AMILOIDOSIS

Concepto:

La amiloidosis engloba un grupo heterogéneo de enfermedades que se

caracterizan por el depósito en la matriz extracelular de:
1- Sustancia amiloide: Estructura fibrilar compuesta por proteínas de bajo
peso molecular que derivan de proteínas séricas normales (se conocen unas
20, entre las que destaca la proteína sérica A, las cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas y la β-2 microglobulina) y que permite diferenciarla. Estas
fibras se han configurado en una estructura antiparalela β-plegada que
impide que sea digerida por las proteasas.

Otra característica es su afinidad a la tinción rojo Congo (birrefringencia

rojo verde a la luz polarizada) y la Tioflavina T (fluorescencia amarillo-verde
intensa).

Tinción con rojo Congo de un glomérulo en una

amiloidosis AA visto con microscopio de luz polarizada

Tinción cor Tioflavina T de un glomérulo en una

amiloidosis AA.
2. Co-depósito de otras sustancias:
- Componente sérico P (SAP), unido a la fibrilla amiloide, pero no forma parte de
ésta. Este componente P es similar en todas las formas de amiloidosis. Es una alfa-
globulina sérica sintetizada en el hepatocito. Se le atribuyen varios efectos:
 Modulación de la fibrilogénesis mediante la unión a subunidades
específicas de las proteínas precursoras.
 Estabilización de la fibrilla y protección a la degradación.
 Unión a receptores de la matriz extracelular.
-Otros componentes del amiloide son glicosaminoglicanos (sobre todo
heparansulfato), y apolipoproteínas (E y J).

Clasificación:

Hay dos criterios fundamentales a la hora de clasificar las amiloidosis.:

 Por la proteína fibrilar: Los depósitos amiloides siempre se denominan
con dos letras. La primera siempre es la “A” y la segunda por:
a) La proteína fibrilar específica (ej: AL para la amiloidosis
relacionadas con las cadenas ligeras)
b) Criterios clínicos destacados (ej: AF para la forma hereditaria
familiar)
 Por la distribución de los depósitos:
- Formas localizadas.
- Formas sistémicas.

Patogenia y etiología:

1- Formas sistémicas

AMILOIDOSIS PRIMARIA (AL)

Tanto la amiloidosis primaria como la enfermedad por depósito de cadenas
ligeras se caracterizan por el depósito de fragmentos de cadenas ligeras en
distintos órganos.
 En la amiloidosis primaria las fibrillas derivan en un 75% de la región
variable de la cadena ligera lambda (en especial la IgG VL) y en un 25% de la kappa.
Es depósito es fibrilar y en el microscopio de inmunofluorescencia es débilmente
positivo para anti-lambda y para anti-kappa, pero tiñe bien con el rojo Congo y con
la tioflavina T. También se aprecia el componente P.
 En la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, los depósitos
granulares y no fibrilares. No se aprecia el componente P ni se tiñe con rojo Congo.
Las cadenas que se suelen depositar son de tipo kappa.
Las cadenas ligeras lambda tienen, por tanto, mayor capacidad
amiloidogénica que las kappa.
Suele aparecer en edades medias o avanzadas (50-60 años) y afecta más a
varones. Además presentan inmunoglobulina monoclonal en suero y/o orina (con
proteinuria de Bence Jones).
 Asociación frecuente con el mieloma múltiple sobre todo cuando hay gran
producción de cadenas ligeras monoclonales (linfoma, macroglobulinemia de
Waldeström).

AMILOIDOSIS SECUNDARIA O REACTIVA (AA)

PATOGENIA
Se debe a depósitos de la proteína fibrilar A de 76 aa, que es resultado de
la proteolisis enzimática en los macrófagos circulantes de la proteína sérica A
(SAA) de 105 aa.
La SAA es un reactante de fase aguda y tiene varias misiones:
 Aumentar la afinidad de los macrófagos por las lipoproteínas de alta
densidad durante la fase aguda de la respuesta inflamatoria.
 Unión a la matriz extracelular.
 Atracción por los macrófagos.
Hay dos tipos (la SAA1 y SAA2). Son apolipoproteínas sintetizadas en el
hígado y por las células sinoviales y son estimuladas por la IL-1, IL-6 y el TNF.

ETIOLOGÍA
La forma AA se ve en cuadros inflamatorios crónicos. Antes de la era
antibiótica las causas más frecuentes eran las infecciones (TBC, lepra, sífilis,
osteomielitis…), aún muy predominantes en países subdesarrollados.
En la actualidad las más frecuentes en nuestro medio son las enfermedades
reumáticas (la AR explica por sí misma más del 50% de los casos)
- Artritis reumatoide: 48-71%. Un 10-25% de las AR producen amiloidosis.
Predomina en pacientes con mal control, FR ⊕, de larga evolución y con
manifestaciones extra-articulares.
Artritis idiopática juvenil: Es más frecuente que la amiloidosis sea
sintomática (edemas, proteinuria, HTA, diarrea, dolor abdominal intenso con
megalias) y es la causa más frecuente de mortalidad en estos pacientes.
- Enfermedades piógenas crónicas (TBC, bronquiectasias, osteomielitis,
úlceras de decúbito, ADVP…): 9-20%. Más frecuente en países
subdesarrollados.
- Espondilitis anquilosante: 2-8%. La afectación renal suele ser la primera
manifestación clínica.
- Fiebre Mediterránea Familiar (FMF): 2-9%. Tanto la FMF como la
enfermedad de Muckle-Wells (nefropatía amiloide familiar, autosómica
dominante, cursa como fiebre, urticaria, sordera, síndrome nefrótico,
leucocitosis e hipergammaglobulinemia) son debidas a mutaciones en genes
que codifican proteínas encargadas de la apoptosis de leucocitos. No hay
relación entre la presentación de la amiloidosis y el número o intensidad de
los ataques en la FMF.
- Enfermedad inflamatoria intestinal (sobre todo enfermedad de Crohn):
3-9%. Asociado sobre todo a procesos supurativos.
 - Otras: Neoplasias (carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin),
fibrosis quística.

AMILOIDOSIS ASOCIADA A DIÁLISIS (Aβ 2M)

La proteína relacionada es la β2 microglobulina,que tiene gran afinidad por
el colágeno, de ahí la clínica osteoarticular que presentan éstos pacientes.
La β2 microglobulina es una subunidad del antígeno HLA de clase I con un
peso molecular bajo, lo que le permite ser filtrada por el glomérulo y reabsorbido
por las células tubulares proximales. En pacientes en diálisis con poca o nula
filtración glomerular los niveles se elevan en plasma. Se asocia tanto a hemodiálisis
periódica como diálisis peritoneal, donde los niveles de β2 microglobulina son 40-50
veces superior a los normales, ya que estas técnicas depurativas no son lo
suficientemente eficaces para eliminarla. En paciente con función renal residual los
niveles son más bajos.
Se ha comprobado que en la diálisis con membranas bioincompatibles los
niveles son más elevados (¿estimulación por inhibición del complemento?) frente al
uso de membranas biocompatibles.

AMILOIDOSIS HEREDOFAMILIARES (AF)

La más frecuente es la anteriormente citada fiebre mediterránea familiar,

del tipo AA. Es una enfermedad autonómica recesiva con mutación del gen pirina.
Presenta distribución geográfica. Dos formas de presentación:
- Fenotipo I: Es la más frecuente. Afecta sobre todo a los riñones y la clínica
más frecuente es la fiebre, artritis…
- Fenotipo II: La afectación renal es la manifestación más importante de la
enfermedad.

El resto tienen herencia AD, con afectación principalmente del sistema

nervioso.

2- Formas localizadas

AMILOIDOSIS SENIL (AS)

Pequeños depósitos de sustancia amiloide en el corazón, cerebro, etc. En
general, la amiloidosis senil cursa de manera asintomática. Otra variante de la
transtiretina forma la proteína fibrilar de este tipo de amiloidosis.
La afectación cardiaca ocasionalmente produce fibrilación auricular,
alteraciones de la conducción y más raramente fallo cardiaco. Esto es más común
en la raza negra.

AMILOIDOSIS ENDOCRINA (AE)

 1- La variedad más frecuente de AE es la asociada al carcinoma
medular de tiroides secretor de calcitonina, que forma las
fibrillas intratumorales.
2- En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son muy frecuentes
los depósitos amiloides a nivel de los islotes de Langerhans.

AMILOIDOSIS CEREBRAL (Aβ)

Esta amiloidosis se asocia con la enfermedad de Alzheimer. La sustancia
amiloide depositada en los vasos y placas intracorticales está formada por una
proteína beta-amiloide. Esta proteína se ha descrito también en el Síndrome de
Down.

AMILOIDOSIS CUTÁNEA (AD)

El precursor es la queratina.

Manifestaciones clínicas:

La clínica va a depender de del tipo de proteína fibrilar causante del

amiloide y del/los órgano/s afectados.
Conviene recordar que el paciente con amiloidosis sistémica suele consultar
en la primera visita por clínica de un solo órgano (sd. nefrótico, IC…) o con
afectación simultánea de varios órganos (edemas + disnea + parestesias + debilidad
en MMII…). En la AA el periodo de latencia entre el diagnóstico de la enfermedad
inflamatoria y las manifestaciones clínicas puede oscilar entre unos pocos meses y
más de 30 años.

a) Amiloidosis renal:
Es el principal órgano diana en la amiloidosis. El 90% de los pacientes con
amiloidosis AA tienen datos clínicos de afectación renal frente al 70% de la AL. La
frecuencia de las manifestaciones clínicas está relacionada con la localización de
los depósitos que a su vez está condicionada por el tamaño del amiloide.
 Glomérulo: La más frecuente. Cursa de dos maneras:
1) Con proteinuria intensa sin llegara rango nefrótico y evolución final a SN.
2) Edemas y SN desde el inicio.

La función renal suele estar mantenida, pero un 20% evolucionan a

insuficiencia renal crónica (IRC). La TA suele ser normal y sólo se eleva en fases
avanzadas de IRC. El sedimento de orina sólo muestra proteinuria (no hematuria).
En la ecografía los riñones pueden ser normales o estar aumentados de tamaño.
Vasos y túbulos: 1) Proteinuria mínima (<1gr) o ausente + IRC (cuando sólo
hay afectación vascular)
2) Acidosis tubular distal o diabetes nefrogénica. Afectación
menos fecuente.
Amiloidosis tubular. Tinción H/E y rojo Congo visto con MO de luz polarizada

Amiloidosis vascular

Vejiga y uréteres:
Infrecuente. Cursa con
hematuria microscópica.

b) Amiloidosis cardiaca:
Depósito de amiloide
en el miocardio. Es más
frecuente en la amiloidosis AL (50%) y más rara en la AA (10%) y en la
heredofamiliar. Es la afectación sistémica con peor pronóstico.
Los depósitos son extracelulares, con sustitución de tejido funcionanate por
proteína amiloide, lo que conlleva una disminución de la función sistólica, una
dificultad para la relajación y una alteración en la conducción. Esto explica que la
clínica imperante sea:
1 Miocardiopatía restrictiva: Hacer siempre un diagnóstico diferencial con la
pericarditis constrictiva. Es la clínica más frecuente.
2 ICC: Fallo del corazón derecho con síncopes, edemas, ingurgitación yugular y
ortostatismo.
3 Arritmias: Pueden llegar a producir muerte súbita (FA, BAV 2º y 3º…), bajo
voltaje en el ECG…
El ecocardiograma es la técnica diagnóstica de elección, donde la infiltración del
miocardio da una imagen patognomónica de “granulación brillante” difusa en la
pared del VI y tabique, que están claramente adelgazados.
 Cardiomegalia radiológica

El tratamiento consiste en medidas de soporte, vigilando estrechamente los

fármacos que se administran, ya que es frecuente la intoxicación por digoxina y
verapamilo, con la posibilidad de que se produzcan arritmias o disfunción
ventricular izquierda severa de manera respectiva.
El transplante cardiaco no es una opción a tener en cuenta, ya que la
afectación extracardiaca por el amiloide suele ser severa y puede recurrir tras el
transplante.

c) Amiloidosis gastrointestinal:
Más frecuente en pacientes con amiloidosis AA. Dos localizaciones
distintas:
- Infiltración mucosa: Afecta a duodeno descendente (100%), estómago
(90%), colon y recto. Aspecto granular en la endoscopia, friable, con erosiones y
ulceraciones.
- Infiltración neuromuscular: Se produce una alteración en la motilidad.
La clínica se caracteriza por:
 Sangrado intestinal por friabilidad vascular o por lesiones en la
mucosa.
 Dismotilidad: Disfagia, gatroparesia, pseudo-obstrucción.
 Sd malabsorción: Bien por la afectación de la mucosa, bien por el
sobrecrecimiento bacteriano, con diarreas frecuentes.
 Gastroenteropatía pierde-proteínas.
 Macroglosia: En la forma AL.
No hay tratamiento específico, sólo sintomático: correcta hidratación y
nutrición, evitar el sobrecrecimiento bacteriano, uso de procinéticos y
antieméticos…
d) Amiloidosis hepática y esplénica:
Cuando hay afectación hepática
destaca:
- Frecuente: Hepatomegalia indolora y
homogénea con elevación de fosfatasa
alcalina.

La afectación esplénica tampoco es muy frecuente, siendo la esplenomegalia

asintomática el cuadro clínico más común.
Afectación esplénica. Esplenomegalia.

e) Afectación del SNC:

 - Neuropatía periférica sensitivo-motora distal: Progresiva, simétrica.
Las extremidades están más afectadas que las superiores. Es frecuente en las
formas AL, siendo un dato característico en las PAF.

- Sd del túnel carpiano: Más frecuente en la AL y en la secundaria a diálisis.

- Disfunción del sistema nervioso autónomo: Diarrea, impotencia sexual,

hipotensión ortostática.

f) Artropatía amiloide:
Artropatía debida a amiloide AL: Suele ser de bajo grado, subaguda,
progresiva y simétrica, con predilección para los hombros, rodillas, muñecas,
metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y menor degeneración de codos y
cadera. Suele haber rigidez matutina. Aparecen nódulos subcutáneos en un 60%,
pero son periarticulares y en la cara extensora (se tiñen de rojo Congo).
Si afectación de mano: Adelgazamiento de la fascia palmar, con debilidad y
contractura en flexión.
Sd. del túnel carpiano: Tanto en la AL como en la secundaria a diálisis (30%).
Suele ser bilateral. Aparece a partir de los cinco años del tratamiento dialítico, ya
sea peritoneal como hemodiálisis.

Periartritis escapulohumeral: El hombro es la articulación que más se afecta en

los dializados. El amiloide se deposita en la sinovial y en la bursa subacromial, con
ensanchamiento del espacio subacromial, dando lugar al
“shoulder pad” que se aprecia en la RX. Es frecuente la
afectación quística ósea de los huesos largos.

Shoulder pad: notad el espacio existente entre el acromion y

clavícula respecto la cabeza humeral

g) Otras:
 Piel: Más frecuente en la AL. Manifestaciones: nódulos, pápulas, púrpura.

 Sistema endocrino: La sustancia amiloide no suele producir alteración funcional

pese al depósito: bocio amiloide, etc.

 Sistema hematopoyético: La hemorragia es una complicación grave de la

amiloidosis (infiltración directa del ap. Digestivo) a la cual contribuye el déficit
aislado del factor X (amiloidosis AL)

DATOS CLÍNICOS DE AMILOIDOSIS AL

Edad: más frecuente a partir de los 60 años.
Gammapatía monoclonal.
Miocardiopatía restrictiva.
Neuropatía periférica y autonómica.
Síndrome del túnel del carpo.
Macroglosia.
Afectación cutánea.
Déficit aislado del factor X.
Ausencia de enfermedad inflamatoria crónica.

Diagnóstico:

1. DE SOSPECHA:
 Con solo los datos clínicos de los órganos afectos es difícil sospechar
amiloidosis, aunque siempre hay que tenerla en cuenta en:
- En un paciente con una enfermedad inflamatoria crónica (AR), la sospecha
de amiloidosis será elevada.
- La edad es un dato muy importante en el diagnóstico de amiloidosis AL, ya
que es excepcional por debajo de los 50 años, siendo más frecuente entre
los 60-70 años.

2. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO:
El diagnóstico de certeza depende de la demostración de los depósitos de
amiloide en los tejidos. Por ello es necesaria una biopsia de un órgano asequible. Se
suele biopsiar primero la mucosa rectal y/o realizar un aspirado de grasa
abdominal, que son técnicas sencillas y de alto rendimiento diagnóstico.
No obstante es frecuente realizar biopsia del órgano del órgano afectado,
siendo el riñón el que más se biopsia, sobre todo cuando hay proteinuria y/o
insuficiencia renal.

Una vez obtenida la biopsia se pueden aplicar:

a) Técnicas histoquímicas
Se identifica el amiloide con tinción rojo Congo. Si el RC es ⊕ se
procedía a incubar la muestra con permanganato potásico (PP) y si la
sustancia amiloide perdía su afinidad por el RC apoyaba el diagnóstico de
amiloidosis AA (sensible a PP), mientras que la amiloidosis AL es
resistente a PP.
Estas técnicas apenas se usan por el elevado número de falsos positivos y
negativos.

b) Técnicas inmunohistoquímicas:
Se usan antisueros marcados con fluoresceína, los más comunes son el
anti-AL lambda, el anti-AL kappa, el anti-AA, el anti-transtiretina y el
anti-beta2microglobulina.
Los antisueros frente al AA son monoclonales, luego la certeza
diagnóstica es del 100%, mientras que en la amiloidosis AL los sueros
usados son policlonales, por lo que apenas se llega a un diagnóstico del
50%.

En resumen: lo primero que hay que hacer es demostrar la sustancia

amiloide con RC y posteriormente utilizar técnicas inmunohistoquímicas para
confirmar el tipo de amiloidosis.

Pronóstico:

La amiloidosis sistémica es una enfermedad progresiva que puede causar la

muerte en meses-años aunque haya casos con mayor supervivencia.
 Amiloidosis AL: La supervivencia media es de 12 meses. Ésta depende de
los órganos afectados, muy mal pronóstico si hay afectación cardiaca (ICC) y el
mejor pronóstico se encuentra en aquellos pacientes que debutan con neuropatía
periférica.
Amiloidosis AA: el pronóstico en este tipo de amiloidosis es mejor que el de
la anterior, con una mayor supervivencia.

Causas de muerte: Ambos tipos comparten las mismas causas de muerte, pero varía
su frecuencia.
- Miocardiopatía: Muerte súbita por arritmias o IC refractaria al
tratamiento. Más frecuente en la AL, donde es la primera causa de muerte.
- Insuficiencia renal y sd. nefrótico: Primera causa de muerte en la AA y
segunda en la AL.

Tratamiento:

AMILOIDOSIS AL
No se ha demostrado que ningún tratamiento sea eficaz, aunque sí hay
algunos que retrasan la evolución.
1) Prednisona + melfalan: asociado o no a colchicina. Estabilizan la función
renal. Hay que tener precaución debido a los efectos secundarios del melfalan
sobre la médula ósea (pancitopenia, LMA…)
2) Transplante de médula ósea: Mejor pronóstico en:
- Edad < 70 años.
- Biopsia con amiloide AL.
- Grosor del septo interventricular < 15mm.
- Fracción de eyección > 55%.
- Creatinina sérica ≤ 2.
- Bilirrubina directa en suero ≤ 2.

AMILOIDOSIS AA
a) Control de la enfermedad inflamatoria crónica: Con el uso de
inmunosupresores como la ciclofosfamida en pulsos cuando haya afectación
renal sobre todo, en pacientes con AR y AIJ.
b) Control de la infección crónica: antibióticos, resección pulmonar en las
bronquiectasias.
c) Colchicina: Muy eficaz en la FMF, ya que disminuye la frecuencia de las
crisis, así como su intensidad (ataques de dolor abdominal, disminuye la
incidencia de afectación renal) y previene de esta forma el desarrollo de
amiloidosis.
En la afectación renal se ha demostrado que estabiliza la filtración
glomerular, disminuyendo la excreción proteica.

PAF
El transplante hepático es el tratamiento de elección.

Diálisis, transplante renal

En todos aquellos pacientes que tienen una IRC con mala respuesta al tratamiento.

Jaime Giménez Sánchez

Médico Reumatólogo
Hospital Comarcal del Noroeste (Caravaca)
Noviembre 2006