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ACTUALIZACIN

El hgado en las enfermedades sistmicas

D. Moreno Ramrez-Crdenas y N. Garca Gonzlez
Unidad de Hepatologa. Departamento de Medicina Interna. Clnica Universitaria. Universidad de Navarra. Pamplona.

PUNTOS CLAVE Disfuncin heptica durante la infeccin sistmica. Es relativamente frecuente. Se manifiesta, principalmente, en forma de colestasis y/o hiperbilirrubinemia leves. Suele desaparecer al resolver la infeccin sistmica. Sarcoidosis heptica. La afectacin heptica es frecuente. Aunque normalmente se comporta de manera benigna, puede evolucionar a cirrosis. Debe excluirse una tuberculosis siempre. El tratamiento depende de los sntomas y suele bastar con corticoides. El hgado en las enfermedades sistmicas. Muchos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen alteraciones en la analtica heptica. La enfermedad asociada ms caracterstica es la colangitis esclerosante primaria, aunque las causas son muy variadas. La enfermedad celaca no tratada puede cursar con hipertransaminasemia. Enfermedades endocrinometablicas. La DM tipo 2, la obesidad, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia se asocian a enfermedad por infiltracin grasa del hgado, que puede evolucionar a cirrosis. Probablemente, es la causa ms frecuente de hipertransaminasemia crnica en el mundo occidental. Su tratamiento exige el control metablico de los factores de riesgo. El hgado en enfermedades reumticas. Las alteraciones analticas hepticas, por lo general, carecen de trascendencia clnica. Pueden estar causadas por frmacos antirreumatolgicos, sobre todo metotrexato y leflunomida.

Disfuncin heptica durante la infeccin sistmica

Durante las infecciones sistmicas es posible observar anomalas hepticas tanto estructurales como funcionales. Algunos grmenes, como las espiroquetas, rickettsias, micobacterias o los virus, son capaces de afectar directamente al hgado en el contexto de una infeccin sistmica1. Sin embargo, lo ms frecuente es la alteracin funcional heptica sin invasin directa por el microorganismo. Las alteraciones analticas son ms frecuentes que las manifestaciones clnicas2. La manifestacin ms constante es la colestasis intraheptica que puede cursar o no con ictericia. La ictericia es frecuente en nios con sepsis bacteriana, pero muy rara (0,6%) en los adultos sin enfermedad heptica previa. Se han descrito alteraciones hepticas en infecciones de prcticamente cualquier localizacin, incluyendo neumona, pielonefritis, diverticulitis, apendicitis, endocarditis, infeccin de tejidos blandos, abscesos abdominales o plvicos, etc.2. Adems, la colestasis intraheptica no es una complicacin caracterstica de ningn microorganismo en particular, habindose descrito en infecciones tanto por grmenes grampositivos como gramnegativos. Si se compara la mortalidad en los pacientes que desarrollan ictericia con aquellos que permanecen anictricos se observa que, en el primer grupo, la mortalidad es mucho mayor, con tasas en torno al 40%-90%1. Sin embargo, en el grupo de pacientes con ictericia, el nivel de bilirrubina en sangre no difiere entre los que sobreviven y aquellos que fallecen, lo cual parece indicar que el fallo heptico no es la causa fundamental del fallecimiento y que la hiperbilirrubinemia no es un factor de mal pronstico en todos los casos. De hecho, en pacientes con neumona lobar por Streptococcus pneumoniae, la aparicin de hiperbilirrubinemia no se ha asociado a peor pronstico. Por tanto, en algunos pacientes, la disfuncin heptica y la ictericia traducen la gravedad de
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la infeccin sistmica e indican mal pronstico, lo cual exige un seguimiento clnico ms estrecho.

Laboratorio
En la mayora de los pacientes, la fosfatasa alcalina (FA) se eleva 1-3 veces por encima de los valores normales, aunque en raras ocasiones puede elevarse hasta 5-10 veces, con aumento paralelo de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGTP). Puede haber hipertransaminasemia, que suele ser leve. Los valores mximos de bilirrubina suelen alcanzar los 5Medicine 2004; 9(9): 561-568

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

10 mg/dl, con predominio de fraccin conjugada o directa. Sin embargo, hasta en un 30% de los casos los valores mximos se sitan en torno a los 10-20 mg/dl, y se han descrito casos con cifras mximas de 30-50 mg/dl2. En ocasiones, se aprecian grandes discrepancias entre las enzimas de colestasis y los niveles de bilirrubina, de tal forma que puede haber hiperbilirrubinemia con niveles de FA normales o ligeramente aumentados o, por el contrario, es posible encontrar enzimas de colestasis muy elevadas en pacientes anictricos. La colestasis no suele alterar los niveles de los factores de la coagulacin y los pacientes no suelen referir prurito. Puede aparecer hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia, que son atribuibles a la infeccin y al proceso inflamatorio subyacente y que, por tanto, no traducen una disfuncin heptica importante.

maria en caso de que las alteraciones analticas persistieran una vez superado el cuadro sptico.

TABLA 1

Manifestaciones hepticas de la sarcoidosis

Ms frecuente

Sarcoidosis heptica

Granulomas hepticos incidentales en la sarcoidosis activa pulmonar, cutnea u ocular

Patogenia y anatoma patolgica

Las alteraciones de la funcin heptica durante una infeccin sistmica estn mediadas por las endotoxinas bacterianas y diversas citocinas (interleucina 1 [IL-1], IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-])3. La endotoxina ejerce sus efectos nocivos directamente sobre el hepatocito y a travs de la liberacin de IL-1, IL-6 y TNF-. Por otro lado, la comorbilidad previa en cada enfermo (hepatopata previa, alcoholismo, insuficiencia cardaca...) condicionar la intensidad de las anomalas observadas. La biopsia heptica no es imprescindible para el diagnstico. En el examen microscpico se puede observar un hgado normal o mostrar cambios muy leves e inespecficos, tales como infiltrados inflamatorios leves de los espacios porta, esteatosis o hiperplasia de clulas de Kupffer. En los pacientes con ictericia se aprecia estasis biliar en la zona central y media del cino heptico. En algunos casos, el cuadro histolgico puede ser muy llamativo, en forma de colangiolitis aguda o colangitis lenta: los espacios porta se encuentran rodeados por colangiolos dilatados, con trombos biliares en su interior y rodeados de abundantes neutrfilos. Sin embargo, los conductillos biliares de los espacios porta suelen estar preservados, a diferencia de la obstruccin biliar extraheptica.

Frecuente La sarcoidosis es una enfermedad Granulomas hepticos, fiebre y de etiologa desconocida caracteprdida de peso con o sin rizada por la presencia de granuenfemedad extraheptica lomas epitelioides no caseificados Raro que pueden localizarse en mltiColestasis intraheptica severa ples rganos1,4. En algunas series Hipertensin portal secundaria a cirrosis, granulomas extensos la afectacin heptica alcanza al o hiperplasia nodular 80%-95% de los pacientes, aunque no suele ocasionar excesiva morbilidad. En la mayora de los casos la deteccin de granulomas hepticos es un hallazgo incidental en el contexto de una sarcoidosis pulmonar o de otros rganos. Sin embargo, puesto que la sarcoidosis puede tener diversas manifestaciones clnicas, la presencia de alteraciones hepticas y una histologa compatible pueden ser la forma inicial de la enfermedad. Por otro lado, el hallazgo de granulomas hepticos puede ayudar a confirmar el diagnstico de sarcoidosis de otra localizacin (tabla 1).

Anatoma patolgica
Los granulomas se extienden por todo el lobulillo heptico, con preferencia por los espacios porta y reas periportales5. Estn formados por clulas epitelioides rodeadas de linfocitos o macrfagos, con ocasionales clulas gigantes multinucleadas. Los hallazgos histolgicos tpicos de sarcoidosis (cuerpos de Schaummann, cuerpos asteroides o cristales de oxalato clcico) son poco frecuentes en la biopsia heptica6. En algunos granulomas puede apreciarse necrosis central no caseificante. Normalmente los granulomas hepticos no se ven con tcnicas de imagen. Sin embargo, pueden agruparse y formar agregados que se rodean de tejido fibroso y clulas inflamatorias, y que pueden alcanzar un tamao de hasta 0,1-3 cm. Estos agregados s pueden ser visualizados mediante ecografa, tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica nuclear (RMN) y tienen aspecto nodular. Otros hallazgos histolgicos frecuentes son la hiperplasia de clulas de Kuppffer o el infiltrado de clulas mononucleares, tanto en los espacio porta como en los lobulillos hepticos; en casos ms raros puede haber afectacin vascular o de los conductos biliares. Se han descrito flebitis granulomatosas de las venas hepticas o de las ramas portales en pacientes con fibrosis heptica extensa o con hiperplasia nodular regenerativa. En pacientes con colestasis las lesiones hepticas pueden ser similares a la cirrosis biliar primaria (prdida de conductos biliares intrahepticos) o a la colangitis esclerosante (fibrosis periductal). En el 15% de los casos se aprecia fibrosis heptica en grado variable. La sarcoidosis heptica puede evolucionar a cirrosis hasta en un 6% de los pacientes7.
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Diagnstico
Como ya se ha comentado, la colestasis inducida por una infeccin extraheptica no modifica significativamente el pronstico de la infeccin. El nico peligro reside en realizar un diagnstico errneo o un tratamiento inapropiado bajo la sospecha de una enfermedad primaria heptica o de las vas biliares. Si el contexto clnico no es suficientemente claro debe realizarse una ecografa abdominal u otra tcnica de imagen para descartar obstruccin de la va biliar o absceso heptico, ya que estas entidades presentan marcadores bioqumicos similares. Las alteraciones analticas suelen mejorar durante la primera semana tras el tratamiento apropiado de la enfermedad de base. Slo deberan realizarse pruebas diagnsticas adicionales en busca de patologa heptica pri562
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EL HGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTMICAS

Manifestaciones clnicas y tratamiento

En un tercio de los pacientes se observa colestasis con elevacin de la FA, que puede acompaarse de elevacin leve de las transaminasas. La mayora de los pacientes permanecen asintomticos y prcticamente en la mitad de ellos las alteraciones bioqumicas mejoran espontneamente incluso sin tratamiento inmunosupresor. Un pequeo porcentaje puede desarrollar ictericia o prurito y, a veces, la afectacin heptica en estos enfermos sigue un curso evolutivo que recuerda a la cirrosis biliar primaria por la destruccin granulomatosa de los conductillos biliares8. Los anticuerpos antimitocondriales casi siempre son negativos y algunos casos mejoran tras tratamiento con cido ursodesoxiclico9. Un reducido grupo de pacientes desarrollar hipertensin portal a consecuencia de una cirrosis, de hiperplasia nodular regenerativa o de la afectacin granulomatosa de las venas hepticas o de la vena porta10. El tratamiento con glucocorticoides no revierte la hipertensin portal en todos los casos, sobre todo si se asocian a colestasis intraheptica; de hecho, en estos pacientes se puede desarrollar hipertensin portal a pesar de tratamiento corticoideo. En ocasiones, la enfermedad heptica se acompaa de manifestaciones sistmicas, incluyendo fiebre y prdida de peso. Suelen elevarse los niveles de FA, sin ictericia u otras manifestaciones de enfermedad heptica crnica. Estos pacientes no suelen tener signos clnicos ni radiolgicos de sarcoidosis pulmonar y raramente presentan granulomas a otros niveles, lo cual dificulta el diagnstico diferencial con otras causas de hepatitis granulomatosa. El diagnstico de sarcoidosis con afectacin heptica aislada es de exclusin y slo debera hacerse una vez descartadas otras causas de granulomatosis, sobre todo infecciones, ya que el tratamiento es radicalmente opuesto y la inmunosupresin podra favorecer la diseminacin sistmica de los agentes infecciosos. No existe acuerdo sobre en qu momento se debe iniciar tratamiento inmunosupresor, ya que la enfermedad puede remitir espontneamente1,11. Muchos pacientes permanecen asintomticos y no se conoce bien la evolucin de la enfermedad. Si los sntomas se toleran mal o persisten despus de un tiempo prolongado, debe ensayarse tratamiento con glucocorticoides. La respuesta suele ser buena en general. Las dosis y el tiempo de administracin no estn claramente establecidos, aunque se aconsejan pautas similares a las aplicadas en caso de enfermedad pulmonar. Las recadas son frecuentes si los ciclos de tratamiento son cortos, aunque suelen responder bien a un nuevo ciclo de corticoides o a otros inmunosupresores. Si las recadas son frecuentes o no se consigue una respuesta satisfactoria slo con corticoides puede ensayarse metotrexato a dosis bajas, que ha demostrado ser efectivo en hepatitis granulomatosas idiopticas o en sarcoidosis sistmicas con afectacin heptica. Los pacientes con mltiples recadas no suelen desarrollar fibrosis significativa durante el seguimiento, aunque se desconoce si este hecho es propio de una variedad ms benigna de sarcoidosis heptica o el resultado del tratamiento inmunosupresor.
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El hgado en las enfermedades intestinales

Enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) hace referencia a la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Estas dos enfermedades idiopticas, crnicas y recidivantes parecen estar mediadas por factores inmunolgicos y estn influidas por factores genticos y ambientales. Las manifestaciones de la EII se extienden ms all del tracto gastrointestinal. Un nmero importante de pacientes tiene alteraciones en la analtica heptica12. Las causas de estas alteraciones suelen ser muy variadas, incluyendo desnutricin, sepsis, ingesta etlica, hepatitis crnica infecciosa o nutricin parenteral total durante tiempo prolongado, entre otras. Las enfermedades hepticas ms frecuentemente asociadas a la EII son el hgado graso, pericolangitis, colangitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmune, cirrosis heptica y colangiocarcinoma. Se estima que cerca del 5% de los pacientes adultos con EII desarrollarn alguna enfermedad hepatobiliar importante. La incidencia es similar en pacientes con colitis ulcerosa o con enfermedad de Crohn. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad es mayor en la colitis ulcerosa o en los casos de Crohn con afectacin extensa de colon. Colangitis esclerosante primaria Es un sndrome colestsico crnico de causa desconocida que, aunque puede aparecer aisladamente, en ms del 70% de los casos se asocia a EII12,13. La enfermedad es progresiva y, en la actualidad, no existe ninguna terapia efectiva a excepcin del trasplante heptico en los estadios finales. (vase la actualizacin Enfermedades hepticas de patogenia inmunolgica, en esta Unidad Temtica). Otras formas de afectacin heptica en la EII Existen otras alteraciones hepticas relacionadas con la EII, aunque la asociacin no es tan fuerte como con la colangitis esclerosante primaria (CEP)12. La esteatosis heptica puede estar causada por malnutricin, frmacos, ingesta etlica o diabetes. Normalmente se resuelve al tratar la causa y mejorar el estado general del paciente. La cirrosis biliar primaria tambin se ha relacionado con la EII, aunque no es muy frecuente. Algunos pacientes pueden tener afectacin ms selectiva de los conductillos biliares intrahepticos (pericolangitis). Sin embargo, la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE) suele demostrar alteraciones que facilitan el diagnstico de CEP. Tambin se ha descrito la asociacin con hepatitis crnica activa y, al contrario, pacientes con hepatitis crnica que presentan afectacin de conductos biliares compatibles con CEP. Por ltimo, la cirrosis de los pacientes con EII puede tener otro origen diferente de la CEP evolucionada, por lo que es obligado descartar el origen vrico o metablico.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

Enfermedad celaca e hgado

A diferencia de la EII, todava no existen estudios suficientes que expliquen claramente la relacin entre la enfermedad celaca (EC) y alteraciones hepticas. Hasta el momento se conoce con poca exactitud la incidencia y las caractersticas de las lesiones hepticas asociadas a EC14. Hasta la fecha, la cirrosis biliar primaria (CBP) es la enfermedad heptica ms frecuentemente asociada con la EC, aunque no deja de ser una asociacin rara. Otras asociaciones ms dbiles incluyen la hepatitis autoinmune y, ms raramente, la CEP. Las enfermedades autoinmunes hepticas y la enfermedad celaca muchas veces comparten un haplotipo HLA similar (HLA DR3-DQ2 o DR4-DQ8). Se ha diagnosticado EC hasta en un 7% de pacientes con CBP y en cerca del 3% de los pacientes con hepatitis autoinmune. En algunos casos, la dieta sin gluten ha mejorado la enfermedad heptica autoinmune. En el 15%-55% de los pacientes con EC no tratada se observan elevaciones leves de las transaminasas15. Por otro lado, se ha observado que hasta el 9% de las hipertransaminasemias crnicas son atribuibles a EC16. Adems, la elevacin de las transaminasas puede ser la nica manifestacin de la enfermedad. Se cree que estas alteraciones derivan del aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal, que facilita la entrada de toxinas bacterianas y otros antgenos al sistema portal, aunque todava se desconocen los mecanismos finales del dao heptico. En los estudios histolgicos se aprecia una mnima esteatosis o signos leves de hepatitis no especfica. Normalmente las transaminasas se normalizan tras eliminar el gluten de la dieta.

esta entidad puede explicar hasta el 90% de los casos de hipertransaminasemia crnica.

Etiologa
Los factores de riesgo principales conocidos hasta el momento son la obesidad, la DM tipo 2 y la hiperlipidemia. La prevalencia de obesidad en pacientes con NAFLD vara entre el 30% y el 100%, segn series18. La prevalencia de DM tipo 2 oscila entre el 10% y el 75%, y la hiperlipidemia entre 20% y el 92%. La NAFLD es ms frecuente en pacientes con hipertrigliceridemia que en aquellos con hipercolesterolemia. Estos datos reflejan, probablemente, la variabilidad cultural e interracial, incluyendo diferencias en la ingesta etlica, ya que la mayora de las series publicadas estn elaboradas en Estados Unidos, donde la obesidad es muy prevalente. La ingesta de cantidades de alcohol tan pequeas como 20 g en las mujeres o 30 g en los varones pueden ser suficientes para producir enfermedad heptica, lo cual dificulta enormemente la elaboracin de estadsticas fiables. La presencia de NAFLD es ms de 4 veces superior en pacientes con un ndice de masa corporal (IMC) por encima de 30. Independientemente del IMC, la presencia de DM tipo 2 aumenta el riesgo y la gravedad de la enfermedad. La obesidad troncular tambin predispone a esta enfermedad, incluso en pacientes con un IMC normal. Sin embargo, la NAFLD tambin puede ocurrir en pacientes delgados, lo que indica que no se requiere exceso de tejido adiposo para padecer la enfermedad.

El hgado en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2

La obesidad es uno de los mayores problemas de salud en las sociedades ms desarrolladas. La diabetes mellitus (DM) tipo 2 es una enfermedad muy relacionada con el exceso de peso. La incidencia y la prevalencia de ambas entidades son cada vez mayores y la morbimortalidad derivada muy importante en trminos de asistencia mdica y de gasto sanitario. En algunas series norteamericanas de pacientes que presentaban obesidad y/o DM y que consultaban por hipertransaminasemia, la prevalencia de hgado graso no alcohlico (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) era tan alta como el 50%-90%17. La incidencia de cirrosis en pacientes obesos, demostrada por biopsia o en estudios de necropsia, puede situarse hasta en el 6% de los casos, aunque estos datos deben ser contrastados con otros estudios. Por ltimo, la tasa de mortalidad ajustada por enfermedad heptica es 2-3 veces mayor en pacientes con diabetes que en la poblacin general, lo que viene a demostrar la importancia del conocimiento y deteccin de las alteraciones hepticas en este grupo de pacientes. La NAFLD se ha descrito a cualquier edad y en la mayora de los grupos raciales18,19. Se ha calculado que puede afectar al 10%-24% de la poblacin de los pases desarrollados. Una vez excluidas otras causas de enfermedad heptica,
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Patogenia
Todava se conoce poco acerca de los mecanismos que gobiernan el dao heptico en la NAFLD. An quedan muchas preguntas por contestar, sobre todo referentes a las causas del dao heptico y a su progresin. Se desconoce por qu algunos pacientes slo desarrollan esteatosis mientras que en otros se desencadena una respuesta inflamatoria que puede generar fibrosis progresiva. Entre las explicaciones posibles se han sealado las diferencias en la distribucin de la grasa corporal, la resistencia a la accin de la insulina y determinadas alteraciones en los sistemas antioxidantes, todo ello en el contexto de una predisposicin gentica18. La NAFLD se encuentra fuertemente asociada con la obesidad en los seres humanos17. Sin embargo, los estudios en animales sugieren que la obesidad no es la causa directa de la enfermedad. En los ratones, las alteraciones genticas que reducen el tejido adiposo se acompaan de resistencia muy severa a la insulina y de esteatosis heptica masiva. En seres humanos se ha comprobado que los pacientes con lipodistrofia generalizada congnita o con lipodistrofias localizadas desarrollan fenotipos similares. Estos hallazgos podran ser explicados por la ausencia de leptina, que normalmente se produce en el tejido adiposo. Adems, la resistencia a la insulina y la esteatosis heptica mejoran en ratones lipoatrficos a los que se administra leptina.
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EL HGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTMICAS

Pese a todo, estos datos son irreconciliables con los hallazgos en muchos sujetos obesos, en los que hay una hiperproduccin de leptina por el exceso de tejido adiposo y que, sin embargo, muestran resistencia a la insulina. La clave para resolver esta contradiccin parece estar en la alteracin de la sensibilidad tisular a la leptina de la que, desgraciadamente, an se sabe poco. Se cree que puede estar mediada por el TNF-, una citocina proinflamatoria que tambin se ha involucrado en la patognesis de la esteatohepatitis no alcohlica. De todo lo anterior se deduce que la resistencia a la insulina parece tener un papel clave en el desarrollo y la evolucin de la NAFLD. Dos hechos apuntalan esta observacin: por un lado, la severidad de la resistencia insulnica y de la NAFLD son directamente proporcionales; por otro, los pacientes en los que la NAFLD evoluciona a cirrosis tienen una mayor prevalencia de DM tipo 2, lo que sugiere que el aumento de la resistencia insulnica se asocia a un grado histolgico peor. Todava se conoce muy poco acerca de los mecanismos moleculares que gobiernan la enfermedad18,19. El requisito previo necesario para la aparicin de NAFLD es la acumulacin de lpidos en los hepatocitos, fundamentalmente triglicridos, que parece estar mediado, al menos en parte, por la resistencia a la insulina. Esta ltima tiene un carcter multifactorial y en su aparicin se han involucrado varias molculas (Rad, PC-1, leptina, cidos grasos, TNF, etc.). Los lpidos se acumulan en los hepatocitos mediante dos mecanismos: 1. Liplisis perifrica, que aumenta la oferta de cidos grasos libres en sangre, que sern posteriormente captados por los hepatocitos. 2. Hiperinsulinemia que, a travs de la gluclisis promueve la sntesis de cidos grasos. El exceso de insulina disminuye, adems, los niveles de Apo B-100, molcula que facilita el transporte de los triglicridos fuera del hepatocito. La acumulacin de cidos grasos intrahepticos es una fuente de estrs oxidativo que puede explicar, en parte, la progresin de la enfermedad en algunos sujetos. En la mitocondria se producen reacciones de peroxidacin lipdica, induccin de citocinas y otros procesos que provocan inflamacin y dao heptico. Los pacientes con esteatohepatitis tienen lesiones ultraestructurales en las mitocondrias que no se demuestran en pacientes con esteatosis o en sujetos sanos. Por otro lado, la esteatosis heptica predispone a un mayor dao por otros txicos como el alcohol.

cgeno, hialina de Mallory o fibrosis. En algunos pacientes con cirrosis establecida puede haber desaparecido la esteatosis o la actividad inflamatoria, lo cual dificulta el diagnstico. En ocasiones, estos pacientes son diagnosticados de cirrosis criptogentica, ya que no existen datos histolgicos caractersticos que ayuden a precisar la etiologa. La morbimortalidad atribuible a enfermedad heptica en pacientes con NAFLD se correlaciona bien con las alteraciones histolgicas18. Los pacientes en los que exclusivamente se demuestra hgado graso (esteatosis heptica) normalmente permanecen asintomticos y no suelen fallecer por enfermedad heptica. Algunos pacientes con esteatosis desarrollan inflamacin (esteatohepatitis no alcohlica; non alcoholic steatohepatitis-NASH) lo cual aumenta el riesgo de fallecimiento por enfermedad heptica. Muchos de los pacientes diagnosticados de NASH permanecen asintomticos. Desgraciadamente todava no existen marcadores clnicos o analticos que diferencien de manera fiable la esteatosis heptica de la NASH. Al cabo de 5-10 aos, la inflamacin heptica crnica genera puentes de fibrosis hasta en el 50% de los casos y cirrosis heptica hasta en el 10% de los pacientes. La tasa de mortalidad atribuible a enfermedad heptica en pacientes con NASH que desarrollan cirrosis parece similar a la de pacientes con cirrosis por otras causas, es decir, alrededor de un 10% cada 10 aos. Por otro lado, la biopsia heptica es la nica forma vlida de monitorizar la respuesta a los tratamientos. Se han identificado varios factores que identifican a aquellos pacientes en los cuales la biopsia aportar mayor valor pronstico: edad superior a 45 aos, obesidad, DM tipo 2 y un cociente GOT/GPT superior a 118.

Manifestaciones clnicas, diagnstico y pronstico

La mayora de los pacientes se encuentran asintomticos, aunque muchos suelen referir astenia, malestar general o sensacin de plenitud o pesadez localizada en hipocondrio derecho. En muchos casos, la nica alteracin a la exploracin es la presencia de hepatomegalia18. La hipertransaminasemia es muy frecuente, aunque no suelen elevarse ms de 4-5 veces por encima de los valores normales. Normalmente predomina la GPT sobre la GOT. Cuando existe fibrosis progresiva o cirrosis el cociente GOT/GPT suele ser mayor de 1. Sin embargo, las transaminasas no tienen valor predictivo ni se correlacionan con el grado de afectacin histolgica, por lo que la gravedad de la enfermedad slo puede evaluarse mediante biopsia heptica. La FA y la GGTP tambin pueden estar elevadas, aunque a niveles menores que en la hepatopata alcohlica. En el 50% de los casos se eleva la ferritina y el 6%-11% de los pacientes pueden tener aumentada la saturacin de la transferrina. La presencia de otras alteraciones como hipoalbuminemia o alargamiento del tiempo de protrombina ocurren en presencia de enfermedad heptica avanzada. La ecografa muestra hiperecogenicidad del parnquima heptico, que traduce el depsito graso en los hepatocitos. Aunque la esteatosis suele ser difusa, en algunos casos preMedicine 2004; 9(9): 561-568

Anatoma patolgica
La NAFLD abarca un amplio espectro de dao heptico, desde la esteatosis heptica simple hasta la cirrosis, pasando por la esteatohepatitis y la fibrosis progresiva19. Las manifestaciones histolgicas de la NAFLD no se pueden diferenciar de las producidas por el exceso de alcohol. Suele observarse esteatosis, infiltrado mixto de clulas inflamatorias, hepatocitos aumentados de tamao o necrticos, depsitos de glu43

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

senta un patrn focal que puede simular lesiones ocupacionales hepticas, incluso en la TC abdominal. En estos casos, la RMN heptica suele resolver las dudas. La historia natural de la NAFLD no est bien establecida, si bien parece depender de la magnitud del dao histolgico. En 54 pacientes seguidos con biopsia durante 3,5-11 aos se encontr que en el 28% el dao heptico progresaba, el 59% no sufran cambios histolgicos significativos y en el 13% las alteraciones se resolvan por completo. Sin embargo, es difcil extrapolar estos resultados a la poblacin general. El mejor pronstico corresponde a la esteatosis heptica simple, mientras que los cambios inflamatorios pueden progresar, por mecanismos que se desconocen, hasta la cirrosis heptica que, sin embargo, es una complicacin relativamente rara (3% de los trasplantes hepticos en una serie de 546 casos)18,19. Por otro lado, la coexistencia de esteatosis con otras enfermedades hepticas como la hepatitis C puede aumentar el riesgo de progresin de la enfermedad heptica. Adems, en trminos de salud pblica es un problema de gran magnitud porque el nmero de cirrosis de este origen aumentar en los prximos aos si crece tambin la prevalencia de obesidad o DM tipo 2.

diagnsticos son mltiples. Por ejemplo, no es raro encontrar aumento de las transaminasas durante los brotes de actividad de la enfermedad, que suelen normalizarse al controlar la inflamacin. Aunque las manifestaciones hepticas suelen ser benignas, las enfermedades reumticas pueden asociarse a otros procesos ms graves, como vasculitis, hiperplasia nodular regenerativa o CBP. Adems, los tratamientos farmacolgicos tambin son potencialmente hepatotxicos. Por tanto, se recomienda realizar estudios diagnsticos completos en aquellos pacientes en los que las anomalas hepticas sean persistentes durante el seguimiento evolutivo.

Artritis reumatoide
Se ha observado hipertransaminasemia en algunos pacientes con artritis reumatoide (AR) que no estn en tratamiento, sin que exista otra causa evidente que lo justifique. En el 19%-47% de los pacientes los niveles de FA estn elevados, sobre todo si la AR se acompaa de sndrome de Sjgren. Los hallazgos de la biopsia heptica no muestran un patrn constante en todos los pacientes. En la mayora de los casos los cambios son menores o inespecficos y en un porcentaje importante el resultado es rigurosamente normal. Cuanto ms intensa sea la AR ms posibilidades existen de encontrar alteraciones en la biopsia. Puede observarse esteatosis, hepatitis no especfica o lesiones ms concretas como CBP, hepatitis crnica activa, cirrosis alcohlica o amiloidosis, que probablemente coexistan con la AR. Todos estos hallazgos sugieren que las alteraciones hepticas no son frecuentes en la AR, a excepcin de una leve elevacin de las transaminasas o de la FA. Si las alteraciones analticas son llamativas se recomienda estudiar y excluir otras enfermedades hepticas.

Tratamiento
El objetivo principal es eliminar los factores de riesgo asociados a la enfermedad. Por tanto, debe conseguirse un buen control metablico en el caso de la DM o la hiperlipidemia lo que, sin embargo, no siempre conlleva una mejora de la enfermedad. La prdida de peso disminuye la infiltracin grasa del hgado y mejora los niveles de transaminasas en muchos pacientes. Sin embargo, si la prdida de peso es muy brusca, los cambios inflamatorios y la fibrosis pueden empeorar. En los adultos, se recomienda no perder ms de 1.600 g a la semana18,19. En la actualidad, no existen frmacos que hayan demostrado con rotundidad la reduccin o reversibilidad del dao heptico establecido. Los estudios publicados hasta el momento incluyen a pocos pacientes y tienen una duracin menor de un ao. El cido ursodesoxiclico, la vitamina E y la troglitazona (retirado del mercado por hepatotoxicidad) han demostrado ser capaces de reducir los niveles de transaminasas y de mejorar la histologa. El gemfibrozilo y la metformina pueden asimismo mejorar la hipertransaminasemia. En ltimo extremo, si la enfermedad progresa a cirrosis y aparecen complicaciones, debe recurrirse al trasplante heptico para mejorar la supervivencia. Sin embargo, la NAFLD puede reaparecer en el injerto o desarrollarse en pacientes trasplantados con diagnstico previo de cirrosis criptogentica.

Sndrome de Felty
El sndrome de Felty (SF) es una complicacin rara pero grave de la AR, de causa desconocida. Se desarrolla en el 1% de las AR y se caracteriza por neutropenia y esplenomegalia. Un 35% de los casos se acompaa de hiperplasia nodular regenerativa, que es la lesin heptica ms constante. Aunque su patogenia no est clara, la presencia de vasculitis parece decisiva en el inicio y la progresin de la enfermedad heptica, que suele asociarse a hipertensin portal.

Enfermedad de Still del adulto

Se caracteriza por la presencia de fiebre intermitente, rash cutneo, poliartritis seronegativa, adenopatas, esplenomegalia, pleuritis y pericarditis. La alteracin heptica descrita con ms frecuencia es la hipertransaminasemia. Se detecta en casi todos los pacientes y puede alcanzar valores hasta 5 veces por encima de lo normal. La mayora de los pacientes estn asintomticos y en algunos puede palparse hepatomegalia. La hipertransaminasemia suele mejorar espontneamente o tras tratamiento.
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El hgado en la enfermedades reumticas

En pacientes con enfermedades reumticas no es raro encontrar alteraciones de la analtica heptica20. Los posibles
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EL HGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTMICAS

Hemocromatosis
El diagnstico diferencial de los pacientes con artritis inflamatoria de larga evolucin incluye la hemocromatosis. La artritis es la manifestacin extraheptica ms frecuente de la hemocromatosis. Su etiologa es desconocida y puede afectar hasta al 50% de los pacientes. Las articulaciones ms frecuentemente afectadas son la 2a y 3a metacarpofalngica y las interfalngicas proximales, aunque suele ser poliarticular y simtrica. La artritis suele ser progresiva en la mayora de los casos y puede ser la nica manifestacin de la enfermedad o preceder a las alteraciones hepticas. Desgraciadamente, la eliminacin del exceso de hierro corporal no suele acompaarse de mejora de los sntomas articulares.

Esclerosis sistmica
La afectacin heptica es muy rara en esta entidad, con una prevalencia similar a la de la poblacin general. Sin embargo, se ha encontrado relacin entre la CBP y la esclerosis sistmica. La CBP es una enfermedad autoinmune que frecuentemente se asocia a otros procesos autoinmunes. De hecho, no es raro que en estos pacientes coexistan dos o ms enfermedades autoinmunes. La prevalencia de esclerosis sistmica entre pacientes con CBP oscila entre el 3% y el 50%. En estos pacientes la enfermedad cutnea suele ser leve y la morbilidad suele estar relacionada con la progresin de la cirrosis. Algunos estudios sugieren que la CBP es ms frecuente en los pacientes con ttulos elevados de anticuerpos anticentrmero.

la ms frecuente en el mundo occidental con cerca del 66% de los casos. Puede ser primaria o secundaria a alguna enfermedad subyacente. Uno de sus componentes es la inmunoglobulina M, que tiene actividad antiglobulina (factor reumatoide). Las crioglobulinas tienen las propiedades de un complejo inmune. Cuando se depositan en los vasos sanguneos perifricos de pequeo o mediano tamao ocasionan vasculitis mediada por complemento. En un porcentaje elevado de pacientes se ha demostrado relacin entre las crioglobulinas y la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) o, en menor grado, con el virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes con infeccin por VHC a menudo refieren artralgias. Tambin es frecuente encontrar distintos marcadores de autoinmunidad, como anticuerpos antinucleares (ANA) (15%-20%), anticuerpos antimsculo liso (ASMA) (66%, segn series) o factor reumatoide (76%, segn series). El tratamiento con interfern alfa (IFN-) normalmente reduce los niveles de crioglobulinas y ayuda a controlar los sntomas.

Afectacin heptica por frmacos empleados en el tratamiento de las enfermedades reumticas

Antiinflamatorios no esteroideos Es bien conocido que este grupo de frmacos puede producir alteraciones hepticas. El cido acetilsaliclico (AAS) puede ser txico para el hgado, mientras que el resto de AINE produce dao heptico por una reaccin idiosincrsica. Se han publicado muchos trabajos que confirman que los AINE pueden elevar los niveles de transaminasas, lo cual se confirma al retirar y reintroducir el frmaco. En menos del 10% de los casos los niveles de transaminasas pueden sobrepasar las 1.000 U/l. No suele haber, sin embargo, alteraciones de la funcin heptica. La AR y el lupus eritematoso sistmico aumentan el riesgo de dao heptico asociado a la toma de ibuprofeno. Pese a estos datos, se desconoce el valor del anlisis rutinario de las transaminasas en los pacientes que toman AINE, aunque s se recomienda su determinacin en pacientes con enfermedad heptica previa conocida. Hidroxicloroquina Es el frmaco reumatolgico con menos efectos secundarios, de los cuales el ms frecuente es la retinopata. La presencia de alteraciones hepticas durante la toma de este frmaco debe hacer sospechar la presencia de otras causas. Sulfasalazina La toxicidad ms frecuente de este frmaco es hematolgica, habindose descrito, incluso, casos de aplasia medular. La toxicidad heptica es rara, pero puede llegar a producir un dao importante. El mecanismo de accin no se conoce bien, pero se cree que est mediado por reacciones de hipersensibilidad al componente sulfatado. Aunque los sntomas y signos de la reaccin de hipersensibilidad (rash cutneo, fiebre,) desaparecen pocos das despus de la retirada del frmaco, el dao heptico no es predecible y puede ser proMedicine 2004; 9(9): 561-568

Espondilitis anquilopoytica
A diferencia de la esclerosis sistmica o de la AR, la espondilitis anquilopoytica no suele ser considerada una enfermedad sistmica sino un trastorno del remodelado seo que afecta al esqueleto axial. Por tanto, la elevacin de la FA podra ser de origen seo o heptico. El significado de dicha elevacin no est claro, pero se cree que puede ser reflejo del proceso inflamatorio subyacente, ya que el tratamiento de la enfermedad con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede reducir los niveles de FA y GGTP.

Crioglobulinemia
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que precipitan a bajas temperaturas, de manera reversible, y que pueden estar presentes en enfermedades autoinmunes, neoplsicas o infecciosas. Segn la clasificacin propuesta por Brouet en 1974 se clasifican en dos tipos. La crioglobulinemia tipo I consiste en una nica protena monoclonal y suele asociarse al mieloma mltiple o a la macroglobulinemia de Wldestrom; estas protenas no suelen producir sntomas y la presencia de vasculitis es rara. En la crioglobulinemia mixta o tipo II se detectan ms de un tipo de inmunoglobulinas. Es
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

gresivo. La toxicidad heptica depende de la dosis diaria de sulfasalazina y el riesgo aumenta cuando la dosis es mayor de 1,5 g/da. La mayor parte de los casos de hepatoxicidad ocurren en los tres primeros meses, durante los cuales se recomienda realizar analtica heptica peridica. Glucocorticoides Este grupo de frmacos no tiene efectos txicos sobre el hgado. Sin embargo, promueve la gluconeognesis heptica y, lo que es peor, aumenta la produccin de colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad (LDL) y disminuye la sntesis de lipoprotena de alta densidad (HDL), lo cual aumenta el riesgo de enfermedad aterosclertica. Sales de oro y D-penicilamina Debido a la ausencia de toxicidad heptica, no es necesaria la realizacin rutinaria de analtica heptica en los pacientes que toman estos frmacos. Metotrexato La toxicidad heptica de este frmaco puede ser importante21. Se calcula que el 1% de los pacientes que reciben dosis acumulativas entre 1,3 y 3 g de metotrexato (MTX) desarrollarn fibrosis o cirrosis heptica, que puede pasar desapercibida hasta estadios avanzados. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la toxicidad heptica son las enfermedades hepticas previas, sobre todo la cirrosis demostrada por biopsia22. Otros marcadores de riesgo son la infeccin por VHC, VHB, ingesta etlica, obesidad o diabetes. En estudios sobre artritis reumatoide tambin se han identificado la edad y la duracin del tratamiento como factores predictivos de dao heptico. Por tanto, la prevencin es fundamental cuando se decide utilizar MTX. En pacientes con sospecha de enfermedad heptica se debe realizar una biopsia previa a la instauracin del tratamiento21. Se debe prohibir el alcohol y modificar o tratar todos los factores de riesgo posibles. No se recomienda realizar biopsias hepticas de control, a menos que haya alteraciones de la analtica heptica durante o despus de abandonar el tratamiento. Leflunomida La leflunomida es otro frmaco modificador de la enfermedad, recientemente introducido en la terapia de la AR23. Acta inhibiendo el metabolismo de las pirimidinas a travs de la dihidro-orotato deshidrogenasa, lo cual inhibe la sntesis de novo de uridina, reduciendo as la proliferacin de los linfocitos activados. En los primeros estudios publicados se ha demostrado hepatotoxicidad en algunos pacientes, que puede llegar a ser grave, fulminante y mortal. La leflunomida no se recomienda en pacientes con alteraciones hepticas significativas o con infeccin crnica por VHC o VHB. Las ltimas guas publicadas por el Colegio Americano de Reumatologa para el tratamiento de la AR sugieren la realizacin de controles analticos de enzimas hepticas mensualmente durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada uno o dos meses24.

Bibliografa

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