Lpus Eritematoso Sistmico

AUTORES
Danieli Castro Oliveira de Andrade
Doutora, Mdica reumatologista do Centro Paulista de Investigao Clnica e do Instituto Fleury, So Paulo. (Ex-Residente da FMUSP - Reumatologia) ltima Reviso: 30/05/2010

Elosa Silva Dutra de Oliveira Bonf Eduardo Ferreira Borba Neto

Professora, Doutora, Titular, Departamento de Clnica Mdica, Disciplina de Reumatologia, FMUSP Professor, Doutor, Mdico Assistente, Depto de Clnica Mdica, Disciplina de Reumatologia, FMUSP

INTRODUO E DEFINIES
O lpus uma doena sistmica, de natureza auto-imune, caracterizada pela presena de diversos auto-anticorpos e considerada o prottipo das doenas por imune-complexos. Caracteriza-se por promover quadros inflamatrios em todos os rgos, o que determina uma apresentao clnica polimrfica, que nas suas fases iniciais pode dificultar o diagnstico preciso. O conhecimento das principais caractersticas clnicas da doena muito importante, pois auxilia sobremaneira o diagnstico, uma vez que a primeira sintomatologia pode ocorrer num nico rgo ou sistema, retardando a sua suspeita. As suas manifestaes clnicas podem aparecer isoladamente, de forma consecutiva ou aditiva, principalmente nos primeiros cinco anos da doena, que o perodo no qual ela habitualmente mostra os locais preferenciais de comprometimento. Os critrios diagnsticos servem de guia na verificao dos diversos sistemas. Estes so constitudos de 11 parmetros clnicos e laboratoriais, e devem estar presentes quatro destes de forma consecutiva ou seriada para se classificar um paciente com lpus eritematoso sistmico (LES) (tabela 1). Cabe salientar ainda que existam sinais e sintomas que, embora no faam parte desses critrios, podem freqentemente estar presentes no incio da doena. Neste sentido, torna-se imperativo verificar minuciosamente o envolvimento pregresso dos sistemas, pesquisando principalmente os sintomas mais encontrados na doena na busca de pistas para o seu diagnstico. Tabela 1: Critrios revisados para a classificao de LES Para o diagnstico de LES, pelo menos quatro dos critrios abaixo devem estar presentes de forma consecutiva ou seriada 1. Rash malar 2. Leso discide 3. Fotossensibilidade 4. lceras orais 5. Artrite No erosiva de duas ou mais articulaes 6. Serosite Pleurite e/ou; Pericardite 7. Renal Proteirria maior que 0,5 g/d e/ou; Cilindros 8. Neurolgico Convulso e/ou; Psicose 9. Hematolgico Anemia hemoltica e/ou; Leucopenia menor que 4.000/mm3 e/ou; Linfopenia menor que 1.500/mm3 e/ou; Plaquetopenia menor que 100.000/mm3 10. Alteraes imunolgicas Anticorpos anti-DNA e/ou; Anticorpos anti-SM e/ou; Anticorpos antifosfolpide (anticardiolipina IgG/IgM; anticoagulante lpico, VDRL falso positivo) 11. Anticorpos antinucleares (FAN) Adaptada de Hochberg, 1997

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
O LES uma doena inflamatria crnica cuja patogenia multifatorial e ainda no foi completamente esclarecida. Dentre os fatores mais relevantes devemos citar: O componente gentico, pela maior freqncia de certos hapltipos dos antgenos de histocompatibilidade (HLA), tanto de classe I (B8) como de classe II (DR3, DR2, DQw1 e DQw2), que se localizam no brao curto do cromossomo 6. Existe uma maior concordncia da doena em gmeos monozigticos que no total, o que refora a influncia de outros fatores;

A participao hormonal, pois a doena mais prevalente na populao frtil feminina. Os fatores ambientais, visto que a exposio luz solar agrava ou desencadeia a doena. A luz ultravioleta, em especial com a irradiao beta, capaz de induzir e exacerbar a atividade inflamatria, tanto nos quadros cutneos quanto sistmicos do lpus; A participao de diversos agentes infecciosos, particularmente virais, como o vrus da hepatite C, parvovrus e Epstein Barr (EBV); O papel de diversas substncias qumicas como desencadeantes do lpus propriamente dito, incluindo determinados medicamentos que so associados a um subtipo da doena: o LES induzido por droga.

Apesar desses fatores, a produo anormal de auto-anticorpos pelas clulas B a principal caracterstica da doena. Alguns desses anticorpos so extremamente especficos do LES, como o anti-DNA de dupla hlice (anti-dsDNA), anti-Smith (anti-SM) e anti-P, mas outros anticorpos encontrados no LES, como o anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, tambm podem ser identificados em outras doenas auto-imunes.

ACHADOS CLNICOS
O LES muito mais prevalente em mulheres na idade frtil, e os primeiros sinais e sintomas iniciam-se entre a segunda e terceira dcadas de vida, quando o predomnio do sexo feminino na proporo de 10:1. O lpus uma doena pleomrfica que no apresenta um padro tpico de comprometimento sistmico. O diagnstico baseia-se fundamentalmente no quadro clnico, que, associado aos dados laboratoriais e sorolgicos, favorecem a sua definio. Na fase inicial acomete com maior freqncia o sistema steo-articular e o cutneo, e, de forma mais grave, o renal e o sistema nervoso central (SNC). Sintomas gerais e constitucionais so extremamente freqentes e inespecficos, dentre os mais comuns devemos salientar anorexia e perda insidiosa de peso, que podem ser identificados no incio e at preceder em meses o aparecimento das manifestaes orgnicas. A febre como primeiro sinal clnico de LES pode ocorrer em cerca de 50% dos casos e geralmente associada a sinais consumptivos. As lceras orais, apesar de inespecficas, fazem parte dos critrios diagnsticos, geralmente no so dolorosas, relacionadas atividade inflamatria da doena e encontradas em at 25% dos pacientes, o que justifica um exame clnico minucioso do paciente com a suspeita da doena.

Manifestaes Cutneas
As leses cutneas so de grande importncia no reconhecimento do LES e possuem uma caracterstica marcante, que a Fotossensibilidade. No incio da doena, as manifestaes cutneas so extremamente freqentes, correspondendo a aproximadamente 70% dos casos, o que facilita a sua suspeita, e so observadas em mais de 90% dos pacientes lpicos em algum momento da doena. As principais leses cutneas conhecidas no LES esto na tabela 2. Tabela 2: Classificao das leses cutneas especficas do LES Lpus eritematoso cutneo agudo Localizado Generalizado Lpus eritematoso cutneo subagudo Anular Ppulo-escamoso Lpus eritematoso cutneo crnico Discide clssico o localizado o generalizado Discide hipertrfico (ou verrucoso) Discide de mucosa Lpus eritematoso profundo (paniculite lpica) Lupus timidus Lpus prnio A manifestao cutnea aguda a mais conhecida no LES e sua forma localizada descrita como rash malar ou rash em asa de borboleta, notadamente simtrica, poupando o sulco nasolabial. A leso encontrada em 20% a 60% dos pacientes. A forma cutnea generalizada conhecida como rash mculo-papular ou dermatite lpica e se apresenta como erupo exantematosa ou morbiliforme generalizada. Entretanto, o lpus eritematoso cutneo crnico engloba uma srie de leses, dentre as quais a discide a mais conhecida. A Leso discide clssica caracterizada inicialmente por placa eritematosa e hiperpigmentada que lentamente evolui na sua periferia, deixando uma cicatriz central hipopigmentada com atrofia. Na maioria das vezes, esta nica e preferencialmente encontrada em face, couro cabeludo, pavilho auricular e pescoo. O lpus eritematoso cutneo subagudo uma entidade parte do LES, sendo caracterizado pela presena de leses eritematosas ppulo-escamosas (tipo psoriasiformes) ou anulares (tipo placas policclicas), localizadas principalmente em regies de exposio solar (face, vespertlio e braos). Ambas as formas de leso esto fortemente associadas presena dos anticorpos anti-Ro/SSA. Embora aproximadamente metade desses pacientes preencha os critrios de classificao de LES, somente 10% a 15% evoluem para formas graves de comprometimento sistmico. As leses evoluem aps o tratamento sem deixar cicatrizes profundas, mas produzem reas de hipopigmentao, tipo vitiligides, que podem se tornar perenes. Ainda fazem parte do LES algumas outras leses cutneas no-especficas: a alopcia, a vasculite cutnea, e o livedo reticular. A alopcia difusa pode ser observada em at 50% dos casos, podendo inclusive ser o primeiro sinal clnico, e est diretamente relacionada com a sua atividade inflamatria, podendo inclusive anteceder outras manifestaes de exacerbao da doena. Normalmente existe recuperao aps a remisso do surto inflamatrio, embora em casos mais graves e em formas mais agressivas esta possa se tornar definitiva. A vasculite cutnea identificada em 20% a 70% dos casos, variando desde leses do tipo urticria at grandes lceras necrticas. O padro de vasculite determinado pelo nvel e intensidade do dano inflamatrio dos vasos

comprometidos. Alm do processo inflamatrio dos vasos, os pacientes com LES podem ainda apresentar quadro de vasculopatia trombtica decorrente da sndrome dos anticorpos antifosfolpides (SAF), caracterizada por formao de trombos recorrentes envolvendo vasos de todos os tamanhos, mas sem sinais significativos de inflamao.

Fenmeno de Raynoud
O fenmeno de Raynaud, fortemente associado presena dos anticorpos anti-RNP, tambm pode ser a primeira manifestao da doena, e sua freqncia e intensidade esto associados exposio ao frio.

Manifestaes Msculo-esquelticas
As manifestaes msculo-esquelticas so freqentes nas fases iniciais da doena, podendo a artralgia e/ou Artrite ser a principal queixa em aproximadamente 75% a 80% no momento do diagnstico e comprometer at 90% dos pacientes no curso da doena. O padro articular predominante de poliartrite simtrica episdica, de carcter migratrio ou aditivo, e quase sempre no deformante. Na evoluo da doena, cerca de 10% a 15% dos casos podem evoluir para uma artropatia crnica ou do tipo Jaccoud, que se caracteriza por desvio ulnar seguido de subluxao, deformidades do tipo pescoo-de-cisne e subluxao das interfalangianas do polegar. Essas deformidades so decorrentes da instabilidade provocada pelo processo inflamatrio crnico da cpsula articular, ligamentos e tendes. Outro quadro articular importante no LES a necrose avascular, que pode acometer vrios stios, sendo o mais freqente a cabea femoral, e na maioria dos casos associada tanto ao tratamento com corticosterides quanto atividade da doena. A tenossinovite pode ocorrer em at 10% dos pacientes em qualquer fase da doena e ser independente do envolvimento articular. Mialgia generalizada comum durante os episdios de atividade da doena, por isso pode ser a queixa inicial em 40% a 45% dos casos. Entretanto, a miosite inflamatria envolvendo musculatura proximal com elevao de enzimas musculares, como a creatinofosfoquinase (CPK) e a aldolase, ocorre numa porcentagem menor, em torno de 5% a 10%.

Envolvimento Cardiovascular
O envolvimento cardiovascular mais freqente a pericardite, sendo sintomtica em 20% a 30% durante o curso da doena, podendo ser observada como primeira manifestao em 5% dos casos. O quadro agudo pode ser isolado ou fazer parte de Serosite generalizada, particularmente associada pleurite. O ecocardiograma pode revelar derrame ou espessamento pericrdico em at 30% dos pacientes com lpus, mesmo assintomticos. Sua evoluo habitualmente subaguda ou crnica, explicando sua rara tendncia ao tamponamento. A miocardite clnica encontrada principalmente no decorrer do LES, sendo caracterizada por taquicardia persistente e sinais clnicos de insuficincia cardaca de instalao aguda normalmente acompanhada de alteraes no mapeamento cardaco e em enzimas musculares. A endocardite de LibmanSacks classicamente descrita pela presena de vegetaes verrucosas localizadas prximas das bordas valvares. Essas vegetaes podem ser encontradas em at 50% dos casos autopsiados e desenvolvem-se em qualquer vlvula, principalmente na mitral. Essas leses normalmente no produzem repercusso clnica e so habitualmente diagnosticadas no ecocardiograma. A aterosclerose precoce nos pacientes lpicos atualmente uma importante causa de mortalidade na doena devido a infarto agudo do miocrdio em mulheres jovens. Esse processo multifatorial, com a contribuio das leses endoteliais, das dislipidemias, da menopausa precoce, da hipertenso arterial e da insuficincia renal, alm da atividade da doena por si s.

Manifestaes Pulmonares
A pleurite a manifestao pulmonar mais freqente, ocorrendo em 40% a 60% dos casos, assim como o derrame pleural em 16% a 40% durante o curso da doena. Outras manifestaes pulmonares do LES so hipertenso pulmonar primria, que pode acontecer de forma leve em at 10% dos pacientes, doena intersticial, considerada rara no lpus, e hemorragia alveolar.

Manifestaes Neurolgicas
O espectro dos quadros de sistema nervoso engloba uma srie de condies neurolgicas que so identificadas entre 25% e 70% dos pacientes. As sndromes neuropsiquitricas no LES foram classificadas em 19 sndromes, subdivididas em dois grandes grupos: sistema nervoso central e sistema nervoso perifrico (tabela 3). Didaticamente, essas condies podem ser subdivididas em difusas, em que identificamos a convulso e a psicose que fazem parte dos critrios, e os quadros focais. A maioria dos quadros epilpticos do tipo grande-mal, de eventos tnico-clnicos e associao temporal com a doena ou com perodos de exacerbao, o que refora a hiptese de lpus. Tabela 3: Sndromes neuropsiquitricas do LES (segundo o Comit de Nomenclatura do Colgio Americano de Reumatologia) Meningite assptica Doena crebro-vascular Sndrome desmielinizante Cefalia (incluindo enxaqueca e hipertenso intracraniana benigna) Sistema nervoso central Desordem do movimento (coria) Mielopatia Quadro convulsivas Estado confusional agudo Desordens de ansiedade

Disfuno cognitiva Alteraes do humor Psicose Poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatria aguda (sndrome de GuillainBarr) Desordens autonmicas Mononeuropatia Sistema nervoso perifrico Miastenia gravis Neuropatia craniana Plexopatia Polineuropatia American College of Rheumatology, 1999 Os distrbios de comportamento tambm so muito freqentes e podem ocorrer em aproximadamente metade dos pacientes. A psicose ocorre em at 10% dos casos e pode se manifestar nas suas diferentes formas, como esquizofrenia e distrbios bipolares. Confuso diagnstica pode ocorrer com quadros de psicose induzida pelo uso de corticide para tratamento da doena. Os quadros difusos incluem ainda a cefalia, o pseudotumor cerebral e a sndrome orgnica cerebral, caracterizada por distrbio de funo mental com delrio, inadequao emocional, prejuzo da memria ou concentrao. Nos quadros focais encontram-se acidente vascular cerebral (AVC), mielite transversa, sndrome de Guillain-Barr, meningite assptica, neuropatia craniana e perifrica (mononeurite multiplex) e desordens de movimento, como tremores, coria e parkinsonismo.

Manifestaes Renais
A nefrite lpica uma das manifestaes mais importantes da doena e exige uma maior ateno tanto no incio como no seguimento dos pacientes. A maioria dos quadros renais apresenta-se nos primeiros cinco anos de LES, mas podem ser detectados em qualquer momento do seu curso, o que determina uma monitorizao cuidadosa e regular no segmento desses pacientes. A identificao precoce do acometimento renal extremamente importante para adequao e antecipao do tratamento. Deve-se ter sempre em mente que os sintomas e sinais especficos de nefrite s ocorrem quando de avanado grau de sndrome nefrtica ou de insuficincia renal. Embora a proteinria e a presena de cilindros faam parte dos critrios diagnsticos da doena (tabela 1), outros parmetros como hematria e aumento da creatinina devem ser considerados para o diagnstico de glomerulonefrite e ajudam a diferenciar entre seus diferentes tipos; a proteinria , entretanto, manifestao universal, ocorrendo em quase 100% dos pacientes com atividade renal. O diagnstico pode ser definido perante bipsia renal, de acordo com a classificao histolgica proposta pelas Sociedades Internacionais de Nefrologia e Patologia Renal (tabela 4), sendo necessrio para uma anlise fidedigna do padro de nefrite lpica no mnimo de 10 a 15 glomrulos. Tabela 4: Classificao das glomerulonefrites lpicas (segundo as Sociedades de Nefrologia e Patologia Renal) Classes de nefrite lpica I Mesangial mnima II Mesangial proliferativa III Focal IV Segmentar difusa ou global V Membranosa VI Esclerose glomerular Weening et al., 2004 A glomerulonefrite mesangial (classes I e II) so encontradas em aproximadamente 10% a 20% dos casos renais, sendo caracterizada por hematria e proteinria discretas (raramente excede 1 a 1,5 g nas 24 horas) com funo renal preservada e na ausncia de hipertenso arterial. A proliferativa focal (classe III) encontrada em 10% a 20% e caracteriza-se por sedimento nefrtico acompanhado de proteinria por vezes nefrtica (20% a 30%), com hematria, cilindrria, hipertenso e discreta perda de funo renal. A proliferativa difusa segmentar e global (classe IV-S e IV-G), a mais grave das nefrites, corresponde a 40%-60% dos casos e caracterizada por uma combinao de sedimento nefrtico e nefrtico, com proteinria e hematria mais significativas. A hipertenso arterial est invariavelmente presente e a insuficincia renal marcante. A nefrite membranosa (classe V) identificada por sndrome nefrtica e ocorre em 10% a 20% dos casos. J na forma de estgio avanado, chamada nefrite esclerosante (classe VI), encontramos achados clnicos sugestivos de cronicidade com hipertenso e aumento nas escrias nitrogenadas. Na bipsia renal observamos glomeruloesclerose em 90% dos glomrulos, sem evidncia de leso ativa. Essa forma de nefrite pode ser a evoluo das formas crnicas das classes III, IV ou V. A bipsia renal de extrema valia tanto para a adequao do tratamento especfico quanto para a excluso de outros achados no relacionados ao LES. A anlise dos ndices de atividade e cronicidade renais so teis no delineamento da teraputica dos pacientes. A tabela 5 descreve os principais parmetros utilizados nessa graduao, em que a pontuao mxima de atividade 24 e a da cronicidade 12, que so determinados a partir da pontuao dos principais achados histolgicos, com enfoque no processo de inflamao e de seqela. A tabela 6 relata as caractersticas das diferentes formas da nefrite lpica. Tabela 5: ndices de atividade e cronicidade da nefrite lpica ndice de atividade (0 a 24) Hipercelularidade glomerular Exsudato de leuccitos Necrose fibrinide/cariorrexis Crescentes celulares Trombos hialinos Inflamao tbulo-intersticial ndice de cronicidade (0 a 12) Leses glomerulares o Esclerose glomerular o Crescentes fibrticos Leses tbulo intersticiais

o Atrofia tubular o Fibrose intersticial As leses so pontuadas individualmente de 0 a 3 (ausente, leve, moderada, grave). Necrose, cariorrexis e crescentes celulares tm peso 2 Weening et al., 2004 Tabela 6: Caractersticas e tratamento da nefrite lpica Classe Nomenclatura Achados clnicos Mesangial I mnima Mesangial proliferativa Pode no ter nenhum sintoma; ocasionalmente, hipertenso

Laboratrio Proteinria discreta Hematria discreta Creatinina normal Proteinria aumentada Hematria presente Creatinina normal a ? Pode evoluir para tipo IV Complemento baixo e DNA dupla fita (+) Proteinria aumentada Hematria intensa Creatinina ? Complemento consumido e DNA dupla fita (++++) Proteinria nefrtica Pode evoluir com inflamao glomerular e hematria

Tratamento Depende dos outros orgos acometidos. Pode necessitar de corticide oral, mas na maioria dos casos no necessita tratamento

II

III

GN proliferativa focal

Pode haver hipertenso, sndrome nefrtica ou mesmo nefrtica

Se evoluir com aumento de creatinina e sedimento ativo, pode necessitar de pulso de corticide com ou sem azatioprina. Ciclofosfamida tambm opo

IV

GN proliferativa difusa

Presena de hipertenso, edema; pode haver oligria, sndrome nefrtica, nefrtica ou GNRP

Necessita de pulso de corticide com ciclofosfamida. Outra opo recentemente estudada com sucesso o micofenolato mofetil

V GN membranosa Sndrome nefrtica

Corticosterides

Manifestaes Hematolgicas
As alteraes hematolgicas so observadas nas fases precoces do LES, muitas vezes precedendo em anos o diagnstico da doena. A srie branca a mais freqentemente alterada, com leucopenia e linfopenia, isoladas ou associadas. Essas alteraes ocorrem em at 70% dos casos e podem preceder as manifestaes clnicas, sendo de grande auxlio diagnstico. O monitoramento desses parmetros til no acompanhamento de doena, pois a diminuio de seu nmero em geral reflete a atividade do lpus, mas deve-se estar atento possibilidade de essa queda ser relacionada aos imunossupressores em uso. A anemia pode ser identificada em at 80% dos pacientes com lpus em alguma fase da doena e pode ser classificada em imune e no-imune. A mais comum das anemias no-imunes a anemia da doena crnica (que na maioria das sries tambm mais frequente que a Anemia hemoltica), seguida pela anemia ferropriva, e a anemia secundria doena renal. A Anemia hemoltica com teste de Coombs positivo a principal representante do grupo das anemias imunes e a nica que faz parte dos critrios de classificao da doena, podendo preceder em anos outras manifestaes clnicas desta. Uma outra forma de hemlise a Anemia hemoltica micro-angioptica, caracteristicamente Coombs-negativa e com esquizcitos na periferia, normalmente relacionada presena de vasculite sistmica. A plaquetopenia, definida como menor que 150.000 cels/mm3, encontrada em 15% dos casos de LES. O grau de plaquetopenia bastante varivel e formas graves so menos comuns.

LES Induzida por Drogas

Existe ainda uma forma especial de doena denominada lpus induzido por drogas, que se distingue do LES idioptico, pela associao temporal do uso de determinadas drogas e pela apresentao de um quadro clnico mais leve (em geral sem acometimento renal e de SNC) e pela presena de altos ttulos de anticorpos anti-histona de forma isolada. As principais drogas associadas com essa manifestao so clorpromazina, hidralazina, isoniazida, metildopa, minociclina, procainamida e quinidina.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
O LES uma doena que apresenta inmeros diagnsticos diferenciais, dependendo da extenso e gravidade do acometimento sistmico.

Sintomas Constitucionais
Na fase em que a febre predomina, o LES deve ser diferenciado de outras doenas sistmicas ou mesmo infeces crnicas, e quando associada linfoadenopatia deve ser diferenciado das doenas linfoproliferativas. importante lembrar que a linfadenopatia no LES encontrada em 30% a 80% dos pacientes com certo predomnio das cadeias cervical e axilar. Nesses casos, deve ser considerada a doena de Kikuchi devido semelhana das manifestaes clnicas, e a histopatologia

do linfonodo examinado por patologista experiente de grande auxlio na diferenciao. Da mesma forma, a hepatoesplenomegalia febril como apresentao inicial de LES exige diferencial com as doenas linfoproliferativas.

Manifestaes Cutneas
A evoluo das leses fotossensveis para hiperpigmentao deve ser sempre diferenciada de cloasma, e as demais leses ativas merecem ser diferenciadas de outras doenas dermatolgicas localizadas ou sistmicas, auto-imunes, infecciosas e idiopticas.

Manifestaes Msculo-esquelticas
A rigidez matinal da Artrite no lpus bastante proeminente e pode ser facilmente confundida com a da Artrite reumatide, visto que tambm compromete pequenas e grandes articulaes, na maioria de vezes de forma simtrica. A presena de fator reumatide em aproximadamente 25% dos pacientes com LES tambm contribui para essa dificuldade diagnstica, o que determina uma ateno especial s pacientes femininas jovens que iniciam poliartrite com caractersticas clnicas de doena reumatide. Na fase tardia da doena, o quadro articular crnico com deformidades reversveis pode ser confundido ao exame fsico com o da Artrite reumatide, cuja diferenciao est na possibilidade de reduo e alinhamento ao exame clnico nos pacientes com LES. O quadro de miosite associada ao LES deve ser diferenciado da miosite inflamatria, em que o acometimento ser intenso, com recidivas freqentes e com refratariedade ao tratamento farmacolgico.

Manifestaes Pulmonares
A doena intersticial pulmonar, apesar de muito comum nas demais colagenoses, considerada rara no lpus. Faz importante diferencial com infeces bacterianas ou oportunistas e, quando presente, deve-se afastar a possibilidade de processo secundrio ou sobreposio com outra doena do colgeno. Nos casos com hipertenso pulmonar, sempre se deve afastar tromboembolismo pulmonar, principalmente relacionado sndrome antifosfolpide e a outros estados de hipercoagulabilidade.

Manifestaes Cardacas
As manifestaes cardacas que devem ser consideradas no diagnstico diferencial incluem principalmente outras causas de miocardite, Serosite, distrbios de conduo e causas atero-emblicas.

Manifestaes Neurolgicas
O mais importante no diagnstico do lpus como causa de alteraes do sistema nervoso afastar as demais condies que as justifiquem, como infeco, anormalidades metablicas, hemorragias, tromboses, isquemias, distrbios psiquitricos no relacionados ao lpus, hipertenso arterial e drogas.

Manifestaes Renais
A bipsia de grande valia para a anlise de outros fatores que podem interferir na anlise da provvel leso histolgica, como diabetes melito, hipertenso arterial, sndrome do anticorpo antifosfolpide, levando a trombose de artrias renais e uso de drogas nefrotxicas.

Manifestaes Hematolgicas
Uma vez que tambm pode ocorrer de forma isolada, a trombocitopenia do lpus pode ser diagnosticada como prpura trombocitopnica imunolgica (PTI) quando no so pesquisados fatores antinucleares (FAN) e demais autoanticorpos prprios do LES. Os demais diagnsticos diferenciais devem considerar doenas infecciosas, efeitos colaterais a imunossupressores e associao com outras doenas auto-imunes. Na fase em que a febre predomina, o LES deve ser diferenciado de outras doenas sistmicas ou mesmo infeces crnicas, e quando associada linfoadenopatia deve ser diferenciado das doenas linfoproliferativas.

EXAMES COMPLEMENTARES
Exames Laboratoriais
Os exames laboratoriais so muito importantes para o diagnstico e seguimento desses pacientes. So capazes de avaliar as alteraes primrias imunolgicas e inflamatrias da doena, assim como o acometimento secundrio dos rgos. As provas inflamatrias de fase aguda, como a velocidade de hemossedimentao (VHS) e a protena C reativa (PCR), so teis para o diagnstico. A VHS geralmente est aumentada na atividade da doena, refletindo a fase aguda dos processos inflamatrios, porm pode persistir elevada mesmo aps o controle da doena, no se correlacionando com sua atividade inflamatria. Entretanto, a PCR geralmente baixa no LES e aumenta nos processos infecciosos, auxiliando por vezes no diagnstico diferencial dessas duas condies.

A avaliao imunolgica fundamental para a caracterizao da doena auto-imune. Os FANs detectados pela imunofluorescncia indireta utilizando a clula HEp-2 o primeiro teste a ser realizado, pois positivo em mais de 98% dos casos e um dos critrios diagnsticos (tabela 1). Ressalta-se que a alta sensibilidade desse exame no reflete a sua especificidade, pois o FAN ocorre em um grande nmero de doenas crnicas (infecciosas, neoplsicas), auto-imunes e mesmo em indivduos sadios (particularmente idosos). Diante da suspeita de LES e a positividade do FAN, fundamental tentar caracterizar os auto-anticorpos especficos da doena, particularmente o anti-DNA nativo (anti-dsDNA) e anti-SM, que so marcadores e suas deteces corroboram o diagnstico. A positividade do anti-dsDNA chega a 40% e a determinao de seus ttulos til no acompanhamento da atividade inflamatria da doena, particularmente na nefrite. Da mesma forma, os anticorpos antiprotena P ribossmica, presentes em apenas 10% dos casos de LES, podem, em alguns casos, ser os nicos marcadores de doena e tambm auxiliam no acompanhamento de pacientes com quadros graves de distrbios psiquitricos associados a essa doena. Os anticorpos anti-SM so identificados em aproximadamente 30% dos casos e auxiliam no diagnstico por serem marcadores especficos. Outros anticorpos tambm so detectados e caracterizam o padro de resposta imune do LES, sendo freqentes os anticorpos anti-RNP, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B e os anticorpos antifosfolpide, que esto relacionados com trombose e/ou abortos de repetio, caracterizando a sndrome antifosfolpide (SAF) secundria. Aproximadamente 25% dos casos de LES apresentam positividade do fator reumatide. A determinao da atividade hemoltica do complemento e dos nveis sricos dos seus componentes C3 e C4 extremamente til na monitorizao de doena e da resposta teraputica. O algoritmo 1 resume os principais exames para o diagnstico e acompanhamento do LES. Algoritmo 1: Principais exames para o diagnstico e acompanhamento do LES

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Exames Radiolgicos
O exame de raio X de mos tem papel complementar na distino do quadro articular entre o lpus e a Artrite reumatide, no sendo esperados no LES achados de eroses nos ossos do carpo, mas sim alteraes secundrias ao processo articular inflamatrio, como osteopenia peri-articular. Os demais exames radiolgicos como ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonncia magntica devem ser utilizados a fim de aumentar a sensibilidade diagnstica do acometimento especfico a ser analisado: quadro renal, pulmonar, neurolgico, msculo-esqueltico.

TRATAMENTO
O tratamento da doena na maioria das vezes prolongado e complicado por inmeros eventos adversos, que contribuem para baixa aderncia e por vezes at abandono do tratamento. papel do mdico individualiz-lo ao mximo, para minimizar os riscos e aperfeioar o sucesso teraputico.

Como medidas gerais, devemos orientar a proteo contra a luz solar ou outras formas de irradiao ultravioleta pelos riscos de exacerbao no s das leses cutneas, mas tambm dos quadros sistmicos. Devemos ainda estar atentos para as doenas cardiovasculares, atuando na profilaxia e no tratamento, visto que esses pacientes possuem maiores risco de bito por essas causas. O controle da hipertenso arterial sistmica, da glicemia e da dislipidemia deve ser feito de maneira rigorosa, objetivando os alvos determinados para os pacientes com alto risco cardiovascular, portanto, a atividade fsica tambm deve ser estimulada. Os antiinflamatrios no-hormonais devem ser utilizados com cautela na doena, particularmente nos pacientes com envolvimento renal, pois podem agravar essa disfuno ou mesmo dificultar o monitoramento dos quadros renais. O seu uso est indicado para o controle do quadro articular crnico, serosites leves a moderadas e febre associada doena. Os corticosterides tambm devem sempre ser utilizados sob muita cautela devido mirade de efeitos colaterais, entretanto como costumam controlar sobremaneira as manifestaes iniciais do quadro agudo da doena so uma tima opo nessa fase. A gravidade e a rapidez de progresso do processo determinam a dose inicial a ser utilizada. Doses muito altas (1 mg/kg/dia para adultos e de 1-2 mg/kg/dia para crianas/adolescentes) estariam indicadas nos casos graves, como manifestaes renais, hematolgicas (plaquetopenia e Anemia hemoltica) e de SNC. Em casos com evoluo desfavorvel ou rpida, pode-se utilizar a pulsoterapia de glicocorticides com dose intravenosa de 1 g por dia em trs dias consecutivos de metilprednisolona (15-20 mg/kg/dia por dose). Doses baixas a moderadas so usadas para o controle inicial de manifestaes mais brandas. A suplementao com clcio e vitamina D sempre instituda quando da utilizao de corticosterides ou quando h previso da sua manuteno por longos perodos. Quando existe uma previso do uso de corticosterides por tempo prolongado, procura-se associar uma segunda droga que possibilite a reduo da sua dose diria. Dessa forma, os antimalricos so habitualmente prescritos, independentemente do rgo ou sistema acometido, embora sejam considerados de primeira escolha nos quadros cutneos e/ou articulares da doena. O difosfato de cloroquina (4 mg/kg/dia) e a hidroxicloroquina (6 mg/kg/dia) mostraram-se efetivos em controlar a atividade inflamatria da doena, reduzir o tempo da corticoterapia, diminuir o nmero de flares e promover um melhor controle das dislipidemias. Alguns estudos demonstraram que essa medicao est associada com a manuteno de pacientes em remisso da doena, de forma que alguns autores sugerem manuteno prolongada desta, mesmo em pacientes em que as manifestaes foram controladas. A talidomida (100-200 mg/dia), a dapsona (100 mg/dia), o metotrexate (10-20 mg/semana) e a azatioprina (1-2 mg/kg/dia) so uma tima opo no caso de leses cutneas no-responsivas aos antimalricos. A talidomida promove resposta em at 75% dos casos, mas s deve ser utilizada quando no h risco de concepo (menopausa ou anticoncepo definitiva). O principal efeito colateral o aparecimento de neuropatia perifrica, o que limita o seu uso mais prolongado. A recidiva dos quadros cutneos freqente aps a sua retirada, portanto uma reduo lenta e gradativa at a menor dose se faz necessria. A dapsona efetiva nas leses bolhosas e no lpus discide, e possui como principal efeito colateral a hemlise, por isso contra-indicada na deficincia de G6PD. O uso da azatioprina deve ser considerado nos quadros cutneos mais graves, mas est particularmente indicado quando existe vasculite associada. O metotrexate uma excelente indicao na existncia de quadros cutneos e articulares. Os quadros hematolgicos como plaquetopenia e hemlise requerem doses altas (de 0,6 a 1 mg/kg/dia) de prednisona nas fases iniciais. Nos casos refratrios aps a associao com os antimalricos, deve-se considerar o uso de azatioprina (1-3 mg/kg/dia), esterides andrognicos e ciclofosfamida endovenosa. A gamaglobulina est particularmente indicada para o rpido controle de sangramento diante de plaquetopenia. As plaquetopenias leves (> 50.000) em geral no necessitam de tratamento, mas em casos graves o tratamento semelhante ao dos pacientes com prpura trombocitopnica idioptica, inclusive com esplenectomia. A neutropenia, por sua vez, raramente requer tratamento, exceto em pacientes com infeces de repetio. A ciclofosfamida a mais efetiva para as nefrites proliferativas do LES, e na fase inicial do tratamento deve ser utilizada associada prednisona em altas doses por perodo mnimo de 6 a 8 semanas. Os pulsos endovenosos mensais de ciclofosfamida (0,5 a 1,0 g/m2/dose) so utilizados para a induo de remisso (6-8 pulsos) (algoritmo 2). Posteriormente, pode-se prosseguir com o esquema bimensal at completar um ano. Alternativamente, pode-se utilizar a azatioprina ou o micofenolato de mofetil por dois anos para manuteno da remisso, que so esquemas menos txicos e aparentemente to efetivos aps a induo com ciclofosfamida. Importante salientar que de suma importncia o controle rigoroso dos nveis pressricos, pois a hipertenso arterial um determinante para insuficincia renal e mortalidade no LES. O melhor imunossupressor para a glomerulonefrite membranosa ainda controverso. Na fase inicial, a corticoterapia em altas doses e os inibidores de enzima de converso com efeito antiproteinrico so particularmente indicados. Nos casos refratrios podem-se indicar micofenolato mofetil, ciclosporina, azatioprina e at mesmo ciclofosfamida, porm no existem estudos controlados na literatura (algoritmo 2). Algoritmo 2: Esquema resumido de tratamento da nefrite lpica

Clique na imagem para ampliar De forma geral, os imunossupressores tambm podem ser indicados quando da gravidade de outras manifestaes do LES. A ciclofosfamida estaria indicada nos casos mais graves, enquanto nos casos leves a moderados utilizam-se azatioprina, ciclosporina e micofenolato mofetil. Uma vez que muitas pacientes com lpus apresentam fertilidade normal, deve-se considerar a anticoncepo com agentes contendo progesterona quando da utilizao dessas drogas. Outros mtodos, como o estrgeno e o DIU, tm suas limitaes pelo risco de ativao da doena e de infeco. A gestao deve ser planejada em conjunto com a paciente, devendo-se evitar a gravidez na fase em que doena estiver ativa e, se possvel, aps o clareamento de drogas txicas ao feto. Os recursos atuais da genmica humana tm permitido o reconhecimento de novos alvos teraputicos devido ao melhor entendimento da patogenia do lpus. O aprimoramento das modalidades teraputicas promoveu aumento significativo na sobrevida dos pacientes com LES nas ltimas dcadas.

TPICOS IMPORTANTES E RECOMENDAES

O LES uma doena auto-imune cujo diagnstico baseia-se em critrios clnicos e laboratoriais. Pode promover quadros inflamatrios em todos os rgos e, portanto, tem uma apresentao clnica polimrfica. O LES uma doena inflamatria em que multifatorial; gentica, infeces e fatores hormonais influenciam no seu aparecimento. A presena de anti-DNA de dupla-hlice, anti-SM e anti-P so especficas para o diagnstico da doena, mas outros auto-anticorpos podem estar presentes. As manifestaes mais comuns do LES so articulares e cutneas. A Fotossensibilidade uma caracterstica marcante das leses cutneas. O quadro articular em geral de poliartrite simtrica episdica, de carcter migratrio ou aditivo, e quase sempre no deformante. A pleurite com ou sem derrame pleural a manifestao pulmonar mais freqente na doena, embora manifestaes mais graves como pneumonite e hemorragia alveolar possam ocorrer. As manifestaes neurolgicas da doena so variadas e incluem psicose, epilepsia e alterao de comportamento. A nefrite lpica do tipo proliferativa difusa (tipo IV) apresenta pior prognstico, e a utilizao dos critrios de atividade e cronicidade ajudam a tomar a deciso teraputica.

As manifestaes hematolgicas incluem linfopenia, neutropenia, plaquetopenia e anemia. O LES induzido por droga no costuma cursar com acometimento renal e de SNC e tem como marcador caracterstico a presena do Ac anti-histona. As manifestaes do LES podem ser inespecficas e o diagnstico diferencial ir incluir doenas inflamatrias, infecciosas e, quando associadas a linfadenomegalia e hepatoeplenomegalia, deve ser diferenciado das doenas linfoproliferativas. Os pacientes podem ter rigidez matinal e fator reumatide positivo, o que torna difcil a diferenciao com a Artrite reumatide. Pacientes com LES podem apresentar hipertenso pulmonar, mas, nesses casos, deve ser descartado tromboembolismo pulmonar, que pode ocorrer associado a sndrome do anticorpo antifosfolpide. O FAN fundamental para o diagnstico de LES, sendo positivo em cerca de 98% dos pacientes. No entanto, no um exame especfico, se elevando tambm em um grande nmero de doenas crnicas (infecciosas, neoplsicas), auto-imunes e mesmo em indivduos sadios (particularmente idosos). O anti-dsDNA e anti-SM so altamente especficos de LES. A determinao dos ttulos de anti-dsDNA tambm til no acompanhamento da atividade inflamatria da doena. O exame de X de mos em pacientes com LES pode apresentar osteopenia peri-articular, como ocorre na Artrite reumatide, mas no cursa com alteraes erosivas. Proteo contra luz solar protege contra aparecimento de exacerbaes tanto cutneas como sistmicas. Os antiinflamatrios no-hormonais devem ser utilizados com cautela na doena, particularmente nos pacientes com envolvimento renal, mas podem ser utilizados se no houver contra-indicaes para controle de manifestaes articulares, Serosite e febre associada a doena. Os antimalricos so utilizados independente da manifestao, pois induzem mais freqentemente remisses prolongadas. So drogas de primeira escolha em pacientes com manifestaes cutneas e articulares. Os quadros hematolgicos como plaquetopenia e hemlise requerem doses altas de prednisona nas fases iniciais. Nos casos refratrios aps a associao com os antimalricos, deve-se considerar o uso de azatioprina, esterides andrognicos e ciclofosfamida endovenosa. Nas nefrites proliferativas, a utilizao de pulsoterapia com metilprednisolona e ciclofosfamida mensal costuma ser necessria. Em casos em que remisso foi induzida pode-se considerar manuteno com micofenolato, que apresenta menor toxicidade.

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