio tardo. Tambin podemos encontrarlo elevado en otras patologas tumorales como cncer de mama, pulmn, pncreas, estmago y ovario. Tambin presenta falsos positivos. Un 15% de fumadores presenta elevaciones poco importantes. Alfa-feto-protena. El valor normal en adultos est entre 10-20 ng/ml. Como marcador tumoral presenta una excelente especificidad en valores superiores a 500 ng/ml en los tumores germinales y en el hepatocarcinoma. Se eleva en el 50-60% de los tumores germinales no seminomatosos: tumores del seno endodrmico y en los del saco embrionario. Tiene una importante implicacin pronstica incluyndose en la estadificacin de este tipo de tumores, ya que elevaciones superiores a 1.000 ng/ml implican peor pronstico. En pacientes en seguimiento por cirrosis heptica debidas a virus de la hepatitis B o C su elevacin junto con la ecografa es un excelente instrumento para detectar de forma precoz un hepatocarcinoma, debido a su gran sensibilidad. CA 12.5. El valor normal en adultos es de 35-40 U/ml. Como marcador oncolgico se detecta en el 80% de los tumores no mucinosos de ovario. Se correlaciona bien con la reseccin quirrgica del tumor, con la respuesta a QT y con la recidiva sistmica. Puede encontrarse tambin elevada en cncer de endometrio, pncreas pulmn y mama. En enfermedades no oncolgicas se encuentra elevado en cirrosis con ascitis y en inflamaciones de las serosas. CA 15.3. Es muy sensible para detectar la recidiva sistmica del cncer de mama, pudindose elevar ms de un ao antes de tener evidencia radiolgica o clnica de la enfermedad. CA 19.9. El valor normal en adultos es inferior a 37 U/ml. Se eleva en el 20%-40% de los carcinomas gstricos y de colon. Se eleva en un 75%-95% del cncer de pncreas. Podra tener validez en la discriminacin entre malignidad y benignidad en las enfermedades pancreticas. Es muy til para monitorizar la respuesta al tratamiento.
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PSA. Su sensibilidad es superior al 95% para cncer de prstata pero con muy baja especificidad. Es de utilidad en el diagnstico precoz de cncer de prstata junto con el tacto rectal ya que mejora la sensibilidad del tacto rectal slo. Sirve para monitorizar la respuesta a la hormonoterapia en la enfermedad metastsica y tiene utilidad predictiva en la recurrencia. Beta-HCG. Se eleva en los tumores germinales, en un 70% de los no seminomatosos y en el 10%-30% de los seminomatosos. Es til para todas las fases de la enfermedad: diagnstico, estadificacin, valoracin de la respuesta al tratamiento, pronstico y deteccin de recadas. En la enfermedad trofoblstica debe sospecharse si persiste o se eleva tras una gestacin a trmino. Sirve para indicar la necesidad de tratamiento quimioterpico, para monitorizar la respuesta y para fijar la duracin del tratamiento. Tcnicas complementarias de imagen La tcnica a elegir est condicionada por la intencionalidad del estudio (detectar enfermedad en un sitio especifico o delimitarla con precisin con fines por ejemplo quirrgicos), por la disponibilidad y rapidez a su acceso, por su adecuacin o si existen otras ms sencillas de igual rentabilidad y costo etc. De forma general la eleccin de una prueba se basa en: a) la informacin que se necesita; b) su impacto en el tratamiento del paciente; c) su precisin diagnstica.; d) su utilidad real. Aplicar rutinariamente una gran batera de pruebas puede ser costoso y molesto aparte de producir escaso beneficio. Radiologa simple. Es la exploracin inicial en la mayora de las situaciones. Resulta til en el diagnstico de metstasis pulmonares aunque menos sensible que la tomografa axial computarizada (TAC). Tambin es una buena tcnica para las lesiones seas y es la nica tcnica que realiza el diagnstico diferencial entre el carcter ltico o blstico de una lesin. Es imprescindible en el estudio de extensin del mieloma. Mamografa. Es la tcnica de eleccin para el cribado, el diagnstico y seguimiento. Sirve incluso para planear biopsias intraoperatorias. Ecografa Esencial para el estudio de las vsceras abdominales y complementaria de la TAC. Tiene una alta sensibilidad en la deteccin de metstasis hepticas y es muy til en el estudio de la afectacin ganglionar de ciertas neoplasias tales como melanoma, cncer de cabeza y cuello etc. Ecografa endoscpica. Puede ser endorrectal, transrectal, y endoscpica pura. Otra modalidad, la ecografa intraoperatoria, aporta una mayor sensibilidad que la TAC para el diagnstico de las metstasis hepticas. TAC. Es la tcnica ms importante del estudio de extensin. Sirve para valorar el tumor primario (tamao y grado de extensin locorregional), afectacin ganglionar y la existencia de metstasis.
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

RM. La resonancia magntica (RM) es la tcnica ms sensible y especfica para el estudio de las lesiones del sistema nervioso central (SNC) (especialmente para la compresin medular). Presenta una gran resolucin para el estudio de los tejidos blandos y seos, masas paravertebrales y sarcomas. Es muy til en el estudio de los tumores del mediastino posterior y para realizar el diagnstico diferencial entre metstasis hepticas y hemangiomas. Gammagrafa sea. Muy til para el rastreo de metstasis seas ya que estudia todo el esqueleto en una sola exploracin. Es de gran utilidad en los tumores con mayor tendencia a desarrollar metstasis seas como son el cncer de prstata, mama, pulmn y rin. Gammagrafa tiroidea. Es una tcnica til para el diagnstico de tumores y metstasis tiroideas y tambin para el tratamiento de lesiones tiroideas captantes mediante braquiterapia metablica con I131. Gammagrafa con galio. Es til para la valoracin de la respuesta al tratamiento en linfomas. PET. La tomografa por emisin de positrones (PET) se utiliza para visualizar la distribucin de un radiofrmaco emisor de positrones de vida media corta que sirve como sustrato de diferentes procesos metablicos (F-18 fluorodesoxiglucosa) que ha sido administrado previamente al paciente. Sus principales indicaciones son a) estudio inicial y enfermedad residual en los linfomas; b) estudio de la malignidad del ndulo pulmonar solitario; c) caracterizacin de la malignidad de tumores cerebrales; d) deteccin de enfermedad metastsica en carcinoma de colon con elevacin de marcadores y sin evidencia clnico-radiolgica etc. SPECT. La tomografia simple computadorizada por emisin de fotn (SPECT) es muy sensible para el diagnstico de metstasis sea y para la diferenciacin entre lesiones benignas o residuales y malignas en lesiones de SNC y de hgado. Sistemas de estadificacin El principal sistema de clasificacin tumoral es el TNM (tumor-ganglio-metstasis) que determina los tres componentes de las vas de extensin tumoral14. Esta clasificacin fue aceptada como tal en 1982 siendo revisada peridicamente a partir de esa fecha, disponiendo en la actualidad de la 6a revisin, activa desde enero de 2003. Hoy en da este sistema de clasificacin ya se ha convertido en estndar y nico, reflejando los esfuerzos de colaboracin entre el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer (UICC) para conseguir uniformidad en criterios, nomenclatura y estadiaje (tabla 5). Es aplicable a la mayora de las localizaciones (46) con la excepcin del SNC y leucemias, as como para los linfomas Hodgkin y no Hodgkin donde se recomienda la clasificacin de Ann Arbor. Otras clasificaciones especficas para algunos tumores son tambin utilizadas simultneamente en la actualidad (tabla 6).
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TABLA 5

Categoras de clasificacin TNM

Criterios para la categora T T0 sin evidencia de lesin primaria Tis cncer pre-invasor (in situ) T1 Lesin limitada al rgano de origen; mvil y sin invadir estructuras a tejidos vecinos, siendo a menudo superficial T2 Lesin localizada con extensin en profundidad a estructuras o tejidos vecinos; invasin de la cpsula, ligamentos, msculo liso y estructuras adyacentes en tejido similares. Existe prdida de movilidad, sin fijacin T3 Lesin avanzada confinada a la regin. Hay fijacin. Las estructuras afectadas pueden ser hueso y cartlago, msculos extrnsecos, serosa y piel T4 Lesin masiva que se extiende a otro rgano hueco produciendo una fstula o a otro rgano slido. Puede existir invasin de nervios, arterias y venas Criterios para la categora N N0 No hay evidencia de enfermedad en los ganglios linfticos N1 Ganglios linfticos movibles y palpables limitados al primer escaln. Tamao de 2-3 cm. La presencia de mltiples ganglios nos cambia la categora N2 Ganglios linfticos de firme a duro, palpable y parcialmente mvil de 3 a 5 cm. Pueden ser contralaterales o bilaterales dentro del primer escaln N3 La fijeza es completa. Generalmente invaden la cpsula con fijacin completa al hueso, vasos, piel o nervios N4 Los ganglios linfticos invaden ms all del primer escaln. Necrosis de la piel extensa que destruye la piel o el hueso o un gran tamao (> 10 cm) Nx Ganglios linfticos no accesibles a la evaluacin Criterios para la categora M M0 No exisate evidencia de metstasis M1 Metstasis solitaria confinada a un rgano M2 Metstasis mltiples confinadas a un rgano con alteracin funcional nula M3 Metstasis en diferentes rganos con mnima alteracin funcional M4 Metstasis en mltiples rganos con alteracin funcional grave Mx No es posible establecer la categora M

TABLA 6

Clasificaciones tumorales especiales

Carcinoma de colon Linfomas de Hodgkin Melanoma Carcinoma microctico de pulmn Neoplasia ginecolgica plvica C. de Dukes modificada de Astler-Coller Clasificacin de Ann Arbor Niveles de Clark e ndice de Breslow Enfermedad limitada trax/extensa Clasificacin de la FIGO

El sistema TNM es un sistema dual ya que suministra informacin clnica pretratamiento (TNM c) y aade informacin quirrgica y anatomopatolgica (TNM p). Facilita la tabulacin y los anlisis estadsticos. Las medidas cuantitativas del estadiaje y de la clasificacin de los parmetros clnicos permiten homogeneizar los resultados y facilitar su comparacin, suministrar informacin pronstica/teraputica y facilitar el diseo de ensayos clnicos. Cada tumor tiene sus reglas de clasificacin. Se precisa confirmacin histolgica previa. Complementariamente al TNM se utilizan dos descriptores: el factor de certeza y de enfermedad residual. El factor C de certeza evala la validez de la clasificacin, ya que los mtodos diagnsticos pueden afectar la exactitud: C1, evidencia por medios diagnsticos convencionales (exploracin fsica, pruebas de laboratorio habituales y radiologa simple); C2, evidencia por medios diagnsticos especiales (TAC, RM, endoscopia, gammagrafa;); C3, evidencia tras una exploracin quirrgica, incluyendo citologa y biopsia; C4, evidencia tras
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ESTRATEGIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS

ciruga definitiva y exmenes patolgicos de la pieza resecada; C5, evidencia por la autopsia. El factor R de presencia de enfermedad residual Rx: no se puede valorar la presencia de tumor residual; R0, ausencia de tumor residual; R1, tumor residual microscpico; R2, tumor residual macroscpico. Factores pronsticos Son parmetros capaces de facilitar informacin prospectiva sobre el paciente. Deben ser mtodos sencillos, ampliamente disponibles, sensibles y reproducibles en cualquier situacin clnica. Su objetivo es ayudar a definir tanto el pronstico individual de los pacientes como seleccionar grupos de pacientes que pueden beneficiarse con determinados tratamientos. El concepto de factor pronstico no debe confundirse con el de factor predictivo que es un parmetro que ofrece informacin sobre la probabilidad de respuesta a un agente teraputico. Los factores pronsticos pueden estar relacionados con el paciente o con el tumor. Factores relacionados con el paciente: a) sintomatologa, los pacientes asintomticos presentan supervivencias ms prolongadas que los sintomticos; b) tiempo de evolucin sntoma-diagnstico; c) anemia, su presencia se acompaa de supervivencia ms corta; d) leucocitosis y concentracin de albmina; d) edad, los pacientes ancianos en ocasiones son privados de tratamientos adecuados empleando desafortunadamente el concepto de fragilidad; e) estado general o performance status; f) comorbilidad asociada, como factor pronstico deletreo; g) estado nutricional etc. Como factores pronsticos asociados con el tumor el ms importante es el propio estadio tumoral segn la clasificacin TNM y ms concretamente: a) localizacin tumoral; b) accesibilidad teraputica, c) histologa tumoral relacionada con el grado de diferenciacin tumoral, ndice de proliferacin, capacidad de invasin etc., a los cuales hay que aadir los factores pronsticos moleculares (ver apartado de histopatologa en este captulo ). Para algunos tumores se utiliza una caracterizacin pronstica especfica como es el caso de los linfomas, donde se utiliza el ndice Pronstico Internacional (IPI) que categoriza los factores de mal pronstico: masa tumoral, territorios ganglionares afectados, estado del paciente (PS), sntomas B, LDH, beta2microglobulina y edad.

integradora y multidisciplinar. El Comit de tumores tiene la misin de asegurar el correcto diagnstico (tanto histolgico, como de extensin), el tratamiento y el seguimiento adecuado de los pacientes. Est compuesto por un equipo multidisciplinar de especialistas relacionados con el diagnstico y el tratamiento de rgano debiendo reunirse peridicamente para discutir los casos nuevos, asegurar que el proceso diagnstico ha sido adecuado y realizar la planificacin del tratamiento multidisciplinar del paciente. El Comit de tumores deber proporcionar pautas de estudio y tratamiento y elaborar los protocolos diagnsticos y teraputicos que, de forma prefijada, homologuen las normas diagnsticas y teraputicas de cada neoplasia. La existencia y funcionamiento del Comit de tumores constituye una garanta asistencial para el paciente y una fuente de educacin para los profesionales.

Guas de prctica clnica. Protocolos de tratamiento. Procesos asistenciales. Conferencias de Consenso

Las Guas de Prctica Clnica son recomendaciones desarrolladas de forma sistemtica para ayudar a los profesionales a tomar decisiones informadas sobre la atencin sanitaria ms apropiada, seleccionando las opciones adecuadas en el abordaje de una condicin clnica especfica15-17. Un protocolo de tratamiento es una secuencia lgica de actividades a realizar que surgen del consenso y tienen en cuenta los recursos. Algunas Comunidades Autnomas estn desarrollando modelos integrados basados en la reingeniera de procesos18 que incluyen todos los recursos implicados y la integracin entre niveles asistenciales. Finalmente, las Conferencias de Consenso19 son recomendaciones realizadas por grupos de expertos que tras discutir el estado de los conocimientos de un problema determinado establecen unas recomendaciones que dirigen a la comunidad cientfica. Todos estos instrumentos aportan conclusiones muy vlidas para sistematizar las actuaciones diagnsticas y teraputicas a seguir en el abordaje clnico de las neoplasias.

Estrategia teraputica
Comits de tumores
Tradicionalmente el tratamiento del enfermo con cncer ha sido realizado por los especialistas del rgano o aparato enfermo, (cirujanos digestivos, otorrinolaringlogos, urlogos, gineclogos etc.) con un magnfico conocimiento de las fases iniciales de la enfermedad pero no as de su evolucin ulterior. La mejora de los ndices de supervivencia y de la calidad de vida ha sido posible gracias a la visin conjunta y a la intervencin multidisciplinar de las distintas especialidades implicadas, anatoma patolgica, ciruga, radioterapia y oncologa mdica facilitando la realizacin lo ms precozmente posible del diagnstico e inicio del tratamiento. La creacin y desarrollo de Comits de tumores ha facilitado esta visin
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Objetivos del tratamiento oncolgico

Antes de iniciar el tratamiento hay que definir sus objetivos20 que bsicamente pueden esquematizarse como sigue. Curativo o de prolongacin apreciable de la supervivencia Conlleva una estricta adhesin al plan teraputico, muchas veces agresivo y con soporte adecuado de toxicidades agudas y prevencin de toxicidades tardas (tabla 7).

TABLA 7

Toxicidades ms frecuentes asociadas a quimioterapia

Nuseas/vmitos Alopecia Mielosupresin Estomatitis/mucositis Diarrea Estreimiento Toxicidad neurolgica Toxicidad renal Toxicidad cardaca Disfuncin sexual/menopausia precoz Sndrome de lisis tumoral Ansiedad, depresin, insomnio

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

Paliativo o de mejoras moderadas en la supervivencia Este objetivo debe conseguirse con la menor toxicidad aguda posible y con el objetivo fundamental de mejorar la calidad de vida del paciente. El objetivo que se pretende con el tratamiento debe ser claramente explicado al paciente quien debe tener siempre la posibilidad de decidir su aceptacin o no21,22. Ello implica una necesidad previa de conocimiento del diagnstico y de la enfermedad por parte del paciente que lleva implcita por parte del onclogo la informacin progresiva y adaptada al inters del propio paciente y avalada por la firma del consentimiento informado. Es necesario adems que el mdico conozca perfectamente las especiales circunstancias del paciente asociadas a su estado general, estadio de la enfermedad y enfermedades concomitantes, as como sus circunstancias familiares, sociales y econmicas, ya que la relacin entre los riesgos-beneficios de cada estrategia teraputica est condicionada por todos estos factores. Por otra parte, el mdico debe facilitar tambin al paciente el derecho a una segunda opinin.

tcnicas y procedimientos de los cuidados paliativos para pacientes que presentan algn tipo de sufrimiento pero que todava estn en fase de tratamiento oncolgico activo de su enfermedad. Al aadir cuidados de soporte25 se mejora la calidad de la asistencia ya que, junto a unos tratamientos ms o menos agresivos para el control de la enfermedad, se aaden cuidados dirigidos a disminuir su impacto negativo sin desvincular nunca la necesidad de un tratamiento oncolgico activo de la atencin al sufrimiento. Los cuidados continuos se conciben como una parte inseparable incluida en el todo del tratamiento integral del paciente con cncer, ya que el acto mdico no se queda solo en un excelente diagnstico y tratamiento, sino que tiene que involucrarse en todas las necesidades del ser humano. La incorporacin de una dimensin cualitativa (calidad de vida) favorece la continuidad de cuidados en los que el tratamiento primario del tumor y el tratamiento de soporte cuidados continuos son administrados de forma transversal26 con diferente protagonismo segn fase de la enfermedad (fig. 3).

La intervencin del paciente en la toma de decisiones

Cuando la curacin o la mejora de las complicaciones del cncer se vislumbran como un objetivo real los efectos secundarios son minimizados por el paciente y su entorno familiar. Para los pacientes no curables los aspectos relativos a calidad de vida del tiempo que queda por vivir adquieren un valor muy superior a la probabilidad siempre pequea, de una cierta prolongacin en el tiempo de supervivencia. Las alternativas deben ser bien informadas al paciente por parte de su mdico responsable en un entorno de comprensin y respeto enmarcado en un modelo deliberativo de relacin mdicopaciente23. Los pacientes quieren estar involucrados en las decisiones que afectan a su estado de salud, incluyendo las alternativas diagnsticas y teraputicas, los efectos secundarios de los tratamientos etc., mostrando un alto nivel de confianza con su onclogo5. El mayor nivel socio-econmico, la oferta de informacin a travs de los medios sobre avances cientficos y una responsabilidad creciente sobre el propio estado de salud est creando un paciente ms exigente y poco dado a conformarse con vagas explicaciones sobre su enfermedad o a crearse falsas expectativas sobre opciones teraputicas.
Actuacin sobre el riesgo

Estrategias teraputicas oncolgicas

Las opciones teraputicas son mltiples dependiendo su eleccin de una amplia serie de variables27,28. Ciruga Es la ms antigua de las modalidades teraputicas oncolgicas y sirve muchas veces para realizar el diagnstico inicial de la neoplasia. Es el tratamiento de eleccin cuando el tumor est localizado y es actualmente en muchos casos el nico tratamiento curativo para la mayora de los tumores slidos. La ciruga no debe ser el tratamiento de eleccin si el riesgo operatorio es muy alto, si la enfermedad est diseminada (salvo excepciones en las que pueda ser abordada simultneamente la lesin metastsica, como por ejemplo el carcinoma colorrectal con metstasis hepticas resecables) o cuando se prev un compromiso inaceptable en la calidad de vida del paciente. La ciruga con intencin curativa debe resecar todo el tumor pri-

Actuacin sobre la enfermedad (tratamiento primario)

Duelo Actuacin sobre los sntomas (soporte, paliativo, confortar)

Cuidados de soporte o cuidados continuos en Oncologa

Este nuevo concepto desarrollado por la Sociedad Europea de Oncologa24 consiste en la aplicacin de las
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A riesgo

Inicio Diagnstico sntomas

Preparacin para el final de la vida (semanas, das)

Fin de Muerte la vida

Fig. 3. El continuum del manejo del cncer. Modificada ASCO-2002.

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ESTRATEGIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS

mario extirpando totalmente toda la enfermedad macroscpica visible, adems de un margen de tejido vecino necesario que asegure unos bordes de reseccin libres. Muchas veces es necesario hacer una reseccin de los ganglios linfticos regionales bien con finalidad teraputica o pronstica. En estos ltimos aos se estn desarrollando tcnicas que mediante el marcaje radiactivo del sistema de drenaje linftico y la biopsia nicamente del ganglio centinela permite evitar vaciamientos radicales ganglionares con fines nicamente pronsticos evitando as complicaciones post-operatorias y preservando la funcin del rgano dejando el vaciamiento ganglionar solo para fines teraputicos. La ciruga puede tener tambin una finalidad paliativa como es el caso de la reseccin de metstasis (pulmonares en osteosarcoma y sarcomas de partes blandas; hepticas en carcinoma colorrectal) o bien con fines puramente sintomticos como es el caso de la realizacin de colostoma de descarga en el caso de obstruccin intestinal por recidiva de carcinoma colorrectal, descompresin de raices nerviosas con la extirpacin de masas paravertebrales etc. Radioterapia Es un tratamiento dirigido al control locorregional del tumor cuando ste no ha sido totalmente resecable o la ciruga hubiera podido comprometer la funcin y la calidad de vida del paciente. La radioterapia es un tratamiento potencialmente curativo en tumores con una gran radiosensibilidad como es el caso de los linfomas Hodgkin y no Hodgkin, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de laringe, seminomas etc., pero siempre en estadios poco avanzados de la enfermedad. Tiene un papel muy importante al complementar el control locorregional, principalmente despus de una ciruga conservadora con intencin radical. Asimismo se utiliza con fines paliativos tanto para disminuir volumen tumoral como con fines antilgicos (metstasis seas). Hormonoterapia Es una modalidad de tratamiento que se utiliza en tumores que surgen en tejidos regulados en su crecimiento por hormonas cuando las clulas tumorales an conservan la memoria biolgica y necesitan las hormonas para vivir. Es un tratamiento eficaz que se utiliza ampliamente siempre que las caractersticas del tumor (hormonosensibilidad) lo permitan. Los tumores ms frecuentes donde se utiliza hormonoterapia son el cncer de mama, prstata y endometrio. Cncer de mama. El objetivo de la hormonoterapia es la supresin de la produccin de estradiol o impedir que dicha hormona se una con el receptor. La presencia de receptores hormonales en el cncer de mama es un factor pronstico de primer orden y predictivo de respuesta a manipulacin hormonal. La indicacin de hormonoterapia puede hacerse como tratamiento neoadyuvante, adyuvante y para la fase metastsica. Las estrategias para este tratamiento son: a) bloqueo de la accin de los estrgenos con antiestrgenos: tamoxifeno y otros antiestrgenos; b) bloqueo de la sntesis de estrgenos: ablacin ovrica (quirrgica o farmacolgica) en premenopusicas e inhibicin o inactivacin de la aromatasa en postmenopusicas y c) otros mecanismos: estrgenos y progesterona.
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Cncer de prstata hormonosensible. El objetivo del tratamiento hormonal es evitar que los andrgenos se pongan en contacto con su receptor, lo cual se consigue impidiendo la sntesis, la transformacin en dihidrotestosterona y bloqueando la unin de sta con el receptor mediante los antiandrgenos. Esto se consigue con el bloqueo andrognico total que se realiza mediante castracin ms antiandrgenos o mediante bloqueo secuencial con finasteride ms antiandrgenos. Quimioterapia Es un tratamiento sistmico que clsicamente ha venido emplendose para tratar el cncer diseminado y para evitar la recurrencia dada la evidencia actual de enfermedad micrometastsica sistmica en el momento del diagnstico29. No tiene un papel curativo como modalidad de tratamiento nico en los tumores slidos. En la segunda mitad del siglo XX ha habido un importante avance en el desarrollo de la quimioterapia frente al cncer. Se puede hablar de curacin en algunos tumores infantiles y hematolgicos, algunos subtipos de linfomas Hodgkin y no Hodgkin, etc. Tambin ha habido mejoras en los tiempos de supervivencia tras ciruga con la administracin de quimioterapia adyuvante en cncer de mama, cncer de colon etc., e incluso mejoras en la supervivencia y en la calidad de vida en algunos tumores slidos en fase avanzada, si bien, todas ellas, son respuestas parciales, cortas e impredecibles que subrayan las limitaciones de la quimioterapia tradicional citotxica. De forma general podemos enumerar las distintas variantes de quimioterapia que se utilizan en la actualidad segn su intencionalidad: Quimioterapia de induccin. Tratamiento primario de aquellos pacientes que se presentan con una enfermedad avanzada o diseminada para la que no existe otro tratamiento como es el caso de las hemopatas malignas. Quimioterapia neoadyuvante. Tratamiento primario de aquellos pacientes con enfermedad limitada pero con dificultad de control total por la ciruga con la intencin de reducir la masa tumoral (downstaging) y hacerla ms efectiva al tratamiento ablativo quirrgico o al tratamiento radioterpico como por ejemplo en el carcinoma de mama localmente avanzado. Quimioterapia adyuvante. Tratamiento que se administra despus de que el tumor primario se ha controlado con otro tratamiento, bien ciruga o radioterapia, no quedando enfermedad macroscpica residual. Su justificacin radica en la alta recurrencia de enfermedad metastsica tras el tratamiento primario debida probablemente a la presencia de enfermedad micrometastsica en el momento de la ciruga. Su objetivo es aumentar la supervivencia. Quimio-radioterapia. Tratamiento que tiene como objetivo la mejora de las tasas de control local de la enfermedad, la preservacin del rgano o de su funcin y la disminucin de recidivas a distancia. Su toxicidad est relacionada con los
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (I)

frmacos y dosis utilizados as como las dosis, fraccionamiento y campos de irradiacin pudiendo producir toxicidad aguda y toxicidad crnica que es su principal limitacin. Quimioterapia paliativa. Se administra con fines sintomticos de mejora de calidad de vida consiguiendo pequeas prolongaciones en la supervivencia. Sus limitaciones vienen dadas principalmente por su toxicidad junto con la falta de eficacia en etapas avanzadas de la enfermedad. Combinacin de quimioterapia. Poliquimioterapia. Es la forma ms comn de utilizar la quimioterapia ya que salvo excepciones no se utiliza la monoquimioterapia. Los objetivos de la combinacin son: a) producir el grado mximo de toxicidad tumoral con una toxicidad aceptable para el tejido sano y el husped; b) proporcionar un mayor espectro de actividad en diferentes clones celulares y evitar o retrasar al mximo la aparicin de resistencias. Quimioterapia clsica Los citostticos actan en el ncleo celular durante el proceso de sntesis y duplicacin del ADN. La mayora son especficos de una determinada fase del ciclo celular; otros son dependientes de ciclo. Por tanto, la quimioterapia actuar siempre sobre la fraccin de crecimiento o proliferativa del tumor, que es la fraccin sensible del tumor ya que las clulas que estn en reposo (G0) son insensibles (a excepcin de la radioterapia y frmacos alquilantes). Los tumores con elevada fraccin de crecimiento, tumores de rpido crecimiento van a ser ms sensibles a la quimioterapia, aunque esto no va ligado al pronstico en la mayora de los casos. A pesar de la sensibilidad de las clulas tumorales a la quimioterapia, hay una serie de fenmenos de resistencia que son la causa principal de la incurabilidad de los tumores. Estos fenmenos de resistencia son de dos tipos: a) los que estn en relacin con la preservacin de los mecanismos de reparacin del ADN y los relacionados con la preservacin de los mecanismos de apoptosis. La resistencia puede ser intrnseca, debida al estado basal de las clulas del tumor que se muestran de entrada defectuosas respecto a los mecanismos de reparacin etc. Otra forma de resistencia se desarrolla produciendo alteraciones en sus genes durante el tratamiento, induciendo una resistencia adquirida y en otras ocasiones resistencia cruzada. Agentes quimioterpicos Segn su mecanismo de accin se clasifican en: a) agentes alquilantes; b) cisplatino y anlogos; c) antimetabolitos; d) inhibidores de la topoisomera y e) agentes antimicrotbulos. Agentes alquilantes. Su efecto citotxico se basa en la interaccin en regiones electrfilas del ADN alterando la informacin codificada. Son inespecficos de ciclo y pueden actuar incluso sobre clulas en fase G0. Constituyen este grupo las mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfaln et.,), las nitrosoureas (estreptozocina, BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), etc.), aziridinas y epxidos (tiotepa, mitomycin C) la procarbacina, dacarbacina y temozolamida. Su toxicidad ms importante es la hema1538
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tolgica que es limitante de dosis; alopecia, toxicidad gonadal y pulmonar. Cisplatino y anlogos. Cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Su mecanismo de accin se basa en la formacin de enlaces con el ADN; desarrollan su accin sobre las protenas transportadoras de membrana y funcin mitocondrial. Sus toxicidades ms importantes son la nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad y emesis en el cisplatino. Aparece mielosupresin en el carboplatino y neurotoxicidad en el oxaliplatino. Antimetabolitos. Es un grupo muy extenso en el que se incluyen: methotrexate,5-fluoracilo, capecitabina, raltitrexed, gemcitabina, fludarabina, UFT, S1 etc. Las toxicidades ms comunes son: mielotoxicidad, mucositis y diarrea. Una toxicidad caracterstica del 5-FU la constituye el sndrome mano-pie. Inhibidores de la topoisomerasa. Actan evitando la reunin de las cadenas de ADN quedando el ADN fragmentado. Como inhibidores de topoisomerasa I estn los anlogos de captotecina (irinotecan y topotecan) cuyos efectos secundarios son mielosupresin, nuseas y vmitos, alopecias, diarrea (irinotecn), sndrome colinrgico. Como inhibidores de la topoisomerasa II estn las epipodofilotoxinas (VP-16 y VM-26) y las antraciclinas (adriamicina, epirrubicina) como toxicidad principal aparece mielosupresin, toxicidad cardaca y gastrointestinal, alopecia. Asimismo pueden aparecer vesicantes. Agentes antimicrotbulos. Interactan con la tubulina provocando la alteracin de la funcin de los microtbulos, deteniendo el ciclo en metafase y destruyendo el aparato mittico. Entre estos agentes se encuentran los alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrebina) cuyo principal efecto secundario es la neurotoxicidad (polineuropata perifrica sensitivo-motora y autonmica), mielotoxicidad y gastrointestinal. Son muy vesicantes. Otros agentes antimicrotbulos de nueva generacin son los taxanos, siendo los ms importantes el paclitaxel y el docetaxel. Actan unindose a los polmeros de tubulina del microtbulo y son tambin inhibidores de angiognesis. La toxicidad ms importante es la mielotoxicidad en forma de neutropenia pudiendo provocar fenmenos de hipersensibilidad de tipo anafilactoide con disnea, broncoespasmo e hipotensin. Tambin producen neuropata perifrica en forma de parestesias en guante y calcetn. Nuevas dianas teraputicas en cncer Gracias a los avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares del cncer hoy sabemos que los fenmenos de sealizacin (factores de crecimiento, receptores, protenas citoplasmticas), divisin celular (ciclinas, genes supresores) y control de apoptosis estn ntimamente implicados en el desarrollo del cncer. Adems es preciso que haya una formacin de vasos nuevos (neoangiognesis) para que el tumor tenga independencia30. Estos mecanismos representan dianas teraputicas especficas con un potencial cada vez mayor
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ESTRATEGIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS

en el diseo de nuevos frmacos molecularmente dirigidos contra el cncer que va a permitir individualizar la respuesta al tratamiento tanto en trminos de eficacia como de disminucin de toxicidad en un futuro relativamente cercano. El desarrollo de nuevas dianas teraputicas se ha basado en el diseo de molculas que inhiben las transduccin de seales en las clulas cancerosas o en las clulas endoteliales. Como inhibidores de transduccin de seales en las clulas, tenemos: a) inhibidores de tirosinkinasa (TK) tipo EGFR y c-erb2 que pueden ser anticuerpos monoclonales, pequeas molculas y oligonucletidos antisentido y b) agentes que bloquean las seales antiapoptticas (bcl-2, AKT). En el caso de la inhibicin de las clulas endoteliales el desarrollo de frmacos inhibidores del receptor del factor de crecimiento vascular (anti-VEGFR) son del mximo inters. Como ventajas tericas de estos nuevos frmacos estn su sinergismo con la quimioterapia y la radioterapia y su menor toxicidad por lo que pueden ser administrados de manera crnica y en muchas ocasiones adems se trata de una medicacin oral. Imatinib (STI-571) es el paradigma del desarrollo de nuevos frmacos basados en las nuevas dianas moleculares. STI-571 fue diseado como un inhibidor de PDGF-R (receptor de crecimiento derivado de plaquetas) pero pronto se observ que era un potente inhibidor de todas las cinasas ABL e incluso la tirosincinasa c-kit, actuando en los sitios de ATP y evitando la fosforilizacin BCR/ABL. Los resultados en LMC (leucemia mieloide crnica) han sido expectaculares. Adems de la LMC es activo en otros tumores que sobreexpresen PDGF o c-kit como es el caso de los tumores tipo GIST (tumores del estroma gastrointestinal). Dentro de las nuevas dianas teraputicas, un gran foco de atencin son los receptores de los factores de crecimiento epidrmico. Para bloquearlos existen anticuerpos monoclonales, inhibidores especficos de tirosincinasas y molculas antisentido. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal antiHER-2 que inhibe la proliferacin celular mediante un mecanismo citosttico y potencia la accin de la quimioterapia por un mecanismo citotxico, presentando sinergia y/o accin aditiva con determinados frmacos. Entre los inhibidores especficos de tirosincinasas estn las quinazolinas (ZD-1830 Gefitinib- y OSI-358 erlotinib-. Entre los anticuerpos nonoclonales destaca tambin el cetuximab (anti EGFR) que muestra un alto ndice de actividad en el cncer colorrectal refractario a irinotecan. Otro rea de gran inters en el desarrollo teraputico es la que se refiere a los inhibidores de la angiognesis tumoral, ya que los tumores mayores de 2 mm precisan la formacin de nuevos vasos y los frmacos antiangiognicos disminuyen el tamao de los tumores. Uno de ellos, bevacizumab, acaba de ser aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de colon en combinacin con 5-FU/LV. Hay que destacar tambin que en este rea de antiangiognesis existen ya frmacos con estas propiedades: inhibidores de seales de transduccin (ras) y las propias hormonas. Otra rea en expansin en el desarrollo de frmacos antiangiognicos es la de inhibidores de COX-2. La lucha contra el cncer tiene por tanto un pilar muy importante en el desarrollo de nuevos medicamentos centrndose el reto actual en el recambio de los actuales frma23

cos citotxicos por otros especficamente dirigidos a las alteraciones moleculares, continuando los expectaculares logros obtenidos en el caso de la LMC y su tratamiento con imatinib que es el paradigma del desarrollo de nuevos frmacos basados en las nuevas dianas moleculares. Por desgracia, esto no sucede con la gran mayora de los tumores slidos donde existen mltiples mecanismos moleculares afectados que hacen ms dificil el desarrollo de frmacos diana-especficos, permaneciendo esperanzados y confiando en una incorporacin paulatina, pero cada vez ms intensa, de todos estos nuevos frmacos diana especficos en la prctica clnica asistencial.

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