Los humanos presentamos variabilidad fenotpica La que se observa en muchos de nuestros rasgos causas genticas

causas ambientales

variacin en la secuencia de nucletidos: mutacin

Prof. Mara Leticia Amsquita Crdenas GENETICA MEDICA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA. HUMANA FACULTAD MEDICINA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

Mutacin desde el punto de vista mdico

Genmicas: afectan al genoma completo. Euploidias y Aneuploidas Cromosmicas: afectan a cromosomas particulares. Duplicaciones, deleciones, inversiones, traslocaciones Gnicas: afectan a un par de bases
Tipos origen frecuencia

Genmicas Cromosmicas
Gnicas

segregacin reordenaciones
espontneo

10-2/divisin 10-4/divisin
1/divisin (10-9/pb)

inducido

variable

Cmo definir mutacin?

Son cambios en el material gentico

causan:
Dao genotpico Pueden ser letal Pueden ser silenciosas Correr el marco de lectura Cambiar un nucletido.

Causantes de la evolucin

Responsables

de la variabilidad gentica Favorecen la adaptacin de organismos a ambientes diversos

Mutaciones
A). En funcin del gen afectado
Mutaciones en genes estructurales
Silente De Cambio de sentido Sin sentido Cambio en el marco lectura

B). En funcin del nucletido introducido

Transiciones:

- Base prica (Pu)por prica

- Base pirimdinica (Pi)por base pirimidinica

Mutaciones que codifican Transversiones: para tRNA

Ambiguas Supresoras una base prica por una pirimidinica

Sustituciones de bases:

Mutacin silenciosa: * (silentes)

Codn que determina el mismo aminocido
AGG ambos codones CGG Arg

Mutacin de cambio de sentido:

Mutacin sin sentido:(Nonsense)

Consecuencia de una sustnitucin: generacin de un triplete de paro

Deleciones: Prdida 1o/+pb prdida de aas. Protena CAT ATC AT ganancia 1 o/+pb

Ej. Fibrosis qustica 3pb CAT CAT CAT

PERDIO

Inserciones o adiciones:
A 5-ACT GAT TGC GTT 3
Thr- Asp- Cys- Val

5-ACT GAA TTG CGT T

Thr- Glu- Leu- Arg

Consecuencias de una adicin o delecin:

cambios en la pauta de lectura si el nmero de nucletidos ganado o perdido no es mltiplos de tres.

Resumen de algunos tipos de mutaciones gnicas en el DNA y en sus consecuencias en las protenas.

HBS.

CAC

Val.

HbA. CTC

Ac. glutamico

Otro ejemplo: Albinismo

ANALOGIAS DE MUTACIONES GENICAS

QUE FEO SIN ESA LUZ

Cambio de una letra
Prdida de una letra
Ganancia de una letra

Sustitucin
QUE FEA SIN ESA LUZ
FUE FEO SIN ESA LUZ QUE VEO SIN ESA LUZ
Mutacin puntual

Delecin
QUE EOS INE SAL UZ Perdida de una F

Insercin
QUE FME OSI NES ALU Z

Insercin de M
Mutacin de cambio de fase Mutacin de cambio de fase

NOMENCLATURA DE LAS MUTACIONES GENICAS

Mutacin cambia el aminocido: (aas)(posicin en secuencia aas)(aas mutado) Ej. Mutacin M 139 T=gen presenilina 1 Como se lee: aa 139 de gen presenilina 1 a mutado de Metionina a Treonina Mutacin no cambia aminocido: Suele indicarse a travs de la posicin del inicio del gen Ej. Mutacin 47 T C indica que la base de posicin -47 mutado de treonina a cistina

Nomenclatura histrica para mutacin: Ej. Mutacin F508 gen fibrosis quistica delecin de triplete en gen ocasiona prdida fenilalanina de posicin 508

CLASIFICACION DE MUTACIONES

Mutaciones inducidas
exposicin a agentes mutagnicos: qumicos, fsicos y biolgicos.

Mutaciones espontneas
sin causa conocida
bajo nivel de error metablico

Mutaciones inducidas
A)Mutgenos fsicos
Radiaciones

B) Mutgenos qumicos
Derivados del nitrgeno

C) Mutgenos biolgicos
Elementos transponibles

-Ionizantes:
. rayos X, neutrones y rayos , producen reordenamientos cromosmicos a consecuencia de la rotura del DNA.

-cido nitroso: desanimaciones

- Hidroxilamina: transicin

Virus

Agentes alquilantes:

-Gas mostaza (iperita) -MMS: transiciones y transversiones -EMS: transiciones

-No ionizantes: luz UV. mutaciones puntuales que generan dmeros de timina, cambio tautomricos (C-G cambia a C-A) y deficiencias terminales (letalidad) que son menos frecuentes. Ultrasonidos

- Nitrosoguanidina: transiciones
Anlogos de bases:

-2-aminopurina
- 5-bromouracilo Acridinas (intercalantesinserciones y deleciones) -Proflavinas

-bromuro de etidio
Perxidos y derivados

Sales metlicas

Esteres del cido fosfrico

Mutaciones inducidas

Factores:

Naturaleza de organismo Tiempo Especificidad mutagnica: tipo mutacin Sitios mutacionales=

Dosis Temperatura

puntos calientes

MECANISMOS DE MUTACIONES INDUCIDAS

1.SUSTITUCION DE BASES= ANALAGO DE BASES
Algunos compuesto similares a bases fcil de incorporarse

Figure 7-2. Emparejamiento entre las bases la forma normal es (ceto)

TAUTOMEROS:

ismeros que difieren en posicin de sus tomos

Incorporacin errrnea de T

G.C G.T

G*.C
2da Repl.

1RA REPLIC.

G.T y G.C

G.C y A.T

A.T = transicin
Figure 7-3. bases mal apareadas a) Emparejamiento errneos causados por formas tautomricas raras de las pirimidinas; b) Emparejamiento errneo causado por formas tautomricas raras de purinas

Figure 7-4. Mutaciones debidas a cambios tautomricos de las bases del ADN a) Una guanina sufre cambio tautomrico a su forma enol rara (G*) en replicacin. b) En su forma enol, empareja con timina. c) y d) replicacin guanina regresa a su forma ceto ms estable. Resultado neto = mutacin G.C A.T

Transiciones

IONIZACIN
Altera distrib. de e-

G.C A.T

A.T G.C

Ejemplo: 5-bromouracilo (5-BU) =Anlago de Timina

Mutagnica

Figure 7-5. Alternativas de emparejamiento del 5-BU anlago de Timina incorpora por error en ADN como si fuera base a) Estado ceto = timina empareja adenina b) Estado ionizado= citosina empareja guanina

Anlogo de base

= 2-aminopurina anlago de adenina

Figure 7-6. Posibilidades emparejamiento alternativo 2-amimopurina (2-AP) a) Normalmente, empareja con timina b) Forma protonoda, empareja con citosina

2. MODIFICACION DE BASES:
algunos agentes no se incorporan ADN sino alteran bases

Agentes alquilantes

Figure 7-7. Alquilacin por Etilmetanosulfonato (etilacin) de posicin O-6 guanina, as como posicin de O-4 Timina, puede conducir a errores de emparejamiento con timina o guanina

Agentes intercalares

(b)

Figure 7-8. Agentes intercalares a) Estructura de los agentes comunes proflavina, naranja de acridina clase sustancias qumicas= ICR-191 b) Agente intercalar inserta entre las BN apiladas en centro del ADN, distorsionandola y producir inserciones y deleciones

Agentes intercalares
Tambin se pueden unir a cadena de sencilla DNA

Benzopireno

Se produce condensacin cinco anillos de benceno durante procesos de combustin a temperaturas de 300 a 600 C (incendios forestales, carbn, petrleo, grasas)

3. LESIONES EN LAS BASES

Bloqueo replicacin: base A no incorporar a T falta puentes H

Agentes causantes:
Luz ultravioleta UV

ACCIN DE LUZ ULTRAVIOLETA

Aflotoxina B

Figure 7-11. a) La luz ultravioleta estimula la formacin de una anillo ciclobutilo entre dos pirimidinas adyacentes de la misma cadena entre los dobles enlaces 5,6.
b) Estructura del fotoproducto T(6-4). Esta estructura se forma entre las posiciones C-6 y C-4 de pirimidinas adyacentes 5`-C-C-3` y 5`-T-C-3`. Resultado distorsin de doble hlice

AFLOTOXINA B1 (AFB1):
une en N-7 guanina rompe entre base y azcar sito apurnico

Causan = transversiones

G.C

T.A

Ej. si 0 (cero) = sitio apurnico

G.C 0.A

0.C

0 . A ms G . C
N-7

0 . A ms T . A

Aspergillus flavus

Figure 7-12. Unin al ADN de aflotoxina B activada metablicamente

MECANISMOS DE MUTACION ESPONTANEA

1. Errores en la replicacin:

mutaciones producidas por este tipo de error son las transiciones Probable emparejamiento ilegtimo: A C G T no distorsiona hlice A G C - T distorsiona hlice Tambin provoca cambio de fase y transversiones.

2. Lesiones espontaneas
2.1. Depurinizacin
Clula mamfero pierde 10,000 purinas durante 20 H de generacin

Figure 7-13. Prdida de un residuo de

purina (guanina) de una cadena de ADN. Esqueleto azcar-fosfato queda intacto.

2.2. Desaminacin

Transiciones:

G.C

A.T

Figure 7-16. a) Desaminacin de Citosina y b) metilcitosina

2.3. Base daadas oxidativamente.

Radicales:
O2. H2O2

OH+

GO A Trasversiones G T

= GO
Figure 7-18. Daos en el ADN producidos por ataque de radicales oxgeno. dR = desoxirribosa. Productos del daos oxidativos

Expansin de repeticiones de trinucletidos

Suelen formarse por emparejamiento errneo deslizado en replicacin . El valor umbral de aparicin de la enfermedad suele situarse en + de 35-40 repeticiones.

En la repeticin del triplete CGG n veces en la regin 5 del gen FMR-1 en la cadena de ADN Ubicacin del gen FMR1 en el cromosoma X, en la posicin 27.3 del brazo largo (q): el locus citogentico es Xq27.3

Repeticiones CAG: POLIGLUTAMINA Tambin existen repeticiones GCG

Expansin de repeticiones de trinucletidos

Patologa
Atrofia muscular espinobulbar Enfermedad de Huntington

Protena
Receptor Andrgenos Huntingtina

n CAG normal
936

n CAG enfermedad
3862

635

36121

Ataxia espino cerebelar tipo 1 Ataxia espino cerebelar tipo 2

Ataxina 1

644

3982

Ataxina 2

1531

3663

Gravedad relacionada con # de repeticiones

Mutaciones: somticas y de la lnea germinal

Figure 7-30. Una mutacin temprana produce una proporcin mayor de clulas mutantes en la poblacin en crecimiento que una mutacin tarda