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ACTUALIZACIN

Cirrosis heptica
R. Baares Caizares, C. Ripoll Noiseux, M. V. Catalina Rodrguez y M. Salcedo Plaza
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.

PUNTOS CLAVE Concepto. La cirrosis heptica es una alteracin histolgica difusa caracterizada por la presencia de fibrosis y ndulos de regeneracin. Etiologa. La causa ms frecuente de cirrosis en nuestro medio es la hepatitis vrica (B y fundamentalmente C) y el consumo excesivo de alcohol. Patogenia. La fibrosis y la hiperplasia nodular regenerativa se producen como consecuencia de trombosis de los sinusoides y de las venas centrales que provoca fenmenos de isquemia acinar. Diagnstico. No es necesaria una biopsia heptica para el diagnstico de la cirrosis heptica, aunque es recomendable en aquellas situaciones en las que no se conoce la causa de la enfermedad heptica tras una historia clnica detallada y estudio analtico. Historia natural. Cirrosis compensada. La fase compensada de la cirrosis es oligosintomtica. Los pacientes con cirrosis compensada que se mantienen en esta fase tienen buen pronstico. Historia natural. Cirrosis descompensada. El desarrollo de complicaciones de la cirrosis marca el inicio de la fase descompensada, lo cual se asocia a una supervivencia ostensiblemente menor. Los factores pronsticos de mortalidad de la cirrosis heptica compensada se relacionan con signos indirectos de enfermedad avanzada (clnicos y analticos), con la presencia de datos de hipertensin portal, con la edad y el deterioro de la funcin renal. La ascitis es la complicacin que con mayor frecuencia marca la progresin a la fase descompensada, adems es la complicacin ms frecuente en esta fase de la enfermedad.

Concepto
La cirrosis heptica consiste en una alteracin histolgica difusa caracterizada por la presencia de fibrosis y la formacin de ndulos de regeneracin, que se traduce en dos sndromes fundamentales responsables de las manifestaciones clnicas de la enfermedad: insuficiencia hepatocelular e hipertensin portal1.

Etiologa, mecanismos etiopatognicos y diagnsticos

Etiologa
Existen mltiples agentes capaces de producir cirrosis heptica. En nuestro medio, ms del 90% de los casos de cirrosis heptica se deben a los virus hepatotropos B y C y al consumo excesivo de alcohol (tabla 1). La cirrosis de origen alcohlico se produce en aquellos pacientes con un consumo excesivo y prolongado de alcohol. Existe controversia acerca de la cantidad de alcohol diaria necesaria para que sta sea considerada como causa de la cirrosis. Se han comunicado cifras que varan entre 40 y 80 g/da, aunque es posible que en mujeres un consumo menor pueda dar lugar a lesin heptica significativa. Desde el punto de vista de la exploracin fsica determinados hallazgos pueden sugerir un consumo significativo de alcohol, como son la presencia de enfermedad de Dupuytren y de hipertrofia parotdea. En el estudio bioqumico el hallazgo de un cociente GOT/GPT mayor de 2, con elevacin de -GT y del volumen corpuscular medio (VCM) eritrocitario deben hacer sospechar el consumo de alcohol. En la cirrosis de origen vrico es relevante la valoracin de la posible va de transmisin (por va parenteral o vertical), as como el intervalo entre la exposicin y el diagnstico, que se basar en las determinaciones serolgicas y virolgicas. stas son absolutamente necesarias para el conocimiento de aspectos esenciales de la historia natural de la enfermedad y de las diferentes alternativas de tratamiento.
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En la hemocromatosis hereditaria es muy importante valorar los antecedentes de la enfermedad, as como la presencia de las otras manifestaciones de la enfermedad (cardacas, articulares, endocrinolgicas). La determinacin de los parmetros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el nMedicine 2004; 9(8): 489-493

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)

dice de saturacin de transferrina, es esencial para el diagnstico. La valoracin de las mutaciones del Alcohol gen HFE tambin desempean Virus un papel diagnstico relevante. Hepatitis B La presencia de las alteraciones Hepatitis C neurolgicas caractersticas en paHepatitis D cientes jvenes, as como los anteOtros virus hepatotropos cedentes familiares deben hacer Hepatitis autoinmune sospechar el diagnstico de enferTrastornos metablicos medad de Wilson. La valoracin de Esteatohepatitis no alcohlica los niveles de ceruloplasmina, cuHemocromatosis premia y cupruria sugiere el diagEnfermedad de Wilson nstico, que en caso necesario se Dficit de -1-antitripsina puede confirmar con la cuantificaFibrosis qustica cin del cobre en la biopsia heptiEnfermedades por depsito de ca. La presencia del anillo de Kayglucgeno ser-Fleischer puede ser de gran Tirosinemia ayuda diagnstica. Galactosemia El origen autoinmune de la ciIntolerancia a la fructosa rrosis se basa en una sospecha clAbetalipoproteinemia nica ante la presencia de una evoEnfermedad de Byler lucin episdica de la enfermeProtoporfiria eritropoytica By-pass intestinal dad, sobre todo en mujeres, asociada con cierta frecuencia a otras Enfermedades biliares manifestaciones autoinmunes. Los Cirrosis biliar primaria hallazgos analticos (hipergammaColangitis esclerosante globulinemia), serolgicos (posiAtresia de vas biliares tividad de autoanticuerpos) e Obstruccin biliar intraheptica histolgicos (infiltrado de clulas Obstruccin biliar extraheptica plasmticas) permiten confirmar el Obstruccin del flujo venoso diagnstico. Insuficiencia cardaca El papel de la esteatohepatitis Sndrome de Budd-Chiari no alcohlica (EHNA) como cauEnfermedad venooclusiva sa de cirrosis heptica es cada vez Drogas y toxinas ms evidente. Si bien se desconoAmiodarona ce en gran medida la historia Metotrexate natural de la EHNA, diversos esMiscelnea tudios sugieren que esta enfermeSarcoidosis dad es responsable de numerosos Telangiectasia hemorrgica casos de cirrosis criptogentica hereditaria fundamentalmente en pases occiIdioptica dentales, donde la prevalencia de Cirrosis criptognica alteraciones metablicas asociadas Cirrosis infantil de la India a sobrepeso es frecuente. Los esEl alcohol y las hepatitis vricas casos estudios epidemiolgicos son la causa de ms del 90% de los casos de cirrosis en nuestro disponibles parecen asociar que la medio. presencia de cirrosis es ms frecuente en los pacientes con EHNA asociada a sobrepeso marcado y a diabetes.
Etiologa de la cirrosis

TABLA 1

Alcohol

Virus hepatotropos

Inflamacin

Trombosis sinusoidal

Trombosis venas centrales

Trombosis portal secundaria

Isquemia acinar

Necrosis hepatocelular

Fibrosis Fig. 1. Mecanismo patognico de desarrollo de lesin heptica de acuerdo a la teora de Wanless et al2,3.

inmune del organismo frente a los virus hepatotropos da lugar a una inflamacin de la ntima de endotelio y estasis en las venas centrales y los sinusoides, cambios que se pueden extender a las vnulas portales produciendo fenmenos de isquemia acinar. Estos fenmenos dan lugar al desarrollo de apoptosis, atrofia e hiperplasia nodular regenerativa y por ltimo fibrosis (fig. 1)2,3.

Diagnstico
Tradicionalmente el estudio histolgico de una biopsia heptica se ha considerado como el estndar oro para el diagnstico de la cirrosis. Sin embargo, en el momento actual es posible el diagnstico de la enfermedad a partir de una combinacin de los hallazgos clnicos, analticos y ecogrficos en la mayora de los casos, evitando la no desdeable morbimortalidad asociada al propio procedimiento4. Por otra parte, en diversos estudios encaminados a valorar la capacidad diagnstica de una tcnica no invasiva como la ecografa abdominal frente a la biopsia heptica para el diagnstico de cirrosis, se han obtenido valores predictivos positivo y negativo de aproximadamente un 80%4-6. Cabe destacar que, en ocasiones, se pueden presentar hallazgos ecogrficos caractersticos de cirrosis heptica sin hallazgos histolgicos sugestivos. La distribucin no uniforme de las alteraciones histolgicas de la cirrosis heptica puede justificar la existencia de falsos negativos por error de muestra, lo que explica que una proporcin no desdeable de estos pacientes desarrollen complicaciones caractersticas de la cirrosis descompensada4,7-9. Clsicamente se ha considerado que la biopsia heptica puede contribuir al diagnstico etiolgico de la enfermedad. En el momento actual es posible efectuar una aproximacin diagnstica muy certera mediante las diversas exploraciones complementarias (bioqumicas, genticas, inmunolgicas y virolgicas) de manera que la realizacin adicional de una biopsia no suele modificar ni el diagnstico ni la valoracin
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Patogenia
Aunque no existen evidencias definitivas en la literatura, recientes estudios han sugerido que independientemente de la etiologa de la cirrosis, la respuesta heptica frente al agente causal es similar en ltimo trmino. La respuesta inflamatoria a sustancias txicas o como consecuencia de la respuesta
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teraputica8. Sin embargo, en determinados casos en los que no se alcanza un adecuado diagnstico a pesar del estudio realizado, la prctica de una biopsia heptica suele aportar informacin valiosa, en ocasiones con connotaciones teraputicas7,10,11.
% Supervivencia

100 90 80 70

Historia natural
La cirrosis heptica cursa habitualmente con un perodo asintomtico u oligosintomtico de duracin variable que se ha venido a denominar fase compensada de la enfermedad. El desarrollo de las complicaciones de la cirrosis: ascitis, hemorragia por varices, encefalopata o carcinoma hepatocelular, seala el inicio de la fase de enfermedad descompensada.

60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Aos 7 8 9 10

Cirrosis compensada
Cirrosis compensada

Cirrosis descompensada

El curso clnico de la cirrosis compensada no est definido de forma precisa debido al carcter oligosintomtico de esta situacin. No se conoce con exactitud el tiempo que los pacientes se mantienen en esta fase, cul es su tasa de supervivencia ni qu factores identificados en el momento del diagnstico influyen en el pronstico12. Sin embargo, el conocimiento preciso de la historia natural es de una gran importancia, puesto que permitira tanto planificar adecuadamente las intervenciones profilcticas como conocer su impacto13. Durante la fase de la cirrosis compensada aproximadamente el 40% de los pacientes puede presentar sntomas inespecficos como astenia, anorexia, prdida de peso o molestias en el hipocondrio derecho14-16. En la exploracin fsica se puede intuir la presencia de enfermedad heptica avanzada por la presencia de hepatomegalia (que aparece en el 80% de los casos), esplenomegalia (aproximadamente 30%) o estigmas cutneos de hepatopata crnica (entre 30-40%) como araas vasculares, telangiectasias o eritema palmar12,15. En una revisin sistemtica reciente13 se ha valorado la supervivencia de la cirrosis compensada y los factores que influyen en la misma. En esta revisin se analizaron 65 estudios con un tiempo de seguimiento entre 40-156 meses y una supervivencia al final del tiempo de seguimiento entre 20, y 84%. La supervivencia media fue de 94,5% y 90% al ao, y a los dos aos, respectivamente. A los 10 aos de seguimiento el 50% de los pacientes que estaban en la fase compensada haba progresado a la fase descompensada. Por otra parte, la supervivencia a los 10 aos en los pacientes con cirrosis compensada que se mantuvieron en esta fase fue del 85% (fig. 2). En otro estudio en el que se valor la historia natural y los factores pronsticos de la cirrosis heptica compensada de origen vrico sin datos de hipertensin portal, la tasa de supervivencia a los 10 aos fue superior (76,8%)17. Los factores pronsticos de mortalidad en la cirrosis heptica compensada se relacionan con signos indirectos de enfermedad avanzada (presencia de estigmas cutneos y volumen heptico)12,16.18 con indicadores de deterioro de la funcin heptica (albmina, bilirrubina srica y colesterol)12,13,15-21 o con
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Fig. 2. Probabilidad de superviencia segn la fase de la cirrosis.

la presencia de datos de hipertensin portal (presencia de varices esofgicas o de trombopenia)13,15,16,19; por otra parte la edad12,13,15,16, probablemente como reflejo de un mayor tiempo de evolucin de la enfermedad, y la funcin renal (creatinina)13 se han asociado tambin al pronstico. El tratamiento de la cirrosis compensada se basa en medidas generales dirigidas al mantenimiento de una dieta equilibrada evitando el consumo de sustancias hepatotxicas, incluyendo el alcohol, a la prevencin de la hemorragia digestiva por varices esofgicas, a la deteccin precoz del carcinoma hepatocelular y a la vigilancia de la aparicin de complicaciones de la cirrosis1 (tabla 2). Los requerimientos nutricionales de un paciente con cirrosis compensada son similares a los de una persona normal (25-35 kcal/kg de peso/da) aunque se ha sugerido la necesi-

TABLA 2

Medidas generales para el paciente con cirrosis compensada

Medidas dietticas 25-35 kcal/kg de peso/da 1-1,2 g de protena/kg de peso/da Medidas de rgimen de vida Evitar sustancia hepatotxicas Abstinencia alcohlica Ejercicio fsico moderado Seguimiento del paciente con cirrosis compensada Anamnesis y exploracin fsica cada 6 meses Hemograma, bioqumica con determinacin de alfafetoprotena y estudio de coagulacin cada 6 meses Ecografa cada 6 meses Endoscopia bianual si no presenta varices y anual si presenta varices pequeas* Medidas farmacolgicas para la profilaxis primaria de hemorragia por varices esofgicas
*Se debe empezar el control endoscpico cuando existe sospecha de la presencia de hipertensin portal por los hallazgos clnicos, analticos o ecogrficos.
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)

dad de un mayor requerimiento de aporte proteico (1-1,2 g/kg de peso/da). En situaciones de malnutricin se debe aumentar el aporte energtico y proteico1. La abstinencia alcohlica es una medida fundamental tanto en pacientes con cirrosis de origen etlico como en los de otra etiologa, puesto que el alcohol frecuentemente potencia los efectos nocivos de otros agentes responsables del dao heptico. En los pacientes con cirrosis alcohlica la abstinencia puede dar lugar a una importante mejora de la funcin heptica, por lo cual es esencial insistir en la importancia del abandono del consumo de alcohol1. La presencia de deterioro de la coagulacin, manifestado por una prolongacin del tiempo de protrombina, indica mayor insuficiencia hepatocelular. Sin embargo, las alteraciones de la coagulacin deben revertirse solamente en caso de hemorragia o ante la necesidad de efectuar maniobras invasivas (exodoncias, ciruga). La profilaxis primaria de la hemorragia por varices y la deteccin precoz del carcinoma hepatocelular, aspecto de capital importancia, son tratados en otros captulos de la monografa.

Estadio 0 Sin varices ni ascitis 4,4% 7% Estadio 1 Con varices sin ascitis 6,6% 4% Estadio 2 Ascitis varices 7,6% Estadio 3 HDA por varices ascitis

1%

3,4%

Muerte

20%

57%

Fig. 3. Estimacin del riesgo de muerte al ao segn la presencia de variables pronsticas (en flecha continua) y probabilidad anual de transicin de uno a otro estadio pronstico (en flecha discontinua). Adaptada de DAmico G13. HDA: hemorragia digestiva alta.

Cirrosis descompensada
La fase de cirrosis descompensada se caracteriza por ser clnicamente evidente con sntomas y signos propios de las complicaciones de la enfermedad heptica. Una vez alcanzada esta fase el pronstico empeora ostensiblemente con una supervivencia al ao y a los dos aos de 61% y 50%, respectivamente, y a los 10 aos del 7%13 (fig. 2). La complicacin que marca la progresin a la fase descompensada es, por orden de frecuencia: la aparicin de ascitis (probabilidad 0,12/ao), la hemorragia por varices (probabilidad 0,08/ao), la encefalopata heptica (probabilidad 0,047ao) y el carcinoma hepatocelular (probabilidad 0,02/ao)13. En un reciente estudio se han podido identificar cuatro estadios pronsticos en funcin de los antecedentes de varices, la historia de hemorragia por varices y la presencia de ascitis. El mejor pronstico corresponde a aquellos pacientes que no tienen antecedentes de ascitis ni varices esofgicas. La estimacin de la velocidad de cambio de un estadio a otro y su importancia pronstica se demuestran en la figura 313. Ascitis La ascitis es la complicacin que marca el inicio de la fase de cirrosis descompensada en la mayora de los casos13,16,17, adems es la complicacin ms frecuente12. Si bien existe un acuerdo en considerar la ascitis como un marcador de mal pronstico, la estimacin del efecto de su aparicin sobre la supervivencia vara en los diferentes estudios. As, en un estudio que valor la supervivencia y los factores pronsticos de 134 pacientes con ascitis, de los cuales 106 haban tenido por lo menos un episodio previo de ascitis, se objetiv una probabilidad de supervivencia a los 6, 12 y 24 meses de 85%, 77,5% y 62,5%, respectivamente22. Sin embargo estos datos
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no coinciden con otro estudio donde la tasa de supervivencia fue menor, con una probabilidad de supervivencia al ao, a los 2 aos, a los 5 aos y a los 10 aos de 59%, 46%, 27% y 15%, respectivamente23. Los factores asociados independientemente con la supervivencia fueron la refractariedad al tratamiento diurtico, la concentracin de albmina srica, la puntuacin de ChildPugh, la cifra de bilirrubina srica, la presencia de encefalopata heptica, el valor de -GT y la edad. Los pacientes que presentaron una de las primeras tres variables tenan una probabilidad de muerte de 43% al ao, mientras que en el resto de la poblacin del estudio fue del 5%. Llamativamente, la refractariedad al tratamiento fue la variable con mayor peso pronstico (HR: 4,79; IC: 95% 2,79-8,22)22. En otro estudio en pacientes con ascitis sin otras complicaciones concomitantes de la cirrosis como peritonitis bacteriana espontnea o hemorragia por varices, se pudo construir un modelo pronstico que inclua como covariables la presin arterial media, la diuresis tras sobrecarga de agua, la clase de Child-Pugh y la cifra de creatinina srica23. Es importante sealar que la aparicin de peritonitis bacteriana espontnea condiciona un cambio importante en el pronstico. Tras el desarrollo de un episodio de peritonitis espontnea la supervivencia al ao se reduce en un 50%. Varices esofgicas La importancia del incremento de la presin portal en la historia natural de la enfermedad heptica avanzada queda demostrada cuando se considera la influencia del desarrollo de varices esofgicas sobre el pronstico de la cirrosis24,25. As, tras el desarrollo de varices, la tasa de transicin de la fase compensada a la fase descompensada de la cirrosis se duplica13. Adems, la presencia de varices se asocia a un mayor riesgo de muerte en la cirrosis compensada13. Aproximadamente un 30% de los pacientes con cirrosis compensada presentan varices13,15. A pesar de la disparidad entre los estudios que analizan la velocidad de aparicin de
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CIRROSIS HEPTICA

varices13,17,26 se asume que la tasa de incidencia de aparicin de varices esofgicas oscila entre 5-6% por ao. Las variables que predicen el desarrollo de varices son diferentes en la cirrosis compensada y descompensada. As en la cirrosis compensada el riesgo de desarrollo de varices fue mayor en aquellos pacientes con elevacin de la bilirrubina y trombopenia. En los pacientes con cirrosis descompensada la nica variable que mostr significacin para indicar el riesgo de desarrollo de varices fue la creatinina srica13. Otro aspecto acerca del cual existe poca informacin disponible es la velocidad de progresin del tamao de las varices. Se estima que un 10% de los pacientes con varices pequeas desarrollarn varices grandes cada ao en los siguientes dos aos al diagnstico endoscpico13. Es importante destacar que las varices esofgicas pueden disminuir o incluso desaparecer tras actuaciones teraputicas (por ejemplo, tratamiento farmacolgico) o por la retirada del agente causante del dao heptico con la consiguiente mejora de la enfermedad24,27. No existe informacin acerca de la influencia del tratamiento antivrico de la hepatitis C en el desarrollo de las complicaciones de la hipertensin portal, si bien existen varios estudios actualmente en desarrollo que intentan evaluar el papel del tratamiento continuado con interfern pegilado en la historia natural de la cirrosis heptica por virus C. Encefalopata heptica La encefalopata heptica consiste en una alteracin neuropsiquitrica potencialmente reversible que se debe a la presencia de insuficiencia hepatocelular asociada al extenso cortocircuito portocolateral secundario a la hipertensin portal28. En el seno de un paciente con cirrosis heptica la presencia de encefalopata heptica indica un estado avanzado de la enfermedad. La probabilidad de supervivencia tras el primer episodio de encefalopata heptica se estima en torno a 42%, 27% y 23% al ao, a los dos y a los tres aos29. Los factores que se asociaron en un anlisis multivariante a un peor pronstico fueron el sexo masculino, el deterioro de la funcin heptica (aumento de la bilirrubina, descenso de la albmina y actividad de protrombina), el deterioro de la funcin renal y el incremento de la fosfatasa alcalina29. La asociacin de estas variables en un modelo multivariante permiti elaborar un ndice pronstico con dos categoras de riesgo asociado a una probabilidad de supervivencia al ao y a los tres aos de 73% y 38% o de 10% y 3%, respectivamente29.

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