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FANS NSAIDS

Farmaci Antinfiammatori non Steroidei

Nei paesi anglosassoni si chiamano NSAIDS e sta per: Non steroideal anti-inflamatory DrugS Sono tra i farmaci pi prescritti al mondo, e appartengono a svariate classi chimiche. Il bello di questi farmaci che condividono effetti collaterali e meccanismo dazione. Principalmente hanno 3 azioni: Antiifiammatoria, antidolorifica e antipiretica. Il processo infiammatorio caratterizzato dai punti cosiddetti punt cardinali: Tumor, Calor, Rubor, e Dolor.. che in ordine significano Rigonfiamento (edema causa aumento permeabilit dei capillari) Calore (causa vasodilatazione) Rossore (per laumento dellafflusso di sangue) e Dolore (causa liberazione di aldogeni e di sostanze che riducono la soglia delle terminazioni nervose nocicettive). Il processo infiammatorio si scatena per riparare un danno tissutale.. conseguentemente si ha lattivazione del sistema immunitario. Le molecole pro infiammatorie derivano principalmente dalla cascata dellacido Arachidonico (AA) generato dalla fosfolipasi di membrana A2 (PLA2). La prostaglandina E2 come abbiamo gi visto, stimola le secrezioni mucose del tratto gastrointestinale. Di conseguenza se con i fans blocchiamo le prostaglandine inibendo le Ciclossigenasi, avremo un effetto collaterale ineliminabile di gastrolesivit .

Per capire meglio gli effetti collaterali, occorre guardare gli effetti biologici dei prostanoidi. A questo punto.. gli effetti collaterali possono essere: -

Ulcera Nefrotossicit Antialdogeno (non collaterale xP)

- Leccesso di fans inibisce la contrazione quindi utile per la Dismenorrea (forse meno utile in gravidanza?)

Esistono 2 isoforme delle Ciclossigenasi (COX) La isoforma 1 e la 2. La Cox-1 costitutiva ed sempre attiva nelle cellue che la richiedono.. ( la ciclossigenasi buona); la COX-2 Inducibile. Questultima collegata a un eccesso di risposta infiammatoria ( la ciclossigenasi cattiva ) . Lazione antiinfiamamtoria legata allinibizione della COX-2; peccato che
la stragrande maggioranza dei fans siano quasi ttalmente aspecifici per COX-1 e COX-2. Leffetto antiinfiammatorio dovuto allinibizione della produzione di prostaglandine con conseguente minore Vasodilatazione e Edema Leffetto antipiretico si ha in seguito allinibizione delle COX a livello ipotalamico. I macrofagi rilasciano nel processo infiammatorio lInterlochina-1 che a livello dellipotalamo stimola via COX-2 la produzione di PGE, che induce laumento della temperatura. I FANS, bloccando le COX attivano i meccanismi di dispersione del calore (sudorazione e vasodilatazione) Ovviamente la normale temperatura corporea non influenzata dai FANS..

LEffetto Analgesico dato dallinibizione della produzione di PG che sensibilizzano le terminazioni nervose nocicettive ai mediatori aldogeni dellinfiammazione come la Bradichinina. Sono efficaci solo per un dolore infiammatorio associato a danno cellulare.. Svolgono anche una minore funzione a livello centrale. Possono essere quindi usati per: Dolori artritici, di origine muscolare, mal di testa, dismenorrea, mal di denti, dolore post-partum e post-operatorio, metastasi ossee.. ecc.. Da SOLI non sono estremamente efficaci.. ma se associati a degli oppioidi permettono di ridurre la dose di questi. Vediamo quindi schematizzati gli effetti collaterali dei FANS:

Da aggiungere a quello che gi c scritto: LVL Gastrointestinale: Ulcera per inibizione della PGE2 LVL Piastrine: aumento del tempo di sanguinamento causa inibizione del troboxano TXA2 LVL renale: nefrotossicit, causa inibizione delle PG renali coinvolte nella regolazione del flusso ematico, della filtrazione glomerulare e della escrezione di acqua e sodio. LVL utero: Ritardo del Travaglio causa perdita delleffetto contrattile determinato dalle PG sulla muscolatura liscia. N.B. Linibizione del Troboxano piastrinico TXA2 molto importante, in quanto se c gi unulcera, si corre il rischio di emorragia gastrointestinale.
O OH

Iniziamo ora a vedere tutti i FANS


O O

Il capostipite LASPIRINA; il pi vecchio, e forse pu essere considerato il primo farmaco di sintesi1899. Ha una pKA di 3.5.,. quindi potrebbe essere ben assorbito a livello dello stomaco.. anche se si visto che viene assorbito maggiormente nel tratto intestinale. Pu essere somministrato via Endovenosa, Intramuscolo come sale di lisina. Si lega per il 90% alle proteine plasmatiche. Problema: si concentra nella mucosa gastrica proprio dove pi dannosa. Ha un t/2 di 15 minuti come aspirina.. ma il metabolita ottenuto per de acetilazione lacido salicilico pur sempre un FANS e ha un t/2 di 3h. Viene escreto prevalentemente per via urinaria tramite coniugazione con glicina o acido glucuronico. Laspirina inibisce acetilando irreversibilmente COX 1 e 2. Pu essere usato come sintomatico, antipiretico, analgesico per dolori lievi. La dose va 0,5-4 gr/day.. e il max 6-8 Pu per essere usato per la profilassi della trombosi, in quanto inibisce gli enzimi COX allinterno delle piastrine. Questi enzimi potranno essere rigenerati solo con il cambio delle piastrine 10 gg. Per questo la posologia estremamente ridotta : 75-180 mg/day Studi in corso cercano di dimostrare che sia anche utile nella prevenzione di cancro al colon-retto e contro lincidenza di Alzheimer (entrambe su base infiammatoria) Controindicazioni: Pu spiazzare farmaci (causa legame a prot plasmatiche), asma e allergie, epato e nefropatie, Ulcera, emofilia, NON va usata nelle ultime settimane di gravidanza e NON va usata nei bambini con influenza se linfluenza di origine virale, si pu avere la sindrome di Reye lesioni epatiche e cerebrali.
Passiamo ora ai derivati para-amino-fenolici
NH

CH3

CH3

Il PARACETAMOLO, chiamato Acetaminofene nei paesi anglosassoni, forse il farmaco pi diffuso al mondo.. Da molti non nemmeno considerato un vero antiinfiammatorio, per ha un ottimo effetto Analgesico e Antipiretico. Sembra inibisca selettivamente le COX-3 (a livello dellipotalamo?) . E scarsamente gastrolesivo, e ad alte dosi pu essere epato-nefrotossico. (nei paesi anglosassoni viene usato per suicidarsi O_o)
Passiamo ai derivati del PIRAZOLONE
O

HO

CH3

O N N

FENILBUTAZONE un farmaco abbastanza obsoleto anche se non possiamo dire di non vedere in farmacia la
Novalgina, molto gradita perch in gocce. Ha una spiccata azione antiinfiammatoria, in compenso ha un alto grado di gastrolesivit, inoltre pu dare Agranulocitosi (abbassamento delle difese immunitarie) e anemia aplastica (diminuzione della produzione di cellule del sangue nel midollo osseo).

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Ci sono poi i derivati dellacido Acetico (molto importanti perch notevolmente efficaci)

DICLOFENAC (Voltaren ): ha un buon assorbimento.. si concentra nel liquido sinoviale (nella cavit articolare).. e per
gastrolesivo e induce un aumento delle transaminasi.
O
-

Cl HN O Na
+

KETOROLAC (Toradol ): Ottimo per il dolore postoperatorio

Cl

Poi abbiamo i FENAMATI che non ho intenzione di studiare Acido mefenamico (lysalgo) , meclofenamico (movens) , flufenamico (mobilisin)
CH3
O H3C
HO CH3

I pi comuni farmaci da banco sono i Derivati dellacido propionico:

H3C

OH

IBUPROFENE, KETOPROFENE, NAPROSSENE


Hanno notevole efficacia, sono scarsamente gastrolesivi e hanno rari effetti sul sistema ematopoietico. Il Naprossene ha un effetto analgesico 20 volte superiore allaspirina.
OH H3C

CH3

Se per servono farmaci pi potenti abbiamoi Derivati Indolici:

INDOMETACINA e SULDINAC:
Sono ottimi per osteoartrosi, artrite reumatoide.. Hanno per gravi effetti collaterali

infine abbiamo gli OXICAM-DERIVATI PIROXICAM Sono molto simili allindometacina, hanno una lunga emivita.. ma hanno anche moltissimi effetti collaterali. Non sono farmaci di prima scelta.

Il grafico qui sopra mostra i farmaci in ordine di selettivit per le COX 1 e 2. Questaltro grafico invece mostra cosa rende un farmaco pi o meno selettivo per una determinata COX. Laccesso al sito catalitico della COX-1 E molto pi stretto di quello della COX-2.. di conseguenza farmaci troppo grandi non potranno passare. In compenso alcuni di questi farmaci potranno entrare pi facilmente nel sito catalitico delle COX-2 e bloccarlo. Lo bloccano provocando un ingombro sterico formando 2 legami covalenti.

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I farmaci COX-2 Selettivi presentano quindi alcuni effetti collaterali in meno : non provocano Ulcera, in quanto non bloccano la sintesi di PGE2, e non inibiscono lazione piastrinica. In compenso possono sempre determinare un ritardo del travaglio, dare reazioni di ipersensibilit e Nefrotossicit.

NIMESULIDE (Aulin ): Ha un profilo molto particolare. Inibisce la sintesi di PG, ma ha una parziale selettivit per le COX-2,
Inibisce la produzione di anioni superossido (effetto antiossidante).. inoltre inibisce il rilascio di istamina. Ha un buon effetto analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio (teoricamente maggiore dei normali FANS). Dovrebbe inoltre avere una inferiore gastrolesivit e un minor tempo di emorragia. Provoca sempre invece Ritenzione idrosalina.

Nel maggio 2007, lEMEA ha iniziato una revisione complessiva della sicurezza epatica di nimesulide a seguito di casi di insufficienza epatica grave, alcuni dei quali fatali, provenienti dallIrlanda e che portarono lAutorit Irlandese a sospendere nel proprio Paese la commercializzazione dei prodotti a base di nimesulide.

Il 16 ottobre 2009 la Commissione Europea ha confermato il parere del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dellEMEA che, considerando il profilo beneficio/rischio di nimesulide come favorevole, ha confermato la validit del mantenimento delle autorizzazioni allimmissione in commercio.

Passiamo ora ai veri e propri FANS COX-2 Selettivi:

ROFECOXIB: inibisce selettivamente le COX-2, scarsa gastrolesivit, non aumenta il tempo di emorragia, un buon
antiinfiammatorio, antipiretico, antialdogeno (analgesico). Ha per vari effetti collaterali come la tipica ritenzione idrosalina, provoca nefrotossicit. Inoltre da delle reazioni cardiovascolari gravi. Per questo stato ritirato dal commercio. Ancora in commercio c invece il CELECOXIB Come il rofecoxib, ma pi sicuro Purtroppo per le case farmaceutiche, i COX-2 selettivi hanno degli effetti collaterali peggiori dei FANS non selettivi di conseguenza vanno usati solo in pazienti che hanno comprovate storie cliniche di ulcera gastroduodenale, sanguinamento o perforazione gastrointestinale insomma.. tanti soldi investiti per niente xD

Ultima parteeee si passa agli antiinfiammatori steroidei dopo di che malattie neurodegenerative..

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