eS Genética pee) Manual CTO _. ae ~=de Medicina y Cirugia Autor Carlos Miguel Reynoso Arvizu Directora de la obra Kitzia Carolina Dimas Gutiérrez Grupo CTO Editorialindice o1. 02. 04. Introduccion a la genética 1. Célula, 1.2. Acidosnucteicos. Regulaci6n y expresion de los genes. 2.1. Factores que afectana la transcripcon 2.2. Regulacion postranscripcional iol ARN), 23. Traduccion. Herencia y enfermedad 3.1. Herencia autosémica 3.2. Herencia ligada al sexo 3.3. Hetencia autosomica infuida por el sexo, 34. Herencia mitocondrial 35. Anomelias cromosomicas Mecanismos mutacionales. 1 1 aan oe eo N 12 05. Tecnologia genética 5.1. Citogenética 5.2. Biologia molecular 06. Genética del cancer. 6.1. El céncer como enfermedad genética 62. Caracteristicas de las células de los tumores malignos, 63. Oncogenes y transformacién celular. 64, Herencia del cincer 07. Glosario Bibliografia 20Sevan concepts que sian reevants paadscirina convenient que ese cap hrs ue as inane ean despa enendedo as cos, condo concep Sse simian sus apes, amades‘oneptuales no er neesariovobera ests, la genética surge como la ciencia que estudi la herenciay la expresién de los caracteres hereditarios. Desde ese concepto clsico,cuiminado con los experimentos de Mendel hasta nuestios das, ls conacimientos de la {genética se han extendido a todos los camoos dela biologi, por supuesto también, ala medicina. neste Manval se pretende, de ura manera concisa Y con claro cardcter practko, fciltar el acceso a los conceptos basics e laasignatua 1.1. Célula La cula define ala unidad bésica morfldgicey funcional de via. Enfuncion dela manera en que organiza su material genético, se divide en dos iposfundamentales:célula euca- ota ycélla procariota Reticulcendoplasmitico rageso eon nbosomas) 01 Introduccién a la genética ‘Gtopiasma: es el meaiocoloidal que se encuentra entre la membrana plastica y la membrana nuclear. Contiene unas estructuras mem branosas lamadas orgénulos vel citoesqueleto, compuesto por diver sa estructuras(actinay tubutina,fundamentamente) implicadas en la forma y movildad de los comoonentes celulares. Reticulo endoplasmitico liso (REL} se sintetizan dcidos grasos y moiecuas osfolpiacas Reticulo endoplasmitico rugoso (RER): contiene los ribosomas en tos que se produce el proceso dela traduccién (sntesis de proteinas, desde el ARN mensajero) Mitocondrias: son as fébricas de energia de la célula, en ells tienen lugar los procesos oxidativos de la respiracién celular Cor: ‘enen su propio ADN, de caractersticas simlares al de las céulas, procariotas, Memorana Fe Membranactoplesmitia —— wracenie _ Wesel plenotca La eblula eucariota: se caracteriza por tener una estructura oe llamada nucleo, delimitada por una membrana (membrane nuclear) que contiene el material genéticoen forma de ADN . asociado a diversas proteinas formando la cromatina que Wacuolas — durante los procesos de dvisién celular se condensa dando lugar los cromosomas. Reticle endeplasiticoliso Upesomas Tipos de ciomosomas segin la situacién del centrémero Metacéntricos,cental Submetacéntrcos, igeramente desplazaco delcenti. Subtelocéntriss © serocéntricos,cercano 3 uno los extremos del cromosoma (os brazos son desigua- les). Telocéntrcos, en un extreme cromerdmizo. Figura 1. La ella procatiota:no tiene ndcleo. El ADN se almacena como una mole ula creular, Estructura de la célula eucariota ‘Membrana plasmitca (Figura 1.1}: delimita ala célula.Fundamen- talmente es una bicapa lipidica,en ls que aparecen multiples molecu las isertadas (oroteinas, elicalipides. etc). que permiten a la célla ‘elaconarse con el medioexterno, comp Aparato de olgt onentes de la célula eucarota Procesos de divisi6n de la célula eucariota Todas las células somatices de un individuo contienen el mismo nimero de cremosomas En la especie humana los cromosomas estén dupiados, por ello somos individuos diplodes (2n) (Figura 1.2y Figura 1.3) Los cro- ‘mosomas de cada par se denominan homlogos y contienen los mismmos genes, pero difviendo su procedenia (materna o paterna). Cada cromo- soma visualzado en metafase contiene dos crométidas exacts, llamades ‘romatidas hermanas (ambas del mismo origen. Es importante nombrar a ba pareja de cromosomas sexuales, que en el caso de los individuos mascu nos no son homélogns (X)Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5." ed. ENARM Telémero froxoP — taroa Tele Figura 1.2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular Morte ‘¢ rites) ‘en uraceula envision cortnua a Mito) \ NG Enna cla que se devine ‘enG0y podria reetraren cco ‘Sonos ertinaton ofecwedon Figura 13. Cico celular A is Fs el proceso de divisin celular por el que, 2 partir de una célua 2, 2 originan dos idénticas (cada una de elas 2r). Requiere la duplicacion previa del ADN fase S del ciclo celular) y la divsin en ds ucleosy, por tanto, dos céluls (cariociness y citcinesis). Las fases de la mitosis son (Figura 1: 1 Profase: migraciin de los centrilos(polarizacién dela cul), forma- ‘i6n del huso mitético, desaparicién de la membrana nuclear y con densacién de la cromatina formando los cromoxomas 2. Prometafase:desplazamiento de los cromosomras. 3. Metafase: maxima visualizcion de les cromosomas en la placameta- fésiea 4, Anafase: separacin de crométidas hermanas y migracién hacia los polos elutes. 5. Telofase: division del citoplasma (citosiness) y formacién de dos cur bas independientes. B. Meiosis CObtencién de cuatro cflulas haploides(n) 2 partr de una diploid (20). Es proceso fundamental para la formacién de les gametos 0 cul de la reproduccién sewal.Fases de la meiosis: +12 division meitica (Figura 1.5): Profase I: > Leptoteno, condensacén de cromatina, formacién de cro > igoteno, bisqueda del cromosoma homologo yformacién el complepo sinaptinémic, Faquiteno, snaps ene cromosomas homdlogesy recom binacin genética entre cromatidas homologas (Figura 1.5). > Diploteno, visualzacién de las zonas de sobrecruzamiento ‘© quiasmas entre las cromstidas homologos » Dlaciness, desaparicién dela membrana nuclear y separa ‘ién de los cromosomas, que permanecen unios por los = Metafase I: maxima vsualizacién de los cromosomas en la placa retatisica, [nafate I: dsyuncién 6 koparadén eo los eromosomas (uno a ‘ada polo celular). Erores en esia fase dan lugar a las anevplo- das, = Telofase I formacién de membrana nucleayseparacién celular. + 28 divisién metética: consta de profase I, metafase I, anafase II y telotase Il, yes fundamental pars la separacion de caca cromatida en una célula que sed, por tanto, haploide nya a 1234 Pas « a3 3 4. 1234 1234 a par superior realiza una ecombinacinsencil sl afecta a dos cromatidas nla prj foria el process mis complejo yenglebo a oda is coms: Figura 1.5. Recombinacién de dos parejas de cromosomas, Finalmente, se debe sefialar que existen dferercias fundamentales entre lameicsis de los gametos masculnos (espermatogenesis yla delos game- 1s fereninos (orogénesis):en la orogéness las dos céulasformadas tras la primera divisién medtica no reciben la misma cantidad de ctoplasma, endo la mayor el oocko secundsrio yia menor el primer corpusculo polar; cena mujer ia meiosis se interrumpe en la Profase I, no reinciéndose hasta ‘elmomento de la ovulacién y finalizando soo tras la fecundacion.01. Introduccién a la genética | GT Cromatine centriole Nucldlo romana Cromosomas Gtopasma_ndensindose con cos eremaicas Célula norma Imerare Profasetemrana Merorbulos Entre raear ietocrcos romesomst Sepuccisn ecu Miroibulos cen placa ecatral ‘ecomosonas delhito Centsmero Miracion Nlcronibulos de cntol delaster hacalos pics| Merotibulos polars Profs tri Motaase ‘Arateze peer oe os 2 meroh oe Despatcin @ eee — pans ee recy Figura 1.4 Distintasfases dela mitosisManual CTO de Medicina y Cirugia, 5." ed. ENARM 1.2. Acidos nucleicos Las deidos nuceicas son olimeros formados por la unin de su estruc- tura fundamental, el nuclestido, mediante erlaces de tipo fosfodiestr. Lot diorentes ties de nucledtides, asi come la estructura, establidad y cxganizacion dan lugar a diferentes tipos de dcidos naclecos. Los nuclesti- os estan formados por: una pentosa (azécar) una base nitrogenada y un grupo fosfato. Seguinta pentosa se define: + desoxieribosa: ADN (Acido desowierbonuclees) + Rbosa: ARN (cdo rbonucleico). Segin la base nitrogenada se dife- rencian: + Purinas: guanine (G)y adenina (A), comunes para ADN y ARN. + Pirimidinas: uracio (J), exlusivo para ARN; timina (7), exluswvo del ‘ADN; ycitosina(C) comin a ADM y ARN. "Bilave YY. Los orginuls esulores. 7 Diferencas entre céluas eucariotas (con nicleoy ribosomas 805) y xo- ‘ariote bin nko y con ribosomes 705). ADN Las concepts lave sobre la estructura del ADNson: + Doblecadena. + Complementariedad de bases (AT, -C) + Estabtidad,eslaforma de almacenar ytransmitrla informacion gené- tea, ARN Fn cuanta alas claves del ARN: ‘+ -Mayoritariamente se encuentraen forma de cadena sencila, ‘© xisten tres formas principales, ARN mensajero (ARN, ribosomal {ARN y de transferencia (ARNE) ‘+ Inestable, de vida media corta,esté implicado en los procesos de ‘expresion yregulacion de fs genes. 7 Las uniones interclulaes: desmosomas, hemidesmosomas y uriones on, 17, Diferencias entre las mokiculas de ADN y de ARN.Se deben eer ymaneras concepts consoture para bord los aps poseries, que ison ioortates. Noes un apt parrepasar los corset leo yasmin La primera ver que ener co astra “Todas las céluas somiticas de nuestro organism contenen la misma infer- ‘macién genética (genctipo) sin embargo, el conjunto de los genes que expre- san (fenotipo) son diferentes ertre elas, dando lugar a células de extirpes Y funcones totalmente dsintas. incluso una misma célula puede expresar fenes diferentes en funcin de multiples factors: un ejemplo clisica son las lnfoctos T que, en furcin de suestado de activacdn y dels vias porlas que seha actvado, expresaran genes distictos (activacion de la expresion del ge, ‘ue posteriormente pueden volver a ro expresar (represin) ‘Basicamente, el paso de la informacion genética a su producto proteco se resume en dos conceptos clave: Transcripcién: paso ce ADN a ARNm (sucede en el nicleo). ‘Traducclon: paso de ARNm a proteina(sucede en el citoplasmaa nivel el RER), 2.1. Factores que afectan a la transcripcion Organizacién del ADN: ser transerta, cromatina debe estar descondensads para poder ‘Metilacién de ADN: ccurre en los dobletes CG ("ilas” CG), a mayor metia- «d6n, menor expresién. Regiones de los genes io genes contienen res tos de regones que intervie nen en su tonscripein (Figure 2.1): + Promotor: sobre su secuencia se unen la ARN polimerasa y los fectores de transeripcién, contienen secuenciss tipicas (TATA, CAAT y 60). inicia la traneeripetn bacal Intensficador: al que se unen Hoxmonas Yan protenas dencminadas fac- IVAN tores de tranccripeién y ctras protenas reguladoras.Cortro- fan latasa de transcrocién, Receptres ham Silencodor reprimen la trie: Factor de ‘pon ‘on 02 Regulacién y expresién de los genes 2.2. Regulacion postranscripcional (el ARNm) Enla transcripcén se ha formadoel ARNm, porlaaccién dela ARN polimerasa Nia partir de una cadena molde de ADN. Este ARNm sélo contiene la iforma~ ‘G6n correspondiente a los exones de! gen, no siendo transcritala secuenca {de losintrones (véanee las definciones en Capitulo 7, Gloxaro), Una er fr- ‘mado el trascrto (ARN), diversosfactores pueden modifica le expresiGn: Splicing alternativo: un rrismo gen (ADN) puede dar lugar a ciferen tes ARNm omitiendo unos U otros exones. Para algunos genes este fenémeno es fisolégeco, mientras que en otros casos se produce por mutaciones en as secuencias adyacentes alos limites entre exin e intron, confundiendoa la maquinaria de corte (splicing) que reconoce nde comienza y termina el es, Vida media del ARNm: viene condicionada por su secuencia, por el nivel de traduccién y por unas moléculas de ARN denominadas ARN cortode inerferencia (ARN!) “Brecuerda Los principales mecanismos de regulacin de la expresién de los genes ‘suceden a nivel pretranscripconal,transcripcionaly postranscripéonal 2.3. Traduccion sel proceso por el que, partir de una molécula de ARNm, sesintetiza una proteha (Figure 2.2). Tene ugar enlos rsosomas cel RER. El sibosoma de las céulas eucariotas estdformado por dos subunidades (una 60S y otra 05), Protena deunion stan i tata VAI bw 4 Teanserpcin ripen, Figura2.1. Promotor de un genManual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM Figura 2.2 Sintesis de una proteina compuesta per dos péptidos codifcados por genes ditintos(heterodimero) "Walave Los genes contienen secuencas promotor e intensificadoras que fe- ulan su expresion. 7 Concepto de ger secuencia de ADN que codiice una molécula comple- Ja. Los genes no sBlocodfican proteins, también codifican caderas pep- tidicasde proteins polimércas, ARN de trarsferencia y ARNribosémicos. 7 La secuencia de os genes eucatiotas no es continua, consiste en seg 1mentes de ADN codificante (exones) que levanintercalados segments La lectura de la secuencia de nucleétides del ARN se realza siempre ‘gulendo unas mismas regs, el cédgo genético, que cumple estas carac- teristias bisicas + Esuniversal, para virus, procarotas y eucarotas, + Seorpanizacen eodones o vipltes, cade tres nucledtdos se escribela secuencia necesaria fara codifcar un aminodcid (3). ‘+ Las combinaciones de los cuatro nucledtidos que existen orgarizados cen ditintas combinaciones de triplets (#?= 64) es superier al nimmero e aminoécidos que existen (20). De este modo, cada aminodcido puede ser codificado por més de un tiplte, esto se denomina cédigo degererade, + Cada triplete sso codifica un aminoscido, por ello cédgo no tiene ambighedades. + bisten codones que refalzan ol comienze el final de la traducér, E trarsporte de los aminoicidos haca el rbosema y su unin en un orden de a veda, sgulerdo as leyes delazar La Unica diferencia ere un sujeto que hereds el gen predisponente y otro sano es que, en el primera, el camino ‘ue tiene que realizar una céula para llegar a ser maligna es més corto. a pérdida de funcién de los factores supresores precisa la alteracién de los dos genes situados en ambos cromosomas homélogos. Exsten sujetos heterocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma con una copia alterada (oncogén recesivo) y otro con una copia sana. Este aitimo se comporta de modo dominant, por lo que no manifestarin la enferme- dad, En estos sujetos es probable que, segin avenzen los fis, alguna de Sus células pierda o mute la copia del gen sano y pase a tener, por tanto, ‘dos oncogenes. Este tipo de mecanismo de oncogenesis aparece, general- mente, en personas de més de 50 afr, siendo el mecarismo de génesis més frecuente del céncer herediaro, Lb situacisn de hoterocigeto se produciré en as fomilas portadoras de ‘mutaciones en estos genes y en ella habré una alta incidencia de tumores lmecanismo de herencia, aunque aparentemente dominante, en realidad e¢ recesivo, pero modiicade porla influenca delambionte (mutigenos qu rmicos,radiaciones,etcéter). El sindrome de Ui Fraumeni es el sindrome de cincer familar mejor cone- Cio y se debe a la herenca, en heterocigoss, de una copia aterada del en dep53 (el mas frecuentemente alterado en patologia tumoral humana) situado en el brazo corto del cromosoma 17 (CrA7pI. Se trata de familias donde son muy frecuentes los turores (siendo el tumor mas tpico el sa- coma de partes blandas), pudiendo padecer un msmo indivduo varios ‘tumores diferentes alo largo de la vida. Los tumores que padecen con mayor frecuencia son los de colon, mama y pel“alae 1 ascélulasmalignas surgen de ateraciones genéticas. 7 Se deromina oncogén al gen que, aterado 0 desreaulade, coifica una proteina capaz de malignzar ls céla. Puede haber oncogenes domi- nantes (maignizan, aunque la copia de sualelo sea norral) yrecesivos 6 factoressupresores no malignizan,funconan con una copia sana, 7 Labase genética dela mayoria de sindromes de céncer familiares la mu- ‘aci6n ena linea germinal de un alelo de un gen supresor de tumores e ‘nactivacion sorstics del zegundo aelo por agentes ambientales gen diana que mas fecuentemente se alteraen las neoplasias huma~ nas es el p53 (e sinctome de cance: familar que crgine se deriominay Li Fraumeni. La proteina p53 es un sistema de reparacién de defectos ‘en el genma celulat Si le reparacién se tornaimposible, p53 media la apoptosis celular. 06. Genética del cancer | GT by p53 son genes que codfican, por ello, salida del ciclo celutar (on- cogenes recesivos). Ste, Ras Her2 y Myc son genes que codifican ls entrada al ciclo ce- ‘ubr, El Herd we diana de dversos firmacos utiizados para el tratamiento del cancer de mama, 1:2, Fas son genes que contiolan la apoptosis: su alteracién también ‘acaba en céncer Las células malignas tkenen un fenotpo especial no se inhiben por contacto, poseen una rlacién nicleo-citoplasme a favor del ndceo, ro cenvejecen, se desiferencian y expresen sustancas que siven para se- gumiento cinico,‘Se debeprestaatencin a ee cpu pradainar ks conc ndaetals ape orton! asnaturaen su ota ‘Aled rmas alternatvas de un gen. ‘Aneuploidia:alteracién en el nimero de cromesomas de un individuo © ‘cua, por la que su nimerode cromosomas no es miltipo exacto de! con: tenide haploide. ‘Anticodén: secuencia de tres nuclestidos perteneciente ala molécula de [ARNC y que «3 complementaria alos cadones del ARHim segtn las normas de cidigo genético. ‘Autosom: romesoma que no interviene en la determinacién del ‘Carlotipo: disposicién erdenad de mayor a ener tama de los cromoso” ‘mas de un indviduo, vsualizadosa partir decéluas en metafas. ‘Codén: secuencia de tres nucledtidos que couifca para un aminodeido © para una sefl de parada (codén stop) en latranscripcén del ARN. ‘Cromatina: complejo formado por ADN y proteinas. Esla forma organivative ‘que adopta el ADN en as células eucariotas. Su unided fundamental es el rnucleosoma (histona + 200 pares de bases ce ADN). ‘Cromosoma: molécula de ADN, proteinas y ARN que contiene [a informa- ign genétice de una maneralneal. Es posible vsualizalo durante la mitosis yla meiosis, Epigenttica:ciencia que estudiala secuenca de metiacién de los genes, Implicads en los procesos de expresin de les mismos, Exén: segmento de ADN de un gen que se transcribe » ARNm y se traduce a proteina Expresividad: grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo deter- rminado, Fenocopia: rasgo Fenotipico origitado por causas no genéticas, pero que ‘unde cor igual aun fenotipo de origen genético La fenocepia ro eehere- dable. For ejemplo, la catarata congérita en un tercio de los casos es de causa genética, pero también pueden exisirfenacopias por causa infec- iota, como ol virus dea rubéola, O7 Glosario Fenotipo: 95 caracteriticas observables de un organism, Gen: secuercia de ADN que codifica un polipéptido. Unidad fica funda: mental de aherencia, Genoma: detacién genética caracterisica de una especie oindividuo. ‘Genotipo: conjunto de ls alelos (varlante concreta de cada gen) que con tiene un indvidue, Haplotipo: grupo de genes que se heredan juntes. Heterogeneidad genética: una misma enfermedad puede tener diferentes «ausas genéicas (Tabla 7.1) Se civide en: + Heterogeneidad genética de locus, mutaciones en diferentes genes producen la misma enfermedad + Heterogeneidad genética de elo, mutsciones diferentes en un rmismogen. ‘ism | ‘ada tebngiectasio. ‘nvofia medul espial del adult + Enfermedad ganulonatos crénica Inmmunodeicescia combined gave Rents pimentaria Sinarome de Etes-Oanios Soxera ‘Tabla7.1..nfermedades con heterogeneidad genética Heterocigoto: indviduo que para un determinado gen contiene dos alelos (ovariantes)distintas. Homodigote: indvidue que para un determinado gen consene dos slelos Identcos. Imprinting: stuacén en la que la expresién de un genes diferente siel gen se hereda del pacre o de la mace (Tabla 7.2). Fstén implcades procesos cde metlaci, + aia espinoceebelosa Distro miotinica + Corea de Huntington + Neuroiromatosi ipo 2 + Newrofbxomatss tipo 1 SIndrome de Angelman 1 Sindome de Prder Nil ‘Tabla 7.2. Enfermedades con imprintingEsten enfermedades de imprinting paterno (corea de Huntington) y de Imprinting matemo (distroAa riotérica de Steinert). Asimismo, mutacio nes en un mismo gen origian dos cuadroscliricos totalmente distnts si se heredan del padre o de la madre (sindrome Prader-Will/sindrome de ‘Angelman) “Becuerda €Etintron es may “intromertigo” y no dice nada. Intron: secuencia de ADN de los genes que es eliminada ene! ARNm maduro no se traduce a proteina LUgamiento 0 desequilirio de igamiento:situacién en la que dos genes tienden a herederse juntos. A mayor cercania entre genes, mayor pasibli- dad de ligaments "Balave 7 Diferencias entre neterogeneidad genética de lacus yde allo. 07. Glosario | GT {ocus: ugar que ocupa ungen en el cromasoma. ‘Mosaicismo: cozxistencia en un indviduo de dos cargas genéticasdiferen- tes procedentes de un mismo cot. Penetrancia: proporcién de individuos que, teniendo un determinado genotpo, lo expresan i Plelotropia: une mutacin afecta en un mismo indivduo a diferentes carec- teres. SNP: silas proveniertes del inglés Single Nucleotide Polymorphism o poli ‘morfismo de un nico nucle6tido. Define variantes genéticas presentes en la potlacién que impiican una Gini base nitrogenada, Se han deserita SNP en algunos genes que aparecen en mayor proporcién en poblaciones de individuos afectos de una determinada enfermedad que en podlacion sana Un ejemplo seria los SNP descitas en el gen NOD2/ CARDIS acociados a enfermedad inflamatoria intestinal ‘7 Comprension del conceoto de imprinting como consecuencia de feno- menos modificadores dela expresion de los genes.Manual CTO de Medicina y Cirugia, 5.* ed. ENARM Bivtogratis Grupo CTO. Manual CO de nmunologt. Genéica 9 ed, Madd. CTO Ea- tora 2014, © _Klug WS, Cummings WR, Spencer CA, Conceptos de gendica 84 ed Mads, Pearson Educacion, 2006, 8 NovoFl. Genética Humana, Macid Prentice-Hall, 2007. (af, Balls F, ola | Clara J. Genetica Medica. 1" ed, Mand, Daz de Santos Ediciones, 2008, Read. Nuewa genética clinica, Bxcelona. Omega, 2008. “Tagu D, Moussard C. Fundomentos de les técicas de bloga molecular. Zaragoza, Acrbia Editorial, 2005