CARACTERSTICAS GERAIS DOS FUNGOS

O fungo Aspergillus fumigatus.

1. Os fungos Os fungos so organismos eucariontes, hetertrofos e, em sua maioria, multicelulares. Suas clulas apresentam reforo celulsico externo, como nas algas e vegetais, porm comum a presena de depsitos de quitina, substncia

caracterstica dos animais. Os fungos so seres aclorofilados e possuem o glicognio, tpico dos animais, como substncia reserva. A maioria dos fungos fixa ao substrato, porm, os mais primitivos apresentam mobilidade em uma fase da vida, locomovendo-se pela emisso de pseudpodes, como as amebas. Os fungos executam nutrio externa, ou seja, vertem enzimas sobre o alimento (substrato) e absorvem as partculas previamente digeridas. As substncias so distribudas atravs de uma corrente citoplasmtica que percorrem todas as clulas. A respirao pode ser aerbia ou anaerbia facultativa, como nas leveduras. Muitos promovem a fermentao alcolica como em Saccharomyces cerevisae utilizado para a produo de vinhos e cervejas. A excreo feita por difuso direta pelas clulas. Apresentam reproduo gmica ou agmica com a produo de esporos semelhantes aos vegetais. 2. Caractersticas gerais Parede celular e substncia de reserva A imensa maioria dos fungos possui clulas com parede celular rgida, formada principalmente por quitina, no estando presente a celulose. Existe, no entanto, um pequeno nmero de fungos em que a parede celular constituda principalmente por celulose e no contm quitina. Os fungos armazenam o glicognio como substncia de reserva em suas clulas, do mesmo modo como fazem os animais. 2.2 Organizao do corpo Algumas poucas espcies de fungos agrupam organismos unicelulares ou formados por pequeno nmero de clulas, como o caso das leveduras, representadas pelo levedo de cerveja, o Saccharomyces cerevisae. A vasta maioria dos fungos apresenta o corpo formado por filamentos denominados hifas. O conjunto de hifas recebe o nome de miclio, e no considerado um tecido verdadeiro. Existem basicamente trs tipos morfolgicos de hifas: Tipos de Hifas - Hifas cenocticas ou no septadas: no possuem septos, que so paredes transversais derivadas das paredes dos filamentos. Nesse caso, as hifas possuem vrios ncleos dispersos em massa citoplasmtica comum(estrutura cenoctica). - Hifas septadas mononucleadas: possuem septos transversais separando compartimentos com apenas um ncleo. - Hifas septadas bi ou multinucleadas: possuem septos transversais separando compartimentos com dois ou mais ncleos.

Cada septo das hifas septadas possui um orifcio central atravs do qual h a passagem de citoplasma e de ncleos de uma clula para a outra. Em funo disso, mesmo as hifas septadas so consideradas estruturas cenocticas, e os compartimentos delimitados pelos septos no so clulas verdadeiras. Na maior parte dos fungos, as hifas so formadas por ncleos haplides. Reproduo dos fungos A reproduo dos fungos pode ser assexuada ou sexuada, sendo que em ambos os casos h formao de esporos. Estes so clulas haplides que, ao germinarem, do origem a um indivduo haplide. Quando os esporos so originados por processos assexuados (mitoses), so denominados esporos assexuados; quando so originados por processos sexuados (fuso de ncleos seguida de meiose), so denominados esporos sexuados. Entre os esporos assexuados existem os que possuem flagelos, empregados na locomoo. Esses esporos mveis ocorrem em fungos aquticos. Os fungos terrestres produzem esporos sem mobilidade prpria, sendo transportados pelo vento. Os esporos sexuados so sempre imveis e seu transporte tambm depende do vento. Os esporos recebem vrios nomes, de acordo com sua origem e estrutura. Alguns dos nomes dos esporos assexuados so: zosporos, aplansporos e condias ou conidisporos. -Zosporos: esporos flagelados mveis, que ocorrem em fungos aquticos. - Aplansporos: esporos sem mobilidade prpria, sendo transportado pelo vento e que so produzidos no interior de estruturas denominadas esporngios. - Condias ou conidisporos: esporos sem mobilidade prpria sendo transportados pelo vento e que no so produzidos em esporngios e so menores que os aplansporos. Os esporos sexuados podem ser de trs tipos principais: zigsporos, ascsporos e basidisporos. - Zigsporo: esporo resultante da fuso do citoplasma e dos ncleos de gametngios (nos fungos, os gametngios so clulas multinucleadas diferenciadas, que podem produzir gametas ou participar diretamente da fecundao, fundindo-se com outro gametngio, sem formar gametas; este ltimo mecanismo o que acontece na formao do zigsporo). A meiose ocorre aps a formao do zigsporo. - Ascsporos: esporos resultantes de diviso meitica, ocorrendo no interior de uma estrutura denominada asco, geralmente em nmero de oito por asco. -Esporos resultantes de diviso meitica, ocorrendo na extremidade de uma estrutura em forma de clava, chamada basdio, geralmente em nmero de quatro por basdio.

O corpo de um fungo pode apresentar um miclio vegetativo, cujas hifas geralmente penetram o meio em busca de nutrientes, e um miclio de reproduo, cujas hifas so responsveis pela produo de esporos e que geralmente se desenvolvem para forma do substrato. 3. Classificao dos fungos A classificao dos fungos controversa, no entanto, distinguiremos dois grandes grupos no Reino Fungi: Eumycota (fungos verdadeiros), com aproximadamente 100 mil espcies distribudas em cinco classes (oomicetos, ficomicetos, ascomicetos e deuteromicetos), e Mixomycota (fungos gelatinosos). Em certas etapas do seu ciclo vital, os mixomicetos lembram protozorios sarcodenos, como as amebas, reproduzindo-se apenas de modo assexuado por bipartio; em outras, desenvolvem estruturas sexuais reprodutivas, caractersticas dos fungos verdadeiros. Por isso, a sua classificao como fungo ainda bastante controversa e muitos cientistas j os consideram como seres pertencentes ao Reino Protista. Grupo Eumycota Classe Oomycetes (Oomicetos) Esses fungos apresentam celulose na parede celular. So os chamados fungos dagua porque muitos so aquticos. Alguns se nutrem custa da matria orgnica em decomposio, como os Saprolegnia s.p., que decompem principalmente insetos mortos. Certos oomicetos so parasitas de vegetais, como Phytophthora infestants, que causa a ferrugem na batatinha, ou o Plasmopora s.p. causador de doenas em uvas, mas e peras. A reproduo assexuada se faz por zosporos, enquanto a reproduo sexuada se faz por gametas perfeitamente distintos. Classe Plycomycetes (Ficomicetos) So fungos primitivos, de organizao mais simples, com hifas, sem paredes transversais (septos). Podem ser terrestres ou aquticos, sem formas mveis em qualquer fase de suas vidas. A maioria destes fungos decompositora de matria orgnica, e alguns so parasitas de plantas e animais. Realizam reproduo assexuada por zosporos. A reproduo sexuada realizada por gametas indistintos morfologicamente. Gneros bastante conhecidos deste grupo so o Mucor s.p. e o Rhizopus stolonifer conhecido como bolor negro do po e das frutas. 3.1.3 Classe Ascomycetes (Ascomicetos)

Corresponde ao grupo de fungos mais numerosos. Caracterizam-se por apresentar o asco, uma estrutura resultante da reproduo sexuada. No interior do asco, existem os ascosporngios, onde so produzidos os esporos (ascsporos). Portanto, realizam tanto reproduo sexuada, como assexuada. No entanto, tambm podem realizar a metagnese ou alternncia de geraes. A maioria dos ascomicetos realiza decomposio de matria orgnica, mas alguns podem parasitar os vegetais. o caso do Claviceps purpurea que causa uma patologia vegetal conhecida como o "esporo do centeio". Este fungo produz um alcalide txico denominado ergotamina. Quem consumir o centeio com o fungo sofrer uma intoxicao denominada ergotismo. Pode surgir gangrena, espasmos nervosos, iluses psicticas, convulses e at mesmo a morte. A ergotamina a matria-prima inicial para a sntese do poderosssimo alucingeno conhecido como LSD ou dietilamida do cido lisrgico. O gnero Saccharomyces e muitas de suas variedades so utilizados na fabricao de pes, cervejas, vinhos e lcool etlico comercial. Espcies do gnero Aspergillus so usados na fabricao do sak e do molho de soja shoyu. O Penicillium roquefortti e o Penicillium camembertii so empregados na fabricao de queijos que levam seus nomes. 3.1.4 Classe Basidiomycetes (Basidiomicetos) Corresponde aos fungos conhecidos como cogumelos. So considerados os fungos mais evoludos. Podem ser encontrados em troncos de rvores, solos midos, sobre plantas e outras matrias orgnicas. Muitos so parasitas de vegetais, causando doenas conhecidas, como carves, ferrugens. Os basidiomicetos caracterizam-se por apresentarem os basdios, que so estruturas reprodutivas responsveis pela produo dos esporos denominados basidisporos. Os basdios podem se agrupar em um corpo de frutificao, constituindo o basidiocarpo conhecido como cogumelo. Alguns basidiomicetos produzem toxinas e alcalides poderosos. o caso dos gneros Psilocybe sp., Conocybe sp., Amanita sp. e outros. Muitas espcies de basidiomicetos so comestveis, como o Agaricus campestris conhecido como champignon. 3.1.5 Classe Deuteromycetes (Deuteromicetos) Esta uma classe criada para reunir os chamados fungos imperfeitos, cujos estgios de reproduo sexuada ainda no so conhecidos, apenas a reproduo assexuada por esporos. Vrios fungos que anteriormente estavam enquadrados nesta classe foram reclassificados como ascomicetos ou ficomicetos quando se descobriram os seus estgios de reproduo sexuada. Os deuteromicetos esto presentes nos mais variados ambientes, sendo que algumas espcies so parasitas e causadores de doenas, inclusive no homem. O Trycophyton sp.

um deuteromiceto causador da micose conhecida como frieira ou p-de-atleta. O fungo Candida albicans o causador do sapinho da lngua e da vulvovaginite, conhecida como monilase ou candidase. 3.2 Grupo Mixomycota ( Mixomicetos) Estes so fungos de aspecto gelatinoso encontrados em lugares midos e sombrios, como o cho de florestas, sobre troncos e folhas em decomposio. O corpo desses fungos pode ser formado por clulas mononucleadas isoladas ou coloniais, ou ainda por um plasmdio polinucleado. Os mixomicetos assemelham-se, em certas fases de sua vida, com protozorios, como as amebas, pois conseguem emitir pseudpodes. Isto possvel, pois no apresentam parede celular, apenas uma membrana flexvel, o que lhes permite a movimentao. Ao deslizarem sobre o solo, vo englobando diversas partculas orgnicas, alm de bactrias e outros fungos. Podem reproduzir-se assexuadamente, atravs da produo de zosporos, ou sexuadamente, atravs da fuso de determinadas clulas que formam um zigoto. 4. Liquens Esses organismos correspondem a associaes mutualsticas entre algas (principalmente cianofceas) e fungos (geralmente ascomicetos). Essa associao permite a sobrevivncia destes organismos que, na natureza, no poderiam viver separadamente. As algas, atravs da fotossntese, produzem matria orgnica e nutrientes que so utilizados pelos fungos. Eles, como o seu miclio ramificado, funcionam como uma esponja que absorve a gua usada pelas algas. Os liquens podem viver em ambientes com pouco umidade, como na superfcie de rochas, troncos de rvores, caladas e at postes de iluminao pblica. A reproduo dos liquens assexuada atravs dos sordios, que correspondem a fragmentos do lquen que contm hifas, envolvendo clulas de algas. Os sordios so dispersos pelo vento e, ao encontrarem um substrato em condies favorveis, desenvolvem-se, originando novos indivduos. A Importncia dos fungos Os fungos possuem uma extraordinria produo de enzimas digestivas. Isto os transforma em um dos principais agentes decompositores me matria orgnica na natureza. Portanto, os fungos, assim como as bactrias, so fundamentais na reciclagem dos nutrientes. No entanto, esta mesma capacidade os transforma em elementos nocivos para o ser humano, pois so capazes de se desenvolver em diversos substratos como alimentos, roupas, etc, causando prejuzos econmicos volumosos.

Muitos fungos podem causar doenas conhecidas como micoses. Algumas micoses podem assumir propores gravssimas, como a blastomicose sulamericana, que pode levar o individuo at a morte. Mas os benefcios produzidos pelos fungos so imensos. Aproximadamente, duzentas espcies de fungos so empregadas na alimentao humana. Muitos basidiomicetos so largamente cultivados e consumidos. Fungos so empregados em panificao, produo de bebidas alcolicas, queijos, antibiticos e outros. Bibliografia Lopez, Snia - Biologia 2- Seres Vivos - 12 Edio, Editora Saraiva Gewandsznajder, Fernando, Cincia - Seres Vivos, 2 Edio 1 Impresso, So Paulo 2005, Editora tica. Autoria: Bruna Ribeiro

Candidase O que a Candida albicans? Ela a espcie mais comum de fungo que pode habitar a vagina. Tambm pode ser encontrada na pele, boca, estmago, intestino. Em condies normais, a vagina habitada por vrios microorganismos (bactrias e fungos) que constituem sua flora normal (fisiolgica). Quando ocorre desequilbrio nesta flora e/ou nos mecanismos de defesa da mulher, existe crescimento da Candida sp, ocasionando o aparecimento da doena, a candidase vulvovaginal. Estima-se que cerca de 75% das mulheres experimentaro pelo menos um episdio de candidase vulvovaginal durante suas vidas, e que uma parte das mulheres adultas, aproximadamente 5%, sofrero de episdios repetitivos.

O que favorece a infeco e a reinfeco?

Medicamentos como os antibiticos e corticides podem alterar a flora vaginal normal e os mecanismos de defesa, propiciando mais oportunidades p/ o crescimento da Candida sp Gravidez: durante este perodo, o ambiente hormonal especfico pode proporcionar mudanas no meio vaginal que favoream proliferao dos fungos Anticoncepcionais de alta dosagem: tambm podem facilitar o aumento da populao de fungos, pelo mesmo mecanismo da gestao Diabete descompensado: o aumento da concentrao de glicognio (um tipo de "acar") no contedo vaginal pode favorecer a candidase Higiene ntima inadequada: a contaminao da vagina com germes provenientes do intestino pode ocorrer por higiene local inadequada Vesturio: roupas ntimas e/ou calas justas e/ou de tecido sinttico (lycra, elanca, nylon e similares) prejudicam a ventilao, favorecendo o aumento da umidade e temperatura local, tornando assim o ambiente propcio ao crescimento dos fungos Relaes sexuais: a transmisso da Candida sp por esta via controversa, pois a candidase vulvovaginal tambm ocorre em pessoas sem atividade sexual. Ento, pelo menos para casos repetitivos, o tratamento do parceiro sexual pode ser recomendado Dieta: existem hipteses de que o excesso de ingesto de acares e/ou alimentos cidos favoreceriam a repetio de episdios de candidase vulvovaginal, entre outros

Como identificar a candidase vaginal?

Prurido ("coceira") vulvar o sintoma mais comum Quando h corrimento vaginal anormal, o mais frequente descrito como branco, com aspecto semelhante a leite talhado e em quantidade varivel, porm existem variaes Outras queixas comuns so: ardor, eritema (vermelhido) e edema (inchao) vulvar, ardor ao urinar e dor s relaes sexuais Frequentemente os sintomas iniciam-se no perodo pr-menstrual, isto , alguns dias antes do incio da menstruao

Como prevenir?

D preferncia s roupas ntimas de puro algodo, pois estas favorecem a ventilao local Evite usar toalhas e roupas ntimas que ficaram secando no banheiro (isso

facilita a manuteno dos fungos) e, principalmente, aquelas que pertencem a outras pessoas. As toalhas devem ser bem lavadas e sempre passadas a ferro antes do uso Aps as evacuaes, a higiene local deve ser feita trazendo o papel higinico no sentido da vulva para o nus (da frente para trs), nunca o contrrio, evitando assim a contaminao da vagina por germes que habitam as fezes Evite o uso de protetores (absorventes) ntimos dirios, pois estes tambm prejudicam a ventilao local Quando na praia ou piscina, evite ficar perodos prolongados com o mai molhado, porque alm de prejudicar a transpirao, o ambiente mido e quente favorece a proliferao dos fungos Duchas intra-vaginais so absolutamente desnecessrias e, alm de causar desequilbrio na flora vaginal normal, podem levar os germes para rgos genitais mais altos (tero, ovrio e trompas), causando srios danos sade Adquira o hbito de dormir com roupas confortveis e largas, de preferncia de puro algodo. Isto favorece a ventilao da regio genital e, portanto, evita a proliferao dos fungos. Se possvel, at mesmo durma sem calcinha

Cryptococus neoforinans e tuberculose so as principais infeces oportunsticas que complicam a epidemia do HIV em todo mundo. Embora outros patogenos possam dominar numa regio especfica ou num determinado continente, nenhum outro patgeno importante representa uma ameaa to global para os indivduos imunocomprometidos pela infeco causada pelo HIV. A primeira dcada da AIDS nos Estados Unidos testemunhou o aumento da incidncia de doena por criptococos que passou de poucos para centenas de casos anuais. As altas taxas de mortalidade e morbidade associadas infeco por criptococos e toxidade do tratamento tradicional despertou intenso interesse em novos tratamentos alternativos. Uma melhor compreenso da histria natural da imunossupresso determinada pelo HIV permitiu a emergncia do debate a cerca do uso e oportunidade da profilaxia antifngica. Este captulo rev a microbiologia, a epidemiologia, o quadro clnico, o diagnstico e o tratamento da infeco pelo criptococos nos pacientes com AIDS. Microbiologia C.neoformans uma levedura semelhante ao fungo, encapsulada e esporulada. O organismo pode ter forma oval a redonda e mede 4 a 6m m de dimetro, tornando sua penetrao no trato respiratrio baixo fcil quando ocorre sua inalao. A levedura reproduz-se atravs de brotamento prximo da base, que ocasionalmente usado para distingui-lo da espcie de Candida que brota da base da borda. O envoltrio da levedura extenso, caracterizado por uma cpsula de polissacardeos. Esta cpsula nica, composta de unidades de manose 1-3 ligadas, no ramificadas, de tamanho varivel e pode conferir proteo contra a resposta imune do hospedeiro.22,27,32Diferenas nos resduos das cadeias laterais ao longo do esqueleto de polissacardeos, variabilidade no uso bioqumico de nutrientes, e seqncias de bases de DNA distintas determinam a existncia de quatro tipos sorolgicos (de A a D) dentro da espcie de C.neoformans.2,4 OS tipos sorolgicos A,D, e a variante AD so semelhantes e so classificadas comoC.neoformans var.neofonnans. De forma semelhante os tipos sorolgicos B e C apresentam caractersticas comuns e so classificados como C.neoformans var.gattii. Em culturas, o C.neoformans produz culturas de consistncia amolecida, convexas, e de colorao amarelada a pardacenta. Com contraste com a maioria das espcies no-patognicas de Cryptococos, C.neoformans desenvolve-se em temperaturas de 37C e produz o pigmento melanina. Esta ltima caracterstica fornece a base para muitas tcnicas de identificao e isolamento.

Epidemiologia Diferente de outros fungos causadores de doenas fngicas em reas bem delimitadas, o C.neoformans no endmico a nenhuma nica rea geogrfica, mas distribudo globalmente. Os sorotipos A e D tm sido isolados ao redor do mundo e so responsveis pela grande maioria das infeces do cryptococos relacionadas ao HIV. Nos Estados Unidos e Canad aproximadamente cerca de 90% das infeces so causadas pelos tipos sorolgicos A e D, e 86% destas so sorotipo A. O sorotipo D mais comum na Europa.28 O nincho ecolgico mais comum ao C neoformans var-neoformans o solo rico em excrementos de aves. Elevadas concentraes podem ser encontradas em lugares com ninhos e fezes de pombos. Embora seja uma fonte de um meio rico para o crescimento de fungos, o pombo propriamente no infectante. Fontes menos comuns deC.neoformans var.neoformans representam cascas e sucos de frutas e leite no pasteurizado.17 Diversos dos sorotipos A e D, os tipos sorolgicos B e C apresentam uma distribuio geogrfica mais restrita. C.neoformans var.gattii encontrada no sul da Califrnia, no Hava, Austrlia e no sudoeste da sia.28 Apesar de serem mais prevalentes no sul da Califrnia, os sorotipos B e C (40% das culturas), a maioria dos casos de criptococoses so decorrentes dos sorotipos A e D.12 O nincho ecolgico dos sorotipos B e C no conhecido, contudo uma publicao recente sugere uma relao com rvores de eucalipto.19 Os sorotipos B e C no foram isolados do solo enriquecido. A infeco provavelmente ocorre em decorrncia da inalao de levedura no encapsulada aerossolizada. Todavia, diverso dos fungos endmicos, Histoplasma e Coccidioides, no existe uma associao clara do contgio da doena. Alm disso, no est documentada a transmisso de animais para o homem, nem de homem para homem. Est relatado que infeces por criptococos ocorre mais comumente em usurios de drogas injetveis, haitianos, e minorias tnicas, com a incidncia entre negros duas vezes maior que entre brancos.9,37 Porque tal predisposio existe no est esclarecido, e o possvel papel do aumento de exposio ainda est para ser definido. Antes da epidemia da AIDS, a infeco por criptococos ocorria em pequenos grupos de pessoas imunocomprometidas, principalmente naquelas com linfoma ou diabetes, ou naqueles que haviam sido tratados com corticosterides por longo perodo de tempo. Na era da AIDS, Criptococos tornou-se a quarta causa

mais comum de infeco sria depois do Pneumocystis carinii, citomegalovrus, e doenas por micobactrias. A infeco por criptococos no presente uma doena indicativa de AIDS em 6% dos pacientes infectados pelo HIV14 e espera-se que ocorra numa taxa de 6 a 8% a mais em algum momento durante a enfermidade relacionada ao HIV apresentada por estes pacientes.13Embora adquirida pela maioria dos hospedeiros como um aerossol infectante, somente 4% das pessoas infectadas pelo HIV com infeco sintomtica por criptococos foram vistas inicialmente com pneumonia por fungos. Em contrapartida, Chuck e Sande11 detectaram 86% de 106 pessoas infectadas; pelo HIV com infeco pelo criptococos como portadoras de meningite. Em associao com o complexo de demncia da AIDS, toxoplasmose do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC e leucoencefalopatia multifocal progressiva, a meningite criptoccica uma das cinco complicaes neurolgicas principais da AIDS.31 Apresentao Clnica (Quadro 19-1) A apresentao clnica da doena por criptococos em pacientes com AIDS geralmente discreta e inespecfica. Um perodo prodrmico febril prolongado, indistinguvel. daquele que acompanha outras infeces oportunsticas, comum. Freqentemente no existe nenhum sintoma ou sinal localizado que oriente o mdico para o diagnstico de infeco por criptococos. Numa pequena srie de 26 pacientes relatada por Zuger e equipe48, a durao dos sintomas variou de um dia a quatro meses, com uma mediana de 31 dias. Na maior srie de casos publicada, Chuck e Sande11 descobriram que dois teros de 106 pacientes com doena por criptococos apresentaram febre cefalia, e mal estar geral. De maneira similar, numa srie mais recentemente publicada de 68 pacientes. Clark e colaboradores13 descreveram febre e cefalia em 64% e 57% dos pacientes, respectivamente. Nusea e vmito so reportados por aproximadamente 50% dos pacientes.11 Rigidez de nuca e fotofobia, sintomas clssicos de irritao mingeal, esto presentes em menos de 20% a 30% dos pacientes.11,48 Alterao do estado mental detectada em 14% a 28% dos casos11,13,48 e dficits neurolgicos focais ou convulses em menos de 10%.11,13,48 Embora a porta de entrada do C.neoformans seja o pulmo, criptococose

pulmonar geralmente clinicamente silenciosa. A maioria das infeces pulmonares causada por criptococos so descobertas por acaso, e no em decorrncia de sinais ou sintomas especficos do rgo. Ocasionalmente, contudo, sintomas pulmonares dominam a apresentao clnica e progresso para insuficincia pulmonar e morte podem ocorrer. Chuck e Sande11 reportaram que 31 % dos pacientes apresentaram queixas respiratrias. De forma semelhante, Clark et al.13 detectaram tosse e dispnia em 27% de todos os pacientes infectados pelo HIV com doena por criptococos. Contudo, entre aqueles pacientes sem envolvimento do SNC, cerca de dois teros apresentam tosse e dispnia. Em contraste, somente 18% daqueles pacientes com culturas provando a doena no SNC apresentam sintomas respiratrios. Estes nmeros reforam o argumento de que todos os pacientes com envolvimento do SNC tm ou tiveram infeco pulmonar antecedente. Um estudo retrospectivo realizado por Sugar44 reportou, de forma similar, um episdio de pneumonia prvio de resoluo espontnea na maioria dos pacientes com meningite criptoccica. Desta forma, o envolvimento do SNC pode representar a prpria evidncia, primeira vista da disseminao da infeco criptoccica. Vrios estudos enfocaram aqueles pacientes com AIDS e com pneumonia por criptocococs.8,10,46 De 31 casos acumulados reportados, sintomas respiratrios (tosse e dispnia) estavam presentes em mais de dois teros. Dor torcica pleurtica e tosse produtiva no foram freqentes, talvez distinguindo criptococose pulmonar de outras infeces oportunsticas mais comumente encontrada relacionadas ao HIV. Apesar da predominncia dos sintomas respiratrios nestes 31 pacientes, todos eles tinham doena disseminada com hemoculturas e culturas do lquor cerebroespinhal positivas na poca da apresentao. Com a exceo do envolvimento do SNC e do envolvimento pulmonar, a doena sintomtica por criptococos rara. Contudo, o isolamento de C.neoformans do sangue, medula ssea, trato gastrintestinal,6 e do trato geniturinrio,29 podem ocorrer. A persistncia de C. neoformans no trato urinrio e na prstata, aps tratamento adequado para meningite, sugeriu a possibilidade de seqestro da infeco a partir da qual a recorrncia sistmica pode ocorrer.29 Os sinais fsicos da infeco por criptococos so do mesmo jeito inespecficos. Chuck e Sande reportaram 56% de pacientes que apresentavam febre no exame. Menos de um tero tinha rigidez de nuca, e menos de 20% apresentavam

dficits neurolgicos focais ou alteraes bvias do estado mental. Papiledema raro em pacientes com sensrio normal. Linfoadenopatia, dor de garganta e leucoplasia so comumente vistas em pacientes aidticos com infeces oportunsticas, e freqentemente reportadas em associao com criptococose.10,46 Em pacientes com doena pulmonar pode ser encontrada taquipnia e crepitaes finais.8 Ocasionalmente, leses cutneas simulando molusco contagioso38 ou sarcoma de Kaposi24 so encontradas. Diagnstico (Quadro 19-2) O conhecimento de quem est em risco de desenvolver infeces oportunsticas essencial para a avaliao de qualquer indivduo infectado pelo HIV. A expresso de qualquer doena infecciosa depende da virulncia do organismo invasor e da resposta imune do hospedeiro. Porque o C.neoformans um patgeno de virulncia relativamente baixa, uma deficincia significativa na resposta imunolgica se faz necessria para que haja uma doena disseminada. Masur et al.33 descobriram que todos os pacientes com AIDS tratados para doena criptoccica no National Institutes of Health (NIH) tinham uma contagem de CD4 de < 0,1 x 109/L e unia relao de CD4:CD8 < 0,2. De maneira similar, unia srie de casos recentes detectaram que 82% de 33 pacientes com meningite por criptococos tinham contagem de CD4 < 0,050 x 109/L18. Estudos radiolgicos e rotina de avaliaes de sangue so raramente de utilidade no estabelecimento do diagnstico de criptococose em pacientes com AIDS. O exame do lquor cerebroespinhal (LCR) geralmente revela aspectos no-inflamatrios. Deteco e quantificao do antgeno criptoccico (CRAG) no soro e no LCR o teste de diagnstico mais rpido disponvel; contudo, a cultura de C. neoformans de secrees ou tecidos do corpo permanece sendo o teste de diagnstico de "padro ideal". Radiografia do Trax A alterao mais comum do estudo radiolgico do trax em pacientes com criptococose pulmonar infiltrado intersticial difuso ou focal.8,35,43 Ocasionalmente estes infiltrados apresentam um aspecto nodular ou miliar.34 Adenopatia intratorcica um achado freqente.8,10,34 Menos

freqentemente encontradas so consolidao alveolar focal,46grandes ndulos pulmonares,10 cavitao,8,10 ou derrame pleural isolado.8,10,34,46 Estudo Radiogrfico do Sistema Nervoso Central Chuck e Sande11 detectaram alteraes no estudo atravs de tomografia computadorizada de crnio em 17 de 58 (29%) dos pacientes. Trs quintos das alteraes notadas eram devido atrofia do SNC. Em contraste, Clark et al. 13 descobriram que 19% dos pacientes com criptococose tinham alteraes no TC de crnio, excluindo aqueles com atrofia. Estes investigadores detectaram alteraes tipo abscesso, leses em massa, edema, alteraes da substncia branca, infarto e evidncia de hemorragia. Uma reviso retrospectiva recente de CT de crnio de 35 pacientes com infeco intracraniana por criptococos demonstraram que 57% apresentavam alteraes. A atrofia difusa representou 34% das alteraes encontradas; contudo, massas, hidrocefalia e edema cerebral estavam presentes respectivamente em 11 %, 9% e 3% dos casos.39 Estes achados na TC de crnio no so nem especficos, nem sensveis para infeco por criptococos. Estudos do Sangue Perifrico Os estudos hematolgicos de rotina so de pequeno valor no diagnstico da doena causada por C.neoformans em pacientes com AIDS. Contudo, a presena do polissacardeo capsular especfico CRAG fornece a base para um teste sorolgico altamente sensvel para a doena invasiva por criptococos.5 Testes falso-positivos ocorrem na presena de fator reumatide ou infeco por Trichosporon beigelli. A interferncia do fator reumatide pode ser eliminada pelo pr-tratamento do soro com agentes redutores, tais como ditiotreitol ou digesto por protease. Teste de CRAG considerado positivo na titulagem que varia de 1:2 a 1:2.000.000 em 75% a 99% dos pacientes aidticos, apresentando meningite criptoccica. Dados semelhantes no esto disponveis para pacientes com infeco criptoccica extra-meningeal, mas a sensibilidade provavelmente igualmente elevada. Ttulos de CRAG no soro e no LCR quase inevitavelmente aumentam aps o incio do tratamento antifngico. Aumentos de duas a quatro vezes nos ttulos de CRAG so comumente encontrados e no indicam falha do tratamento anticriptoccico. Os ttulos de CRAG geralmente apresentam estabilizao no segundo ms de tratamento; depois disso, a monitorizao do CRAG srico pode ser til no acompanhamento da resposta clnica ao tratamento. Embora

seja pouco freqente a reverso do CRAG srico para valores negativos, aps doena criptoccica sintomtica, um ttulo declinante ou estabilizado indicador de doena quiescente. Um ttulo de CRAG crescente na presena de um tratamento antifngico adequado pode anunciar o surgimento de um organismo e recrudescimento da doena. O significado de um ttulo de CRAG que permanece elevado em associao com uma cultura fngica negativa desconhecido. Estudos do Liquor Cerebroespinhal A avaliao rotineira do LCR raramente til no estabelecimento do diagnstico de meningite criptoccica. Qualquer anlise de valores alterados do LCR deve ser feita com o conhecimento de que a prpria infeco pelo HIV pode predispor a alteraes do LCR. Appleman e colaboradores1 examinaram LCR de 114 militares com infeco pelo HIV. A maioria tinha hipersensibilidade tardia intacta e contagem de CD4 0,400 x 109/L Quarenta por cento destes indivduos sadios, assintomticos, tinham uma ou mais alteraes no LCR. Hollander23 reportou que pleocitose bastante comum entre pessoas com HIV positivo em todos os estgios da doena. De forma semelhante, estes pacientes freqentemente tm uma elevao modesta na protena do liquor cefalorraquidiano. Dois estudos relataram presso de sada do LCR maior que 200mm H2O em aproximadamente dois teros dos pacientes com meningite criptoccica.11,48 Apesar destas presses elevadas, poucos pacientes apresentam sinais ou sintomas clnicos de hidrocefalia acentuada. A contagem de clulas sanguneas brancas no liquor (LCR) freqentemente est alterada, geralmente exibindo uma linfocitose moderada. Chuck e Sande11 e Clark et al.13descobriram contagem de clulas brancas de < 20mm3 em 79% e 87%, respectivamente, numa anlise acumulativa de 174 pacientes com doena criptoccica. Um estudo detectou 65% de pacientes tendo uma contagem de clulas brancas no LCR de < 5/mm3.26 A experincia prpria no servio de AIDS no San Francisco General Hospital confirma que contagens normais de clulas no LCR de pacientes com meningite criptoccica so bastante comuns. Os nveis de glicose e protenas no LCR so de pouco valor diagnstico; como discutido previamente eles no so nem especficos, nem sensveis para a doena criptoccica. Dois estudos identificaram concentraes de glicose < 40

mg/dl em 17% e 24% dos pacientes,11,13 enquanto um terceiro estudo, menor detectou que 65% dos pacientes tinham nveis de glicose < 50mg/dl.48 Tipicamente, os nveis de protenas do LCR so completamente variveis, com elevaes de > 40 a 45mg/dl reportadas em 35% a 69% dos pacientes.11,13,26,48 Embora os estudos rotineiros do LCR raramente sejam de utilidade, a anlise do LCR para deteco da presena de CRAG, para a identificao do C.neoformans, e para cultura de fungos no liquor geralmente estabelecem o diagnstico. O exame direto do liquor empregando tintura da ndia pode fornecer um diagnstico presuntivo imediato de meningite criptoccica. A identificao de grandes cpsulas de carboidrato e brotamento de leveduras patognomnico dentro do contexto clnico. A maior srie de casos de meningite criptoccica relacionada com o HIV detectou trs quartos de pacientes com preparaes de tintura da ndia positivas.11 Embora meningite criptoccica seja facilmente identificada com coloraes de prata, de mucicarmina e com cido peridico de Schiff, colorao de Gram do LCR no um mtodo seguro. A deteco do CRAG no LCR, que semelhante determinao do CRAG no soro, emprega a tcnica de aglutinao do ltex ou ensaio de imunoabsoro enzimtica (ELISA) um teste altamente sensvel para a determinao da presena de C.neoformans. Trs estudos de casos relataram 100% de positividade em pacientes com meningite criptoccica confirmada por cultura.13,26,48 Chuck e Sande11 observaram que oito de 88 pacientes (9%) com meningite criptoccica, confirmada por cultura, apresentaram ttulos para CRAG negativos no liquor. Embora as razes para esta disparidade, entre a sensibilidade do CRAG no soro e no liquor no estejam estabelecidas, a experincia no San Francisco General Hospital tende a confirmar que pacientes podero ter sorologia negativa no LCR apesar do crescimento de C.neoformans em culturas. Estes pacientes tendem a ter doena moderada. Ttulos sricos de CRAG geralmente excedem o ttulo encontrado no liquor; extremamente raro ter um ttulo de CRAG no LCR maior que ttulo srico concomitante. Geralmente, os ttulos do LCR apresentam diluies uma a duas vezes menores do que os ttulos sricos. Prognstico O maior estudo retrospectivo de meningite criptoccica associada AIDS identificou que 20% dos pacientes falham em sobreviver terapia aguda de induo11. Apesar das alteraes dramticas na histria natural das infeces

fngicas oportunsticas, devido aos novos derivados triazis, pouco impacto clnico tem sido observado na mortalidade inicial da doena criptoccica severa. Uma publicao recente descreveu um padro de sobrevida bimodal para pessoas com meningite criptoccica relacionada AIDS.45Enquanto o risco de morte foi maior nas primeiras seis semanas de tratamento, aqueles pacientes que sobreviveram alm deste perodo apresentaram um melhor prognstico, com um tempo de sobrevida mdio de 16 meses. Vrios estudos tentam delimitar aqueles fatores que possam predizer a evoluo. Na srie de Zugger e equipe, publicada em 1986,48 foi identificada uma taxa de mortalidade de 100% quando existia ttulos de CRAG no LCR > 1:10.000. Um teste positivo para tintura da ndia estava assoaciado com uma taxa de mortalidade de 47%. Em contraste, uma srie maior, de 1989, detectou somente hiponatremia e cultura de C. neoformans de um stio extrameningeal como sendo indicadores de prognstico adverso. 11 Outros aspectos clnicos, incluindo idade, diagnstico prvio de AIDS, sintomas, e resultados laboratoriais e estudos por imagens, no estavam associados com diferenas nas taxas de sobrevida. Uma grande srie recente do "AIDS Clinical Trial Group (ACTG)" - (ACTG 059) avaliando anfotericina B versus triazol como tratamento primrio para meningite criptoccica descobriu trs critrios que predizem um pior prognstico status mental, um ttulo de CRAG no liquor > 1: 1024, e uma contagem de leuccitos no LCR < 20/mm3.40,41 De forma semelhante no San Francisco General Hospital a experincia sugere uma resposta pior ao tratamento, quando os pacientes apresentavam, alterao do status mental ou dficits dos pares cranianos. Estes indicadores de gravidade da doena permitem ao clnico estadiar a doena criptoccica em categorias de baixo e alto riscos e oferecer alternativas de tratamento de acordo com o estgio. Tratamento (Quadro 19-3) Vrias controvrsias envolvem o tratamento da infeco por criptococos em pacientes aidticos. a conduta tradicional para o tratamento desta infeco fngica o emprego de anfotericina B com ou sem 5-flucitosina (5-FC). Contudo, a toxicidade destas drogas conduziu procura de formas de tratamento que sejam igualmente eficazes, mas com uma melhor tolerncia. A anfotericina B um membro da classe dos antibiticos macroldeos polienos e possui um amplo espectro de atividade antifngica. Seu mecanismo de ao decorre, principalmente, de sua ligao com o ergosterol. na membrana dos

fungos susceptveis. Quando se liga ao esterol da membrana, a anfotericina B altera a permeabilidade da membrana e permite sada de eletrlitos e componentes celulares, com conseqente morte celular. Menos de 5 % de uma dose oral de anfotericina B absorvida, tomando a administrao intravenosa necessria. A anfoterecina B liga-se primariamente s p-fipoprotenas, e excretada em quantidades mnimas pelos rins. A anfotericina B penetra precariamente os tecidos e os nveis no LCR so somente O a 4% dos nveis sricos concomitantes. Contudo, os nveis meningeais podem exceder os nveis do LCR.20 Reaes adversas a este medicamento so comuns, e cerca de 80% dos pacientes experimentam comprometimento reversvel da funo renal com a administrao da anfoterecina B. Alm desta reao, febre, calafrios, anemia, tromboflebite, cefalia, mialgias e artralgias podem tambm acompanhar a administrao da anfotericina B. Estudos com anfotericina encapsulada lipossmica ou lipdica. complexa sugerem que esta manipulao farmacolgica diminua significativamente a toxicidade, permitindo uma administrao mais rpida da droga.16,21,42 O impacto que esta forma ter no tratamento da doena criptoccica necessita aguardar os testes clnicos adicionais. A dose total e a durao do tratamento com anfotericina B so indeterminadas em decorrncia das variaes de resposta apresentadas pelos pacientes. A dosagem geralmente varia de 0,5 a 0,8mg/kg/dia. Os protocolos da ACTG em andamento recomendam a administrao de anfotericina B na dosagem de 0,7mg/kg/dia. No existe nenhuma vantagem no escalonamento de dose com anfotericina B; desta forma, pacientes devem receber doses plenas inicialmente. O emprego do teste dose com 1mg tradicional, mas no oferece nenhuma vantagem distinta sobre a administrao inicial lenta. A administrao intratecal de anfotericina B causa uma reao inflamatria severa das meninges e no oferece vantagens teraputicas sobre o emprego intravenoso da droga. 5-FC uma pirimidina fluorinatada relacionada como 5-fluorouracil (5-FU), um agente antineoplsico comumente empregado. De fato, nos fungos susceptveis o 5-FC desaminado em 5-FU, sofrendo metabolizao adicional, e inibindo a sintetase timidilato. A sntese do DNA do fungo desta forma impedida. Clulas humanas no convertem 5-FC em 5-FU, o que representa a base para a ao seletiva antifngica desta droga. O 5-FC administrado por via oral e 100% absorvido atravs do trato gastrintestinal. Sua meia-vida de trs a seis horas e a droga excretada principalmente pelos rins. O 5-FC atravessa rapidamente a barreira hematoenceflica e alcana ndices de 65% a 95% das concentraes sricas simultneas. A supresso da medula ssea a toxicidade principal e pode ser acentuada nos pacientes com insuficincia renal.

Outros efeitos colaterais incluem rash, nuseas, vmitos, enterocolite e hepatite.3 Em decorrncia do surgimento rpido de resistncia, quando empregado como agente isolado, o 5-FC deve ser sempre usado em associao com outro agente antifngico. Chuck obteve uma taxa de sobrevida de 79%, aps seis semanas de tratamento empregando 1,5g de anfotericina B. A adio de 5-FC ao tratamento com anfotericina B no acarretou melhora da sobrevida acumulativa quando comparado com o tratamento, empregando anfotericina isolada. Contudo, o tratamento combinado com 5-FC apresentou um aumento significativo da toxicidade, o que necessitou interrupo da administrao de 5-FC em 53% dos pacientes. De maneira similar, Clark e equipe13 detectaram que 58% dos pacientes com 5-FC desenvolveram reaes adversas a este medicamento, necessitando descontinuao da droga. Um estudo prospectivo, duplo-cego de anfotericina B mais 5-FC para meningite criptoccica, associada AIDS, est, no presente momento, em andamento. O ketoconazol um agente antifngico imidazol metabolizado pelo fgado. Este agente requer um meio cido para ser absorvido e penetra precariamente no SNC. As principais toxicidades deste medicamento so: intolerncia gastrintestinal, disfuno heptica e alterao da esteroidognese. O ketoconazol no eficaz no tratamento primrio, sendo claramente inferior ao fluconazol no tratamento de manuteno. Esta droga no apresenta indicao no tratamento da doena por criptococos. O itraconazol, um agente triazol investigacional, estruturalmente semelhante ao ketoconazol. A absoro gstrica requer meio cido gstrico e pode ser aumentada pela ingesto do medicamento com alimento. O itraconazol 99% ligado s protenas e sofre intenso metabolismo no fgado. Este agente excretado de forma mnima pelo rim e apresenta uma meia-vida srica de 20 a 30h. A penetrao no LCR desprezvel. Apesar desta incapacidade de penetrar a barreira hematoenceflica, os estudos em animais demonstraram que 70% dos ratos com meningite criptoccica foram curados. Considerando estes resultados, Denning et al.15 trataram 47 pacientes com AIDS e com meningite criptoccica. Dos 47 casos que receberam menos de 14 dias de tratamento, 11 foram considerados no avaliveis. Dos 36 pacientes avaliveis (64%),23 apresentaram resposta completa (resoluo clnica e negativao das culturas), oito (22%) apresentaram resposta parcial, e quatro (14%) no responderam ao tratamento. Considerando estes resultados encorajadores um estudo clnico, prospectivo, multicntrico, alocando um nmero significativo de pacientes (ACTG 159) est em andamento e compara fluconazol com itraconazol. O

itraconazol geralmente bem tolerado, apresentado como reaes adversas, mais freqentes, nuseas e elevao moderada das enzimas hepticas. Fluconazol, um triazol, tem propriedades farmacolgicas notavelmente diferentes daquelas apresentadas pelo ketoconazol e itraconazol. O fluconazol. solvel em gua e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal independente da acidez gstrica. A excreo renal representa 90% da eliminao da droga e a meia-vida de eliminao situa-se em torno de 25h. O fluconazol tem uma boa penetrao no LCR, alcanando concentraes de 60% a 80% das concentraes sricas. Diferente do ketoconazol, o fluconazol no inibe a esteroidognese.3 Os efeitos colaterais so mnimos, com nuseas moderadas representando os mais comuns. Vrios estudos comparando a eficcia de fluconazol com a anfotericina B, com ou sem 5-FC, esto em andamento ou em fase final. A combinao de fluconazol com 5-FC produziu resultados preliminares encorajadores, mas necessita estudos posteriores que confirmem estes resultados. Larsen, Leal. e Chan30 recentemente reportaram uma pequena srie de pacientes aidticos com meningite criptoccica que foram tratados com fluconazol 400mg/dia ou anfotericina B > 0,3mg/kg/dia com 5-FC 100mg/kg/dia. Dos 14 pacientes alocados de forma randomizada para receber fluconazol, 5(36%) foram curados, 1(7%) melhorou e 8(57%) no responderam. Estes dados contrastaram com os resultados dos pacientes que receberam anfotericina B-5-FC, onde 5(57%) evoluram para cura, dois apresentaram melhora e nenhum falhou. Contudo, quatro pacientes no grupo que recebeu fluconazol morreram em comparao com nenhum bito no grupo que recebeu anfotericina B. Embora os grupos estivessem bem equilibrados, o grupo que recebeu anfotericina B apresentava quase duas vezes mais contagem de CD4 na poca de entrada. Um provvel efeito confundidor no pode ser completamente descartado. Um grande estudo prospectivo conduzido pelo National Institutes of Allergy and Infectious Disease (NIAID) Mycoses Study Group em associao com ACTG foi concludo e analisado.41 Esta pesquisa estudou 194 pacientes aidticos com meningite criptoccica. Os pacientes receberam anfotericina B > 0,3mg/kg/dia ou fluconazol 200mg/kg/dia como tratamento primrio. A randomizao foi na base de 2:1 ou seja com dois pacientes alocados no grupo de fluconazol para cada paciente recebendo anfotericina B. No havia diferenas significativas entre os grupos de pacientes alocados. O sucesso do tratamento foi definido como melhora clnica e duas culturas do LCR negativas, no mnimo, com uma semana de intervalo. Falha foi definida como doena

"quiescente" (melhora clnica mas persistncia de culturas positivas), progresso de doena, toxicidade ou morte. Dos grupos tratados com anfotericina B e fluconazol foram obtidos respectivamente 40% e 34% de sucesso de tratamento. Quando os pacientes com doena quiescente foram combinados com aqueles com sucesso de tratamento, estes nmeros alcanaram cifras de 67% e 60%. As diferenas nos resultados dos tratamentos no foram estatisticamente significativas. A mortalidade decorrente de doena progressiva apresentou taxa global de 17%, com 14%, sucumbindo por doena criptoccica no grupo que recebeu anfotericina B, e 18% no grupo do fluconazol. Todavia, a anfotericina B acarretou, de forma mais consistente, um clearance mais rpido da fungemia e tambm converso mais rpida das culturas positivas em negativas no LCR entre os pacientes tratados de maneira bem-sucedida (16 dias para a anfotericina, B versus 30 dias para o fluconazol). Alm disso, mortes precoces (< 2 semanas de tratamento) ocorreram mais freqentemente no grupo tratado com fluconazol. Quando submetia a anlise multifactorial, trs fatores surgiram como preditores de resultado adverso precoce; alterao do status mental (obnubilao ou letargia), um ttulo de CRAG no liquor > 1: 1.024 e uma contagem de leuccitos no LCR < 20 clulas/mm3. Considerando estes achados, os autores propem que os pacientes devam ser estratificados em categorias de baixo e alto risco. A taxa de mortalidade entre os pacientes com baixo risco, tratados com anfotericina B ou fluconazol, foi respectivamente de 2,6% e 4,9%. Em contrapartida, a taxa de mortalidade entre os pacientes do grupo de alto risco foi de 33% para os indivduos tratados com anfotericina B, e de 40% para os pacientes tratados com fluconazol. Embora o tratamento ideal no seja definido por este estudo, a tendncia em direo a uma deteriorao precoce e morte entre os pacientes de alto risco no grupo tratado com fluconazol indica que no existe nenhuma vantagem teraputica com a terapia com triazol para estes pacientes. No presente momento, nossa recomendao para pessoas com doena criptoccica que so classificadas na categoria de alto risco, ou que tenham sintomas pulmonares significativos, que elas recebam anfotericina B com ou sem 5-FC por duas semanas, ou at que haja estabilizao da doena. Pessoas que no so classificadas no grupo de alto risco provavelmente podem ser colocadas com segurana em fluconazol no comeo do tratamento (Ler Quadro 19-3). Diversas controvrsias envolvem o tratamento da presso intracraniana aumentada sintomtica, devido infeco por C.neoformans. Como colocado anteriormente, a maioria dos pacientes apresenta presso de sada acentuadamente elevada (> 180mm. LCR). Felizmente, poucos destes pacientes apresentam sintomas de hidrocefalia. A contribuio da presso intracraniana aumentada para a taxa de moralidade precoce, discutida previamente,

indeterminada.15 Est claro, contudo que aqueles pacientes que apresentam hipertenso intracraniana sintomtica beneficiam-se da reduo da presso. Se for detectada hidrocefalia no-comunicante na avaliao radiogrfica, deve ser considerada a possibilidade da realizao de um shunt. No caso da evidncia de hidrocefalia comunicante, a realizao de puno lombar diria repetida com retirada de 15 a 30ml de liquor pode fornecer uma oportunidade adequada para as drogas antifngicas exercerem seus efeitos. Se punes repetidas falharem em reduzir a presso intracraniana, ou se os sintomas de hidrocefalia persistirem, pode ser tentado a inibio da produo de LCR com emprego de acetozolamida, 250mg quatro vezes ao dia. Se a hidrocefalia for severa e a manipulao conservadora no resultar apropriada ou falhar, podem ser empregados corticosterides em altas doses. Contudo, devido ao risco de disseminao da infeco fngica e possvel interao com as drogas antifngicas, os corticosterides devem ser empregados com cautela na tentativa de controlar a hidrocefalia sintomtica. Tratamento de Manuteno Muitos estudos j deixaram claro que a administrao prolongada de agentes antifngicos necessria para a sobrevida livre de doena dos pacientes com AIDS. A terapia de manuteno ideal somente agora est sendo definida. Num-estudo retrospectivo, pacientes recebendo ou anfotericina B semanal, ou ketoconazol dirio, apresentaram prolongao significativa do tempo de sobrevida (280 e 238 dias respectivamente), quando comparados com aqueles que no receberam tratamento de manuteno (141 dias).11 Zuger e colaboradores48 demonstraram uma taxa de sobrevida livre de doena de 100% em 24 semanas nos pacientes mantidos com regime de anfotericina B semanal versus uma taxa de 42% para aqueles que no receberam terapia de manuteno. Clark e equipe13 reportaram recidivas em 2 de 27 pacientes recebendo terapia de manuteno com anfotericina B semanal versus trs de seis pacientes que no receberam manuteno.13 Finalmente, uma pesquisa, recentemente publicada, dupla-cega, com grupo-controle recebendo placebo, avaliou fluconazol na dosagem de 100 a 200mg/dia como terapia de manuteno aps tratamento agudo de meningite criptoccica e descobriu que 10 de 27 pacientes 93,7%) que receberam placebo versus um de 34 (3%) dos que receberam fluconazol apresentaram recorrncia da doena criptoccica com perodo de acompanhamento mediano de 125 dias.7 Em contraste com os estudos de tratamento primrios, os de tratamento de

manuteno comparando fluconazol com anfotericina B tm demonstrado a superioridade do triazol. A recente pesquisa concluda, ACTG 026, comparando a administrao de fluconazol 200mg/dia com a administrao de anfotericina B 1mg/kg/semanaI em 189 pacientes com meningite criptoccica aps terem recebido tratamento primrio com, no mnimo, 15mg/kg de anfotericina B com ou sem 5-FC. Estes pacientes foram acompanhados por um perodo mdio de 286 dias, com mais de 90% dos pacientes tendo sido seguidos por mais de um ano. A interrupo do estudo foi recomendada pela Data Safety Monitoring Board aps os resultados significativos iniciais. A taxa de recorrncia clnica para pacientes recebendo anfotericina B 1mg/kg/semana foi de 18% versus 2% para aqueles que receberam fluconazol 200mg/dia. Alm disso, 15% dos pacientes do grupo tratado com anfotericina B e 6% dos tratados com fluconazol apresentam toxicidades que necessitaram interrupo do tratamento. Desta forma, as taxas globais de falha para as duas drogas foram respectivamente 33% e 8%. O tempo mdio de recidiva para a anfotericina B foi de 140 dias versus 279 dias para o fluconazol. A taxa de sobrevida livre de doena em um ano foi de 70% para o grupo recebendo anfotericina B e 98% para o grupo tratado com fluconazol. Finalmente, a incidncia de infeces bacterianas foi de 35% no grupo tratado com anfotericina B e 17% no grupo que recebeu triazol, provavelmente refletindo o risco aumentado associado com o uso prolongado de acesso intravenoso.40 Considerando estes dados, ns recomendamos que todos os pacientes que completarem tratamento de induo para meningite criptoccica devem comear a terapia de manuteno com fluconazol na dosagem de 200mg/dia pelo resto da vida (ler Quadro 19-3). Os estudos avaliando o emprego de itraconazol como terapia de manuteno para a meningite criptoccica esto, no presente momento, em andamento e aguardam as anlises dos resultados. Profilaxia Fngica O tpico da profilaxia contra as infeces fngicas sistmicas instigou o debate imediato entre os profissionais que lidam com pacientes aidticos. Uma publicao recente de Nightingale e equipe36 comparou 289 pacientes com contagem de CD4 D/mm3 que foram tratados com fluconazol 100mg/dia como profilaxia e 366 controles histricos que no foram tratados profilaticamente. Os grupos foram seguidos respectivamente com 106 e 168 paciente-ano. Uma infeco por criptococos ocorreu no grupo tratado com fluconazol com trs semanas de tratamento comparada com 20 infeces no grupo-controle (14

criptcocos e seis histoplasmose). Outra publicao cita o surgimento de cepas resistentes de Candida e C.neoformans com o uso prolongado de triazol. Em concluso, ns devemos esperar os estudos clnicos em larga escala tais como o ACTG 981 para determinar se a profilaxia fngica deve ser amplamente empregada. Resumo Criptococose uma doena comum, que ameaa a vida em pacientes infectados pelo HIV, em todo mundo. Testes laboratoriais de rotina so de pouco valor, e o diagnstico depende do isolamento do organismo das secrees do corpo ou tecidos. A anfotericina B permanece sendo o tratamento de escolha para a doena grave, mas a toxicidade e as dificuldades de administrao deste agente tomam a procura de uma terapia alternativa igualmente eficaz, um dos principais objetivos dos pesquisadores. O papel dos triazis no tratamento agudo est sendo atualmente definido. Os triazis so superiores anfotericina B no tratamento de manuteno e prolongam de maneira significativa o tempo de sobrevida livre de doena. Referncias 1. Appleman ME, Marshall D, Brey RI, et ai: Cerebrospinal fluid abnormalities in patients without AIDS who are seropositive for the human immunodeficiency virus. J Intect Dis 158:193-198,1988 2. Aulakh HS, Straus S, Kwon-Chung KJ: Genetic related-ness of Filobasidiella neoformans (Cryptococcus neoformons) and Filobasidiella bacillispora (Cryptococcus bacillispora) as detelmined by deoxyribonucleic acid base composition and sequence homology studies. J Syst Bacteriol 31:97-103, 1981 3. Bennett JE: Antifungal agents. In Mandell GL (ed): Principies and Practice of Infectious Diseases. New York, Churchill Livingstone, 1990 4. Bennett JE, Kwon-Chung K, Theodore TS: Biochemical differences between serotypes of Cryptococcus neoformans. 16:167- 174, 1978 5. Bloomfield N, Gordon K Elmendorf D Jr: Detection of Cryptococus neoformans antigen in body fluids by latex particle agglutination. Proc Soc Exp Biol Med 114:64-67, 1963 6. Bonacini M, Nussbaum J, Ahluwalia C: Gastrointestinal, hepatic, and pancreatic involvement with Cryprococcus neoformans in AIDS. J Clin

Gastroenterol 12:295-297,1990 7. Bozzette SA, Larsen R, Chiu J, et al: A placebo-controlled trial of maintenance therapy with fluconazole after treatment of cryptococcal meningitis in the acquired immunodeficiency syndrome. N EngI J Med 324:580-584, 1991 8. Cameron ML, Bartless J, Gallis HA, et al. Manifestations of pulmonary cryptococcosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Rev Infect Dis 13:64-67, 1991 9. Chaisson RE, Volberding P: Clinical manifestations of HIV infection. In Mandell GL (ed): Principles and Practice of Infectious Diseases. New York, Churchill Livingstone, 1990 10. Chechani V, Kamholz S: Pulmonary manifestations of disseminated cryptococcosis in patients with AIDS. 98:1060-1066, 1989 11. Chuck SL, Sande M: Infections with Cryptococus neoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 321:794-799,1989 12. Clancv M. Fleischmann, Howard DH, et al: Isolation of Cryptococcus neoformans gattii from a patient with AIDS in Southem California. J Infect Dis 161:809,1990 13. Clark RA, Greer D, Atkinson W, et al: Spectrum of Cryptococcus neoformans infection in 68 patients infected with human immunodeficiency virus. Rev Infect Dis 12:768-777, 1990 14. Centers for Disease Control: HIV/AIDS Surveillance Report, 1991 15. Denning DW, Armstrong R, Lewis BH, et al: Elevated cerebrospinal fluid pressures in patients with cryptococcal meningitis and acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 91:267272,1991 16. DeWit S, Rossi C, Duchateau J, et al: Safety, tolerance and immunomodulatory effect of amphotericin B lipid complex (ABLC) in HIV infected subjects.Thirty-first Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1991 17. Diamond RD: Cryptococcus neoformans. In Mandel GL (ed): Principles and Practice of Infectious Diseases. New York, Churchill Livingstone, 1990

18. Douglas W, Pietroski N, Buckley M, et al: Incidence of cryptococcal. meningitis in HIV + patients with low CD4 cells. Seventh International Conference on AIDS. 1991 19. Ellis DH, Pfeiffer T: Natural habitat of Cryptococcus neoformans var. gattii. J Clin Microbiol 28:1642-1644, 1990 20. Gallis H, Drew RH, Pickard WW: Amphotericin B: 30 years of clinical experience. Rev Infect Dis 12:308-329, 1990 21. Graybill JR, Sharkey P, Vincent D, et al: Amphotericin B lipid complex (ABLC) in treatment of cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Thirtyfirst Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy.1991 22. Henderson DK, Kan V, Bennett JE: Tolerance to cryptococcal polysaccharide in cured cyptococcosis patients: Failure of antibody secretion in vitro. Clin Exp Immunol 65:639-646, 1986 23. Hollander H: Cerebrospinal fluid normalities and abnormalities in individuals infected with human immunodeficiency virus. J Infect Dis 158:855888, 1988 24. Jones BE, Larsen R, Bozzette S, et al: A phase 11 trial of fluconazole plus flucytosine for cryptococcaI meningitis. Seventh International Conference on AIDS. 1991 25. Jones C, Orengo 1, Rosen T, et al: Cutaneous cryptococcosis simulating Kaposi's sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome. 45:163167,1990 26. Kovacs JA, Kovacs A, Polis M, et al: Cryptococcosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 103:533-538,1985 27. Kozel TR, Hermerath C: Binding of cryptococcal polysaccharide to Cryptococcus neoformans. Infect Immun 43:879-886, 1984 28. Kwon-Chung KJ, Bennett J: Epidemiologic differences between the two varieties of cryptococcus neoformans. Am J Epidemiol 120:123-130,1984 29. Larsen RA, Bozzette S, McCutchan JA, et al: Persistent Cryptococcus neoformans infection of the prostate after successful treatment of meningitis.

Ann Intern Med 111:125-128, 1989 30. Larsen RA, Leal M, Chan LS: Fluconazole compared to amphotericin B plus flucytosine for the treatment of cryptococcal meningitis: A prospective study. Ann Intern Med 113:183- 187,1990 31. Levy RM, Janssen R, Bush TJ: Neuroepidemiology of acquired immunodeficiency syndrome. I Acquir Immune Defic Syndr 1:31-40,1988 32. Macher A, Bennett J, Gadek J, et al: Complement depletion in cryptococcal sepsis. J Immunol 120:1686-1690, 1978 33. Masur H, Ogniben F, Yarchoan R, et al: CD4 counts as predictors of opportunistic pneumonias in human immunodeficiency virus (HIV) infection. Ann Intern Med 111:223-231, 1989 34. Miller WT Jr, Edelman J, Miller WT: Cryptococcal pulmonary infection in patients with AIDS: Radiographic appearance. 175:725-728,1990 35. Murray J, Mills J: State of the art: Pulmonary infectious complications of human immunodeficiency virus infection. Parts I and 11. Am Rev Respir Dis 141:1356-1372, 1582-1598, 1990 36. Nightingale S, Peterson D, Loss S, et al: Fluconazole prophylaxis of disseminated fungal infectionsin HIV+ patients. Seventh International Conference on AIDS. 1991 37. Panther LA, Sande M: Cryptococcal meningitis in the acquired immunodeficiency syndrome.5:138- 145,1990 38. Picon 1, Vaillant L, Duong T, et al: Cutaneous cryptococcosis resembling molluscum contagiosum: A first manifestation of AIDS. Acta Derm Venereol (Stockh) 69:365-367, 1989 39. Popovich MJ, Arthur R, Helmer E: CT of intracranial cryptococcosis. Am J Radiol 154:603-606, 1990 40. Powderly W, Saag M, Cloud G, et al: Fluconazole versus amphotericin B as maintenance therapy or prevention of relapse of AIDS-associated cryptococcal meningitis. Thirtieth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1990

41. Saag MS, Powderly W, Cloud GA, et al: Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Med 326:83-89,1992 42. Schurmann D, de Matos Marques B, Grunewald T, et al: Safety and efficacy of liposomal amphotericin B in treating AIDS-associated disseminated cryptococcosis. J Infect Dis 164:620-622, 1991 43. Stansell JD: Fungal disease in HIV-infected persons: Cryptococcosis, histoplasmosis, and coccidioidomycosis. J Thorac Imaging 6:28-35, 1991 44. Sugar AM: Overview: Cryptococcosis in the patient with AIDS. 114:153157,1991 45. Waskin H, Ingram C, Cameron M, et al: Survival trends and cryptococcal meningitis. Seventh International Conference on AIDS. 1991 46. Wasser L, Talavera W: Pulmonary cryptococcosis in ATDS. 92:692695,1987 47. Wilson DE, Bennett J, Bailey JW: Serologic grouping of Cryptococcus neoformans. Proc Soc Exp Biol Med 127:820-823, 1968 48. Zuger A, Louie E, Hozman RS, et al: Cryptococcal disease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome: Diagnostic features and outcome of treatment. Ann Intern Med 104:234-240,1986 Copyright 2000 eHealth Latin America