TEMA 2: FARMACOCINTICA GENERAL

FARMACOCINTICA Estudia la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de medicamento y sus metabolitos en fluidos biolgicos, tejidos y excretas, as como su respuesta farmacolgica, y permite construir modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. Se estudia los cambios de concentracin de los frmacos en el organismo a travs del tiempo. Una vez administrado el frmaco tiene una forma determinada y se tiene que eliminar, posteriormente se debe absorber (entrada en el medio interno), despus se tiene que distribuir del plasma a los tejidos y viceversa. Existen frmacos que despus se metabolizan y se excretan posteriormente. Otros directamente se excretan sin metabolizar. El metabolismo y la excrecin son fases de eliminacin del frmaco del organismo. TRAYECTO DEL MEDICAMENTO: Esquema global: Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin Eliminacin

Forma de dosificacin Liberacin Lugar de absorcin Absorcin Distribucin Plasma Tejidos Metabolismo Excrecin Metabolitos Orina en plasma Excrecin Metabolitos en orina Metabolismo Metabolitos en tejidos

FARMACODISPONIBILIDAD generalmente la liberacin y absorcin no suelen ser al 100 % y solamente se va absorber una parte conocida como farmacodisponible, por tanto la farmacodisponibilidad va a ser la cantidad de frmaco a disposicin del organismo para que acte. BIODISPONIBILIDAD Es un trmino utilizado para indicar la medida de la cantidad relativa de medicamento administrado que alcanza la circulacin general, as como la velocidad a la que ocurre.

Parmetros de referencia para expresar la biodisposicin: - Disponibilidad en magnitud: se expresa como rea bajo la curva de nivel heptico-tiempo.

Disponibilidad en velocidad: se expresa por la cte. de velocidad de absorcin, as como por la concentracin mxima y el tiempo mximo. Biodisponibilidad = Cmax /T max en velocidad

P.L = Periodo de latencia, desde la liberacin hasta que produce el efecto.

LIBERACIN
Es un proceso en el cual influye grandemente la forma farmacutica y la va de administracin. En este proceso, la propiedad del frmaco es el condicionante para que se produzca. FORMAS FARMACUTICAS A) PARA ADMINISTRACIN VIA ORAL A.1. Forma liquidas: jarabes, cuyas ventajas son que conservan con gran facilidad toda clase de frmacos, que nos permiten tener correctores de olor y sabor y adems ya esta en solucin; viales, suspensiones y gotas. Las diferencias entre gotas y jarabes son que las primeras poseen el principio activo mas concentrado y las segundas tienen gran proporcin de azcar. A.2. Formas slidas: cpsulas, tienen mayor biodisponibilidad ya que el frmaco se libera totalmente de la cpsula; pldoras, comprimidos, tabletas, grageas (comprimidos con cubierta para enmascarar sabores).

B) PARA ADMINISTRACIN RECTAL B.1. Formas liquidas: enemas. B.2. Formas slidas: supositorios. C) PARA ADMINISTRACIN PARENTERAL Son preparaciones estriles inyectables. D) PARA ADMINISTRACIN TOPICA D.1. Formas liquidas: colirios y gotas nasales. D.2. Formas semislidas: ungentos, pomadas, cremas y geles. La menos extensible es el ungento y la ms extensible es el gel. D.3. Formas slidas: vulos ( tabletas de administracin vaginal), bujas (frmacos administrados por la uretra), otocones (supositorios administrados por el odo). E) FORMAS FARMACUTICAS ESPECIALES Son los sistemas de dispersin como aerosoles, debulizantes o inhaladores. F) PARA ADMINISTRACIN SUBLINGUAL Son comprimidos lenticulares pequeos. VAS DE ADMINISTRACIN A) V. INDIRECTAS O ENTERALES
A.1.- GASTROINTESTINAL

Los factores que determinan la absorcin gastrointestinal son: pH, motilidad, velocidad de transito y la diettica. Los frmacos absorbidos por va gastrointestinal llegan al torrente sanguneo y son conducidos al hgado, rgano donde muchos frmacos sufren procesos degradatorios pudiendo anularse total o parcialmente sus efectos. Las ventajas de esta va de administracin son: - Es una va cmoda para el paciente. - Es barata. - Es unipersonal. Sus desventajas son: - Es necesaria la voluntad del paciente y que tenga capacidad de deglucin. - Los frmacos no deben irritar la mucosa. - La facilidad que tiene para producir intoxicaciones. Existen tres tipos de vas gastrointestinales: - ORAL los frmacos que se administran por va oral se suelen absorber principalmente a nivel de intestino, el estmago suele ser un rgano poco vascularizado y con una serie de glndulas secretoras cuya principal misin es la de atacar a los medicamentos, por eso cuando un frmaco se debe absorber a nivel de estomago se le suele manipular para mejorar esa absorcin, por ejemplo aumentando la presin interna a travs de alguna sustancia como anhdrido carbnico. A este nivel se absorben molculas de bajo peso molecular y algunos cidos dbiles. Los frmacos no suelen ser absorbidos a nivel del estomago, generalmente se absorbe a nivel del intestino delgado donde existe gran irrigacin, donde pasara al sistema porta. Cuando el frmaco pasa al duodeno el pH aun es cido, pero menos que en el estomago, por lo que se favorece la absorcin de cidos dbiles. Ya en el ileon el pH es bsico, por lo que se ve favorecida la absorcin de bases. 4

vena Mucosa intestinal - portaHacia el hgado Luz intestinal Piloro Estomago Administracin va oral -

*Si se absorbe a nivel intestinal, si lo administramos con comida se degradara en el estomago por lo que cuando llegue al intestino no ser igual de efectivo. - SUBLINGUAL Es una va rpida de absorcin, tiene una buena irrigacin vascular, el efecto es ms rpido que por va oral, se evita el paso heptico, tiene menos fluidos y enzimas que el tracto intestinal por lo que sufre menos ataques degradativos. Existen pocos preparados para este tipo de va. La sustancia o frmaco requieren la voluntariedad del paciente para permanecer el frmaco en esa zona. Para que un frmaco se absorba en esta va es necesario que el paciente tenga la suficiente secrecin salivar. El pH influye absorbindose solamente sustancias no ionizadas y que sean liposolubles. Trayecto: Subclavia - subclavia superior circulacin menor corazn circulacin mayor. - RECTAL Es til cuando no se puede utilizar la va oral, bien por patologa o porque el paciente este inconsciente. Se absorber el frmaco de una forma ms errtica variable y
menos fiable y rpida que otras vas. Es til para frmacos que irritan la mucosa gstrica o sean destruidos por los enzimas gstricos. Su circulacin va a las venas hemorroidales, de esta manera se pueden dar dos situaciones:

Si se absorbe en la hemorroidal superior: sistema porta hgado circulacin general. Si se absorbe en la hemorroidal media o inferior: sistema cava circulacin general. A.2.-RESPIRATORIA El objetivo es introducir partculas, gases o lquidos voltiles en el organismo a travs del epitelio alveolar. Tambin se pueden depositar partculas en la pared bronquial y as actuar localmente en la musoca y en la musculatura bronquial. El buen funcionamiento de este tipo de va depende de varios factores: - Caractersticas ventiladoras del paciente. - Tamao de las partculas, que debe estar entre 1 10 micras. Las ventajas de esta va son: - Bien tolerada por el paciente. - Salva la barrera heptica. - No conlleva problemas gastrointestinales. - No necesita personal especializado para su administracin. - Tiene rapidez en efecto teraputico. Las desventajas que presenta son: - Es una forma farmacutica cara. - Presenta una rpida absorcin del frmaco lo que conlleva a un peligro. A.3.-TPICA Los tres tipos de va tpica ms conocidos son:

Se utiliza para afecciones cutneas o absorciones lentas de diferentes medicamentos, por ejemplo nitratos, nicotina.
O DERMICA

o CUTNEA

La formula cede el principio activo que es el que atraviesa la piel y penetra hasta los plexos sanguneos para posteriormente pasar a la circulacin. Aqu influye caracteres fisiolgicos, esta absorcin va a ser distinta dependiendo del lugar de absorcin. Tambin segn el estado de la piel, cuando hay una descamacin, una inflamacin, una gran hidratacin... son formas diferentes que nos van a aumentar o disminuir el proceso de absorcin (Inflamacin alta hidratacin mejor absorcin (penetracin))

- OCULAR Se caracteriza porque el rgano ocular es muy sensible y delicado por lo que la forma farmacutica debe ser adecuada. Debe de tener: limpidez, isotonicidad, estabilidad y pH adecuado. Se utiliza principalmente para efectos locales. - GENITO-URINARIA La mucosa vesical se comporta de forma muy semejante a la piel absorbiendo solo unos pocos frmacos. La mucosa vaginal y la uretra absorben una gran cantidad de frmaco que son aplicados de forma tpica. Estos frmacos administrados va genito-urinaria pueden alcanzar concentraciones sistmicas. B) V. DIRECTAS O PARENTERALES - INTRADRMICA El frmaco se deposita entre la dermis y la hipodermis, solo se administra bajos volmenes (01 - 02 ml) Se usan poco porque la absorcin es lenta (pruebas de alergia, vacunaciones...) SUBCUTNEA Soluciones ms rpidas que por va oral.. Por esta va se administran sustancias no irritantes, ya que sino se induce a un intenso dolor e incluso necrosis de la zona. Existen formas Depot para este tipo de administracin, estas formas liberan gradualmente el frmaco permitiendo niveles estables en el organismo. - INTRAMUSCULAR El msculo tiene una rica vascularizacin que va a proporcionar un gran flujo sanguneo, permitiendo una absorcin rpida. Pero ese flujo sanguneo puede verse alterado por productos vasoconstrictores, por la actividad muscular, por la temperatura, por la tensin arterial... Inconvenientes: - Produce dolor en la administracin. - Hay posibilidad de que sustancias muy irritantes produzcan necrosis. - Necesidad de ir rotando el punto de puncin - INTRAVENOSA Es una va totalmente especial. En esta va no hay absorcin. Existe penetracin directa. El punto mximo de concentracin se consigue en el momento de la administracin. La respuesta es inmediata, podemos conseguir niveles estables de ese frmaco rpidamente. Asegura la biodisponibilidad del frmaco ya que no sufre ataques degradativos. Podemos administrar grandes volmenes. Inconvenientes: - por la gran rapidez no hay posibilidad de rectificacin. - la toxicidad que podemos provocar tambin esta en relacin con la velocidad de administracin. - podemos provocar extravasaciones del medicamento a tejidos contiguos. - se puede provocar tromboflebitis e infecciones locales o sistmicas. Epidural, intraarterial........... Curso ms limitado.

ABSORCIN Etapa crtica dentro de farmacocintica. La accin que se desee que se produzca es una eleccin cualitativa, pero una vez hecha tenemos la eleccin cuantitativa para tener el efecto deseado en el tiempo necesario, con la intensidad ptima en el momento esperado y con los menores riesgos posibles. Para que realmente se absorba tenemos que ver la capacidad que tiene el frmaco de atravesar las membranas celulares. Este puede ser a travs de difusin o bien de transporte. - DIFUSIN: - Filtracin a travs de los poros en donde intervienen no solo el tamao del polo sino tambin lar cargas elctricas del principio activo. - Difusin pasiva depende de las caractersticas fsico-qumicas de las propias molculas, especialmente de la solubilidad, el tamao molecular y el gradiente de concentracin. Generalmente se le va a exigir que tenga la mayor solubilidad posible en los 2 medios en los que se conoce como balance hidrofilia-lipofilia. - TRANSPORTE: - T. Activo el frmaco atraviesa la membrana en contra de gradiente electroqumico y por ello necesita energa que le va a proporcionar el metabolismo celular y tambin va a requerir una o varias protenas de membrana con funcin transportadora. Este transporte es saturable cuando se ocupan todos los sitios de las protenas trasportadoras. Puede ser inhibido cuando otras sustancias se fijen ala protena en lugar del frmaco ya que impide la fijacin de ste. - Difusin facilitada se realiza a travs de un gradiente de concentracin a favor, por lo que no requiere energa. Lo que si requiere son las protenas de membrana con funcin transportadora. Cuando se requiere este tipo de protenas (en los 2 casos) estas son especficas, con lo cual este transporte puede ser saturado y tambin pude ser inhibido. FACTORES DE LOS QUE DEPENDE LA ABSORCIN DEL FRMACO. - Caractersticas fisco-qumicas del frmaco peso molecular, su carcter cidobsico, balance hidrofilia-lipofilia. De estas caractersticas va a depender el mecanismo de absorcin, como la velocidad con que se va a producir. - Caractersticas de la preparacin farmacutica para que un frmaco se absorba tiene que estar en solucin, por tanto la preparacin farmacutica va a condicionar la velocidad con la que un frmaco se disgrega o disuelve. Alguna de estas caractersticas son: formulacin, tamaos de la partcula, presencia o no de cubiertas entricas, presencia de aditivos o excipientes. *Velocidad de Absorcin: solucin > emulsin > suspensin > cpsulas > tabletas, comprimido, pldora > gragea = pldora con cubierta. - Caractersticas del lugar de absorcin En general la absorcin ser ms rpida cuanto mayor y ms prolongado sea el contacto con su rea de absorcin. Depende de la va de administracin. (La va con mayor rapidez de absorcin es la intravenosa, intramuscular, subcutnea, oral y finalmente rectal). - Fenmeno del primer paso Por cualquier va que no sea la intravenosa, puede haber una parte del frmaco que administramos que no llega a la circulacin sistmica, bien porque sea eliminado o destruido parcialmente.

Refirindonos a la va oral (donde sucede el 1er paso) hay frmacos que son eliminados por heces antes de completarse su absorcin, otros se inactivan por cambios del pH del medio o por la flora intestinal, otros van a sufrir metabolismo presistmico a nivel del hgado. Tambin hay frmacos que se pueden degradar a nivel pulmonar (pocos) cuando se administra por va respiratoria. Esta prdida de Frmaco es lo que se denomina como fenmeno de primer paso. FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA ABSORCIN DE LOS FRMACOS - Factores fisiolgicos en un recin nacido, en el embarazo o en personas mayores puede haber alteracin de la absorcin, tanto por va oral, subcutnea... principalmente por alteracin en el flujo sanguneo (en personas mayores el flujo sanguneo es ms lento, sin embargo en embarazadas y recin nacidos el flujo est elevado). Ej: tetraciclinas nunca se pueden administras con leches o derivados con Ca porque van a reaccionar y disminuyen su absorcin. Vit. B6 con Ca o leche acelera su absorcin. - Factores patolgicos la absorcin por va oral se puede ver afectada por vmitos, diarreas... que van a disminuir el tiempo de contacto con el lugar de absorcin. Tambin nos puede cambiar la superficie de contacto. Por va intramuscular nos altera una insuficiencia cardiaca, sock, es decir, cualquier causa que nos altere el flujo sanguneo. - diettica La absorcin es ms rpida con lquidos que con protenas. Ej la tetraciclina con leche, al llevar sta ltima Ca, Fe y Al, stas se unen formando un compuesto que hace que la absorcin disminuya. DISTRIBUCIN Una vez absorbido el frmaco, este se tiene que distribuir a los diferentes tejidos del organismo. Si llega en bajas cantidades es intil. Generalmente se va a desplazar a travs de la sangre por lo que las molculas del frmaco van a ir disueltas en plasma con forma libre o incorporadas principalmente a los hemates, o fijadas a protenas plasmticas, principalmente a la albmina. Algunos frmacos tambin se fijan incluso a glbulos rojos. Va a existir en equilibrio dinmico entre estas 3 formas de trasporte. La intensidad de una respuesta farmacolgica va a depender de la dosis administrada del frmaco que se ha absorbido y del volumen en que se va a distribuir. La concentracin plasmtica del frmaco disminuye debido a la distribucin por los tejidos, la excrecin y la biotransformacin de molculas del frmaco, siempre teniendo en cuenta que la eliminacin va aumentando.

Esa transferencia del frmaco de la sangre a los tejidos se produce por la fraccin acuosa. Plasma Fraccin acuosa de tejidos. En el organismos del 60 al 70 % es agua distribuida en: - H2O plasmtica 7% de peso corporal. - H2O intersticial 15-20% de peso corporal. - H2O intracelular 35% de peso corporal. - H2O inaccesible a la que difcilmente va a llegar el frmaco 5% (huesos, cartlagos) - H2O transcelular: acmulos acuosos en determinados tejidos (humores, liquido cefalorraqudeo) 3% El frmaco va a llegar mejor al H2O plasmtico intersticial e intracelular. PLASMA CELULAR FLUIDO INTERSTICIAL Endotelio
P

INTERIOR

mb. Celular

Hidrosoluble ======
libre

Hidrosoluble

Liposoluble
Liposoluble

======

Liposoluble

===============

Solo llegan al interior celular los frmacos liposolubles. No todos los frmacos van a poder llegar al interior celular. Para que un frmaco pase del plasma al intersticio tiene que atravesar endotelios y membranas celulares. stas ltimas, son una gran dificultad para la distribucin del frmaco, en la cual va a influir las caractersticas fsico-qumicas del frmaco. De este modo se pueden dar las siguientes situaciones: El frmaco tiene una hidrofilia muy alta no puede pasar los endotelios capilares. Frmacos de bajo peso molecular y con hidrofilia no muy acusada atraviesan los endotelios hasta los fluidos intersticiales, pero no atraviesan membranas celulares. Frmacos liposolubles atraviesan endotelios y membranas celulares. Frmacos unidos a protenas plasmticas no atraviesan endotelios ni membranas celulares, debido a su elevado peso molculas. Si un frmaco se queda en plasma, el volumen en que se distribuye ser pequeo, ya que el agua plasmtica no es abundante y la concentracin en sangre ser elevada. Si por el contrario es un frmaco que pasa fcil al interior celular, el volumen de distribucin es mayor y la concentracin en sangre es menor. Hay un concepto que el de VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN que nos va a dar una idea de la distribucin de un frmaco. Se define como: Volumen de lquido que contendra la dosis conocida que se ha administrado del frmaco si la concentracin plasmtica que se mido fuera uniforme por todo el agua corporal Este volumen es aparente porque no es el volumen real, porque estamos tomando la distribucin total de H2O como un todo. Este volumen es el resultado de la cantidad de frmaco en el organismo (principalmente de la dosis que se administra) dividida entre la [ ] plasmtica de ese frmaco. 9

Vd = X / Cp

Cp= [ ] plasmtica X= Frmaco en el organismo

Un volumen alto (muy elevado, + que el H2O) nos indica que es un frmaco con distribucin irregular porque tiene una gran afinidad por un tejido determinado, tiene un Vd de 420 l., es imposible porque no hay esa cantidad, lo nico que indica es que esa afinidad. El Vd de la aspirina es de 9 litros, un indicio de que se queda en los intersticios. El Volumen Real de Distribucin va a depender de: Las caractersticas fsico-qumicas del frmaco. El peso del individuo. El porcentaje del agua respecto al peso del individuo en ese momento. Adems se debe tener en cuenta factores patolgicos como edemas, derrame pleural que aumentan el porcentaje de agua, el cual si se aumenta, a su vez, aumenta el volumen de distribucin. As, se pueden dar 2 situaciones. Deshidratacin u obesidad: aumentan el porcentaje de agua y disminuyen el volumen de distribucin. El volumen de distribucin es elevado (420 l) indica que la absorcin es rpida, pero el agua se est acumulando en algn tejido. Teniendo en cuenta todo esto de lo que debemos hablar es de DOSIFICACIN. EL PROCESO DE DISTRIBUCIN DEPENDE DE: - Unin a protenas. - Caractersticas fsico-qumicas del frmaco. - Irrigacin de los rganos y tejidos. - Particular afinidad de un frmaco por los tejidos. - Unin a protenas. Plasma Tejido Protena tisular Protena plasmtica Frmaco -

La protena no pasa, el frmaco se separa de la protena y pasa. El frmaco unido a la protena plasmtica es una forma de almacenamiento que est en equilibrio con el frmaco en forma libre, como si fuera un reservorio inactivo (porque no tiene accin). Si un frmaco no se une a protena plasmtica se va a distribuir ms rpidamente. Unido se distribuye de forma ms lenta y gradual. Causas que originan una disminucin de la unin a protenas: - Disminucin de la [ ] de protenas, de modo que queda ms frmaco libre y por tanto el proceso de distribucin vara, siendo el efecto mayor y ms rpido del esperado pudiendo llegar a ser txico. - Modificacin de la afinidad de las protenas por un frmaco. - Presencia de otros frmacos o sustancias que compiten con el frmaco por los puntos de fijacin.

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Existen dos barreras que son especiales a la hora de la distribucin: - BARRERA HEMATOENCEFLICA BHE No todos los frmacos van a atravesar la porque el endotelio que tiene es especial, casi sin espacios intercelulares por lo que no va a haber nunca filtracin. Va a ser un trasporte activo con protenas especiales de transporte, por lo tanto este transporte puede ser saturable e inhibido competitivamente. Si no la atraviesa no tiene efecto a nivel del SNC. Es importante asegurarse de la posibilidad de que un frmaco atraviese esta barrera o no, ya que si la atraviesa produce efectos fisioteraputicos y reacciones adversas a tener en cuenta. - BARRERA PLACENTARIA Los frmacos que atraviesen esta barrera van a pasar a circulacin fetal. A travs de esta barrera no pasan frmacos unidos a proteinas, slo pueden atravesarla frmacos libres que sean lipfilos y no polares. Hay que tener en cuenta que el pH de la sangre fetal es inferior al de la sangre materna, por lo que van a tender a acumularse los frmacos bsicos. El mayor factor limitante del paso del frmaco a la sangre fetal es el flujo sanguneo siempre que el frmaco sea lipfilo y no polar. Una vez dentro los frmacos se van a distribuir de acuerdo con sus caractersticas y las caractersticas de los tejidos fetales. Existen frmacos que van a interferir en la organognesis y pueden producir una teratognesis (malformaciones a nivel de los rganos). Hay frmacos que pueden alterar las funciones en el feto a nivel cardiaco o del SNC. Otros pueden producir modificaciones persistentes como una frmaco dependencia, existen frmacos que incluso producen efectos diferidos en el tiempo. El dietilestilbestrol se administraba a las mujeres embarazadas y se pens que no tena mayores consecuencias, luego se demostr que las nias a los 20 aos tenan cncer uterino. ELIMINACIN (metabolizacin y excrecin) Es la eliminacin del frmaco, conlleva la disminucin de la concentracin del frmaco en el organismo que desaparece completamente del organismo. Esta puede suceder a travs de una transformacin del frmaco en otras sustancias, denominada METABOLITOS o bien por una eliminacin directa del frmaco por mecanismos de excrecin, o bien, se puede excretar el frmaco transformado en los metabolitos. Una metabolizacin o biotransformacin se puede producir: La mayora de los frmacos van a ser metabolizados o transformados en otras sustancias. Los enzimas encargados de realizar estas trasformaciones se encuentran principalmente a nivel del hgado, aunque la biotransformacin tambin puede suceder en otros rganos como son el pulmn o el intestino, pero siempre en menor proporcin que a nivel heptico. As mismo va a existir una pequea proporcin de frmaco que se va a eliminar sin metabolizar. Puede suceder que al administrar un frmaco este se excrete sin sufrir biotransformacin, o bien puede suceder que ese frmaco administrado sufra una biotransformacin para posteriormente excretarse. Esta biotransformacin puede suceder en 2 fases: 1- Fase de oxidacin-reduccin o hidrlisis: 2- Fase de conjugacin, posteriormente el frmaco ser excretado. Ambas fases no todos los frmacos la sufren pudiendo suceder que solamente sufran una de ellas y as sean excretados. BIOTRANSFORMACIN ELIMINACIN 11

Fase I Fase II A A B B C C D D Oxidacin Conjugacin Reduccin Hidrlisis Descarboxilacin No todo metabolito (fase I) es inactivo. Pero el metabolito conjugado en la fase II siempre es inactivo. Las conjugaciones van a ser siempre con: - Glucornico (siempre se inactiva) - Sulfato. - Acetil CoA Esta biotransformacin se puede alterar por algunos factores como: - La edad (nio tiene la capacidad biotransformadora disminuida, inmadurez metablica, sobretodo a nivel renal), (un anciano tiene menor capacidad biotransformativa que un adulto ya que los ancianos tiene menor flujo sanguneo y la eliminacin ir ms lenta, disminuye su dotacin enzimtica, adems de reducirse su funcin renal).Esto es importante porque habr que dar menos frmaco en cuanto a cantidad, ya que si no se le acumular en su organismo. - El sexo tambin modifica por la dotacin gentica (hormonas como la testosterona puede acelerar o inhibir el metabolismo del frmaco). - La dieta (influyen en la flora digestiva). - La exposicin a contaminantes ambientales que cambian la dotacin enzimtica. - Estados patolgicos. - Las reducciones de flujo sanguneo. Factores fisiolgicos (embarazo). Interaccin con otros frmacos.

INDUCCIN ENZIMTICA Es una estimulacin de la biotransformacin del frmaco. Son numerosos los frmacos que son capaces de tener una actuacin de induccin enzimtica. Esta induccin generalmente se produce a nivel heptico, a nivel de las monooxigenasas (tipo de enzima que se encuentra en la fraccin nicosomial del hgado), principalmente. 1 Cuando el metabolito es inactivo, la induccin enzimtica produce una disminucin en la intensidad y/o duracin del efecto del frmaco cuyo metabolismo es inducido. Si la induccin es sobre su propio sistema o enzima biotransformante aparece lo que denominamos TOLERANCIA FARMACOCINTICA. Ej: Frmacos cuya metabolizacin es estimulada Frmacos estimulantes del metabolismo Anticonceptivos orales Barbitricos Rifampicina Antidepresivos tricclicos Barbitricos Digoxina Fenobarbital Fenilbutamina Rifampicina

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2 Si el metabolito es la forma activa teraputica del frmaco, su induccin enzimtica producir aumento de dicha actividad teraputica. Si el metabolito produce efecto txico, la induccin aumentara esa toxicidad. 3 Un frmaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endgena. Ej.: bilirrubina en nios pequeos se elimina por una gluculoracin (reaccin con gluculorico). INHIBICIN ENZIMTICA Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidos por diferentes productos, incluidos otros frmacos. Formas: 1. I. Competitiva el agente inhibidor reduce la velocidad de metabolizacin del frmaco. Puede suceder porque es un compuesto que se comporte como otro sustrato para el enzima. Tambin puede ser porque un compuesto ocupe el lugar de fijacin de esa enzima aunque no sea metabolizada por l. Ese tipo de inhibicin se puede evitar aumentando la dosis o la concentracin del sustrato. 2. I. No Competitiva El agente inhibidor forma un complejo con el enzima con lo cual hace imposible su unin con el sustrato o frmaco. Esta inhibicin no se soluciona aumentando la concentracin del sustrato o frmaco. Siempre que haya inhibicin hay un incremento en la vida media del frmaco cuyo metabolismo es inhibido, ello va a conllevar una mayor actividad farmacolgica del frmaco. Para terminar la biotransformacin comentar que cuando un frmaco sufre un proceso de metabolizacin de fase I puede convertirse en una sustancia activa o inactiva, y si es activa esa actividad puede ser toxica o similar a la de las sustancias de la cual procede, aunque generalmente con menor intensidad de accin, pero siempre cuando sucede una fase de conjugacin o fase II se inactiva el frmaco. EXCRECIN La excrecin estudia principalmente las vas de expulsin del frmaco y de sus metabolitos desde el organismo hasta el exterior. 1. EXCRECIN RENAL Dentro de esta se excreta los frmacos a travs de los mecanismos fisiolgicos de la eliminacin de la orina, mediante filtracin glomerular. Ningn frmaco unido a protenas plasmticas puede eliminarse por el capilar glomerular, el cual est provisto de abundante cantidad de poros intercelulares que dejan pasar as las sustancias farmacolgicas. Solo se puede eliminar en forma libre, nunca unido a protena plasmtica. Tambin se pude eliminar por secrecin tubular, el contenido de la sangre no pude filtrarse, tiene la opcin de filtrarse a nivel tubular. Lo har principalmente a travs del mecanismo de difusin pasiva o transporte activo. Puede haber reabsorcin tubular, es decir, el frmaco una vez filtrado o segregado, puede ser reabsorbido y pasar a circulacin general, tanto por difusin pasiva como por transporte activo. Influye grandemente el pH de la orina. El resultado de estos procesos es la excrecin o eliminacin de una determinada cantidad de frmaco o metabolitos que lo podemos cuantificar en el concepto de ACLARAMIENTO RENAL O DEPURACIN RENAL. Este concepto va medir el flujo hipottico del plasma que debe circular por el rin para que a una determinada concentracin plasmtica de frmaco pueda desprenderse la cantidad de frmaco que se recoge en la orina.

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Este el resultado de la concentracin de frmaco en orina por el volumen de orina eliminado en el tiempo entre concentracin de frmaco en el plasma. [ ] en orina . vol orina aliminado / t Cl = [ ] frmaco en plasma Si se excreta el frmaco este va a repercutir en la concentracin de frmaco en plasma, o sea, cuanto mayor sea el aclaracin mayor ser la velocidad con que desaparece el frmaco del plasma, y eso se expresa por la CTTE DE ELIMINACIN.

Cl KE = Vd
aclaramiento.

Vd = Volumen de distribucin Cl = KE Vd

Si el vlumen de distribucin de un frmaco permanece constante, la constante de eliminacin va a ser funcin del

Estas tres variables son importantes para ver la dosificacin adecuada. Va a haber factores que me modifique la excrecin renal: - En el recin nacido, tanto la filtracin como la excrecin estn disminuidas. Simplemente por insuficiencias en el desarrollo. - Los mayores tambin las tienes disminuidas. Excretan ms lentamente estos frmacos. A los 65 aos la filtracin esta disminuida en un 30%. - En el embarazo es al revs, suele aumentar la aclaracin renal de algunos frmacos simplemente por el aumento del flujo sanguneo, con lo cual se aumenta la excrecin. Tambin influyen factores biolgicos. La enfermedad renal diferencia la ctte de eliminacin y por tanto alarga la vida media de eliminacin de los frmacos. 0.693 T e = KE Esto se tiene que tener en cuenta para la dosificacin correcta. La vida media es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad. 2. EXCRECIN SALIVAL Los frmacos o sus metabolitos se pueden excretar por la saliva a favor de los mecanismos de secrecin salivar. Los frmacos se van a transferir del plasma a saliva mediante procesos de difusin pasiva de la fraccin libre del frmaco. La concentracin salivar de un frmaco nos va a indicar o reflejar la concentracin plasmtica de la fraccin libre de ese frmaco. 3. EXCRECIN BILIAR La fraccin eliminada por bilis es muy variable de un frmaco a otro. Son sustancias las que se eliminan por esta va, con un peso molecular alto, pueden llevar grupos polares y hay que tener en cuenta que los frmacos activos excretados por esta va

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pueden ser de nuevo absorbidos a nivel intestinal y volver a actuar en el organismo. Por lo tanto lo que se forma es una circulacin biliar entrica. Esto aumenta la vida media en el plasma del frmaco. 4. EXCRECIN POR LECHE MATERNA Los frmacos o sus metabolitos se elimina tambin a travs de los procesos lcteos, principalmente por difusin pasiva de la fraccin libre de frmaco, cuanto ms se una el frmaco a protenas plasmticas menos ser su concentracin en la leche materna. Por el contrario cuanto mayor afinidad tenga ese frmaco o metabolito por las protenas de la leche (lactoalbmina, casena) mayor ser su concentracin en ella. Hay frmacos que nunca se le deben dar a una mujeres que amamantan porque pasa al bebe que no tiene el cuerpo preparado para la eliminacin. La gravedad de los efectos del frmaco en el recin nacido ser en funcin de la concentracin que alcance el frmaco en la leche, la cantidad de leche que ingiera el lactante, la dificultad del lactante para eliminar ese frmaco y por ultimo la toxicidad del frmaco. - Frmacos mas peligrosos: Litio, Cloranfenicol, Antitiroideos, Antineoplasicos. DILISIS No es una va de excrecin como tal pero tambin se eliminan los frmacos a travs de ella. Problemas de insuficiencia renal crnica grave. Partimos de esta situacin. Con los frmacos que se le administran a estas personas cmo lo excretan? Hay frmacos que en los episodios de dilisis se excreta, se eliminan por medio de esa dilisis. Ej.: tetracilinas desaparecen, en cada episodio de dilisis y hay que volver a dosificarles. Hay otra serie de frmacos que no se eliminan a travs de dilisis por lo que la administracin seria continuada normalmente. Hay veces que la dilisis es un medio de urgencia para eliminar intoxicaciones de frmacos. PROCESOS DE LA FARMACOCINTICA DE FORMA CUALITATIVA El efecto de la mayor parte de los frmacos depende del curso temporal que siga la concentracin. 1. CINTICA DE ABSORCIN Cuantifica la entrada de frmacos en la circulacin sistmica. Para esta cintica es necesario saber la VELOCIDAD DE ABSORCIN, que es la cantidad de frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende de la ctte de absorcin Ka y del nmero de molculas disponibles para absorberse (las molculas para absorberse deben estar en solucin). Ka puede expresarse como la posibilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo. Si aumentamos Ka y tambin aumenta la velocidad de absorcin es una proporcin directa con la vida media de absorcin, que el la inversa de Ka 0.693 t a = Ka Es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad del nmero de molculas disponibles para absorberse o el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica del frmaco se reduzca a la mitad. Cuanto mayor sea la t a menor ser la velocidad de absorcin.

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Cuando un frmaco es administrado por va intravenosa, la cantidad absorbida ser igual a la dosis administrada. En los dems casos la cantidad absorbida ser igual a la dosis administrada por la fraccin de absorcin que va a depender de la forma farmacutica y de la va de administracin. En el caso de la va intravenosa, este factor se considera igual a 1. En los dems casos va a variar de O a 1. Cantidad de absorcin = D . f (fraccin de absorcin) f=0y1 2. CINTICA DE DISTRIBUCIN Si administramos un frmaco el cual entra en nuestro organismo y lo podemos considerar como un todo donde el frmaco se va a distribuir homogneamente, instantneamente entre todas las partes. Posteriormente este se elimina. Aqu hay un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los efectos farmacolgicos MODELO MONOCOMPARTIMENTAL. Eliminacin

Entrada

MODELO BICOMPARTIMENTAL Es como se comporta la mayora de los frmacos. K1 CC Compartimiento central Entrada CC CP CP Compartimiento perifrico K2 Eliminacin Implica un compartimiento central y otro perifrico, si bien no estn implicados espacios anatmicos especficos, el CC usualmente corresponde a sangre y lquidos extracelular de tejido muy irrigado. Y el CP consistira en tejido menos irrigado o prefundidos. Se supone que la entrada y eliminacin del frmaco es desde el CC y que hay transferencia reversible desde el CC al CP. El volumen de distribucin va a describir la relacin entre la concentracin sangunea o plasmtica alcanzada y la dosis administrada. Dosis Vd = [ ] alcanzada Ej.: Cp = 10 g /ml Vd = 100 l. f fraccin de absorcin Cp concentracin plasmtica

Dosis = Cp Vd x = 10 g /ml 100 103 ml x = 1.000.000 g

Determinados factores patolgicos que produzcan una disminucin en el volumen de distribucin hay que tenerlos muy en cuenta para la dosificacin. Si no se modifica la dosis se estar administrando el doble de frmaco. La dosis inicial se administra para alcanzar rpidamente concentraciones teraputicas.

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Aplicando el concepto de Vd a un modelo Monocompartimental, el Vd seria igual a la cantidad absorbida dividido entre la concentracin plasmtica que tericamente se habra alcanzado a tiempo 0. D.f Vd = Cp En el modelo bicompartimental podramos decir que en el CC el volumen de distribucin seria igual a la cantidad absorbida en el momento 0. Pero en el CP tenemos que tener en cuenta las dos cttes de distribucin (K1 y K2) *K1 = ctte de paso de CC a CP K2 = ctte de paso de CP a CC Por lo tanto, volumen aparente de distribucin es el equilibrio estacionario que nos va a expresar el volumen total una vez alcanzado el equilibrio entre el CC y el CP. K1 + K2 Vd EE = Vd K2 Lo que ms nos interesa del volumen aparente de distribucin es el equilibrio estacionario, este volumen va a expresar el volumen total una vez alcanzado ese equilibrio y se va a utilizar este dato en la dosis de mantenimiento. 3. CINTICA DE ELIMINACIN En un principio vamos a tener en cuenta el concepto de aclaracin o depuramiento que es equivalente a la cantidad de lquido orgnico suficiente para ser responsable de todo el frmaco eliminado en la unidad de tiempo. Por definicin podemos decir que en un estado estacionario la velocidad de entrada es igual a la velocidad de salida. Vel. entrada = Vel. Salida f.D Vel. entrada = Intervalo entre dosis Vel. salida = Cp estado estacionario CL f.D CpEE = Intervalo entre dosis . Cl Cl KE = Vd [ F] en orina + vol de orina eliminado en el t. CL = [ F] en plasma 17

Todo esto es importante para tener el concepto de la DOSIS DE MANTENIMIENTO (que debo administrar). Si resumimos, el volumen de distribucin es importante para determinar la dosis de carga, el aclaramiento o depuracin para determinar la dosis de mantenimiento y la vida media para determinar el tiempo que se requiere para alcanzar un estado estacionario. Condicin Clnica Vd CL t E Carga Mantenimiento Digoxina en insuficiencia renal leve Digoxina en insuficiencia renal terminal Lidocana en hepatopata Lidocana en insuficiencia cardiaca congnita En una dosis nica (al no ser intravenosa) el frmaco llega a una curva exponencial, se administra o se difunde y se elimina. Aunque no alcance la concentracin mnima eficaz (CME). La curva de un frmaco debe estar entre el nivel mnimo efectivo y el nivel mximo toxico, en este momento es cuando podemos decir que el frmaco estara surgiendo efecto. Cuando se administra una dosis mltiple hay que conseguir las mnimas fluctuaciones posibles, se debe alcanzar una concentracin estacionaria entre la concentracin mnima eficaz y la concentracin mxima toxica (CMT). La CEE va ha depender del ritmo de administracin entre el volumen aparente de distribucin multiplicado por la constante de eliminacin. CEE = ritmo de administracin / Vd x Ke

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