FACULDADE DE FARMCIA E BIOQUMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAO FARMACOPICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAO S CPSULAS MANIPULADAS EM FARMCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DAR MUNHZ LUS EDUARDO LOBATO SARTORI

Presidente Prudente -SP

2006 FACULDADE DE FARMCIA E BIOQUMICA DE PRESIDENTE PRUDENTE

AVALIAO FARMACOPICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAO S CPSULAS MANIPULADAS EM FARMCIA MAGISTRAIS

ADRIANA DAR MUNHZ LUS EDUARDO LOBATO SARTORI Trabalho de Concluso de Curso apresentado no curso de graduao em Farmcia e Bioqumica, como requisito parcial para a sua concluso. rea de concentrao: Farmcia e Bioqumica Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade

Presidente Prudente -SP

2006

615

Munhz, Adriana. Dar; Avaliao Farmacopica da Qualidade de Medicamentos Industrializados de Alopurinol em Relao as Cpsulas Manipuladas em Farmcias Magistrais\ Adriana Dar Munhz; Lus Eduardo Lobato Sartori. Presidente Prudente [s.n.], 2006. 33f.:il Trabalho de Concluso de Curso em Farmcia e Bioqumica Universidade do Oeste Paulista UNOESTE: Presidente Prudente SP, 2006. Bibliografia. 1. Qualidade dos Medicamentos. 2. Alopurinol. 2. Controle de qualidade. 4. Cpsulas manipuladas I. SARTORI, Lus Eduardo Lobato. II. Ttulo.

ADRIANA DAR MUNHZ LUS EDUARDO LOBATO SARTORI

AVALIAO FARMACOPICA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS INDUSTRIALIZADOS DE ALOPURINOL EM RELAO S CPSULAS MANIPULADAS EM FARMCIA MAGISTRAIS

Trabalho apresentado e aprovado com conceito _____ em 06 de junho de 2006. Pela Banca Examinadora constituda por:

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Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade

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Banca examinadora: Prof. MSc Maridalva L. B. M. Mura

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Banca examinadora: Prof. Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira

Presidente Prudente- SP 2006

DEDICATRIA

A minha me, pelo companheirismo, pela fora, pelos momentos compartilhados, pelo carinho e esperana dedicados durante a realizao das tarefas de que fui encarregado. A minha av que sempre foi um espelho para mim.

AGRADECIMENTOS

Agradeo primeiramente a Deus, por ter me dado fora para resistir e perseverar nos meus estudos e a minha f que sempre me fez acreditar que Deus me capacitou para cumprir esta tarefa. minha famlia, pelo apoio constante em todos os momentos de meus estudos, em especial a minha me que sempre esteve ao meu lado, e ao meu pai que nunca esteve presente, mas mesmo com sua ausncia me fez compreender muitas coisas da vida. Ao Prof. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade pela pacincia, ateno, amizade, companheirismo e disponibilidade que demonstrou durante o desenvolvimento do trabalho, mesmo nos demonstrando rigidez mas sempre com muita alegria. professora e amiga Gloriane Izabel Vojciechovski de Oliveira, pelo estmulo e apoio em todos os momentos. Obrigado pelo carinho e dedicao com que me incentivou em minha vida. A Professora Maridalva Mura pelo enriquecimento prestado para a realizao deste trabalho.

EPGRAFE

No desista de lutar mesmo na tempestade, pois sobre as nuvens o sol continua a brilhar ... ( Hesed)

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 TABELA 2 TABELA 3 TABELA 4 -

Valores de peso mdio dos comprimidos de referncia, genrico e manipulados Teste de doseamento de princpio ativo aplicado s amostras em relao ao padro Tempo de desintegrao obtidos para os comprimidos e cpsulas estudados Teste de dissoluo em HCL 0,1 mol/L para os comprimidos e cpsulas analisados

28 29 30 30

LISTA DE GRFICOS

GRFICO A GRFICO B GRFICO C GRFICO D GRFICO E GRFICO F

Peso mdio do medicamento referncia Peso mdio do medicamento genrico Peso mdio do medicamento farmcia 1 Peso mdio do medicamento farmcia 2 Peso mdio do medicamento farmcia 3 Peso mdio do medicamento farmcia 4

27 27 27 27 27 27

SUMRIO 1. INTRODUO ............................................................................................... 2. REVISO DA LITERATURA.......................................................................... 3. MATERIAL E MTODOS................................................................................ 3.1 Peso Mdio............................................................................................... 3.2 Doseamento.............................................................................................. 3.3 Desintegrao........................................................................................... 3.4 Dissoluo................................................................................................. 4. RESULTADOS E DISCUSSO....................................................................... 4.1 Peso Mdio................................................................................................ 4.2 Doseamento.............................................................................................. 4.3 Desintegrao........................................................................................... 4.4 Dissoluo................................................................................................ 5. CONCLUSES ............................................................................................... REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ................................................................... 12 14 22 22 22 24 24 26 26 29 29 30 31 32

MUNHZ, Adriana Dar; SARTORI, Luis Eduardo Lobato. Avaliao Farmacopica da qualidade de medicamentos industrializados de Alopurinol em relao s cpsulas manipuladas em farmcias magistrais. 2006. Trabalho de Concluso de Curso (Graduao em Farmcia) - Universidade do Oeste Paulista. UNOESTE, Presidente Prudente. Orientador: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade.

RESUMO Devido aos altos custos dos medicamentos industrializados e a baixa renda da populao, a procura por medicamentos manipulados vem aumentando em virtude do custo ser inferior em relao ao medicamento industrializado. Considerando o aumento de consumo de produtos manipulados a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) props regras para as farmcias de manipulao de medicamentos ineficazes. Com as referncias ditadas pela ANVISA foram realizados testes de identificao, peso mdio, doseamento do teor do princpio ativo, tempo de desintegrao e tempo de dissoluo de cpsulas de alopurinol. Foi realizado teste de comparao de perfil de dissoluo com inteno de comparar o efeito dos excipientes, no tempo de liberao do princpio ativo. Conclumos que as indstrias farmacuticas seguem padres de qualidade rigorosos, mesmos que fsico-qumicos, para seus medicamentos (referncia e genrico), pode-se observar que todos os testes realizados eram compatveis e dentro do especificado pela farmacopia brasileira, no havendo assim nada que os desabone na sua composio e manipulao. Palavras chaves: qualidade dos medicamentos, alopurinol, controle de qualidade, cpsulas manipuladas

MUNHZ, Adriana Dar; SARTORI, Luis Eduardo Lobato. Farmacopica evaluation of the quality of medicines industrialized of Alopurinol in relation ace capsules manipulated in skillful pharmacies. 2006. Work of Conclusion of Course (Graduation in Pharmacy) - University from the West Paulista. UNOESTE, Presidente Prudente. Adviser: Prof. Dr. Ricardo Lopes Tortorela de Andrade.

ABSTRACT

Had to the high costs of industrialized medicines and the low income of the population, the search for manipulated medicines comes increasing in virtue of the cost to be inferior in relation to the industrialized medicine. Considering the increase of consumption of manipulated products the National Agency of Vigilance Sanitary (ANVISA) it considered rules for pharmacies of inefficacious medicine manipulation. With the references dictated for the ANVISA identification tests had been carried through, average weight, doseamento of the text of the active principle, time of disintegration and time of dissolution of capsules of alopurinol. Test of comparison of profile of dissolution with intention was carried through to compare the effect of the excipients, in the clearing time of the active principle. We conclude that the pharmaceutical industries follow rigorous standards of quality, same that physicist-chemistries, for its medicines (generic reference and), can be observed that all the carried through tests were compatible and inside of the specified one for the Brazilian pharmacopoeia, thus not having nothing that discredits them in its composition and manipulation. Key-words:quality of medicines, alopurinol, quality control, manipulated capsules.

1 INTRODUO

O baixo custo dos medicamentos produzidos pelas farmcias de manipulao pode-se transformar em uma real alternativa para a melhoria do acesso da populao aos medicamentos. Porm, diversos problemas tcnicos na operacionalidade das farmcias magistrais vem sendo encontrados, alguns dos quais, com srios potenciais de risco populao. Entre os principais problemas encontrados quando se manipula o alopurinol a no realizao de controle de qualidade, ausncia de frmula padro e frmacos adquiridos de varejistas, carecendo de laudos confiveis de qualidade. Com o alto custo dos medicamentos, aliados ao baixo poder aquisitivo da populao, a indstria farmacutica lanou os medicamentos similares em paralelo aos genricos. Em busca de competitividade com o mercado, esses medicamentos similares podem no ser to eficientes e seguros como o medicamento de referncia, pois no foram realizados testes de bioequivalncia e biodisponibilidade, testes estes realizados apenas com os medicamentos genricos. Diante disso, e entre as opes disponibilizadas pelas indstrias e farmcias de manipulao, fica a populao, leiga em relao ao assunto, a merc de intensos trabalhos de marketing, sem saber distinguir as diferenas entre denominaes, laboratrios e custos. Como uma maneira de proteger a sade da populao regional, neste trabalho foram identificados atravs de anlises qumicas, a qualidade do alopurinol disponvel em Presidente Prudente, fornecendo subsdios para o esclarecimento da populao sobre os cuidados necessrios para a aquisio deste medicamento. Alm disso, o trabalho poder oferecer aos manipulados subsdios para a melhoria de suas formulaes e consequentemente da qualidade do produto. Para a verificao da equivalncia farmacutica foram realizados testes de peso mdio, doseamento do princpio ativo e friabilidade e para avaliar a equivalncia teraputica "in vitro", foram realizados testes de desintegrao e dissoluo. A qualidade caracterstica importante a qualquer produto e assume papel mais relevante quando se trata de medicamento, tendo em vista sua finalidade. Os principais parmetros de verificao da qualidade dos medicamentos

so eficcia, segurana, estabilidade, biodisponibilidade, boa apresentao e armazenamento adequado. Tendo em vista a importncia dos fatores inerentes a sua formulao e forma farmacutica, esta pesquisa teve como objetivos: determinar os parmetros fsico-qumicos de qualidade do alopurinol manipulado em Presidente Prudente em comparao com o medicamento de referncia (industrializado); avaliar comparativamente a cedncia das amostras, utilizando para isto os testes de desintegrao e de dissoluo in vitro. Entre os parmetros fsico-qumicos analisados esto: peso mdio e teor do princpio ativo, utilizamos mtodos farmacopicos, levantando, assim, um panorama da qualidade do alopurinol disponvel para a populao de Presidente Prudente. Os resultados obtidos trouxeram subsdios para aumentar a qualidade deste medicamento manipulado em Presidente Prudente, garantindo populao o acesso a um produto de qualidade e de baixo custo.

2 REVISO DE LITERATURA A crescente produo de novos medicamentos, com o mesmo princpio ativo, acompanhado do aumento do nmero de laboratrios farmacuticos e de farmcias magistrais, faz com que seja necessrio um controle mais rigoroso da qualidade e eficcia dos produtos, sem trazer consigo problemas de instabilidade ou riscos ao paciente. O alopurinol um inibidor seletivo das etapas terminais da biossntese de cido rico. Ele eficaz no tratamento da hiperuricemia primria da gota e secundria aos distrbios hematolgicos ou terapia antineoplsica. Ao contrrio dos agentes ricos, que aumentam a excreo renal do urato, o alopurinol inibe as etapas finais da biossntese do cido rico, reduzindo a produo de cido rico, que sintetizado pelo nosso organismo. usado para prevenir crises de gota e outras condies associadas com o excesso de cido rico no corpo, incluindo pedras nos rins e certos tipos de doenas renais. Como a produo excessivas desse composto um fator contribuinte na maioria dos pacientes com gota a uma caracterstica de muitos tipos de hiperuricemia secundria, o alopurinol constitui uma abordagem teraputica racional. O alopurinol e seu metablito principal, a aloxantina (oxpurinol), so inibidores da xantina oxidase. A inibio dessa enzima responsvel pelos principais efeitos farmacolgicos do alopurinol. Em seres humanos, o cido rico produzido principalmente pela oxidao da hipoxantina e da xantina, catalisada pela xantina oxidase. Em concentraes reduzidas o alopurinol um substrato e inibidor competitivo desta enzima, a produo deste composto, junto com sua permanncia longa nos tecidos, responsvel por grande parte da atividade farmacolgica do alopurinol. A inibio da biossntese do cido rico reduz sua concentrao plasmtica e a excreo renal dos precursores mais solveis das oxipurnias. Na ausncia do alopurinol, o teor urinrio das purinas constitudo quase unicamente pelo cido rico. Durante o tratamento com este medicamento, as purinas urinrias so divididas entre hipoxantinas, xantina (Figura 1 pg. 16) e cido rico. Como cada um deles tem sua solubilidade independente, a concentrao do cido rico no plasma reduzida sem expor o aparelho urinrio a uma carga excessiva de cido rico e aumenta a probabilidade de formao dos clculos.

Na gota, o alopurinol geralmente utilizado nas formas crnicas graves caracterizadas por uma ou mais das seguintes anormalidades: nefropatia gotosa, depsitos tofceos, clculos renais de urato, reduo da funo renal ou hiperuricemia de difcil controle com medicamentos ricos. A ingesto de lquidos deve ser suficiente para manter o volume urinrio acima de 2 litros e a alcalinidade suave da urina recomendada. O alopurinol bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os efeitos colaterais mais comuns so reaes de hipersensibilidade. As crises de gota aguda podem ocorrer com mais freqncia durante os primeiros meses de tratamento com alopurinol, e, em alguns casos, necessrio utilizar a colchicina profilaticamente. O uso do inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) com alopurinol pode desencadear reaes cutneas graves, acompanhadas de febre e artralgia, como eritema multiforme, necrlise epidrmica txica e sndrome de Stevens-Johnson, relata-se a ocorrncia de neutropenia em pacientes com dano renal fazendo uso ao alopurinol concomitantemente com captopril. Na verdade, essas complicaes podem aparecer com cada uma das duas drogas, mas o risco aumenta significativamente com a combinao. O alopurinol age primeiro como substrato e depois como inibidor da xantina oxidase. A oxidase hidroxila o alopurinol, a aloxantina (oxipurinol), que, ento, permanece firmemente ligada ao centro ativo. As concentraes de hipoxantina e xantina no soro se elevam, enquanto a de urato diminui. As anlises de desintegrao e de perfil de dissoluo in vitro, podem servir como parmetro para se prever a absoro do frmaco in vivo, uma vez que diferentes resultados indicam diferentes solubilidades e, logo, diferentes tempos de absoro e ao do medicamento. So, portanto, fundamentais indicadores do comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parmetros de futuros estudos de comparao in vitro/in vivo. Assim, neste estudo, o peso mdio, o doseamento do princpio ativo, o tempo de desintegrao, o tempo e perfil de dissoluo do alopurinol foram avaliados, com o objetivo de se prever a equivalncia farmacutica e teraputica de diferentes produtos. Entre os medicamentos avaliados, quatro foram manipulados em farmcias magistrais de Presidente Prudente. Estes medicamentos foram comparados aos comprimidos industrializados, considerados referncia e genrico

pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). A garantia de efeitos iguais para diferentes produtores pode significar uma teraputica de menor custo e com igual confiabilidade, possibilitando um acesso mais seguro e fcil populao com menor poder aquisitivo.

a)

b)

Figura 1: Estrutura Qumica do Alopurinol e da Hipoxantina O controle de qualidade dos medicamentos est associado a determinaes fsico-qumicas, a estudos de estabilidade das formas farmacuticas e, tambm, a ensaios biolgicos para se estabelecer a potncia, esterilidade e efeito farmacolgico do frmaco. Estas determinaes devem ter por objetivo buscar a uniformidade, inocuidade, adequabilidade e estabilidade por determinado perodo, alm da eficcia e segurana do produto (SCHUCK et al., 1996). O grande nmero de medicamentos, com o mesmo princpio ativo, mas de diferentes laboratrios industriais ou farmcias magistrais, um ponto crtico no controle de equivalncia farmacutica e teraputica, pois as diferentes formulaes provocam diferenas na biodisponibilidade do produto. Isto se deve aos diversos processos de produo e adjuvantes usados que, por sua vez, tambm interferem na dissoluo, absoro e distribuio do princpio ativo e, consequentemente, em sua eficcia (SCHUCK et al.,1996). No que se refere s farmcias magistrais, problemas mais srios podem ser encontrados. Um produto manipulado, de qualidade, deve estar de acordo com a Resoluo da Diretoria Colegiada n.33, da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, publicada em 19 de abril de 2000, a qual visa estabelecer, normas para a manipulao de medicamentos em farmcias, garantindo assim a segurana e

eficcia do produto manipulado, aumentando a confiana do paciente em adquirir estes medicamentos. Alm da forma artesanal com que so produzidos, provocando alteraes no peso mdio das cpsulas, muitos frmacos possuem sais diferentes, usados para melhorar suas caractersticas, como a diminuio de reaes adversas e/ou modificar o tempo de absoro. Nestes casos necessrio aplicar o fator de correo, que corrige a dosagem em relao ao frmaco de referncia. Ferreira (2000) nos confirma: " desnecessrio dizer que a no correo ou correo indevida do teor de um princpio ativo em uma forma farmacutica, implicar em uma dosificao errada e consequentemente uma no conformidade passvel de sanes legais". Sabemos que no h regra fixa que estabelea a necessidade ou no de correo, ora se faz e ora no se faz. O certo que devemos sempre basear-nos no produto farmacutico de referncia (produto inovador) que foi primeiramente patenteado e com o qual se fez todos os ensaios farmacolgicos. Outra preocupao existente quando se manipula medicamentos so as alteraes qumicas que estes podem sofrer, onde as mais freqentes so: hidrlise, xido-reduo, fotlise e racemizao. Prista; Alves; Morgado (1990, p.784), ressalta que alm dos processos qumicos citados, outros fatores podero interferir na estabilidade do medicamento manipulado como: embalagem, gua utilizada na preparao, condies ambientais no processo de fabricao, transporte de matria-prima e estocagem. Atualmente, o setor de manipulao magistral deve possuir condies que garantam aos mdicos e pacientes, um medicamento de qualidade, semelhante aos produzidos industrialmente. Para isto, a farmcia deve possuir os procedimentos de qualidade, respeitando as Boas Prticas de Manipulao e conceitos farmacotcnicos como: fator de equivalncia, fator de correo, veculos e excipientes adequados, condies de higiene, etc. Devem oferecer garantia, confiana, qualidade e eficcia aos seus produtos, com baixo custo ao consumidor final. Para Gomes (2001, p.251),
"A qualidade, segurana e eficcia dos produtos farmacuticos so uma preocupao constante dos rgos sanitrios de todo pas. O poder pblico responsvel pela definio dos parmetros de qualidade, bem como pela fiscalizao do seu cumprimento". "A qualidade de medicamentos o grau

com que estes cumprem com as caractersticas para eles estabelecidas, sendo tais caractersticas incorporadas desde a fase de pesquisa e produo at o momento de sua utilizao".

Em sntese, no mais aceitvel que a qualidade de um medicamento seja verificada apenas com a anlise final. A qualidade de um produto constituda determinando-se adequadamente o desenho das instalaes, a preparao do pessoal, o planejamento do trabalho a ser desenvolvido, a aquisio das matriasprimas e material de embalagem, a prpria preparao, os controles estabelecidos, o armazenamento e a distribuio. O perfil de dissoluo in vitro, pode servir como parmetro para se prever a absoro do frmaco in vivo, uma vez que diferentes perfis de dissoluo indicam diferentes solubilidades e, logo, diferentes tempos de absoro e ao do medicamento. So, portanto, fundamentais indicadores do comportamento do medicamento in vivo e servem para fundamentar parmetros de futuros estudos de comparao in vitro/in vivo (SCHUCK et al., 1996). Assim, diversos artigos vm sendo publicados, procurando obter uma correlao entra os testes de dissoluo in vivo/in vitro, ou utilizando os testes de dissoluo in vitro para o desenvolvimento de formulaes farmacuticas, aumentando o efeito teraputico dos medicamentos. Entre estes alguns sero descritos a seguir: A Anvisa, por meio da RE 483 de 19 de maro de 2002, publicou o Guia para Ensaios de Dissoluo em Formas Farmacutica Slidas Orais de Liberao Imediata (FFSOLI), com o objetivo de fornecer recomendaes gerais para ensaios de dissoluo e mtodos estatsticos para a comparao de perfis de dissoluo. Segundo a RE 483 (2002), a absoro de frmacos de formas slidas administradas por via oral depende de sua liberao, da dissoluo ou solubilizao do frmaco em condies fisiolgicas e de sua permeabilidade atravs das membranas do trato gastrintestinal. Devido natureza crtica dos dois primeiros, a dissoluo in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo. Com base nessas consideraes, os ensaios de dissoluo in vitro de comprimidos e cpsulas, so utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o desenvolvimento de novas formulaes e avaliar o desempenho do medicamento aps determinadas alteraes.

Tais testes podem ainda, isentar medicamentos do ensaio de bioequivalncia, de alto custo, se apresentarem perfis de dissoluo e semelhana equivalentes aos perfis dos lotes dos produtos de referncia que foram submetidos a estes estudos. (ANVISA, RE 483, 2002) Os testes de qualidade devem ser realizados de acordo com metodologia oficial de anlise, uma vez que servem para comparar a qualidade de medicamentos produzidos em diferentes locais. O controle de qualidade, portanto, realizado por tcnicos e equipamentos que variam de acordo com o fabricante. Para que exista um parmetro de comparao, necessrio que os mtodos sejam validados. Mehta (1997, p.83) afirmou que a qualidade dos resultados analticos depende tanto da capacidade instrumental como da experincia do analista que dever seguir exatamente descrio apresentada no Procedimento Operacional Padro (POP). Enfatiza que um treinamento deficiente do pessoal, operao inadequada de instrumentos so alguns dos problemas que podem ocorrer no laboratrio que conduziro a resultados inadequados. O autor destacou ainda, a importncia do uso de vidrarias calibradas, reagentes de grau analtico e padres garantidos, prevenindo uma eventual interferncia de impurezas. Concordantes com esta colocao, Pasteelnick (1993, p.411); Garfield (1994, p.74) reforaram a importncia de analista, equipamentos, reagentes e consideraram que condies ambientais podem influir nestes pontos. Desde que um mtodo foi adotado para o uso em um laboratrio, dever ser exatamente reproduzido pelo analista sem desvios significativos. Qualquer modificao deve ser claramente entendida e registrada na tcnica original. Alteraes significativas no validadas podem gerar resultados ruins determinados mais pelo desempenho questionvel do analista, do que em relao ao mtodo (GARFIELD, 1994, p.75). A validao de um mtodo no significa ausncia de erros (Mehta, 1997, p.84). Em uma anlise quantitativa, basicamente existem dois tipos de erros: sistemticos e indeterminados. Os erros sistemticos so aqueles considerados possveis de serem eliminados ou corrigidos. Dentre estes podem ser citados os erros humanos, os mais fceis e comuns de ocorrer durante uma anlise. Tomada de amostra no representativa, identificao incorreta de amostra, desenvolvimento inadequado do mtodo, leitura e transposio de dados incorretos, diluio e

padronizao de solues erradas, uso de vidraria no apropriada e mal lavada, volumes errados e falha ao zerar um aparelho podem perfeitamente representar os erros humanos. Estes podem ser minimizados com treinamento e redobrando a ateno sobre os analistas (DUX, 1990, p.197; GARFIELD, 1994, p.76; WATSON, 1999, p.337). A prtica efetiva da calibrao peridica dos equipamentos colabora com a reduo nos erros exemplificados por falha na checagem do nvel da balana analtica, falha na tomada de material que no foi estabilizado em termos de temperatura/umidade antes da pesagem, inadequado pr-aquecimento de aparelho com comprometimento da estabilidade do mesmo e falhas em componentes de um equipamento (DUX, 1990, p.197; GARFIELD, 1994 p.77; WATSON, 1999, p.337). Erros devido a variaes ao acaso, de causas desconhecidas geralmente irregulares e de difcil controle pelo analista como temperatura, iluminao, pureza dos reagentes, controle de aquecimento com ou sem ebulio, homogeneidade da amostra, variao no grau de extrao de um princpio ativo, podem ilustrar erros indeterminados (LEITE, 1996, p.120). So caminhos legtimos para determinar a exatido de um mtodo: aplicao do mtodo proposto a um padro de referncia; comparao de resultados deste procedimento com aqueles obtidos com um segundo mtodo bem caracterizado e validado com o mtodo, que se quer validar, a misturas sintticas preparadas simulando o produto acabado, s quais so acrescentadas quantidades conhecidas de analito (CAAR, WAHLICH, TANNER, 1994,p.247; GARFIELD, 1994, p.78; EURACHEM, 1998, p.61; USP 25, 2002, p.2256). Como a utilizao de um padro de referncia apresenta disponibilidade limitada e custos elevados, usual o emprego de padres que tiveram estabilidade e pureza avaliadas (EURACHEM, 1998, p.61). Brittain (1998, p.4) afirmou, baseado nos compndios oficiais, que qualquer mtodo analtico deve ser validado de acordo com as exigncias farmacopias, considerando que qualquer metodologia pode ser includa em uma monografia. A dedicao de um captulo sobre validao de mtodos analticos na farmacopia americana expressa a importncia deste tema. A descrio bsica sobre validao de mtodos com resumo dos atributos necessrios entendida por muitos profissionais como de aplicao

exclusiva a mtodos cromatogrficos. No entanto, tais procedimentos podem e devem ser aplicados a outras tcnicas analticas. Considerando isto, Brittain (1998, p.5) ilustrou seu artigo com aplicao destes princpios em espectrofotometria UV (Ultra Violeta) e de absoro atmica. O levantamento bibliogrfico do autor apontou vrios trabalhos com tcnicas expectrofotomtricas e a questo de validao sistematicamente abordada. Rudolph (1993, p.167); Pasteelnick (1993, p.412) concordaram que se no houver metodologia analtica adequada qua garanta a qualidade de um produto, o programa de validao estar comprometido considerando que a validao de mtodos parte integrante do Controle de Qualidade. A Farmacopia Americana, USP 25 (2002, p.2257), refere-se validao de mtodos como "o processo pelo qual estabelecido, atravs de estudos laboratoriais, as caractersticas de desempenho do mtodo, reunindo os requerimentos para a aplicao analtica desejada". Apresenta ainda, os parmetros individuais de desempenho necessrios aos mtodos como exatido, preciso, especificidade, limite de deteco, limite de quantificao, linearidade, resistncia e robustez.

3 MATERIAL E MTODOS Foram utilizados medicamentos industrializados e manipulados, contendo alopurinol como princpio ativo. Foram feitas anlises de quatro medicamentos de diferentes farmcias de manipulao da regio de Presidente Prudente e dois produtos industrializados, sendo um considerado como referncia e outro classificado como genrico. Os medicamentos industrializados eram apresentados como comprimidos contendo 300 mg de princpio ativo, enquanto que os medicamentos manipulados foram apresentados em cpsulas contendo 300 mg do princpio ativo. Foi realizada uma amostragem para cada produto, sendo que em cada amostra foram realizados os testes descritos a seguir: 3.1 Peso Mdio Para a determinao do peso mdio, foram utilizadas 20 unidades de cada amostra que foram pesadas em balana analtica da marca GEAKA com 0,1mg de preciso. De acordo com os cdigos farmacuticos, so estabelecidos limites de variao aceitveis em funo da forma farmacutica, do peso mdio encontrado ou do valor nominal declarado. Os limites de variao diminuem medida que o peso mdio ou valor nominal aumenta (GOMES, 2001, p.257). Foram pesadas individualmente, 20 unidades de cada amostra. Calculou-se ento, o peso mdio, conforme metodologia especfica. No caso do alopurinol, os limites de variao so de 10% para cpsulas e de 5% para os comprimidos. 3.2 Doseamento O doseamento foi realizado por meio de anlises fsico-qumicas descritas nas farmacopias, de acordo com a monografia de alopurinol. Com o doseamento, verificou-se se o teor ou potncia de substncias ativa est dentro dos limites estabelecidos nos cdigos farmacuticos, em relao ao valor rotulado.

Para o doseamento do alopurinol, foram pesados em balana analtica, pulverizados em grau com pistilo de porcelana, 20 unidades de cada amostra. Transferiu-se, com o auxlio de uma esptula, a quantidade do medicamento equivalente a 0,1g. de alopurinol para um balo volumtrico de 100ml, adicionando 20 ml de hidrxido de sdio 0,1M, sob agitao durante 15 minutos e completar o volume com gua, filtrar em papel filtro, desprezando os primeiros mililitros do filtrado, diludo com cido clordrico at concentrao de 0,001% (p/v). O padro foi pesado exatamente 50mg, dissolvido em 10 ml de hidrxido de sdio 0,1M e acrescentado gua para 50 ml, aps foi diludo quantitativamente com cido clordrico 0,1M at concentrao de 0,001%. A absorvncia das solues assim obtidas foi determinada no espectrofotmetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M, no comprimento de onda de 250nm, utilizando-se cubetas de cristal de quartzo e cido clordrico 0,1M para ajuste do zero. O fundamento deste mtodo consiste em comparar a absorvncia produzida pela soluo da amostra com a absorvncia de uma soluo de substncia padro de referncia no comprimento de onda de absoro mxima, e depois,o mais rapidamente possvel, nas mesmas condies experimentais, a do frmaco analisado, utilizando para determinar a concentrao, a equao abaixo:
Aamostra 100 A padro

% Pureza =

Onde: Aamostra = absorvncia da amostra Apadro = absorvncia do padro A principal vantagem da espectrofotometria na anlise de frmacos a sensibilidade. Outra grande vantagem a convenincia e segurana razovel do mtodo. Se conduzida de forma correta e cautelosa, as anlises so facilmente executadas, so rpidas, de baixo custo e seguras. Porm algumas desvantagens podem ser observadas com a utilizao deste mtodo, dentre elas destacam-se a falta de especificidade quando a anlise farmacutica visa distinguir entre dois ou

mais frmacos e impurezas. Outra desvantagem o uso de padres de referncia que muitas vezes no se encontram disponveis no Brasil e o custo de importao torna o mtodo um tanto caro (FERREIRA, 2000).

3.3 Tempo de Desintegrao O teste de desintegrao avaliou o tempo necessrio para que a forma farmacutica em condies pr-estabelecidas na monografia se desintegra-se (GOMES, 2001, p.258). A desintegrao definida, para os fins deste teste, como o estado no qual nenhum resduo da unidade (cpsula), salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cpsulas insolveis, permanece na tela metlica do aparelho de desintegrao (GOMES, 2001, p.258). O tempo de desintegrao foi determinado em um aparelho NOVA TICA, modelo 301/AC com aquecimento das amostras em banho de gua a 37C 0,1C e com agitao constante.

3.4 Tempo de Dissoluo O teste de dissoluo visou determinar o percentual de princpio ativo, do produto, liberado no meio de dissoluo, dentro do perodo de tempo especificado na monografia de cada produto, quando o mesmo foi submetido ao de aparelhagem especfica, sob condies experimentais descritas. O teste visa demonstrar se o produto atende s exigncias constantes da monografia do medicamento para comprimidos e cpsulas. Usou-se como meio de dissoluo, 900ml de cido clordrico 0,1M em 6 cubas de 1000 ml, usando o mtodo de ps com rotao de 75 rpm e tempo de 60 minutos, em aparelho de cedncia NOVA ETICA, modelo 199-6, com capacidade para 6 provas simultneas na temperatura de 37C 0,1C. Aps o teste, retirou-se de cada meio de dissoluo, uma alquota de 3,5 ml, diluindo-se em balo volumtrico de 100 ml, utilizamos cido clordrico 0,1M como solvente.

Mediu-se as absorvncias das solues resultantes em 250nm, em cubetas de cristal de quartzo no espectrofotmetro UV/VIS QUIMIS Q-108U2M, comparando-se com uma soluo de alopurinol padro em cido clordrico 0,1M, usando o mesmo solvente par ajustar o zero. Calculou a porcentagem de alopurinol dissolvida no meio a partir das leituras com a seguinte frmula:
Aamostra 100 A padro

% Pureza =

Todas as anlises seguiram as metodologias descritas na USP XXIII, aceitas pela Agncia de Vigilncia Sanitria como metodologias oficiais de anlise. O padro de referncia usado foi da marca Sigma. Para o preparo das solues foi utilizada gua destilada obtida atravs do aparelho de osmose reversa QUIMIS modelo Q-342U210, que produz gua quimicamente e microbiologicamente pura. Todos os aparelhos foram calibrados por instituio credenciada Rede Brasileira de Calibrao, certificada pelo InMetro.

4 RESULTADOS E DISCUSSO 4.1 Peso Mdio A determinao do peso mdio preconizada para as seguintes formas farmacuticas: comprimidos revestidos, drgeas, comprimidos no

revestidos, cpsulas, supositrios, granulados, pastilhas, ps, cremes, pomadas e ps-liofilizados (GOMES, 2001). Com este teste verifica-se a uniformidade de peso das unidades de um mesmo lote. Os Grficos (pg.27) apresentam as massas obtidas para os medicamentos estudados, onde as linhas horizontais, em cada figura, representam os limites de variao de massa aceitveis entre as unidades de um mesmo lote. Observa-se nos Grficos A e B (pg.27) que nos comprimidos classificados como referncia e genrico, as variaes de peso entre as unidades do mesmo lote esto dentro dos parmetros farmacopicos, sendo, portanto, considerados aprovados no teste. O medicamento referncia apresentou peso mdio de 0,547 g, com coeficiente de variao de 2,5%. O medicamento genrico apresentou peso mdio de 0,346 g, com coeficiente de variao de 4,3%. A diferena de peso mdio entre os medicamentos, evidencia as diferentes formulaes dos diferentes produtos, indicando que o medicamento genrico no uma cpia do medicamento referncia e, sim, uma nova formulao que deve possuir efeitos equivalentes formulao original.

0,60 0,59 0,58 0,57 0,56

0,40 0,39 0,38 0,37 0,36

massa / g

0,55 0,54 0,53 0,52 0,51 0,50 0 5 10 15 20

massa / g

0,35 0,34 0,33 0,32 0,31 0,30 0 5 10 15 20

A)

B)

0,42 0,41 0,40 0,39 0,38 0,37 0,36 0,35 0,34 0,33 0,32 0,31 0,30 0,29 0,28 0 5 10 15 20

0,40 0,38 0,36 0,34 0,32

massa / g

massa / g

0,30 0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0 5 10 15 20

C)

D)

0,40 0,38 0,36 0,34 0,32

0,38 0,36 0,34 0,32 0,30

massa / g

0,30 0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0,18 0 5 10 15 20

massa / g

0,28 0,26 0,24 0,22 0,20 0,18 0 5 10 15 20

E)

F)

Grficos Peso mdio dos medicamentos analisados. A) Referncia; B) Genrico; C) Farmcia 1; D) Farmcia 2; E) Farmcia 3; F) Farmcia 4.

As cpsulas adquiridas na Farmcia 1 (Grfico C, pg.27) apresentaram peso mdio de 0,359 g, com coeficiente de variao de 8,1 %. De acordo com a Farmacopia Brasileira, seria aceitvel uma variao unitria de massa entre as unidades de at 10 % em relao ao peso mdio, sendo o medicamento considerado aprovado no teste. O medicamento fornecido pela Farmcia 2 apresentou peso mdio de 0,295, com coeficiente de variao de 10,8%. Este medicamento, alm de estar fora das especificaes de peso, possui peso mdio inferior ao valor rotulado de princpio ativo, impossibilitando a dosagem rotulada. Observa-se pelo Grfico D (pg.27) que apenas uma unidade est fora dos limites permitidos. O medicamento fornecido pela Farmcia 3, apresentou peso mdio de 0,292, com coeficiente de variao de 16,5%. Observa-se no Grfico E (pg.27) que 10 unidades do medicamento esto fora dos limites permitidos de variao de peso, sendo o medicamento considerado reprovado. A grande variao de peso unitrio mostra falta de habilidade ou de treinamento do manipulador. O medicamento da Farmcia 4 apresentou baixa variao do peso unitrio em relao ao peso mdio, porm, apresentou peso mdio de 0,284, tambm inferior ao valor rotulado que seria de 0,3 g. Os valores de peso mdio e de coeficiente de variao dos diferentes medicamentos so resumidos na Tabela 1. Tabela 1 - Valores de peso mdio obtidos para os comprimidos de referncia, genrico e manipulados. Amostra Referncia Genrico Farmcia 1 Farmcia 2 Farmcia 3 Farmcia 4 Peso Mdio 0,547 0,346 0,359 0,295 0,292 0,284 Coeficiente de Variao 2,5 % 4,3 % 8,1 % 10,8 % 16,5 % 5,7 %

4.2 Doseamento

A Tabela 2 (abaixo) refere-se ao doseamento de principio ativo das trs amostras em relao ao padro de alopurinol. O resultado refere-se mdia de trs determinaes. Tabela 2 Resultados encontrados aps o teste de doseamento de principio ativo aplicado s amostras em relao ao padro. Medicamento Referncia Genrico Farmcia 1 Farmcia 2 Farmcia 3 Farmcia 4 % Princpio Ativo 101,5 97,9 101,7 96,8 108,8 100,76

De acordo com a Farmacopia Brasileira, o teor do princpio ativo pode ficar entre 92,5 a 107,5 % em relao ao valor rotulado, sendo todos os medicamentos considerados aprovados, mas lembrando que o valor da amostragem sugerido pela farmacopia muito alto, podendo assim mascarar um possvel erro de manipulao.

4.3 Teste de desintegrao

A Tabela 3 mostra os resultados obtidos no teste de desintegrao dos comprimidos e cpsulas estudados. De acordo com a farmacopia brasileira, o tempo de desintegrao, em gua, no pode ser superior a 30 minutos. Conforme observamos na Tabela 3, todos os medicamentos foram aprovados no teste. Tabela 3 Tempo de desintegrao obtidos para os comprimidos e cpsulas estudados. Medicamento Referncia Tempo de Desintegrao 320

Genrico Farmcia 1 Farmcia 2 Farmcia 3 Farmcia 4

500 045 500 453 445

4.4 Teste de Dissoluo Os resultados encontrados no teste de dissoluo, correspondem a mdia de seis determinaes, realizadas em meio de HCl 0,1 mol/L. A quantidade de princpio ativo dissolvida foi determinada aps 45 minutos de teste, utilizando-se a espectrofotometria na regio do ultravioleta, cujas leituras foram realizadas em 250 nm em comparao com uma soluo padro de concentrao conhecida e no mesmo meio que as amostras. Os resultados obtidos so apresentados na Tabela 4. Tabela 4 Teste de dissoluo em HCl 0,1 mol/L para os comprimidos e cpsulas analisados. Medicamento Referncia Genrico Farmcia 1 Farmcia 2 Farmcia 3 Farmcia 4 % Dissolvida 105,8 101,5 102,5 97,1 88,6 87,3

Segundo a farmacopia, no menos que 75% da quantidade de princpio ativo rotulada, devem se dissolver em 45 minutos. Conforme observamos na Tabela 4, todas as amostras so consideradas aprovadas no teste.

5 CONCLUSO De acordo com os resultados obtidos, concluiu-se que: Todos as amostras usadas (referncia e genrico), foram aprovadas, pois possuram espectro de absoro semelhante ao padro utilizado, o que significa que possuem o princpio ativo que estava rotulado, que de 300mg. Possuem tambm, peso mdio e porcentagem de pureza dentro das margens estabelecidas. Foram aprovadas no teste de desintegrao. Mostrando desta forma que as indstrias farmacuticas seguem padro de qualidade rigoroso, ao menos fsico-qumico, mesmo para os medicamentos similares. Os medicamentos manipulados pelas farmcias da regio j no foram to satisfatrio, foram analisadas quatro farmcia e apenas a farmcia 1 passou em todas as anlises, sendo que as farmcias 2 e 4, estavam com seu peso mdio abaixo do rotulado, e a farmcia 3 alm do peso mdio abaixo do rotulado, ainda estava com uma quantidade de principio ativo acima do permitido. Podemos ento considerar que os medicamentos industrializados (referncia e genrico) e o manipulado pela farmcia 1 podem ser comercializados sem restrio alguma no que se diz ao controle de qualidade fsico-qumico, j os medicamentos manipulados pela farmcia 2, 3 e 4 foram insatisfatrios necessitando de um reestruturamento no processo de manipulao e formulao.

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