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LEZIONE 46

Vediamo come la secrezione dell’acido cloridrico viene regolata. L’HCl è molto


pericoloso per l’organismo stesso, c’è solo un tipo di cellula che lo produce ed è
quella gastrica e la sua secrezione è controllata molto strettamente perchè un
eccesso di secrezione acida porta ad una parziale digestione del tessuto se non
controllato in qualche modo.

Figura 1
Questo è uno schemino delle cellule che sono implicate nella regolazione della
secrezione dell’HCl. Questa è la cellula ossintica che secerne HCl e risponde
all’istamina, che è il regolatore principale. E’ la sostanza con l’effetto maggiore
nel promuovere il rilascio di HCl. L’istamina deriva da un altro tipo di cellula
che è li accanto alla ghiandola gastrica che è la cellula enterocromaffine o simil
enterocromaffine. Questo tipo di cellula secerne istamina in risposta a 2 stimoli
differenti: un primo stimolo è dovuto allo stimolo del parasimpatico quindi al
rilascio di acetilcolina sia direttamente dalle fibre vagali si attraverso i plessi
nervosi propri nella tonaca della parete gastrica e, secondo, in risposta ad un
ormone che è la gastrina che viene secreto da un altro tipo di cellule che si
trovano a livello della parete gastrica. Quindi l’acetilcolina o direttamente per
via vagale o rilasciata dalle terminazioni nervose che originano direttamente
nel plesso nervoso dello stomaco rilasciano acetilcolina verso la cellula
enterocromaffine e questa rilascia istamina, questa attiva il processo di
secrezione dell’HCl da parte della cellula parietale. Ultimamente uno dei
farmaci più potenti nel controllo delle ulcere gastriche o delle ulcere opeptiche
è una sostanza che va a bloccare i recettori per l’istamina di tipo 2 delle cellule
parietali stesse. Viene rilasciata comunque istamina ma non ha nessun effetto
perchè i recettori a livello delle cellule parietali vengono bloccati quindi viene
diminuita la secrezione di HCl. Chi rilascia la gastrina? E’ un ormone ad azione
paracrina ed è rilasciato da un tipo di cellula che si chiama cellula G e che si
trova nella regione terminale dello stomaco queste cellule sono affacciate
direttamente nel lume gastrico e sentono la presenza di alimenti e del chimo
che nel frattempo si sta formando, principalmente aminoacidi e oligopeptidi. E’
principalmente la parte proteica degli alimenti quella che agisce a livello della
cellula G e provoca il rilascio di gastrina che poi anch’essa va ad agire
principalmente sulla cellula enterocromaffine e in misura minore anche sulla
cellula parietale e induce il rilascio di HCl. Questo per quanto riguarda

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l’induzione del rilascio. Ovviamente, oltre ad essere controllato in positivo, è
controllato in negativo, quindi c’è un meccanismo che blocca la sintesi
eccessiva di HCl perchè a questo punto questo “loop” dovuto alla gastrina è un
loop a feedback positivo. Ovvero gli aminoacidi e gli oligopeptidi stimolano le
cellule G al rilascio di gastrina, la gastrina stimola la secrezione di HCl che
serve alla degradazione proteica quindi aumenta il numero di aminoacidi
presenti nel chimo e questo “loop” andrebbe avanti all’infinito se non ci fosse
qualcosa a bloccare il sistema. Effettivamente questo “qualcosa” sono un altro
tipo di cellule che si trovano a livello della parete gastrica e si chiamano cellule
D. Le cellule D rispondono alla concentrazione di protoni nel chimo, quindi
quando questa concentrazione di protoni è troppo elevata, ovvero quando il pH
del chimo si abbassa al di sotto del 2/3 queste cellule sono indotte a produrre
somatostatina chiamata SS14 (un tipo di somatostatina, quella con 14aa). La
somatostatina inibisce il rilascio di gastrina da parte della cellula G bloccando il
rilascio di altro HCl. Quindi abbiamo da una parte l’aspetto positivo, cioè la
promozione della sintesi di HCl da parte delle cellule G ad opera della
componente proteica del cibo tramite la gastrina, e il blocco del rilascio dell’HCl
dovuto alle cellule D che quando avvertono che il pH sta scendendo al di sotto
di 3, quando la concentrazione di protoni diventa troppo elevata, rilasciano
somatostatina che va ad agire sulle cellule G e quindi bloccano a monte tutta la
cascata andando a bloccare il rilascio di gastrina.

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Figura 2
Questa figura mette insieme quello che abbiamo appena visto, che è locale con
i riflessi lunghi vago-vagali che comandano anch’essi comunque la sintesi di
HCl. Quindi abbiamo tutte le fibre colinergiche che vediamo segnate, sono tutte
fibre vagali che provengono dai nuclei dorsali bulbari del vago e hanno come
bersaglio o la cellula parietale stessa come abbiamo visto nella figura
precedente o la cellula G e promuovono o direttamente una sintesi di HCl, ma è
un effetto meno importante a quello dovuto dalla gastrina o promuovono
tramite le cellule G la secrezione di gastrina e contemporaneamente hanno un
effetto inibitorio le cellule D che sono quelle invece bloccano la sintesi di
gastrina quindi l’attività vagale tramite l’eccitazione dovuta a queste 2 vie e
l’inibizione delle cellule G di fatto promuove la sintesi si HCl. L’inibizione della
sintesi è dovuto unicamente ad un controllo operato dalle cellule D a livello del
pH dello stomaco. Quindi c’è l’attivazione della sintesi di HCl dovuta ad attività
del vago (capiremo poi perchè). Mentre l’inibizione del rilascio dell’HCl è un
fenomeno dovuto al controllo del pH del chimo operato dalle cellule D. Come
viene secreto l’altro componente, il pepsinogeno, dallo stomaco? Il
pepsinogeno è il precursore della pepsina che è l’enzima responsabile della
idrolisi delle proteine a livello gastrico.

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Figura 3
Questa è una cellula principale delle ghiandole gastriche deputata alla
secrezione di pepsinogeno e solamente a quello. Ci sono 3 vie con cui il
pepsinogeno viene prodotto, la cui attivazione produce un rilascio di
pepsinogeno. Una prima via è una via adrenergica mediata da un recettore β,
metabotropico, che attiva una cascata a secondo messaggero e attiva la
proteinchinasi A che determina la sintesi e il rilascio di pepsinogeno. Abbiamo
la via colinergica propria del sistema parasimpatico classico che governa alle
funzioni in toto del sistema digerente e poi l’azione di 2 ormoni la gastrina che
abbiamo appena visto che stimola anche la produzione di HCl, questa
stimolazione va di pari passo perchè il pepsinogeno viene attivato in pepsina
dall’acidità del chimo quindi serve un’abbondante secrezione di HCl per far
abbassare il pH, perchè il pepsinogeno viene secreto, come tutti gli enzimi
proteolitici in forma inattiva e necessita di una scissione per diventare attivo.
Quindi le 2 secrezioni devono andare di pari passo, non possono essere
disaccoppiate. La colecistochinina è un ormone che vedremo in seguito e che
presiede alla iniezione della bile e promuove anche la secrezione da parte del
pancreas e ha un effetto sulle cellule principali. Quindi la cellula principale è
comandata per via adrenergica, per via colinergica tramite il sistema
parasimpatico e per via ormonale. Questi 3 controlli determinano e
promuovono la sintesi di pepsinogeno in particolare la gastrina che abbiamo
appena visto promuove entrambe le secrezioni (HCl pepsinogeno). Adesso
vediamo un po’ più nel dettaglio quali sono tutte le fasi del controllo della
secrezione gastrica.

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Figura 4
Nella colonna di sinistra si vede la distinzione in fasi, la fase cefalica, la fase
gastrica, fase intestinale. Le fasi sono sostanzialmente queste 3. Cosa vuol
dire? Vuol dire che la funzione gastrica ovvero la secrezione di HCl e
pepsinogeno, la motilità dello stomaco, sono controllate a diversi livelli. Il primo
livello è la fase cefalica. La fase cefalica della funzione gastrica inizia ancor
prima che il cibo venga introdotto in bocca. Perchè ad un certo punto brontola
lo stomaco intorno all’ora di pranzo? La fase cefalica è attivata da meccanismi
centrali che risiedono anche nella regione del sistema limbico (che si occupa
anche di questi processi) e tramite il nervo vago (quindi rilascio di acetilcolina)
comincia a far produrre HCl e pepsinogeno da parte dello stomaco, non è una
produzione massiva come quando si ha effettivamente quando il cibo viene
introdotto, però comincia a predisporre lo stomaco ad accogliere il cibo che
verrà poi introdotto. Ecco perchè la secrezione di gastrina era sotto il controllo
vagale mentre il blocco della secrezione no. Il controllo vagale serve alla fase
cefalica per controllare e comandare una secrezione di HCl anche in assenza
del cibo nello stomaco. E’ una fase preparatoria mediata inizialmente all’idea
del cibo e successivamente dal processo di masticazione, il sapore ecc, sono
stimoli che rafforzano questo input vagale.
Dopo di che abbiamo la fase gastrica, ovvero quando il cibo entra nello
stomaco. A questo punto è opportuno che avvenga la massiccia produzione di
HCl e pepsinogeno perchè bisogna cominciare a degradare il materiale
alimentare. Lo stimolo principale iniziale è la distensione delle pareti dello
stomaco. Quindi la distensione delle pareti dello stomaco tramite dei
meccanorecettori situati nella parete stessa attraverso l’acetilcolina promuove
la sintesi dell’HCl e di pepsinogeno. Alla distensione si aggiungono i prodotti
della digestione proteica, come abbiamo visto, quindi piccoli pezzettini di
peptidi e aminoacidi che tramite le cellule G inducono il rilascio di gastrina. Il
controllo della fase gastrica non termina qui. E’ anche controllata dai segmenti
di sistema digerente che sono a valle dello stomaco stesso e abbiamo quindi la
fase intestinale. Perchè esiste questo controllo a valle? Perchè, soprattutto il
duodeno ma anche il tratto prossimale dell’intestino tenue devono controllare
la qualità e la quantità di quello che esce dallo stomaco. A livello gastrico la
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pepsina agisce a pH 3 a livello intestinale tutti gli enzimi funzionano a pH 7/8.
L’essenziale perchè la digestione sia completa è che il chimo abbia
determinate caratteristiche quando esce dallo stomaco se queste
caratteristiche non vengono riscontrate allora viene modificata l’attività
gastrica in modo tale che il chimo assuma le proprietà che servono. Se per
esempio nel chimo ci sono grossi pezzi di proteine invece che piccoli pezzi di
proteine vuol dire che l’attività della pepsina non è stata sufficiente. Allora cosa
succede? Succede che viene rallentata la motilità dello stomaco di modo che lo
svuotamento sia più lento e che quindi venga concesso più tempo alla pepsina
per andare ad agire e per frammentare ulteriormente le proteine. Se il pH è
troppo acido viene nuovamente inibita l’attività gastrica per dare tempo a ciò
che avviene a livello duodenale per tamponare il pH e portarlo intorno alla
neutralità. La fase intestinale è quella di assicurarsi che la fase gastrica
funzioni correttamente e che fornisca ai tratti successivi che si occupano della
digestione vera e propria di altre categorie di molecole (soprattutto degli
assorbimenti) di lavorare nelle condizioni corrette e soprattutto di pH se no
sarebbe inutile tutto ciò che succede prima, non potremmo digerire e
assimilare correttamente gli alimenti. Quella che regola trasversalmente tutte
le fasi è la gastrina che abbiamo visto prima che agisce a livello delle cellule
enterocromaffini se vanno a secernere l’insulina che poi attiva la cellula
ossintica a produrre HCl

Figura 5
Queste figure riassumono quanto abbiamo appena visto. Durante la fase
cefalica il tutto nasce dai nuclei del vago che agiscono a livello dei 2 bersagli la
cellula G e direttamente la cellula parietale delle ghiandole gastriche. A livello
della fase gastrica abbiamo ancora gli stessi 2 attori che sono ancora la cellula
G e la cellula parietale. Questa volta oltre ad un input vagale, che continua
ancora durante la fase di digestione vera e propria, abbiamo anche i
meccanorecettori parietali che agiscono o tramite le cellule G o direttamente
sulle cellule parietali tramite il plesso nervoso che fa parte della parete gastrica
e inducono la secrezione di acidi e di pepsinogeno.

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Figura 6
FIGURA 6 21
Questa è la fase intestinale i controlli sono ad opera di alcune cellule che sono
poste all’uscita oltre lo sfintere pilorico e non oltre, quindi immediatamente
dopo lo stomaco e che per prima cosa sentono quale è l’acidità del chimo in
uscita e in base a questa acidità con un feedback negativo vanno a bloccare
tramite un ormone che si chiama secretina la produzione di HCl.

Figura 7

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Andiamo a vedere in dettaglio la superficie della mucosa gastrica. Dato il pH
del chimo che oscilla tra i 2 e i 3 e soprattutto a livello delle ghiandole abbiamo
anche un acidità più marcata perchè al momento della secrezione l’HCl ha un
pH di 0,8, ma dopo essersi mischiato con il chimo e le altre sostanze presenti
nello stomaco si arriva a questo pH 2. Per molto tempo si è creduto che nello
stomaco non potesse esserci nessuna forma di vita che potesse sopravvivere a
questo pH estremo. In effetti esiste una forma batterica molto particolare che
vive nello stomaco che è l’helicobacter pylori. Scoperto nell’82, molto
recentemente ed è la causa principale delle ulcere a livello gastrico. Questo
batterio non solo è adattato a vivere a livello della parete intestinale e della
parete gastrica ma anche causa tramite le tossine che libera dei fenomeni
irritativi che portano ad un aumento locale di pH e una diminuzione della
barriera protettiva. Qual’è la barriera protettiva della parete dello stomaco? E’
lo strato di muco prodotte dalle cellule del colletto delle ghiandole che è pieno
di bicarbonati in modo tale da riportare un pH intorno ai 7 a contatto con la
parete gastrica. Quindi l’helicobacter pylori non solo vive a livello della parete
ma in realtà mediante l’azione dovuta alle citochine fa diminuire lo strato di
muco a livello della parete gastrica perchè lui si trova meglio in un pH più acido
rispetto a quello che c’è a livello del muco quindi cerca di portare le condizioni
ambientali verso le proprie esigenze. Diminuendo però il fattore protettivo
dovuto al muco aumenta enormemente la possibilità che l’acidità dello
stomaco e che la pepsina comincino a digerire la componente proteica della
parete dello stomaco. L’acidità di per se danneggia il tessuto ma il problema
grosso lo crea la pepsina. Nel momento in cui la pepsina trova a livello della
parete dell’epitelio un pH favorevole alla propria attività comincia a digerire
anche le proteine che compongono la parete dello stomaco. Dall’altra parte,
come azione protettiva, abbiamo diversi altri fattori tra cui la stimolazione
vagale che aumentando la perfusione locale induce una maggiore sintesi di
bicarbonato di muco semplicemente consentendo alla regione del colletto di
avere un maggiore apporto di plasma, quindi di liquidi costituenti per poi
produrre bicarbonato e muco e in questo caso aumentare e ottimizzare la
barriera dovuta al muco. Tra gli altri fenomeni che possono causare una perdita
di questa barriera va annoverato un tipo particolare di farmaci che in italiano
chiamiamo FANS (farmaci anti infiammatori non steroidei) i quali mimano
l’azione della stimolazione ortosimpatica ovvero fanno diminuire l’apporto
ematico e quindi di conseguenza di diminuire la sintesi del muco e del
bicarbonato diminuisce così la possibilità della parete dello stomaco di auto
difendersi dalla pepsina (inibisce anche la cicloossigenasi 1 e la sintesi di
prostaglandine). L’origine dei problemi nell’utilizzo dei FANS è proprio questo,
perchè diminuiscono la secrezione di bicarbonato e di muco e quindi favorendo
l’infezione da helicobacter e causare delle gastriti.

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Figura 8
Vediamo ora tutto ciò che gravita intorno alla motilità gastrica. Oltre al
controllo del rilascio di HCl e pepsinogeno dobbiamo anche controllare quanto
velocemente lo stomaco viene svuotato proprio perchè questo va di pari passo
con le funzioni di tutti i tratti di intestino che sono a valle dello stomaco. C’è
un’attività parasimpatica che (lo schema può confondere perchè i segni, cioè il
meno sull’attività parasimpatica significa che inibisce la diminuzione della
motilità gastrica, quindi la favorisce!) promuove la motilità gastrica e
ovviamente comincia a promuoverla dalla fase cefalica. L’attività ortosimpatica
invece fa diminuire la motilità gastrica. Ecco perchè fare grossi sforzi a stomaco
pieno ovviamente rallenta tutto il processo digestivo questo perchè l’attività
ortosimpatica che viene attivata quando dobbiamo compiere qualche tipo di
sforzo ovviamente fa diminuire la motilità gastrica e tutte le altre secrezioni in
maniera indiretta. Altri fattori che determinano una diminuzione della motilità
quindi rallentano lo svuotamento dello stomaco sono tutti fattori che vengono
sentiti a livello duodenale. Abbiamo dei chemocettori che controllano la
concentrazione di protoni (Cellule S) si accorgono subito se il chimo è troppo
acido fanno rallentare lo svuotamento dello stomaco per dare tempo al pH di
essere tamponato. Una elevata quantità di grassi induce un rallentamento a
livello duodenale, induce un rallentamento dello svuotamento dello stomaco
perchè i grassi hanno bisogno di più tempo per essere scissi. Un pasto ricco in
grassi necessita per le ragioni fisiche che andremo a vedere un tempo più
lungo di transito, se lo stomaco si svuota troppo velocemente il cibo
progredisce troppo velocemente lungo l’intestino e i grassi non vengono ben
digeriti e nemmeno ben assimilati. L’ipertonicità del chimo da fastidio perchè
tutti gli scambi che avvengono poi a livello della parete epiteliale dell’intestino
tenue sono legati a dei trasferimenti iso osmotici, quindi l’osmoticità del chimo
di fatto induce un’eccessiva filtrazione di acqua nel lume intestinale che
potrebbe non essere riassorbita tutta a livello distale e quindi indurre una
perdita di liquidi e fastidiosi problemi.

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Troppi aminoacidi massivamente trasportati a livello duodenale anche loro
necessitano di più tempo per essere assorbiti quindi una elevata
concentrazione di amioacidi a livello duodenale limita la motilità gastrica per
dare tempo ai sistemi di trasporto a livello epiteliale di trasportare tutto questo
carico di aminoacidi che altrimenti verrebbero persi perchè non tutto l’intestino
tenue assorbe nella stessa maniera tutti i componenti. Gli assorbimenti sono
concentrati nei primi due/terzi di intestino tenue, il tratto finale non assorbe più
tanto gli alimenti si preoccupa di riassorbire ciò che poi torna utile sempre per il
processo digestivo ma non in particolar modo gli alimenti. E’ necessario che la
progressione del cibo ci sia ma che non sia velocissimo, c’è bisogno che vada
con ordine affinché lasci il tempo a tutti questi fenomeni più lenti di avvenire in
maniera corretta altrimenti è come aver mangiato la metà di quello che si è
mangiato dal punto di vista degli assorbimenti.

Figura 9
Vediamo adesso gli altri elementi di secrezione che hanno a che fare con il
sistema digerente. Abbiamo le ghiandole gastriche che sono localizzate a livello
dello stomaco e poi tutta una serie di ghiandole accessorie che riversano i
propri secreti a livello intestinale. La bile è prodotta dal fegato, dagli epatociti e
nell’intervallo fra i pasti viene accumulata a livello della colecisti perchè lo
sfintere ha un tono particolarmente elevato e quindi la bile che di per se
andrebbe a fuoriuscire poi a livello duodenale viene respinta dallo sfintere di ...
e si infila nella colecisti. Qui vedete i componenti principali della bile in
particolare sali bliari e bilirubina. C’è una differenza (due colonne in figura) tra
la bile prodotta dal fegato (bile epatica) e la bile colecistica. La colecisti infatti
ha un volume di circa 60ml quando va bene il fegato produce continuamente
bile quindi, ne produrrebbe molta di più di quella che potrebbe essere
contenuta nella colecisti quindi il lavoro che effettua la colecisti è quello di
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concentrare la bile in modo tale da riuscire a contenere tutte le sostanze che
sono presenti nella bile che poi devono essere riversate nel duodeno nel
momento in cui il cibo transiterà di li. L’acqua ovviamente è una delle
componenti principali della bile, nella bile epatica ci sono 97g di acqua per
100ml mentre nella bile colecistica 92g, viene riassorbita l’acqua. In particolar
modo però vengono molto concentrati i sali biliari e la bilirubina. I sali biliari di
quasi 5/6 volte e la bilirubina anch’essa una decina di volte più concentrata.
Abbiamo anche colesterolo, abbiamo acidi grassi e le lecitine che sono
altrettanto importanti se non di più nel processo di digestione complessiva dei
lipidi. La bilirubina deriva dalla degradazione del gruppo eme. Quando il ciclo di
vita del globulo rosso è a termine il globulo rosso viene disintegrato dal sistema
reticolo endoteliale e i gruppi eme vengono liberati nel circolo quindi vengono
captati dagli epatociti , il ferro viene staccato e tramite una riduzione ciò che
rimane dell’eme viene ridotto a bilirubina. La bilirubina fa parte della bile, viene
parzialmente riciclata ma viene anche secreta, quindi la sua presenza nella bile
è uno dei modi con cui viene escreta dall’organismo la componente del gruppo
eme in eccesso che non serve più, che viene anche rinnovata (questo
contribuisce anche in parte al colore della bile). Abbiamo poi i sali biliari.

Figura 10
A sinistra si vede qual’è il riciclo dei sali biliari. I sali biliari sono molto
importanti perchè servono a preparare i grassi ad essere digeriti dagli enzimi
specifici. Senza l’azione dei sali biliari la digestione dei grassi sarebbe sempre
parziale e molto molto più lenta di quella che è in realtà. I sali biliari devono
essere recuperati, il fegato ne sintetizza di nuovi però se riesce a recuperarli è
un vantaggio perchè è lavoro risparmiato agli epatociti. Vengono secreti tra i
12g e i 36g al giorno di sali biliari, questi vengono immessi nel sistema
digerente a livello duodenale, percorrono tutto l’intestino tenue e a livello ileale
vengono riassorbiti. Quindi svolgono la loro azione in tutto l’intestino tenue e a
livello ileale vengono selettivamente riassorbiti e attraverso il sistema venoso
portale, che è strutturato in maniera tale da portare tutto il sangue refluo
dall’intestino attraverso il fegato agli altri distretti, tornano al fegato. Una
minima parte viene riassorbita a livello del colon distale ma praticamente tutto

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quello che non viene riassorbito qui viene escreto con le feci. Qual’è la
composizione dei sali biliari? I sali biliari si dividono in primari, secondari e al
limite terziari. I sali biliari prodotti nel fegato sono i sali primari e derivano tutti
dal colesterolo, quindi il colesterolo è dannoso per certi versi ma in realtà è
utile perchè serve a produrre gli acidi biliari. Sono due gli acidi primari prodotti
dal fegato e sono l’acido colico e il chenodesossicolico, la differenza sta nel
numero di ossidrili che vengono aggiunti alla molecola di colesterolo. Come sali
primari vengono riversati nella bile; in realtà piuttosto che liberi quindi come
acido colico o chenodesossicolico, questi sali nella bile si ritrovano sottoforma
di coniugati con due aminoacidi, principalmente la taurina ma anche la glicina.
Quindi vengono prodotti, coniugati con questi aminoacidi e vengono poi
immessi nella bile. Perchè vengono coniugati? Perchè di per se rispetto al
colesterolo avendo 3 o 2 gruppi idrossilici in più sono un po’ più polari quindi
sono un po’ più idrosolubili. Il colesterolo non lo è. La coniugazione aumenta
ulteriormente l’idrosolubilità del sale biliare e quindi ne facilita la funzione che
vedremo in seguito per cui di fatto la percentuale dei sali biliari coniugati
rispetto a quelli non coniugati è molto superiore proprio per questo motivo: 1)
perchè sono idrosolubili, quindi il rischio di avere, sopratutto a livello della
colecisti quando la bile viene concentrata di avere delle sfere di colesterolo
insolubili che sono la causa principale dei calcoli alla colecisti e in più ne facilita
di molto la funzione una volta riversati nel duodeno perchè ne aumenta la
solubilità.
A livello intestinale l’azione dei batteri, soprattutto presenti a livello del colon,
modifica i sali biliari e da primari diventano secondari. Quindi in pratica viene
rimosso un gruppo OH e questo serve a facilitare il riassorbimento del sale
biliare perchè i sali biliari con un OH in meno è un po’ più liposolubile quindi
attraversa più facilmente le membrane cellulari delle cellule epiteliali e di
conseguenza ne aumenta il suo riassorbimento. Quindi viene coniugato perchè
ne aumenti la solubilità in questa forma coniugata percorre tutto l’intestino e
quindi svolge la sua funzione, al momento di venire recuperato la flora
batterica presente nell’intestino li modifica, toglie un OH li rende meno
idrosolubili e quindi più riassorbibili. Questo è il ciclo dei sali biliari. Dopo di che
il fegato li risistema in sali primari per essere nuovamente reintrodotti nella bile

Figura 11
Qui vediamo il meccanismo di trasporto dei sali biliari. Questi vengono captati
dal sangue portale, perchè sono li e continuamente girano tra intestino e
fegato, in cotrasporto col sodio (il sodio offre sempre il gradiente elettrochimico
necessario al trasporto di tutte le sostanze che devono essere captate) dopo di

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che vengono immediatamente coniugati con proteine di trasporto
intracitoplasmatiche perchè, visto la loro polarità, potrebbero andare a fondersi
con le membrane all’interno della cellula e quindi a danneggiare la cellula
stessa. Quindi immediatamente vengono captati, coniugati con una proteina
che impedisce loro di fare danni all’interno della cellula, processati
dall’apparato del golgi, qui coniugati con taurina e glicina e, rimanendo sempre
nelle vescicole che si distaccano dal lato trans del golgi andrà a finire poi nello
spazio dei sinusoidi e quindi nei canalicoli biliari per poi finire nella colecisti o
direttamente nel duodeno se vengono sintetizzati al momento del pasto.

Figura 12
Il pancreas esocrino secerne tutta una serie di enzimi che ci servono alla
digestione delle 3 grosse categorie degli alimenti: carboidrati, lipidi e proteine.
Lo stomaco secerne il pepsinogeno che viene attivato in pepsina e serve
all’idrolisi delle proteine, tutto il resto grassi carboidrati e parte delle proteine
(a parte una minima parte che viene digerita dalla saliva) vengono idrolizzati a
livello duodenale ad opera degli enzimi del pancreas. Quindi una grossa
componente della secrezione pancreatica che si riversa a livello duodenale è
composta da queste categorie di enzimi. Questi però rappresentano solo una
parte, solo metà della secrezione pancreatica. L’altra metà della secrezione
pancreatica è il bicarbonato. Che fine fa il bicarbonato che viene prodotto dalle
cellule ossintiche che va a formare la marea alcalina? Ritorna indietro qui.
Quindi quel bicarbonato che è stato prodotto e immesso nel circolo sistemico
per produrre l’HCl viene recuperato poi dal pancreas e viene reimmesso a
livello duodenale perchè serve a tamponare il pH del chimo. Quindi la marea
alcalina è il serbatoio di bicarbonato che serve per tamponare il pH del chimo.
Quindi viene riutilizzato in questo modo. Da una parte c’è secrezione di enzimi
dall’altra secrezione di bicarbonato. Gli enzimi pancreatici funzionano a pH
attorno alla neutralità. In alto c’è il pH del succo pancreatico che rimane tra i
7,8 e gli 8,2, quindi hanno bisogno di un pH basico e quindi il bicarbonato serve
a produrre quell’ambiente per far funzionare gli enzimi pancreatici però il
bicarbonato da solo serve a tamponare il pH quindi vedremo che la regolazione
per i 2 tipi di secrezione dipende da 2 fattori diversi che possono essere
rilasciati contemporaneamente e quindi noi abbiamo un succo pancreatico
ricco di enzimi e ricco di bicarbonato oppure un succo pancreatico ricco solo di
bicarbonato o ricco solo di enzimi a seconda di quello che serve al duodeno in

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quel momento per effettuare la propria azione digestiva. Dal grafico sotto si
vede una caratteristica del succo pancreatico di come il bicarbonato poi venga
immesso nel duodeno. Il bicarbonato viene scambiato con il cloro. In ascissa c’è
la velocità di secrezione che dipende da quanto bisogno ci sia nel duodeno di
utilizzare il succo pancreatico più veloce è la secrezione da parte del pancreas
maggiore è la richiesta da parte del duodeno. Significa che gli alimenti sono li e
aspetta di essere processato. Vedete che più è richiesto il succo pancreatico più
aumenta la concentrazione di bicarbonato diminuisce quella di cloro nel succo
perchè il cloro e il bicarbonato si scambiano in modo tale che il bicarbonato
possa essere nel lume poi del dotto pancreatico che va a sfociare nel duodeno
mentre in condizioni di riposo c’è una minima secrezione di bicarbonato che
accompagna la produzione di enzimi con una concentrazione di bicarbonato più
bassa perchè in quel momento quello che sta facendo il pancreas è produrre gli
enzimi che verranno utilizzati successivamente. Quindi non c’è bisogno di
aumentare la concentrazione di bicarbonati per avere un succo che vada a
tamponare l’acidità del chimo perchè il chimo in quel momento no c’è quando
poi viene richiesto perchè il chimo è presente a livello duodenale allora la
concentrazione di bicarbonati sale perchè deve, oltre a consentire l’azione degli
enzimi deve anche servire a tamponare massicciamente il chimo acido.
Vediamo che a livello cellulare e a livello della intera ghiandola a destra come
viene secreto il bicarbonato. Qui siamo a livello delle cellule del pancreas
esocrino che si occupano della secrezione di bicarbonato. Si trovano a 2 livelli
nella ghiandola: sia nell’acino (parte di ghiandola che produce gli enzimi) sia a
livello del tubulo (ghiandole acino tubulari). L’acino produce gli enzimi il tubulo
produce solamente bicarbonato. C’è questa distinzione anatomica tra le 2
secrezioni. Che si trovino nell’acino o che si trovino nel tubulo il meccanismo di
secrezione dell’HCl è lo stesso. Il tutto è sotto il controllo (soprattutto per la
secrezione tubulare) della secretina. La secretina è quell’ormone che abbiamo
visto prima e che veniva secreto da quelle cellule che si trovano
immediatamente dopo lo sfintere pilorico quindi sono le prime a ricevere il
chimo in uscita dallo stomaco. Queste cellule sentono il pH, secernono
secretina in risposta ad un pH acido, questo da una parte va a bloccare la
secrezione di HCl a livello gastrico e va ad aumentare la produzione di
bicarbonato a livello del pancreas. Sotto l’azione della secretina questo sistema
viene molto amplificato. La secretina funziona unicamente a livello tubulare.
Quindi non ha una grande azione a livello delle cellule dell’acino. Ha un’azione
massiccia a livello tubulare quindi di fatto promuove solo la sintesi si
bicarbonato non di enzimi perchè gli enzimi vengono prodotti a livello dell’acino
e sono sotto il controllo di un altro ormone. La secretina si occupa solo di
aumentare la produzione di bicarbonato agendo a livello tubulare. Come
avviene la secrezione di bicarbonato?

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Figura 13
A sinistra abbiamo il sangue e a destra abbiamo il lume della ghiandola il
sangue porta la sua quantità di bicarbonati. A livello di queste cellule c’è un
estrusione massiccia di protoni ad opera dello scambiatore sodio protoni quindi
localmente il pH del sangue è un pochino più acido rispetto al resto. L’aumento
di acidità fa si che il bicarbonato presente a livello del sangue si divida in CO2 e
H2O perchè aumenta l’acidità e diminuisce di conseguenza la solubilità della
CO2. Il bicarbonato diventa CO2 la quale passa all’interno della cellula e viene
idratata nuovamente ad H2CO3 ad opera dell’anidrasi carbonica. L’acido
carbonico si scinde spontaneamente in bicarbonato e protoni i protoni di nuovo
fuoriescono attraverso lo scambiatore sodio/protoni o direttamente (in maniera
dispendiosa dal punto di vista energetico) attraverso una pompa ATPasi protoni
che li pompa fuori. Il bicarbonato invece come vi dicevo viene scambiato con il
cloro presente a livello del lume quindi questo trasportatore trasporta
all’interno della cellula uno ione cloro e butta fuori uno ione bicarbonato. Lo
ione cloro fuoriesce dalla cellula attraverso un canale che viene regolato dalla
concentrazione di AMPc. Il punto chiave della regolazione della secrezione di
bicarbonato è questo punto qui: la disponibilità di cloro che possa essere
scambiato con il bicarbonato. Se non c’è cloro fuori il bicarbonato non esce
perchè non è possibile effettuare nessuno scambio. L’azione della secretina,
quindi, nel promuovere la sintesi di bicarbonato, si esplica a livello di questo
canale. Ovvero la secretina tramite un sistema a secondo messaggero f fa
aumentare la concentrazione di cAMP all’interno della cellula questo fa
aumentare di molto il numero di canali per il cloro che si aprono sulla
membrana del lato luminare di conseguenza molto più cloro esce dalla cellula e
quindi molto più bicarbonato può essere scambiato con questo cloro ed essere
immesso nel lume. Per bloccare o ridurre la secrezione di bicarbonato basta
limitare questo step. Quindi prescinde da tutto quello che succede prima di
questo passaggio, la secretina agisce sull’ultimo passaggio del ciclo. Perchè
comunque questa reazione è reversibile quindi se la concentrazione dei
prodotti aumenta si torna indietro dall’altra parte e la CO2 retro diffonde di
nuovo nel sangue quindi non c’è il problema dell’accumulo di qualcosa nella
cellula. Il controllo sulla secrezione di bicarbonato è operato dalla secretina a
questo livello.

15
Figura 14
Le cellule dell’acino producono enzimi specifici. Gli enzimi hanno come
bersaglio le proteine e gli acidi nucleici (anche zuccheri). Il più importante e il
più conosciuto è il tripsinogeno (taglia in maniera indifferente a vari livelli la
proteina). Abbiamo poi delle carbossipeptidasi e le loro controparti che sono le
aminopeptidasi tagliano i singoli aminoacidi a partire o dalla estremità carbossi
terminale o dall’estremità aminoterminale. Il tripsinogeno taglia a pezzettini la
proteina, le carbossipeptidasi e le aminopeptidasi si preoccupano di staccare i
singoli aminoacidi. Abbiamo le elastasi che specificamente taglia l’elastina. Le
ribonucleasi e le desossiribonucleasi che si preoccupano di tagliare il DNA e
l’RNA riducendole a singole basi. Tutti gli alimenti vengono riassorbiti a partire
dai monomeri che li compongono, quindi le proteine non vengono riassorbite
come tali ma come aminoacidi. Quindi bisogna degradare tutte le proteine fino
ad arrivare agli AA. Gli acidi nucleici vengono assorbiti come basi non
come catena di acido nucleico e così anche gli zuccheri (o monomeri o dimeri).
Questi enzimi vengono prodotti sotto lo stimolo di diversi fattori. Il principale è
la colecistochinina (CCK) ed è prodotta da cellule a livello duodenale che
sentono la composizione del chimo che è arrivato e rispondono alle varie
categorie di alimenti presenti a livello del chimo inducendo una maggiore
produzione di enzimi a livello del pancreas in modo tale da bilanciare la
quantità di enzima presente nel duodeno con la quantità di alimento da
digerire in modo da non protrarre troppo nel tempo questa fase digestiva .
Quindi c’è un controllo sia sul pH ma anche sulle componenti dei vari alimenti
in modo tale che la quantità di enzimi per quel dato alimento sia
corrispondente alla quantità di alimento presente e quindi che la digestione
avvenga in maniera ottimale. Chi controlla la secrezione pancreatica?

16
Figura 15
Una nota sull’azione di questi enzimi: gli enzimi secreti dal pancreas sono
molto potenti ma altrettanto pericolosi nel senso che l’enzima non sa se sta
digerendo il pancreas stesso o un alimento del chimo quindi tutti sono secreti
come precursori inattivi assieme agli enzimi il pancreas secerne un inibitore
della tripsina in modo tale da impedire che l’elevata concentrazione di enzimi
idrolitici a livello del pancreas possa rigirarsi contro il pancreas stesso e in un
attimo digerire l’intera ghiandola. Le pancreatici dovute ad un’attivazione
sbagliata degli enzimi pancreatici di solito hanno un esito fatale perchè ad un
certo punto coinvolgono massicciamente tutti gli organi perchè questi enzimi
una volta attivati sfuggono dal controllo e mangiano tutto quello che hanno
davanti. Quindi un gravissimo problema è una prematura attivazione degli
enzimi pancreatici quando ancora non sono a livello duodenale ma si trovano
ancora a livello del pancreas. Perchè viene bloccata la tripsina? Perchè vengono
secreti tutti con l’inibitore della tripsina? Perchè la tripsina attiva tutti gli altri
quindi se si blocca a monte la cascata di attivazione degli enzimi blocco tutta
l’attività degli enzimi a valle. La tripsina stessa viene attivata
dall’enterochinasi. Questa non viene prodotta dal pancreas bensì viene
prodotta a livello duodenale quindi è il duodeno stesso che con la enterochinasi
attiva tutti gli altri enzimi perchè l’enterochinasi facilita l’attivazione della
tripsina e la tripsina presente a livello duodenale attiva tutti gli altri enzimi.
Quali sono i fattori che promuovono l’attivazione della secrezione pancreatica?
Figura 14, a sinistra si vede che come tutte le funzioni secernenti e non solo del
sistema digerente sono sotto il controllo vagale o comunque del sistema
nervoso enterico che coordina tramite riflessi lunghi l’attività dei diversi
segmenti anche distanti del sistema digerente. Un ruolo marginale ce l’ha la
gastrina nei confronti dell’acino. La gastrina promuove a livello gastrico la
produzione di HCl e di pepsinogeno e in maniera più marginale comincia ad
indurre la sintesi di enzimi perchè quando comincia ad essere prodotta la
gastrina ad opera delle cellule G vuol dire che il cibo è già nello stomaco o ci
sta arrivando (fase cefalica della digestione). Quindi è bene cominciare a
preparare il pancreas a cominciare a produrre gli enzimi che servono e ad

17
immetterli poi nel lume duodenale di modo che arrivino contemporaneamente
al chimo, quindi una minima azione della gastrina è presente. L’operazione più
massiccia, però, nei confronti degli enzimi pancreatici è ad opera dei 2 ormoni
che abbiamo menzionato prima che vengono rilasciati a livello della parete
duodenale ad opera di 2 cellule diverse: il primo è la secretina (cellule S)che
abbiamo già visto e che promuove la secrezione di bicarbonato sotto il controllo
del pH del chimo e il secondo è la colecistochinina che viene prodotta dalle
cellule I in risposta principalmente alle proteine e ai lipidi, perchè sono questi
che impiegano molto tempo ad essere digeriti, sono anche forti stimolanti nei
confronti della secrezione pancreatica di enzimi. La colecistochinina si occupa
principalmente di promuovere la secrezione di enzimi a livello dell’acino o un
po’ più debolmente di produrre il bicarbonato necessario all’isoosmoticità del
secreto mentre la secretina si occupa esclusivamente di produrre bicarbonato
da parte del tubulo delle ghiandole del pancreas esocrino perchè la secretina
viene rilasciata sotto il controllo del pH e quindi della concentrazione di protoni.
Adesso affrontiamo la parte relativa alle digestioni vere e proprie quindi a come
vengono digerite le classi di elementi e come vengono assorbiti tutto il lavoro si
svolge a livello dei 2/3 prossimali dell’intestino tenue ad opera degli enzimi
secreti dal pancreas e anche da enzimi presenti a livello dell’epitelio
intestinale. Vediamo com’è costituita la parete intestinale per aumentare e
favorire i processi di assorbimento.

Figura 16
Qui si vede uno schemino a tre livelli di ingrandimento differenti di com’è fatta
la parete intestinale e quali sono alcune caratteristiche della parete.
Macroscopicamente tutto il lume dell’intestino tenue è intervallato da una serie
di anelli che protrudono a livello del lume per circa 1 cm che si chiamano
valvole conniventi, quindi sono delle estroflessioni dell’epitelio della parete e
che aumentano la superficie del lume intestinale che altrimenti sarebbe molto
più modesta. Immaginatela come una serie di anelli che si susseguono uno
dopo l’altro. A livello dell’epitelio delle valvole conniventi ci sono delle ulteriori
espansioni della sola regione epiteliale che vengono chiamati villi. I villi sono
delle estroflessioni dell’epitelio della parete intestinale il villo al suo interno
possiede un sistema artero venoso e un dotto linfatico centrale chiamato dotto
chilifero. Parlando degli assorbimenti vedremo come tra queste 2 strutture il
dotto chilifero è quello responsabile dell’assorbimento dei lipidi. Quindi tutti i

18
lipidi tranne pochi lipidi a catena molto piccola (molto più idrosolubili) ma tutti
gli altri vengono riassorbiti dall’intestino e vengono mandati nel dotto chilifero.
Poi il dotto chilifero fa parte del sistema linfatico e quindi drena tutto nel dotto
toracico e poi i lipidi da qui entrano in circolo. L’arrangiamento del sistema
ematico del villo è particolare. Dobbiamo immaginare che questa membrana
qua è composta da un solo strato di cellule al di sotto del quale c’è tutta una
ramificazione di arterie e di vene. Dal momento che la pressione parziale di
ossigeno nell’intestino tenue è molto bassa succede che l’ossigeno ovviamente
come fa nei tessuti tenderebbe ad uscire e a riversarsi nel lume intestinale.
Come si fa ad evitare questo? Sarebbe un inutile perdita. Siccome la superficie
intestinale di assorbimento sono circa 250m2 se potessimo stenderla tutta,
perdere ossigeno su una superficie così ampia significherebbe una immensa
perdita di ossigeno da parte del sangue. Come si fa a rimediare? Con un
sistema in controcorrente. Cosa succede? Il ramo arterioso e quello venoso
costruiscono una rete attorno al vaso chilifero ma in controcorrente. Quindi la
pressione parziale di ossigeno che nel sangue arterioso è elevata diminuisce a
livello venoso. Quindi l’ossigeno passa dall’arteria direttamente alla vena mano
a mano che si sale nel villo. Per cui all’apice del villo, quindi nella porzione più
esposta al lume intestinale la pressione parziale di ossigeno è molto bassa
quindi il gradiente pressorio che favorirebbe l’uscita di ossigeno dal capillare
dal sangue verso il lume è ridottissimo se non assente perchè tutto l’ossigeno
che circola qui viene shuntato e passa direttamente dall’arteria alla vena. In
realtà un pochino arriva perchè anche le cellule all’apice del villo necessitano di
ossigeno. In questo modo viene enormemente ridotto il pericolo di dissipazione
di ossigeno verso il lume intestinale tramite un sistema in controcorrente. Le
cellule che compongono i villi sono gli enterociti possiedono a livello luminale
tutta una serie di ulteriori espansioni chiamati microvilli che anche queste
aumentano enormemente la superficie a diretto contatto con il chimo quindi di
fatto tra le valvole conniventi,i villi e i microvilli arriviamo a questi stimati
250m2 si superficie disponibile per l’assorbimento degli alimenti. Cominciamo
a vedere come vengono digerite ed assorbite le varie categorie alimentari.
Quali cono queste grandi categorie alimentari sono proteine carboidrati lipidi
amidi e in minima parte vitamine e metalli. Qualunque sia la categoria
alimentare le reazioni coinvolte nella digestione dell’alimento sono sempre
quelle ed è fondamentalmente un’idrolisi. Le proteine sono date dalla
condensazione di vari aminoacidi tramite il legame peptidico, quando 2 AA si
uniscono con un legame peptidico perdono una molecola di acqua. Gli enzimi
che digeriscono le proteine non fanno altro che riidratare il legame peptidico e
quindi idrolizzare i vari aminoacidi e staccarli l’uno dall’altro. La reazione svolta
da tutti gli enzimi digestivi è sempre un’idrolisi. Le proteine non sono assorbite
come proteine, anzi, a volte succede che per errore le nostre proteine vengono
assorbite come tali i macrofagi che sono presenti nella mucosa intestinale
possono riconoscere alcuni antigeni della proteina stessa e scatenare delle
risposte autoimmuni o allergiche. Bisogna quindi evitare di portare all’interno
della barriera epiteliale proteine intere. Le proteine devono essere degradate e
tagliuzzate in pezzi più piccoli che successivamente questi pezzi più piccoli
ridotti a singoli aminoacidi.

19
Figura 17
Gli enzimi coinvolti in questo processo sono gli enzimi pancreatici, quindi il
tripsinogeno che si trasforma in tripsina e questa attiva tutti gli altri. Vediamo
come avviene la digestione dalla proteina totale ai singoli aminoacidi che
vengono poi assimilati a livello dell’epitelio.

Figura 18
A partire dalla proteina presente nel lume abbiamo l’azione dei vari enzimi
proteolitici pancreatici e otteniamo quelli che vengono chiamati oligopeptidi,
piccoli peptidi di 8-9-10 AA derivati dalla proteina di partenza. Questi
oligopeptidi non possono essere assorbiti come tali perchè mancano le proteine
di membrana che ne facilitano il trasporto ed essendo polari non possono
attraversare la membrana plasmatica per conto loro. Hanno quindi bisogno di
essere ulteriormente frammentati. Abbiamo diverse categorie di enzimi
proteolitici a livello della membrana apicale della cellula della parete
intestinale. Quindi gli enzimi pancreatici si occupano del primo pezzo di

20
digestione tagliano le proteine in frammenti più piccoli. Questi frammenti più
piccoli poi vengono ulteriormente spezzettati a singoli AA da enzimi proteolitici
che sono presenti sulla membrana dei microvilli dell’epitelio intestinale il cui
sito attivo è rivolto verso l’esterno.

Figura 19
Quindi questi oligopeptidi sono poi idrolizzati da questo enzima
aminooligopeptidasi che si occupa di idrolizzare ad AA o pezzettini più piccoli i
pezzi più grossi. Ci sono due frecce che si dipartono dagli oligopeptidi, da una
parte vanno quelli più grossi (3-8 residui) che vengono spezzettati a di o
tripeptidi ad opera della aminooligopeptidasi, dall’altra parte invece abbiamo la
dipetidil aminopeptidasi che è l’altro enzima che prende questi frammenti più
piccoli e li rispezzetta ulteriormente o a singoli AA o ancora in pezzettini più
piccoli. Dopo di che l’aminopeptidasi, che è il terzo enzima presente prende
questi di o tripeptidi e li taglia nei singoli AA. I singoli AA possiedono diversi
trasportatori di membrana che consentono il trasporto dell’aminoacido
dall’esterno verso l’interno della cellula. Quindi il destino finale delle proteine è
quello di essere dissociati nella loro quasi totalità in singoli amino acidi e il
singolo aminoacido viene trasportato all’interno della singola cellula epiteliale.
In realtà esistono anche dei trasportatori che trasportano dipeptidi quindi non il
singolo aminoacido ma una catena un pochino più grande. Queste catene più
grandi poi subiscono un ulteriore idrolisi a livello del citoplasma della cellula
epiteliale per avere singoli AA. O entrano direttamente come tali oppure
vengono prodotti da piccolissimi di-tripeptidi che riescono ad essere trasportati
da appositi trasportatori. Ricordatevi che gli enzimi pancreatici compiono solo il
primo passaggio: dalle proteine agli oligopeptidi tutto il resto è svolto dagli
enzimi proteolitici che si trovano a livello della membrana della cellula
epiteliale nei microvilli. Come vengono generalmente trasportati gli AA
all’interno della cellula? Vengono cotrasportati con protoni.

21
Figura 20
A livello della membrana baso laterale e della membrana apicale delle cellule
epiteliali abbiamo uno scambiatore sodio protoni che sfrutta il gradiente di
sodio che entra per estrudere protoni verso il lume intestinale questi protoni
che si accumulano hanno un gradiente per rientrare dentro, perchè l’acidità di
questa regione a ridosso dei microvilli diventa maggiore quindi il protone prima
esce perchè il sodio in ingresso ne facilita l'uscita, viene cotrasportato dopo di
che rientra nella cellula perché si accumulano abbastanza protoni da avere una
contrazione maggiore all’esterno della cellula e questa energia del reingresso
dei protoni tira dietro di se l’aminoacido che viene trasportato all’interno della
cellula. Questo per quanto riguarda la membrana apicale dove l’aminoacido
viene portato contro il gradiente di concentrazione dopo di che a livello della
membrana baso laterale c’è un’altra proteina che facilita la diffusione questa
volta, quindi non è un processo attivo ma è un processo passivo che utilizza
però un trasportatore proteico perchè l’AA essendo carico non può passare la
membrana liberamente. Quindi c’è un trasporto attivo secondario che sfrutta il
gradiente protonico e una diffusione facilitata nella membrana baso laterale
per permettere all’AA di uscire e di finire nel torrente circolatorio. Ogni classe di
AA possiede il suo trasportatore, sono diverse le proteine che si occupano di
questi trasporti.

Figura 21

22
Adesso vediamo una seconda classe di alimenti che sono i carboidrati anche
qui la digestione del carboidrato è l’idrolisi delle catene di zuccheri in pezzettini
più piccoli fino ad arrivare ai monomeri che costituiscono i vari zuccheri che poi
vengono trasportati all’interno della cellula epiteliale, quindi i meccanismi sono
sempre quelli come logica. Cambiano i nomi degli enzimi ma funziona tutto allo
stesso modo. I carboidrati possono essere o lineari o ramificati noi di fatto
produciamo un solo tipo di amilasi che è l’alfa-amilasi che rompe un tipo
specifico di legame che è il legame alfa. Ingeriamo molta cellulosa che è
composta anch’essa da zucchero ma in realtà non possiamo definirla come
alimento in quanto non possedendo l’enzima che scinde il legame presente
nella cellulosa che è il beta di fatto non possiamo assimilare i costituenti della
cellulosa, quello che possono fare i ruminanti noi non lo possiamo fare. Ci
manca l’enzima quindi di fatto la cellulosa che prende una parte consistente
della dieta di fatto non porta nessun contributo alimentare in quanto non
possiamo assimilare i singoli componenti della cellulosa. Quindi noi usiamo
l’alfa-amilasi. Questa viene prodotta nella saliva agisce fintanto che il pH del
chimo all’interno dello stomaco non scende al di sotto del valore di 4 il
pancreas produce un’altra amilasi differente da quella salivare che funziona a
pH 7-8 e che spezzetta i vari tipi di amidi a catena lineare o a catena ramificata
in di/triglucidi lineari o ramificati. Quelli ramificati si chiamano destrine alfa
terminali. Semplicemente sta ad indicare che il legame sta in posizione diversa
rispetto a quelli lineari. Quindi l’ alfa-amilasi pancreatica la catena di partenza
e la spezzetta in di/triglucidi lineari o ramificati. A questo punto come abbiamo
visto prima con le proteine l’ulteriore degradazione di questi pezzettini è
compito degli enzimi che sono presenti sulla membrana dei microvilli. Gli
enzimi che si trovano sulle membrane dei microvilli hanno nome diverso a
seconda del substrato che idrolizzano.

Figura 22
Questo è lo stesso schemino di prima in cui si vede il destino dei tre
componenti principali degli zuccheri che noi ingeriamo che sono il lattosio, il
saccarosio e il glicogeno dell’amido che sono i 3 zuccheri principali che noi
digeriamo. Il lattosio viene scisso dalla lattasi e questi enzimi sono tutti
presenti nel microvillo, quindi non vengono prodotti dal pancreas. La lattasi si
preoccupa di idrolizzare il lattosio e lo scinde nei 2 costituenti quindi il glucosio
da una parte e il galattosio dall’altra. Glucosio e galattosio vengono
cotrasportati con il sodio all’interno della cellula. Una carenza di sodio a livello

23
del lume blocca l’assorbimento di carboidrati e anche di alcuni lipidi. La lattasi
non viene sempre sintetizzata nel corso della vita. Lo è maggiormente all’inizio
da neonato e nei primi anni di vita dopo di che, per lo meno per quanto
riguarda la popolazione europea del sud, non viene più sintetizzata o
comunque in quantità molto ridotte da questo deriva l’intolleranza allo
zucchero del latte che è appunto il lattosio. Nei popoli del nord Europa che
bevono molto latte e mangiano molti formaggi hanno selezionato un gene
molto più longevo che viene prodotto anche in età adulta noi tendenzialmente
abbiamo una quantità di lattasi inferiore questo può dare origine
all’intolleranza alimentare nei confronti del lattosio e qui l’esigenza di bere latte
già digerito dalla lattasi al momento della produzione. Glucosio e galattosio
utilizzano lo stesso trasportatore però scissi non sotto forma di lattosio ed
entrano all’interno della cellula. Il secondo zucchero è il saccarosio anche qui
l’enzima che è la saccarasi si occupa di scindere questo triglucide in glucosio e
fruttosio. Il glucosio ovviamente passa per lo stesso trasportatore il fruttosio
passa per il suo trasportatore. Poi abbiamo i vari derivati dalla demolizione del
glicogeno quindi le destrine alfa-limite che sono le parti ramificate invece i
malto-oligosaccaridi che sono le parti non ramificate. Anche qui ci sono due
enzimi diversi che si preoccupano di idrolizzare le parti ramificate e quelle
lineari scinderle nel suo componente di base che è il glucosio e poi il glucosio
viene di nuovo trasportato all’interno. È molto semplice lo schema degli
assorbimenti perchè è sempre lo stesso. Alla fine di tutto questo vedere che lo
zucchero che viene principalmente assorbito è comunque il glucosio perchè lo
ritroviamo nel lattosio e lo ritroviamo come componente degli amidi. Il fruttosio
si trova soltanto del saccarosio ed è assorbito in quantità minori.

Figura 23
Vediamo ancora nel dettaglio cellulare come vengono trasportati gli zuccheri
semplicemente per farvi vedere che abbiamo 2 trasportatori diversi. Quello per
il glucosio e per il galattosio utilizza il sodio per il cotrasporto quindi sfruttando
direttamene il gradiente del sodio. Il trasportatore per il fruttosio non utilizza
nessun cotrasporto perchè in cellula non ce ne. Quindi mentre il glucosio è alto
in cellula e quindi c’è bisogno del gradiente elettrochimico del sodio per
portarlo dentro contro gradiente di fruttosio in cellula non ce ne quindi basta il
suo gradiente di concentrazione perchè questo passivamente diffonda
all’interno della cellula. Ci vuole comunque un trasportatore perchè gli zuccheri
non possono transitare attraverso la membrana però non ha bisogno di essere
accoppiato a nessun altro tipo di trasporto ionico perchè basta il suo gradiente.

24
Dopo di che tutti gli zuccheri escono con un altro trasportatore che ne facilita
l’uscita verso il plasma.

Figura 24
Sostanzialmente ci sono 3 categorie di lipidi che compongono la dieta e sono i
grassi neutri. Sono i trigliceridi, gli esteri del colesterolo e le lecitine. Le lecitine
fanno parte della bile e servono proprio alla funzione che viene svolta dagli
enzimi che idrolizzano i lipidi. I trigliceridi tramite la glicerolo idrolasi o esterasi
vengono scissi in 2 catene acide grasse libere e il resto quindi il glicerolo con la
terza catena grassa attaccata. La funzione della glicerolo esterasi è quello di
scindere in quel modo li: 2 catene di acidi grassi liberi e il glicerolo e la terza
catena di acido grasso. Anche qui tutti questi enzimi sono prodotti dal pancreas
gli esteri del colesterolo sono idrolizzati dalla colesterolo esterasi a dare
colesterolo e acido grasso. Le lecitine allo stesso modo o i fosfolipidi perchè
tutte le membrane della carne che mangiamo sono composti da fosfolipidi sono
tutti e 2 attaccati dalla fosfolipasi A2 che abbiamo visto quando parlavamo dei
segnali a doppio messaggero, taglia i fosfolipidi lasciando un acido grasso e
una fosfatidilcolina. È lo stesso enzima ma questa volta di origine pancreatica
non di origine cellulare ma è la stessa cosa. Anche qui si tratta di un’idrolisi
perchè la esterificazione degli acidi grassi a dare queste 3 categorie è una
condensazione con perdita di acqua. Vediamo in dettaglio come avviene
l’idrolisi dei lipidi perchè a differenza degli altri 2 composti i lipidi non sono
idrosolubili. Il problema di avere dei lipidi non idrosolubili in una soluzione
acquosa è che i lipidi tendono a formare delle gocce dentro nel chimo. Dal
momento che questi enzimi sono idrosolubili gli enzimi possono attaccare le
gocce di grasso solo all’esterno. Quindi se non ci fosse un sistema per
frammentare queste grosse gocce e aumentare enormemente la superficie
rendendo queste sfere sempre più piccole, micellare queste sfere, alla fine noi
avremmo una grande quantità di lipide che presenta all’esterno una piccola
superficie il processo digestivo richiederebbe giorni se non ci fosse un qualche
sistema per aumentare la superficie aggredibile da parte degli enzimi. Qui
intervengono gli acidi e i sali biliari che per la loro caratteristica hanno una
regione polare e una regione idrofilica sono molecole anfotere. Quindi cosa

25
fanno? Si dispongono con la loro regione lipofilica a contatto delle goccioline di
grasso espongono le cariche verso l’acqua in questo modo abbassano la
tensione superficiale all’interfaccia goccia di lipide acqua e grazie all’agitazione
continua e il rimescolamento che si ha a livello intestinale questa azione
meccanica su queste gocce di grasso ricoperte dai sali biliari fa si che queste si
spezzettino in goccioline molto più piccole chiamate micelle e quindi ogni volta
che si dimezza il diametro si raddoppia la superficie quindi continuando questa
frammentazione di ottengono gocce del diametro di qualche micron e questo
consente di aumentare la superficie disponibile anche 10000 o 100000 volte da
quella iniziale. A questo punto intervengono gli enzimi pancreatici per andare a
digerire i grassi. Quindi i sali biliari non hanno nessuna funzione digestiva ma
favorendo questa macellazione dei grassi aumentano enormemente la
superficie disponibile di attacco da parte degli enzimi pancreatici e in questo
modo velocizzando l’idrolisi dei lipidi. Quello che si ottiene è un emulsione.

Figura 25
La lipasi ha bisogno di un altro cofattore per poter funzionare che è la colipasi.
Se da una parte gli acidi biliari favoriscono l’idrolisi perchè aumentano la
superficie in realtà la loro funzione è quella di inibire la lipasi. Quindi perchè la
lipasi funzioni ci vuole un altro fattore che è la colipasi che tolga di mezzo i sali
biliari dalla superficie in modo tale che la lipasi si possa staccare altrimenti i
sali biliari inibiscono l’azione della lipasi quindi avremmo delle micelle ma non
potremmo digerirle. L’azione degli acidi biliari non si ferma a questo livello
perchè avete visto che dalle reazioni di idrolisi vengono generati nuovi lipidi e
questi nuovi lipidi non sono ancora liposolubili quindi di nuovo avremo tante
micelle da cui si staccano pezzettini di grasso che poi vanno a formare una
grossa goccia di grasso e siamo al punto di partenza. Succede che gli acidi
biliari oltre a smicellare formano anche le micelle con i fosfolipidi, gli acidi
grassi liberi e i due monogliceridi che si sono creati dall’azione di idrolisi
enzimatica. Man mano che le lipasi staccano queste componenti dalla
superficie esterna delle gocce di grasso queste componenti vengono catturate
di nuovo dagli altri acidi biliari che stanno li intorno in modo tale che non si
formino nuovi aggregati. Abbiamo quindi un primo pool di micelle che è
composto dagli acidi grassi di partenza e un secondo pool di micelle che sono
composti dagli acidi grassi derivati dall’azione delle lipasi. Questi di nuovo
entrano a far parte di una micella e queste micelle fungono da veicolo per
l’assorbimento di questi acidi grassi che sono stati spezzettati.

26
Figura 26

Figura 27
Qui siamo nel lume dell’intestino, nel chimo, gli acidi biliari e il colesterolo
raccolgono in giro questi acidi grassi liberati richiudono il tutto in una micella,
questa micella si muove qua e la nel lume intestinale e arriva a ridosso della
parete del lume. A questo punto dal momento che gli acidi grassi derivati sono
liposolubili non appena la micella viene a contatto con la membrana plasmatica
dei microvilli parte di questi lipidi si fonde con la membrana ed entra nella
cellula. Perchè è liposolubile. Quindi queste micelle secondarie veicolano gli
acidi grassi verso il sito dove vengono riassorbiti se non ci fossero noi avremmo
qui delle grosse gocciolo ne di grasso derivato che rimarrebbero nel lume, ogni
tanto si fonderebbero con la membrana ma rimarrebbero li in mezzo mentre in
questo modo abbiamo un sistema che a pacchettini prende gli acidi grassi che
vengono staccati, li trasporta a livello della membrana li rilascia e poi torna
indietro ne recupera altri e così via.

27
Il destino degli acidi grassi è quello di finire nel REL, qui vengono accorpati al
golgi, vengono processati vengono coniugati a diverse proteine di trasporto che
è necessario per evitare che formino grossi aggregati e vengono immessi
nell’interstizio del villo. Perchè loro vanno a finire nel vaso linfatico mentre gli
altri nutrienti vanno nel torrente circolatorio? Per la proprietà dei vasi linfatici.
Questi aggregati sono molto grossi, troppo per poter passare attraverso
l’endotelio dei capillari ematici l’unica via di uscita che hanno è attraverso
l’endotelio fenestrato del vaso chilifero dove passano. Poi entrano nel vaso
linfatico che è il vaso chilifero e da qui vengono trasportati nel dotto toracico e
poi rientrano nel flusso circolatorio. Gli aminoacidi e i glucidi non finiscono nel
vaso linfatico perchè tra l’epitelio e il vaso chilifero c’è tutta la rete di capillari
arteriosi e venosi.

Figura 28
Cosa ci rimane nel chimo?Ci rimangono gli acidi biliari che non devono andare
persi, infatti il 97% viene recuperato e il 3% viene perso. Come fanno ad essere
riassorbiti? Vengono riassorbiti dal tratto finale dell’intestino tenue a livello
ileale. A questo livello il chimo è stato depurato da tutti gli altri elementi che
sono stati riassorbiti lungo tutto il resto del tragitto. Le cellule che compongono
il tratto finale dell’intestino tenue possiedono dei meccanismi di trasporto
attivo degli acidi biliari. Il trasporto attivo dell’acido biliare serve per l’acido
biliare coniugato perchè l’acido biliare non coniugato di per se è abbastanza
lipofilico da riuscire a diffondere attraverso la membrana plasmatica. Dalla
cellula poi vengono coniugate a della proteine di trasporto (per evitare che
formino aggregati) e poi vengono messi nel torrente circolatorio e tramite la
circolazione portale tornano al fegato e vengono immediatamente ricaptati e
riutilizzati. Il sistema è talmente veloce che le stesse molecole vengono fatte
passare nell’intestino 5 volte per digestione.

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Figura 29
Le secrezioni fino a qui sono parecchie e affinché il bilancio sia il più possibile
neutro devono essere riassorbiti questi volumi di secreto se no perderemmo un
sacco di acqua. Abbiamo circa 1,5L di saliva al giorno, le secrezioni gastriche di
HCl isoosmotico e pepsina ammontano a circa 2L, la bile arriviamo a circa
500ml al giorno, abbiamo 1,5L di succo pancreatico e abbiamo circa 1,5L di
secrezioni intestinali quindi i movimenti di acqua. Tutte queste secrezioni sono
isoosmotiche, l’unica differenza la fa il cibo che ingeriamo, se beviamo poco
l’osmoticità del chimo sarà superiore quindi la compensazione dell’osmoticità
avviene poi a livello intestinale dove l’acqua viene richiamata dal circolo verso
il lume per compensare l’osmoticità. Quindi alla fine abbiamo 9 litri di secreti al
giorno. Questi vengono praticamente tutti riassorbiti a livello dell’intestino
tenue (circa 8,5L). rimane solo mezzo litro che passa nell’intestino crasso e nel
colon prossimale abbiamo qualche fenomeno di riassorbimento (circa 400ml),
quindi alla fine vengono espulsi con le feci sono 100ml di liquido al giorno.
Quando il sistema di riassorbimento viene meno ci sono diversi problemi. Come
viene riassorbito il liquido?

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Figura 30
Viene riassorbita tramite un meccanismo che si chiama meccanismo a
gradiente osmotico costante. A livello degli spazi tra un cellula e l’altra c’è una
secrezione attiva ad opera degli scambiatori sodio potassio di ioni sodio. A
questo livello tra le cellule la concentrazione ionica è superiore che non altrove
quindi la pressione osmotica di questa regione è superiore rispetto a quella che
c’è nel lume e rispetto a quella che c’è nella cellula. Accade che l’acqua entra
in cellula e per gradiente osmotico si riversa in questi spazi. L’ingresso di acqua
in questi spazi fa aumentare la pressione quindi la pressione idraulica
dell’acqua è superiore che non quella che c’è nell’interstizio e quindi l’acqua
viene richiamata qui dall’osmoticità e da qui va nell’interstizio per un gradiente
pressorio. In questo modo si recuperano 8,5L di acqua al giorno con questo
gradiente osmotico costante.

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Figura 31
Il calcio è un costituente importante delle ossa e dei vari processi cellulari.
Viene recuperato dalle cellule epiteliali attraverso un trasportatore specifico
per il Ca ed entra nella cellula adesso il problema è che nella cellula non deve
aumentare la concentrazione di calcio libero perchè questo scatenerebbe una
serie di eventi cellulari che abbiamo visto. Lo si complessa immediatamente
con una proteina che si chiama calbindina così non provoca danni. Quindi
questo complesso esce dalla cellula con un trasporto attivo e si riversa poi nel
lume oppure attraversa una via para cellulare e quindi senza entrare nelle
cellula arriva direttamente nel plasma sottoforma di calcio.

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Figura 32
Il ferro è fondamentale per la formazione dell’eme per produrre globuli rossi. Il
ferro 3+ non è assorbibile così come tale l’unica forma di ferro che viene
riassorbita a livello dell’epitelio è il ferro 2+. Quindi deve essere ridotto, la
riduzione si opera tramite un enzima che è presente anche a livello dell’orletto
a spazzola. Il fe2 a questo punto viene trasportato a livello della cellula in
cotrasporto con i protoni sempre per un discorso energetico a questo punto a
livello della cellula il fe2 viene riossidato a fe3. Se non venisse riossidato
potrebbe riuscire nuovamente per il gradiente. A questo punto il fe3 segue 2
destini diversi a seconda di quanto ferro ci sia già in circolo, se c’è bisogno di
ferro seguiamo la via di assorbimento. Il fe3 viene legato ad una proteina di
trasferimento intracellulare e poi viene immesso nel sangue dove viene legato
alla tranferrina poi legato a questa proteina se ne va in giro. Se non c’è bisogno
di ferro si segue la seconda via che è chiamata la via di deposito: il fe3 si lega
in maniera irreversibile alla ferritina e li rimane depositato all’interno della
cellula. Quando le cellule si sfaldano e vengono sostituite il loro contenuto
viene eliminato con le feci.
Che cosa determina il passaggio in una via o nell’altra? è il recettore per la
transferrina che si trova sulla membrana della cellula affacciata dalla parte del
plasma sente qual’è la concentrazione di transferrina libera o legata al ferro
che circola e quindi può sapere qual’è la quantità di ferro disponibile in quel
momento e tramite questo sistema noi possiamo aumentare la sintesi di
ferritina o diminuirla. Arrivati a questo punto il fe3 è ad un bivio: si trova
davanti o la proteina di trasporto o la ferritina se c’è poca ferritina ovviamente
il ferro seguirà la via del riassorbimento se aumenta di molto la concentrazione
di ferritina in cellula ovviamente più ferro si legherà alla ferritina.

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Figura 33
la vitamina B12 è fondamentale per lo sviluppo corretto degli eritrociti quindi
noi ne abbiamo bisogno e la quantità che si assume con la dieta è minima. La
maggior parte della vitamina B12 è prodotta dalla flora batterica intestinale.
Per essere assorbita la vitamina B12 ha bisogno di un fattore che si chiama
fattore intrinseco che viene prodotto dalle cellule delle ghiandole presenti nella
parete dello stomaco quindi la funzione fondamentale per la sopravvivenza
dello stomaco è quella della produzione del fattore intrinseco. La vitamina B
(cobalamina) vengono complessate prima con una proteina che le trasporta
(proteina R) e successivamente si staccano e lasciano il posto libero per il
legame con il fattore intrinseco rilasciato dallo stomaco. La cobalamina legato
al fattore intrinseco può essere captata a livello dell’epitelio del lume
intestinale e quindi essere immessa in circolo con una proteina carrier (perchè
lipofilica).

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