Objetivos: 1. Desarrollar la sntesis, secrecin y regulacin de la insulina. 2. Estudiar el mecanismo de accin de la insulina. 3.

Definir glucemia normal y mencionar sus alteraciones. 4. Explicar los mecanismos de obtencin de energa en el caso del paciente. 5. Describir como alteraciones de la respuesta inmune influyen sobre las clulas beta. 6. Reconocer la anatoma microscpica de las clulas beta. 7. Explicar la correlacin fisiolgica de los sntomas. 8. Conclusin. Histologa del pncreas endocrino: Los islotes distribuidos por todo el pncreas humano constituyen el pncreas endocrino. Islote de Langerhans es un conglomerado esfrico ricamente vascularizado que contiene unas 3000 clulas. Cada islote est rodeado por fibras reticulares, que tambin entran en la sustancia del islote para encerrar a la red de capilares que lo riegan. El parnquima del islote est compuesto por 5 tipos de clulas (): ; ; gama; pp y G. estas no pueden distinguirse entre s mediante examen histolgico sistemtico, pero se dispone de procedimientos inmunocistoquimicos que permiten su reconocimiento. Las micrografas electrnicas ponen de manifiesto, las caractersticas que distinguen a diversas , en especial el tamao y electrn-densidad de sus grnulos. Las no manifiestan morfologas poco frecuentes sino que se parecen a las especializadas en la sntesis de protenas. : son el 70% de las del islote, estn localizadas en todo el mismo. Los grnulos miden 300nm de dimetro; granulos del centro denso rodeados por un halo electrolucido amplio. : son el 20% de las del islote, estn ubicadas en la periferia del islote. Los grnulos miden 250nm de dimetro; granulos de centro denso con un halo electrolucido estrecho. gama: ocupan el 5% de las del islote, estn diseminadas por todo el islote. Los grnulos miden 350nm de dimetro; grano electrolucido homogneo. G: son el 1% de las del islote, estn diseminadas por todo el islote. Los grnulos miden 300nm de dimetro. PP (F): son el 1% de las del islote, estn diseminadas por todo el islote. Los granulos miden 180nm de dimetro. Sntesis de la insulina: En el retculo endoplsmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formndose la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un nmero de molculas, constituyndo un grnulo. Por la accin de enzimas proteolticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y pptido C. Adicionalmente, existe captacin de zinc, formndose molculas de zinc-insulina. La progresin de los grnulos hacia la membrana plasmtica se hace a travs de microtbulos impulsados por filamentos ciliares contrctiles y gradientes de potencial electroqumico. Los grnulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monmeros, junto al pptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. Tambin existe una pequea secrecin de proinsulina (10% de la insulina).

Secrecion de la insulina: La glucosa, aminocidos (arginina y leucina), cetocidos y cidos grasos constituyen los estmulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentracin de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una protena - la calmomodulina - la que interacta con otras protenas como la protena kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la sntesis de miosina para formar los cilios contrctiles. El parasimptico la estimula y el simptico la inhibe. El efecto adrenrgico es complejo, pues la estimulacin de los 2 receptores inhibe la secrecin, mientras la estimulacin crnica de los receptores la incrementa. Las enterohormonas llamadas incretinas entre las que destaca el GLP-1 y el GIP. Luego de la ingestin de alimentos, estimulan la secrecin de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial. La clula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeos cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una secrecin insulnica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevacin mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicacin de las clulas beta. La respuesta de la insulina a secretagogos es bifsica: una fase precoz y rpida que dura 10 minutos y otra ms tarda, menos intensa y sostenida. La primera se debe a secrecin de grnulos preformados y la segunda, a biosntesis de novo.

INSULINA -Se sintetiza en forma de proinsulina y se almacena en vesculas junto a las enzimas encargadas de su conversin final en insulina. -Secrecin regulada por nutrientes, hormonas gastrointestinales y pancreticas y neurotransmisores. La glucosa, los aminocidos, cidos grasos y cuerpos cetnicos estimulan la liberacin de insulina. -Los receptores a2 inhiben la secrecin de insulina; los receptores 2 y la estimulacin vagal la favorecen. -La secrecin se produce en dos fases: primera fase rpida y breve; segunda fase lenta y ms duradera. -La glucosa penetra en las clulas gracias a un transporte activo. Una vez dentro de la clula, la glucosa es fosforilada y va a inducir una inhibicin dependiente de glucosa y ATP de un canal de K sensible a ATP. Con esta inhibicin se favorece la despolarizacin de las clulas ==> entra Ca2+ ==> activa fosfolipasas ==> se activan segundos mensajeros que favorecen la liberacin de Ca2+ desde depsitos intracelulares. DISTRIBUCION YDEGRADACION DE LA INSULINA -En ayuno el pncreas libera una pequea cantidad de insulina. Tras la ingesta de comida se produce un rpido aumento de insulina en sangre. -La Vm plasmtica de la insulina es de 5-6 min. -Sufre degradacin en hgado, rin y msculo. La insulina se filtra y reabsorbe en el rin. MECANISMO DE ACCION -Acciones celulares de la insulina: en hgado, msculo y tejido adiposo, activa sistemas de transporte y las enzimas que intervienen en la utilizacin y depsito intracelular de glucosa, aminocidos y cidos grasos e inhibe los procesos catablicos como la degradacin de glucgeno, lpidos y protenas. Es la hormona anablica por excelencia. -Receptor para insulina: con actividad tirosina-kinasa, media fosforilacin o defosforilacin de molculas de sealizacin.

-Regulacin del transporte de glucosa. El receptor de insulina se localiza en membrana, es un complejo glucoproteico integrado por dos unidades alfa y dos beta. Las primeras se orientan fuera de la celula y contienen el sitio de unin de la insulina, las segundas atraviesan la membrana y realizan funcin de tirosinocinasa. La unin de la insulina a las unidades alfa aumenta la fosforilacion de los receptores beta que tambin fosforilan otras unidades blanco. Los receptores ocupados por la insulina son internalizados, y cuando la insulina completa su degradacin estos se reciclan y reincorporan a la membrana. La insulina aumenta la captacin de glucosa por medio de la activacin del transportador de glucosa GLUT2 en hgado y GLUT 4 en musculo y grasa. Favorece la captacin de K, Ca+, nucleosidos y fosfato inorgnico en las clulas. En el hgado aumenta la utilizacin de glucosa (glucolisis), y la sntesis de glucgeno e inhibe la degradacin de glucgeno (glucogenolisis) y la formacin de glucosa a partir de acidos grasos y aminocidos (gluconeogenesis). La insulina tambin aumenta la sintesis de acidos grasos y triglicridos porque el metabolismo de glucosa produce glicerol. Ademas contrarresta las acciones lipoliticas de la adrenalina, hormona de crecimiento y glucagon al inhibir las acciones de estas hormonas sobre la adenilatociclasa. Adicionalmente la insulina estimula la proliferacin celular y crecimiento somatico y visceral mediante la activacin del complejo de sealizacin Ras y de varios facotres de transcripcin nucleares. http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/FG_T30%282 008%29.pdf LIBRO: Farmacologia Medica, Nicandro Mendoza Patio Glucemia: es el resultado entre el balance del proceso de entrada y salida de Glucosa en la sangre, el valor normal entre 0,8-1,15g/l. Los mecanismos: de entrada se realiza dos caminos, el exgeno que es la ingesta alimentaria y el endgeno que es la produccin de glucogenolisis y gluconeogenesis. La salido est determinada por la utilizacin de los tejidos y su almacenamiento en forma de glucgeno y triglicridos.

Cuando se supera el umbral renal de la reabsorcin de glucosa; esta se vierte a la orina (glucosuria) lo que provoca diuresis osmtica (poliuria) y deshidratacin, sed y aumento de la ingestin de lpidos (polidipsia).

ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA La autoinmunidad se define como una reaccin del sistema inmune contra componentes del organismo, causada por una prdida de tolerancia hacia las molculas propias. Este ataque es la causa de las enfermedades autoinmunitarias. Existe una respuesta inmune exagerada contra sustancias y tejidos que normalmente estn presentes en el cuerpo.

La destruccin de las clulas , productoras de insulina de los islotes de Langerhans, es la causa del fallo en la secrecin de insulina y de los sntomas clnicos de la enfermedad. Es un hecho demostrado que esta enfermedad es la consecuencia de una respuesta autoinmunitaria especfica contra las clulas . Provocada por inmunidad celular T. La tolerancia frente a los componentes propios es lo que nos protege de las enfermedades autoinmunes. Cuando las clulas T maduran en los rganos generativos como el timo, para que las clulas adquieran receptores (TCR) capaces de reconocer las CMH propias y para que no existan LB capaces de reconocer pptidos propios sobre CMH propias y generar una respuesta auto inmune, cuando esto ultimo ocurre los LT son eliminados fsicamente por el mecanismo de seleccin negativa. Existen adems controles secundarios en la periferia, llamados mecanismos de tolerancia perifrica, para suprimir las clulas que han escapado la seleccin primaria. En aos recientes se ha conocido que la tolerancia a los componentes propios no es absoluta. Dada la gran diversidad proteica de los agentes patgenos, un sistema inmune que ha sido desprovisto de todo su potencial autorreactivo, probablemente tampoco podra enfrentar ningn invasor. Loa linfocitos CD4 naive son activados por las CPA en dos direcciones: Tipo Th1 activan macrfagos para que destruyan la clula portadora de anfgeno. Tipo Th2 activan las clulas B que producen anticuerpos. El reconocimiento de los auto-antgenos por las clulas Th1 conduce a la destruccin del rgano, por lo cual la lesin autoinmune puede ser puntual destruyendo un solo tipo celular como son las clulas beta del pncreas. Hay factores que contribuyen a que un individuo sea susceptible de desarrollar la enfermedad como la predisposicin gentica y factores ambientales. METABOLISMOS: HIDRATOS DE CARBONO La insulina estimula los transportadores GLUT para la captacin de glucosa. Los GLUT 2 de las clulas del pncreas permiten el ingreso de glucosa en proporcin al nivel de glucemia, lo que regula la secrecin de insulina. ABSORCIN Solo los monosacridos son absorbidos por el intestino. La glucosa entra al enterocito por transporte activo secundario a travs de la protena SGLT1. En los tejidos la glucosa ingresa por las protenas GLUT. GLUT 1(GR) y GLUT 3 (Cerebro y nervios) transportan glucosa independientemente de la insulina y del nivel de glucemia. En los msculos cardaco y estriado se encuentran los GLUT 4 en vesculas en el interior de la clula, la insulina hace que estos sean atrados hacia la membrana plasmtica. Una vez all permiten el ingreso de glucosa.

GLUCONEOGNESIS Biosntesis de glucosa a partir de fuentes no glusdicas (Glicerol, Lactato). Requiere energa.

citosol del hgado y riones.

Ocurre en el

LPIDOS Los cidos grasos no necesitan transportadores, atraviesan la membrana por difusin simple OXIDACIN Oxidacin de los acidos grasos para producir Acetil-Coa. El nmero de Acetil-coa obtenidos es igual a la mitad del nmero de C del cido graso. CETOGNESIS Sntesis de cuerpos cetnicos a partir de Acetil-Coa. Ocurre en las mitocondrias de los hepatocitos. El Aceto-acetato, 3-OH-Butirato, Acetona son cuerpos cetnicos. Ocurre en las mitocondrias de los hepatocitos. Bajan el PH de la sangre, lo acidifican.

PROTENAS DESAMINACIN Proceso mediante el cual un aminocido pierde el grupo amino. Genera un cetocido y NH3. Los cetocidos pueden utilizarse para generar intermediarios del ciclo de Krebs.

VAS METABLICAS AUMENTADAS EN LA DIABETES

Correlacin fisiolgica de los sntomas de la Diabetes Mellitus tipo 1 La insulina es una de las hormonas anablicas del organismo, el dficit de esta conduce a un estado catablico, que afecta no solo al metabolismo de la glucosa, sino tambin al de las grasas y protenas. Al mismo tiempo siguen secretndose las hormonas de contrarregulacin como el glucagn. La asimilacin de glucosa por los tejidos muscular y adiposo disminuye o se vuelve nula. As, se interrumpe la formacin de depsitos de glucgeno en el hgado y en los msculos, adems de que la glucogenolisis agota las reservas existentes. La consecuencia es la hiperglucemia que excede la capacidad de reabsorcin renal, que es de 160 a 180mg/dl para la glucosa, ocasionando glucosuria, la cual induce una diuresis osmtica y, por tanto, poliuria, causando una prdida de agua y electrolitos. La prdida obligatoria de agua por el rin, combinada con la hiperosmolaridad secundaria a la hiperglucemia, tiende a producir una prdida de agua intracelular, estimulando los osmorreceptores del centro de la sed en el cerebro. As aparece la polidipsia, para compensar la falta de agua del organismo. El dficit de insulina hace que el anabolismo estimulado por esta se transforme en un catabolismo de las grasas y las protenas. Se produce protelisis, y el hgado moviliza los aminocidos gluconeognicos, utilizndolos para fabricar glucosa. El catabolismo de las protenas y las grasas favorece la aparicin de un equilibrio energtico negativo, que a su vez conduce a un aumento del apetito, conocido como polifagia. A pesar del mayor apetito, los efectos catablicos prevalecen, por lo que el paciente perder peso y presentar debilidad muscular. CONCLUSIN: Martin tiene una enfermedad autoinmune, diabetes tipo I, en la cul las clulas B del pncreas son atacadas por los linfocitos T debido a una respuesta inmune exacerbada. Las clulas B son las encargadas de secretar insulina, al ser atacadas su accin se ve alterada. Al no haber insulina la glucosa presente en la sangre no puede ingresar a los tejidos lo que provoca la hiperglucemia. Para compensar la falta de glucosa en las clulas el organismo comienza a degradar lpidos y protenas, lo que provoca la prdida de peso, debilidad muscular y polifagia. La hiperglucemia provoca que la capacidad de reabsorcin renal sea insuficiente, provocando la poliuria para compensar los niveles de glucosa en sangre. Al estar aumentada la poliuria se produce la polidipsia para reponer el agua prdida.