2011

Algoritmo pArA o trAtAmento do diAbetes tipo 2

AtuAlizAo 2011

posicionamento oficial sbd no 3 2011

Julho de 2011

ndice
-3PREFCIO -6MDULO 1 OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS - 7MDULO 2 DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES - 10 MDULO 3 ALGORITMO SBD 2011 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES - 14 MDULO 4 ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO NO DIABETES TIPO 2. - 17 MDULO 5 RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2 - 23MDULO 6 RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DE NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO PARA OS PRXIMOS DOIS ANOS - 25 MDULO 7 CONCEITOS BSICOS DE FARMACOECONOMIA APLICADA AO TRATAMENTO DO DIABETES

PREFCIO
A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada por instituies pblicas e privadas para se posicionar oficialmente quanto a vrios conceitos e recomendaes relativos a importantes aspectos da assistncia pessoa com diabetes na prtica clnica diria. Alm disso, mdicos especialistas e clnicos no especialistas tm uma urgente necessidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clnicas, recorrendo a orientaes da SBD sob a forma de atividades presenciais de atualizao, consensos e, mais recentemente, atravs de Posicionamentos Oficiais sobre os aspectos mais importantes relacionados boa prtica clnica na assistncia ao portador de diabetes. Os Posicionamentos Oficiais SBD-2011 tero por objetivo divulgar os pareceres oficiais da SBD em relao a aspectos preventivos, diagnsticos e teraputicos do diabetes e das doenas comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante o de propiciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos Oficiais da SBD, como mais uma prestao de servios que visa atualizar continuamente os mdicos e os gestores de servios de ateno ao portador de diabetes. So Paulo, julho de 2011.

dr. sAulo CAVAlCAnti

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes.

Coordenao Editorial:

dr. Augusto pimazoni netto

CRM-SP 11.970 Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Centro Integrado de Hipertenso e Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim e Hipertenso da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP. Coordenador do Projeto de Posicionamentos Oficiais da Sociedade Brasileira de Diabetes.
Editores Mdicos:

drA. AdriAnA CostA e Forti

CRM-CE 1.659 Doutora pela Universidade Federal de So Paulo e Professora Adjunta da Universidade Federal do Cear.

dr. Antonio CArlos pires

CRM-SP 27.611 Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de So Jos do Rio Preto.

dr. bernArdo leo WAJCHenberg

CRM-SP 2.471 Professor Emrito de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.

dr. Jorge luis gross

CRM-RS 04.731 Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Chefe do Servio de Endocrinologia do Hospital das Clnicas de Porto Alegre.

drA. luCiAnA bAHiA

CRM-RJ 52-52723/7 Mestre em Endocrinologia e Metabologia e Doutora em Biocincias pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

dr. milton C. Foss

CRM-SP 15.741 Professor Titular de Clnica Mdica (Endocrinologia e Metabologia) da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo - USP.

dr. Antonio CArlos lerrio

CRM-SP 13.821 Professor Livre Docente de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdico Assistente do Ncleo de Diabetes do InCor-HCUSP.

dr. bAlduino tsCHiedel

CRM-RS 07.953 Mdico Endocrinologista Mestre em Gentica Vice-Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes Diretor-Presidente do Instituto da Criana com Diabetes RS.

dr. domingos mAlerbi

CRM-SP 22.199 Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo USP.

dr. Jos egidio pAulo de oliVeirA

CRM-RJ 52-16765/1 Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro e Chefe do Servio de Diabetes e Nutrologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da UFRJ.

dr. mArCos tAmbAsCiA

CRM-SP 18.198 Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da UNICAMP.

dr. ruY lYrA

CRM-PE 8.271 Doutor pela Universidade Federal de Pernambuco. Professor de Endocrinologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade de Pernambuco.

mdulo 1
obJetiVos e limitAes dAs diretrizes e Consensos mdiCos
Ao contrrio do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidncias (MBE) no se restringe apenas a conceitos derivados de grandes estudos clnicos da literatura internacional. Estes so apenas componentes importantes de uma concepo muito mais ampla de MBE que tambm leva em considerao a experincia pessoal do mdico e as preferncias individuais dos pacientes para a elaborao de condutas teraputicas mais personalizadas e com maior probabilidade de sucesso. A figura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as decises clnicas baseadas em evidncia resultam da combinao harmnica entre seus trs componentes bsicos.

Evidncias de pesquisas

Decises clnicas baseadas em evidncia Experincia clnica Preferncias de paciente

Fonte: Evidence Based Clinical Practice. John P Geyman et al Butterworth Heinemann, 2000.

Como decorrncia dessa moderna concepo da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamentos oficiais das entidades mdicas devem ser observados por essa mesma tica racional, ou seja, devem ser encarados apenas e to somente como abordagens de orientao geral e no como bblias de condutas mdicas que devam ser obrigatoriamente seguidas para todos os pacientes, independentemente de suas caractersticas e preferncias individuais e sem considerar os aspectos culturais, econmicos e sociais das comunidades onde vivem. Na prtica, poucos mdicos dependem de diretrizes e algoritmos de tratamento para suas decises teraputicas. Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados em consonncia com abordagens mais especficas que incluem educao do paciente, probabilidade de aderncia, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1
6

mdulo 2
diAgnstiCo do pr-diAbetes diAgnstiCo e preVeno do diAbetes
Os critrios diagnsticos para diabetes esto resumidos na tabela 1:

tabela 1

Critrios diAgnstiCos pArA o diAbetes

Comentrios
O teste deve ser realizado atravs de mtodo rastrevel ao mtodo do DCCT e devidamente certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) (http://www.ngsp.org). O perodo de jejum deve ser definido como ausncia de ingesto calrica por pelo menos 8 horas.

Critrios A1C 6,5% = ou =

glicemia de jejum 126 mg/dl = ou =

glicemia 2 hs aps sobrecarga com 75 g de glicose: 200 mg/dl = ou = glicemia ao acaso 200 mg/dl

Em teste oral de tolerncia glicose. Esse teste dever ser conduzido com a ingesto de uma sobrecarga de 75 g de glicose anidra, dissolvida em gua, em todos os indivduos com glicemia de jejum entre 100 mg/dL e 125 mg/dL.

Em pacientes com sintomas clssicos de hiperglicemia, ou em crise hiperglicmica.

Importante: a positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos confirma o diagnstico de diabetes. Na ausncia de hiperglicemia comprovada, os resultados devem ser confirmados com a repetio dos testes. Fonte: American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl 1):S11-S61.

Os critrios para caracterizao laboratorial de pr-diabetes esto resumidos na tabela 2. Essa condio clnica encaixa-se, modernamente, sob o ttulo de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as condies anteriormente denominadas glicemia de jejum alterada e tolerncia diminuda glicose.

tabela 2

Critrios diAgnstiCos pArA o pr-diAbetes ou risCo AumentAdo de diAbetes

Comentrios

Critrios glicemia de jejum entre 100-125 mg/dl = ou = glicemia 2 hs aps sobrecarga com 75 g de glicose: de 140-199 mg/dl = ou = A1C entre 5,7% e 6,4%

Condio anteriormente denominada glicemia de jejum alterada.

Em teste oral de tolerncia glicose. Condio anteriormente denominada tolerncia diminuda glicose.

De acordo com recomendao recente para o uso da A1C no diagnstico do diabetes e do pr-diabetes.

Importante: a positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos confirma o diagnstico de prdiabetes. Fonte: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2011. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 1):S11-S61.

As modificaes positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na preveno do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hbitos de vida mais saudveis (dieta balanceada, rica em fibras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada atividade fsica de, pelo menos, 150 minutos semanais) so capazes - em indivduos pr-diabticos - de reduzir seu risco de diabetes mellitus em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a preveno do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em pessoas com tolerncia diminuda glicose.2 Estudos tambm demonstraram a eficcia da acarbose e da metformina na preveno do DM2. Mais recentemente, em maro de 2011, foram anunciados os resultados do estudo sobre o potencial da pioglitazona para a preveno do diabetes em indivduos com intolerncia diminuda glicose. Em comparao com o placebo, a pioglitazona reduziu o risco de converso da tolerncia diminuda glicose para DM2 em 72%, embora tambm promovesse edema e ganho de peso.3

diante dessas consideraes, recomenda-se: O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, atravs de interveno em portadores de pr-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, tais como modificao dos hbitos alimentares, perda ponderal (reduo de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como atividade fsica moderada (por exemplo, caminhadas), pelo menos, 150 minutos por semana. Alm das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicao prioritria, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que no apresentem contraindicaes para tais medicamentos.

mdulo 3
Algoritmo sbd 2011 pArA o trAtAmento do diAbetes
Metas laboratoriais para a caracterizao do bom controle glicmico Antes de elaborar a proposta para o novo algoritmo, a SBD revisou suas recomendaes sobre as metas laboratoriais para caracterizao do bom controle e da adequao do tratamento do diabetes tipo 2. Para tornar as metas laboratoriais mais realistas e mais aplicveis realidade da prtica clnica, a SBD resolveu definir os nveis desejveis e os nveis tolerveis das metas laboratoriais consideradas na avaliao do controle glicmico e da adequao da conduta teraputica. A meta desejvel de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausncia de gravidez continua sendo <7,0%. Com relao aos nveis tolerveis para as metas laboratoriais, estes foram definidos com base nas recomendaes contidas nas referncias bibliogrficas mencionadas na tabela 3. importante ressaltar que as metas recomendadas para o valor da A1C variam conforme a idade, as condies clnicas e o risco de hipoglicemia, com uma tolerncia maior para crianas e idosos e uma meta bem mais rgida para o diabetes gestacional. Da mesma forma, a meta de glicemia de jejum fica estabelecida em <100 mg/dL, sem qualquer nvel de tolerncia extra, ao contrrio das glicemias pr e ps-prandiais que apresentam nveis aceitveis de tolerncia.

tabela 3

metAs lAborAtoriAis pArA o trAtAmento do dm2

metas laboratoriais Metas teraputicas
<7% em adultos.

parmetro

nveis tolerveis
As metas devem ser individualizadas de acordo com: Durao do diabetes. Idade/expectativa de vida. Comorbidades. Doena cardiovascular. Complicaes microvasculares. Hipoglicemia no percebida. At 130 mg/dL. At 160 mg/dL.

Hemoglobina glicada (A1C).

<8% em idosos. <8,5% de 0 a 6 anos. <8% de 6 a 12 anos. <7,5% de 13 a 19. <6,0 na gravidez.

Glicemia de jejum Glicemia pr-prandial Glicemia ps-prandial

<100 mg/dL. <110 mg/dL. <140 mg/dL.

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Adaptado de: 1. Grupo Interdisciplinar de Padronizao da Hemoglobina Glicada A1C. Atualizao sobre Hemoglobina Glicada (A1C) para Avaliao do Controle Glicmico e para o Diagnstico do Diabetes: Aspectos Clnicos e Laboratoriais. Posicionamento Oficial 3a Edio. SBD SBEM SBPC/ML FENAD, janeiro de 2009. 2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2011. Diabetes Care 34(Suppl 1):S11-S61, 2011.

 Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2 O formato de apresentao da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referncias fundamentais as recomendaes da Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic e tambm da American Association of Clinical Endocrinologists, entre outras, cujas referncias completas so mencionadas ao final da tabela 4.

tabela 4

Algoritmo pArA o trAtAmento do diAbetes tipo 2 AtuAlizAo 2011

etApA 1: CondutA iniCiAl ConForme A Condio ClniCA AtuAl

Manifestaes leves

Manifestaes moderadas

Manifestaes severas

Hospitalizao se glicemia >300 mg/dL.

Glicemia <200 mg/dL. + Sintomas leves ou ausentes. + Ausncia de outras doenas agudas concomitantes.

Qualquer glicemia entre 200 e 300 mg/dL. + Ausncia de critrios para manifestao leve ou grave.

Qualquer glicemia acima de 300 mg/dL. = ou = Perda significante de peso. = ou = Sintomas graves e significantes. = ou = Presena de cetonria.

Nas seguintes condies: Cetoacidose diabtica e estado hiperosmolar. = ou = Doena grave intercorrente ou comorbidade.

Modificaes de estilo de vida + metformina (500 mg/ dia, intensificando at 2.000 mg/dia). Se no atingir A1C <7% em 4 a 6 semanas.

Modificaes de estilo de vida + metformina (500 mg/dia, intensificando at 2.000 mg/dia) + outros antidiabticos orais.

Iniciar insulinoterapia imediatamente.

Reavaliar condio clnica para eventual reintroduo de terapia oral aps o controle adequado da glicemia.

Iniciar a terapia de acordo com as recomendaes do algoritmo e conforme o controle glicmico obtido aps a alta.

Considerar eventualmente o incio do tratamento com terapia combinada com metformina + drogas que atuam na glicemia psprandial (acarbose, glinidas ou gliptinas).

Critrios pArA inCluso de segundo Ado

11

etApA 2: AdiCionAr ou modiFiCAr segundo Agente ConForme nVel de A1C(*)

7- 8,5% Sulfonilureia. Inibidores da DPP-4. Pioglitazona. Glinidas (predomnio de hiperglicemia ps-prandial). Acarbose (predomnio de hiperglicemia psprandial). Exenatida ou liraglutida (sobrepeso ou obesidade). 8,5-10% Sulfonilureia. Inibidores da DPP-4. Pioglitazona. Insulina basal ao deitar. Exenatida ou liraglutida (sobrepeso ou obesidade). >10% Insulinoterapia. Insulina basal + insulina prandial. Com ou sem: Metformina. Sulfonilureia. Inibidores da DPP-4.

(*) Para selecionar o segundo agente, sugerimos consultar os perfis teraputicos dos frmacos na tabela 7 do Mdulo 5. MONITORAO E AJUSTES NO TRATAMENTO APS 2 MESES COM DOSES MXIMAS EFETIVAS PARA ATINGIR AS METAS: A1C <7%, GLICEMIA DE JEJUM <100 mg/dL OU GLICEMIA PS-PRANDIAL (2 HORAS) <140 mg/dL

etApA 3: AdiCionAr um terCeiro Agente orAl ou intensiFiCAr o trAtAmento insulniCo

Adicionar um terceiro ADO com diferente mecanismo de ao. Se em 2 meses no atingir as metas de A1C <7%, glicemia de jejum <100 mg/dL ou glicemia ps-prandial (2 horas) <140 mg/dL, iniciar insulinizao.

Intensificar a insulinizao at atingir as metas de A1C <7%, glicemia de jejum <100 mg/dL ou glicemia ps-prandial (2 horas) <140 mg/dL.

ORIENTAES E COMENTRIOS ADICIONAIS 1. Como qualquer outra Diretriz, esse Algoritmo contm recomendaes gerais sobre as opes teraputicas mais indicadas para cada situao clnica. A escolha do melhor esquema teraputico dever ser feita com base no juzo mdico, nas opes do paciente e nos custos de tratamento com as respectivas drogas. 2. Para informaes sobre o potencial de reduo de A1C dos diferentes frmacos, consultar a tabela 6, no Mdulo 5. 3. Para informaes resumidas sobre o perfil teraputico e de segurana de uso dos diferentes frmacos, consultar a tabela 7, no Mdulo 5. ESQUEMA OPCIONAL PARA A TERAPIA INICIAL DA ETAPA 1 DESTE ALGORITMO Muito embora no haja consenso entre os especialistas, existem evidncias clnicas que suportam uma abordagem farmacolgica mais intensiva, caracterizada pela implementao de uma terapia medicamentosa dupla, to logo seja confirmado o diagnstico do diabetes. A metformina continuaria sendo o componente essencial da terapia dupla, juntamente com um segundo frmaco cuja escolha dependeria das condies mdico-econmico-sociais de cada paciente. 12

Algoritmo desenvolvido com base nas seguintes referncias bibliogrficas: Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic. Clinical Guideline for Pharmacological Management of Type 2 Diabetes, 2010. Disponvel em: http://www.joslin.org/bin_from_cms/Pharma_guideline_11._10.pdf. Acesso em: 04 de maio de 2011. Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic. Clinical Guideline for Adults with Diabetes 2010. Disponvel em: HTTP:// www.joslin.org/bin_from_cms/Adult_guidelines_-edit_7_2_10.pdf. Acesso em: 04 de maio de 2011. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for Clinical Practice for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan. Endocr Pract 17(Suppl 2):1-53, March/April 2011. Disponvel em: http://alt.aace.com/pub/pdf/guidelines/DMGuidelinesCCP.pdf. Acesso em: 04 de maio de 2011. Canadian Diabetes Association. 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Canadian Journal of Diabetes 32 (Suppl 1):S1-S201, 2008. Disponvel em: http://www. diabetes.ca/files/cpg2008/cpg-2008.pdf. Acesso em: 04 de maio de 2011.

Em relao incluso de um terceiro agente antidiabtico na sequncia de tratamentos propostos pelos diversos algoritmos, Jorge Gross e colaboradores publicaram recentemente, em maio de 2011, os resultados de uma metanlise onde avaliaram a eficcia de diversos frmacos anti-hiperglicmicos em pacientes com DM2 no controlados com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluram que no houve benefcios diferenciais entre as diversas opes farmacolgicas, quando utilizadas como terceiro agente no tratamento de pacientes com DM2 j tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a ateno que a opo mais apropriada na escolha do terceiro frmaco dependeria das caractersticas clnicas de cada paciente.4

13

mdulo 4
orientAo terAputiCA pArA insulinizAo no diAbetes tipo 2.
Quando a combinao de drogas orais com ou sem agonistas de GLP1 no for eficaz, deve-se iniciar de forma oportuna a insulinoterapia, obedecendo a um processo de reposio de forma progressiva com base na evoluo dos resultados de A1C.5,6 Na prtica, a insulinoterapia est indicada quando no se consegue metas laboratoriais adequadas com agentes orais e/ou agonistas de GLP1 e tambm, com hiperglicemia sintomtica, fundamentalmente o emagrecimento. A insulinoterapia no DM2 deve ser intensificada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adeso e evitar fenmenos hipoglicmicos que no incio pode ser uma barreira para alcanar o bom controle metablico. Na verdade, a insulinoterapia oportuna pode ser necessria a qualquer tempo durante a evoluo natural do DM2, sempre que se constatar um descontrole glicmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condies clnicas j requerem o tratamento insulnico desde o diagnstico, como mostra a figura 2.

Figura 2 Esquema didtico. A insulinizao pode ser necessria a qualquer momento durante a evoluo do DM2. Algumas condies clnicas exigem insulinoterapia imediata
Emagrecimento rpido e inexplicado. Hiperglicemia grave + cetonemia/cetonria. Doena renal ou heptica. Gravidez. Infeco. Cirurgia. Ps-IAM ou AVC.

INEFICCIA DA TERAPIA NO FARMACOLGICA

1 Agente oral

2 Agentes orais

3 Agentes orais

UTILIZAO DA INSULINOTERAPIA OPORTUNA

Elaborado pelos autores.

Etapas no processo de insulinizao no DM2 De uma forma didtica, o processo de insulinizao pode ser resumido na seguinte sequncia de etapas:
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tabela 5 resumo de etApAs e opes pArA trAtAmento insulniCo no dm2

Efeitos da insulina

Insulina humana NPH Variaes glicmicas ps-prandiais

ETAPA 1 Dose nica de insulina humana NPH ou de anlogos de insulina de longa durao (glargina ou detemir) ao deitar, associada a agentes orais. A dose noturna de insulina visa reduzir a produo heptica de glicose e, assim, melhorar a glicemia.

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Efeitos da insulina

Apidra, lispro, asparte ou regular Insulina humana NPH Variaes glicmicas ps-prandiais

ETAPA 2 Caso persista a hiperglicemia ps-prandial, utilizase o esquema basal-plus que consiste numa aplicao de insulina de durao longa ou intermediria, associada a uma dose de insulina ou anlogo de curta durao na principal refeio do dia.

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Apidra, lispro, asparte ou regular Insulina humana NPH

ETAPA 3 Quando a hiperglicemia ps-prandial ocorre aps mais de uma refeio, o esquema basal-plus deve ser ampliado para incluir uma segunda dose de insulina ou anlogo de curta durao.

Efeitos da insulina

Variaes glicmicas ps-prandiais

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Efeitos da insulina

Apidra, lispro, asparte ou regular Insulina humana NPH Variaes glicmicas ps-prandiais

ETAPA 4 No havendo resposta adequada para os esquemas acima, recomenda-se a insulinizao plena, com duas doses de insulina humana NPH, associadas a trs doses de insulina ou de anlogo de curta durao.7,8

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Efeitos da insulina

Insulina humana NPH Variaes glicmicas ps-prandiais

OPO 1 Um esquema opcional que tem proporcionado bons resultados em muitos casos compem-se de trs doses de insulina humana NPH com o objetivo de oferecer uma cobertura mais regular de insulina durante as 24 horas do dia.9,10

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OPO 2
Efeitos da insulina
Insulina humana NPH Variaes glicmicas ps-prandiais

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O uso de anlogos de insulina de longa durao como a glargina em dose nica diria ou a detemir em uma ou duas doses dirias podem proporcionar nveis adequados de insulina basal durante as 24 horas do dia. A cobertura prandial pode ser proporcionada por doses de insulina ou anlogos de curta durao.

Resumo didtico elaborado pelos autores.

Ainda, como opo para a insulinoterapia basal/bolus no DM2, h a classe das chamadas insulinas em pr-misturas. O anlogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada com protamina resulta em uma formulao de ao prolongada denominada de Neutral Protamine Lispro (NPL). Esse composto, quando misturado com a lispro no cristalizada em propores de 25% lispro e 75% NPL resulta na Humalog Mix25. De sntese semelhante, mas em proporo diferente temos tambm a Humalog Mix50. Outro anlogo de insulina humana disponvel a associao de 30% de asparte solvel com 70% de asparte ligado protamina, conhecido comercialmente como NovoMix30. Esses anlogos devem ser indicados em 2 ou 3 aplicaes dirias antes das principais refeies. Devido as suas caractersticas qumicas, na prtica, podem limitar a flexibilidade de ajustes individuais de doses. Em resumo, importante enfatizar que a melhor estratgia de reposio de insulina no diabetes tipo 2 est embasada na experincia do clnico ou do especialista, no estgio evolutivo da reserva funcional das clulas b e na adeso do paciente s orientaes educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, basal/plus ou basal/ bolus deve sempre estar subordinado a anlise de resultados de automonitorizao diria para proporcionar bom controle metablico e reduo de risco de complicaes micro e macrovasculares. Uma representao grfica dos perfis de ao das insulinas e anlogos de curta e de longa durao, assim como uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ao encontram-se na figura 3 e na tabela 10 do Mdulo 5.
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mdulo 5
resumo do perFil terAputiCo dos FrmACos utilizAdos no trAtAmento do diAbetes tipo 2
Eccia comparativa e potencial de reduo de A1C das diferentes intervenes teraputicas As diferentes intervenes teraputicas apresentam diferentes nveis de eficcia comparativa e de potencial de reduo da A1C. Estes fatos precisam ser levados em considerao no momento de se definir a melhor estratgia teraputica para cada paciente. (tabela 6)

tabela 6 eFiCCiA CompArAtiVA dAs interVenes terAputiCAs pArA A reduo dos nVeis de A1C
Estratgia/Frmaco Reduo do peso e aumento da atividade fsica Metformina Insulina em terapia adicional Sulfonilureia Glitazonas Agonistas do GLP1 Inibidores da DPP-4 Inibidores da alfa-glicosidase Glinidas Reduo esperada na A1C (%) 1,0 2,0 1,0 2,0 1,5 3,5 1,0 2,0 0,5 1,4 0,5 1,0 0,5 0,8 0,5 0,8 0,5 1,5

Fonte: Nathan DM et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care. 2009;32:193-203.

Resumo dos pers teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2 As principais caractersticas dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento do DM2 esto resumidas na tabela 7.

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tabela 7 opes FArmAColgiCAs pArA o trAtAmento orAl do dm2

FRMACO Acarbose (Aglucose). PERFIL E MECANISMO DE AO Retarda a absoro intestinal de glicose. Baixo potencial de reduo da A1C (0,5 0,8%). Intolerncia gastrintestinal. Eficcia associada ao uso pr-prandial para preveno da hiperglicemia ps-prandial. Reduz primariamente a produo heptica de glicose e combate a resistncia insulina. Alto potencial de reduo da A1C (2%). Intolerncia gastrintestinal. No causa hipoglicemia. Pode promover discreta perda de peso. Contraindicada na disfuno renal, heptica, pulmonar ou cardaca, bem como no pr e no psoperatrio e em pacientes submetidos a exames de imagem com contraste. Combate primariamente a resistncia insulina e reduz a produo heptica de glicose. Aumenta a sensibilidade do msculo, tecido gorduroso e fgado insulina. Potencial intermedirio de reduo de A1C (0,5 1,4%). Pode promover reteno hdrica e ganho de peso, aumentando o risco de insuficincia cardaca. Tambm pode aumentar o risco de fraturas. Promove reduo do risco cardiovascular. A Frana e a Alemanha suspenderam preventivamente a comercializao da pioglitazona para avaliar a suspeita de um possvel aumento de risco do cncer de bexiga. A FDA ainda no sugeriu aes preventivas mais drsticas. Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas beta do pncreas, com durao de ao de mdia a prolongada (8-24 horas). teis para o controle da glicemia de jejum e da glicemia de 24 horas. Alto potencial de reduo de A1C (2%). Podem causar hipoglicemia. Clorpropamida e glibenclamida apresentam maior risco de hipoglicemia. Uma alegada ao deletria em clulas beta humanas ainda no est estabelecida. Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas beta do pncreas, com durao rpida de ao (1-3 horas). teis para o controle da hiperglicemia ps-prandial. Potencial intermedirio de reduo de A1C (1,0 1,5%). Podem promover aumento de peso e hipoglicemia. A repaglinida mais potente que a nateglinida.

Metformina (Glifage, outros).

Pioglitazona (Actos, Piotaz e Pioglit).

Sulfonilureias: - Glimepirida (Amaryl). - Glibenclamida (Daonil). - Clorpropamida (Diabinese). - Gliclazida (Diamicron MR). - Outros.

Glinidas: - Repaglinida (Novonorm, Prandin, Posprand). - Nateglinida (Starlix).

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 Incretinomimticos e inibidores da DPP-4: - Exenatida (Byetta). - Liraglutida (Victoza). - Vildagliptina (Galvus). - Sitagliptina (Januvia). - Saxagliptina (Onglyza). - Linagliptina (Trayenta).

Esta uma nova classe teraputica para o tratamento do diabetes, cujo mecanismo inclui o estmulo das clulas beta para aumentar a sntese de insulina e a ao nas clulas alfa do pncreas reduzindo a produo de glucagon. O glucagon tem efeito de aumentar a glicemia. Potencial mdio de reduo da A1C (0,5 0,8%, dependendo do valor basal de A1C). No causam hipoglicemia. Intolerncia gastrointestinal. Os incretinomimticos so injetveis e os inibidores da DPP-4 so para uso oral.

Importante: esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

Combinaes xas de antidiabticos orais Em funo de sua praticidade e de seus preos comparativamente mais reduzidos, as terapias de combinaes fixas para o tratamento do diabetes esto sendo disponibilizadas com grande frequncia. Existem vrias apresentaes de tratamento combinado com dois agentes orais numa mesma embalagem. Os dois princpios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os comprimidos em separado, (tabela 8) ou ento, em um nico comprimido contendo ambos os princpios ativos na mesma formulao. (tabela 9)

tabela 8 relAo pArCiAl dos AntidiAbtiCos orAis em terApiA de CombinAo: duAs substnCiAs em Comprimidos sepArAdos
Classes teraputicas Denominao qumica Denominao comercial Mecanismo de ao e dosagem

sulfonilureia + biguanida

glimepirida + metformina

Amaryl Flex

Secretagogo de insulina de longa durao (glimepirida) + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: glimepirida comprimidos com 1 e 2 mg + metformina comprimidos com 500 mg. Secretagogo de insulina de curta durao (nateglinida) + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: nateglinida comprimidos com 120 mg + metformina comprimidos com 500 mg e 850 mg.

glinida + biguanida

nateglinida + metformina

Starform Novartis

Importante: esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial. 19

tabela 9 relAo pArCiAl dos AntidiAbtiCos orAis em terApiA de CombinAo: duAs substnCiAs em um niCo Comprimido
Classes teraputicas Denominao qumica Denominao comercial Mecanismo de ao e dosagem.

sulfonilureia + biguanida

glimepirida + metformina

Secretagogo de insulina de longa durao (glimepirida) + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Meritor Dosagem: glimepirida comprimidos com 2 e 4 mg + metformina comprimidos com 1.000 mg. Sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina) + secretagogo de insulina de longa durao (glibenclamida). Dosagem: 250 mg de metformina + 1,25 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 2,5 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 5 mg de glibenclamida. Inibidor da enzima DPP-4 + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: 50 mg de sitagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina. Inibidor da enzima DPP-4 + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

sulfonilureia + biguanida

glibenclamida + metformina

Glucovance

incretinomimtico + metformina incretinomimtico + metformina

sitagliptina + metformina

Janumet

vildagliptina + metformina

Galvus Met

Importante: esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

Pers de ao das insulinas humanas e dos anlogos de insulina humana Basicamente, existem quatro modalidades de apresentaes comerciais de insulina no mercado brasileiro: 1) insulinas humanas em monoterapia; 2) Insulinas humanas em pr-mistura; 3) anlogos de insulina humana em monoterapia; 4) anlogos bifsicos de insulina humana. A figura 3 mostra a representao grfica esquemtica dos perfis de ao das diversas preparaes insulnicas disponveis.
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Figura 3 Pers de ao das diferentes insulinas e anlogos de insulina

Lispro, asparte glulisina Efeito glicmico relativo Regular NPH Detemir

Glargina

12 Horas

24

McMahon GT, et al. Intention to Treat Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med. 2007;357(17):1759-61. Disponvel em: http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/17/1759.

A tabela 10 resume as principais caractersticas dos perfis de ao das preparaes insulnicas disponveis.

tabela 10 propriedAdes FArmACoCintiCAs dAs insulinAs e Anlogos

INSULINA INCIO DE AO PICO DE AO DURAO DO EFEITO TERAPUTICO

Longa durao Glargina (Lantus ) Detemir (Levemir)

NPH Regular Asparte (Novorapid) Lispro (Humalog) Glulisina (Apidra)

No apresenta 6-8 hs Ao intermediria 2-4 hs 4-10 hs Ao rpida 0,5-1 h 2-3 hs Ao ultrarrpida 5-15 min 0,5-2 hs 5-15 min 0,5-2 hs 5-15 min 0,5-2 hs

2-4 hs 1-3 hs

20-24 hs 18-22 hs 10-18hs 5-8 hs 3-5 hs 3-5 hs 3-5 hs

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Pr-misturas 70% NPH/30% regular 75% NPL/25% lispro 50% NPL/50% lispro 70% NPA/30% asparte 0,5-1 h 5-15 min 5-15 min 5-15 min 3-12 hs (duplo) 1-4 hs (duplo) 1-4 hs (duplo) 1-4 hs (duplo) 10-16 hs 10-16 hs 10-16 hs 10-16 hs

NPH = protamina neutra hagedorn; NPL = protamina neutra lispro; NPA = protamina neutra asparte Fonte: Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month. 2010;56:148-162.

Os anlogos bifsicos de insulina apresentam um componente insulnico de ao prolongada, em formulao combinada com outro componente insulnico de ao ultrarrpida, como mostra a tabela 11.

tabela 11 prepArAes biFsiCAs de insulinA e de Anlogos de insulinAs

Insulina NPH + regular Insulina asparte protamina (70%) + insulina asparte (30%) Humulin 70/30 Pr-mistura com 70% de insulina humana NPH + 30% de insulina humana regular. Pr-mistura com 70% de insulina asparte de ao prolongada (at 24 horas) + 30% de insulina asparte ultrarrpida de liberao imediata e de curta durao (4-6 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial. Pr-mistura com 75% de insulina neutra protamina lispro de ao prolongada (at 24 horas) + 25% de insulina lispro de liberao imediata e de curta durao (4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial. Pr-mistura com 50% de insulina neutra protamina lispro de ao prolongada (at 24 horas) + 50% de insulina lispro de liberao imediata e de curta durao (4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial.

NovoMix 70/30

Insulina neutra protamina lispro (75%) + insulina lispro (25%)

HumalogMix 25

Insulina neutra protamina lispro (50%) + insulina lispro (50%)

HumalogMix 50

Importante: esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especfica para nenhuma marca comercial.

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mdulo 6
resumo do perFil terAputiCo de noVos FrmACos Com lAnAmento no brAsil preVisto pArA os prXimos dois Anos
A evoluo das opes teraputicas em diabetes bastante rpida, com um volume razovel de novos lanamentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento oficial que trate de algoritmo para tratamento do diabetes tem que ser revisto pelo menos a cada dois anos, o que significa que a SBD dever lanar um novo algoritmo no incio de 2013. Ressalte-se que, neste mdulo, no vamos abordar todos os frmacos previstos para lanamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lanamentos previstos para at dezembro de 2012. (tabela 12) tabela 12 - noVos FrmACos Com lAnAmento preVisto no brAsil At dezembro de 2012
DENOMINAO QUMICA Dapagliflozina MARCA COMERCIAL (LABORATRIO) Ainda no definida no Brasil (AstraZeneca/ BMS). RESUMO DO MECANISMO DE AO

A dapagliflozina um inibidor potente e seletivo da protena SGLT-2, localizada apenas no rim, onde a glicose normalmente reabsorvida da urina ao mesmo tempo em que os produtos de resduos so filtrados. Os pacientes com DM2 continuam a reabsorver glicose da urina, mesmo que este processo contribua para um aumento da glicemia. A dapagliflozina apresenta um novo mecanismo de ao que bloqueia a reabsoro de glicose da urina em pacientes com DM2. A inibio da atividade da SGLT-2 diminui a reabsoro da glicose pelos rins ajudando a melhorar o controle glicmico em pacientes com DM2. A exenatida um peptdeo de 39 aminocidos, cuja sequncia sobrepe parcialmente a sequncia do GLP-1 humano. um agonista do receptor de GLP-1 que estimula a sntese e secreo de insulina, de forma dependente de glicose e que restaura a secreo de insulina de primeira fase, suprime a secreo inapropriadamente alta de glucagon ps-prandial e retarda o esvaziamento gstrico. A exenatida j comercializada para uso subcutneo 2 vezes ao dia e haver, em breve, formulao de liberao prolongada, para uso uma vez por semana. Ser indicado para diabticos tipo 2 em associao com antidiabticos orais.

Exenatida semanal

Ainda no definida no Brasil (Lilly).

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Saxagliptina + metformina XR

Ainda no definida no Brasil (AstraZeneca/ BMS).

Combinao fixa de saxagliptina e metformina de liberao prolongada em um nico comprimido para uso em dose nica diria. Essa associao combina os efeitos de um inibidor da DPP-4 com os da metformina em formulao farmacutica nica.

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mdulo 7
ConCeitos bsiCos de FArmACoeConomiA ApliCAdA Ao trAtAmento do diAbetes

A farmacoeconomia pode ser definida como a descrio, a anlise e a comparao dos custos e das consequncias das terapias medicamentosas para pacientes, sistemas de sade e a sociedade, com o objetivo de identificar frmacos cujas caractersticas possam conciliar as necessidades teraputicas com as possibilidades de custeio. Os tipos de anlises farmacoeconmicas para auxlio na tomada de deciso esto descritos na tabela 13. Em todas as anlises o numerador representa a quantidade de recursos envolvidos com o tratamento (custos diretos e indiretos) e o denominador uma medida do benefcio que define o tipo de anlise. A anlise de custo-efetividade (ACE) mensura o custo em unidades monetrias dividido por uma unidade no monetria, chamada unidade natural (por exemplo: nmero de mortes evitadas, nmero de amputaes evitadas). A ACE a modalidade mais utilizada nas anlises econmicas em sade e a melhor opo quando comparamos dois ou mais tratamentos medicamentosos para um mesmo desfecho em sade. Uma interveno em sade dita custo-efetiva quando produz um benefcio clnico justificvel para seu custo. A determinao de quanto a efetividade adicional justifica o custo extra tomada pela sociedade e depende de valores sociais e da disponibilidade de recursos. Os custos do tratamento do diabetes so substanciais e esto em franco crescimento. O envelhecimento da populao brasileira, o aumento na prevalncia da doena, o aumento dos custos da sade e a incorporao acrtica de novas tecnologias diagnsticas e teraputicas so os fatores que contribuem significativamente para o aumento dos custos. As consequncias do diabetes para os sistemas de sade, considerando-se, to somente, seus aspectos clnicos e econmicos, refletem apenas uma frao dos prejuzos causados aos indivduos, suas famlias e sociedade. Alm dos custos diretos da doena, devem ser observados os custos indiretos, tais como: morte prematura, incapacidade, absentesmo com diminuio da produtividade, aposentadorias precoces e desemprego.

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tabela 13 mtodos eConmiCos pArA Anlise de interVenes em sAde

MTODO CUSTOS MONETRIOS BENEFCIOS MONETRIOS E DE SADE Valor monetrio atribudo a um benefcio de sade. EXEMPLO EM DIABETES

ANLISE DE CUSTOBENEFCIO

Custos diretos mdicos, no mdicos e indiretos.

Benefcio do investimento em um programa de cuidado pr-natal em mulheres diabticas.11 Abordagem educativa na preveno de lceras e amputaes.12

ANLISE DE CUSTOUTILIDADE

Custos diretos mdicos e no mdicos.

Ganho em sade medido em aos anos de vida ajustados pela qualidade (QALY)*. Ganho em sade em unidades naturais (ex. mortes evitadas). Razo de custo-efetividade incremental (RCEI)**. Assume eficcia equivalente dos tratamentos e a diferena de custos.

ANLISE DE CUSTOEFETIVIDADE

Custos diretos mdicos, no mdicos e indiretos.

Custo-efetividade do tratamento com IECA para preveno de nefropatia.13

ANLISE DE CUSTOMINIMIZAO

Custos dos tratamentos A e B.

Estudo de custo-minimizao entre anlogos de insulina de liberao lenta.14

* QALY=quality adjusted life years ** RCEI=custo interveno A - custo interveno B / eficcia A - eficcia B. Geralmente aceita quando o valor menor do que a sociedade est disposta a pagar.

O primeiro estudo sobre os custos do tratamento ambulatorial do diabetes na perspectiva do sistema pblico de sade brasileiro foi conduzido pela Sociedade Brasileira de Diabetes (estudo ESCUDI) em oito cidades de diferentes regies e demonstrou um custo mdio de R$ 2.951,00 por paciente/ano, sendo que 63% desses foram decorrentes dos custos diretos (medicamentos, exames, consultas com profissionais de sade, monitoramento da glicemia capilar, produtos diet) e 37% por custos indiretos (absentesmo com perda de produtividade, licenas mdicas, aposentadorias precoces).15 O aumento da durao da doena e a presena de complicaes crnicas aumentaram significativamente os custos, assim como o tratamento em centros tercirios de ateno. A maior parcela dos custos do tratamento ambulatorial do diabetes foi decorrente da aquisio de medicamentos (48,2% dos custos totais), sendo que 25% dos pacientes estudados referiam comprar algum medicamento em farmcias particulares, o que comprometia cerca de 14% da renda familiar.

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A deciso mdica e do paciente em relao a um determinado tratamento deve passar por uma anlise conjunta de diversos fatores, tais como efetividade, segurana e viabilidade econmica da manuteno do tratamento. Diante do cenrio de custos elevados e recursos limitados no oramento da sade, os estudos econmicos podem auxiliar mdicos, gestores e formuladores de polticas de sade no processo de escolha entre alternativas teraputicas disponveis, mensurar o benefcio clnico para cada unidade de custo com as intervenes e estimar o retorno para a sociedade da incorporao de novas tecnologias para o tratamento do diabetes. O SUS fornece um pacote bsico de medicamentos para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 em suas unidades de sade e, mais recentemente, atravs do programa farmcia popular. As outras opes teraputicas disponveis no mercado, assim como os futuros lanamentos, geralmente aumentam o custo do tratamento, e devem ser analisados individualmente em relao aos benefcios clnicos incrementais obtidos. Para isso, o entendimento dos resultados de estudos econmicos e de impacto oramentrio auxilia na deciso da incorporao ou prescrio de um novo medicamento.

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reFernCiAs bibliogrFiCAs 1. Nolan, JJ. Consensus guidelines, algorithms and care of the individual patient with type 2 diabetes. Diabetologia. 2010;53:1247-1249. 2. Tuomilehto, J. et al. for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance: N Engl J Med. 2001;344:1343-50. 3. DeFronzo, RA. et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-15. 12. Ragnarson Tennvall G, Apelqvist J. Prevention of 4. Gross, JL. et al. Effect of Antihyperglycemic Agents Added to metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysys. Ann Intern Med. 2011;154:672-679. 5. Nathan, DM. Buse, JB. Davidson, MB. Ferrannini, E. Holman, RR. Sherwin, R. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm of therapy. Diabetes Care. 2009;32:193-203. 6. Pires, AC. Chacra, AR. A evoluo da insulinoterapia no diabetes mellitus tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52(2):268-278. 7. Giugliano, D. Maiorino, MI. Bellastella, G. Chiodini, P. Ceriello, A. Esposito, K. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of <7% in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:510-517. 8. Monnier, L. Colette, C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: Indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13. 28 14. Pscherer S, Dietrich ES, Dippel FW, Neilson AR. Comparison of one-year costs of type 2 diabetes treatment with insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy (BOT) in Germany. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010;48(2):129-37. 15. Bahia, L. Araujo, DV. Schaan, BD. Dib, SA. Negrato, CA. Ramos, AJS. Leo, MPS. Forti, AC. Gomes, MB. Foss, MC. Monteiro, RA. Sartorelli, D. Franco, LJ. The costs of type 2 diabetes mellitus outpatient care in the Brazilian public health system: results from a multicentric survey. Value in Health. 2011; in press. 13. Golan L, Birkmeyer JD, Welch HG. The costeffectiveness of treating all patients with type 2 diabetes with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann Intern Med. 1999; 131:660-7. diabetes-related foot ulcers and amputations: a costutility analysis based on Markov model simulations. Diabetologia. 2001;44:2077-87. 11. Elixhauser A, Weschler JM, Kitzmiller JL et al. Costbenefit analysis of preconception care for women with established diabetes mellitus. Diabetes Care 1993;16(8):1146-1157. 9. Fowler GC, Vasudevan DA. Type 2 diabetes mellitus: Managing hemoglobin A1c and beyond. Southern Medical Journal. 2010;103:911-916. 10. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, Crosson JC, Parker MM, Swain BE, et al. Barriers to insulin initiation. Diabetes Care. 2010;33:733-735.

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NOTA: este posicionamento ocial da Sociedade Brasileira de Diabetes foi devidamente registrado na secretaria da entidade, sob nmero 03/2011, na data de 1 de julho de 2011.

Posicionamento Oficial SBD n 3 2011. Copyright 2011. Direitos exclusivos da Sociedade Brasileira de Diabetes. As cotas de patrocnio deste projeto incluem a autorizao para reimpresso e distribuio gratuita deste Documento Oficial da SBD.
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