Metabolismo dos corpos cetnicos

1Durante o jejum a glicemia diminui induzindo diminuio da libertao de insulina nas clulas dos ilhus de Langerhans. No tecido adiposo, a descida da insulinemia provoca aumento da actividade da lpase hormono-sensvel e consequente libertao de cidos gordos para o sangue. Nestas circunstncias, a maior parte dos tecidos (nomeadamente os tecidos muscular esqueltico e cardaco) utiliza os cidos gordos como combustvel preferencial poupando glicose. No crebro, no entanto, devido a caractersticas particulares nas clulas endoteliais dos capilares sanguneos a maior parte dos cidos gordos no capaz de atravessar a chamada barreira hemato-enceflica. Embora o combustvel preferencial do tecido cerebral seja a glicose, medida que o tempo de jejum aumenta, o crebro passa tambm a usar como combustveis os cidos D--hidroxibutrico (CH3CHOHCH2COOH) e acetactico (CH3COCH2COOH) que so formados nas mitocndrias do fgado por oxidao incompleta dos cidos gordos. Por razes de tradio os cidos D--hidroxibutrico e acetactico e a acetona (CH3COCH3) so colectivamente designados como corpos cetnicos. No plasma sanguneo a concentrao dos corpos cetnicos pode variar entre valores to baixos como 0.1 mM (estado bem alimentado) e to altos como 6 mM (jejum) ou mesmo 12 mM (diabetes tipo I). A acumulao de corpos cetnicos no sangue chama-se cetose e parece resultar, principalmente, de aumento na velocidade da sua sntese (cetognese). No homem, a cetognese ocorre nas mitocndrias do fgado sendo o substrato para a formao dos corpos cetnicos a acetil-CoA formada durante a oxidao em dos cidos gordos. via metablica em que se forma o acetoacetato tambm se chama ciclo do -hidroximetilglutarilcoenzima-A (HMG-CoA) ou ciclo de Lynen. Por aco cataltica sucessiva da tilase (2 acetil-CoA acetoacetil-CoA + CoA) e da sntase do HMG-CoA (acetil-CoA + acetoacetilCoA + H2O HMG-CoA + CoA) trs resduos acetato (2C) da acetil-CoA do origem ao resduo -hidroximetilglutaril (6C) da HMG-CoA. A clivagem deste ltimo composto por aco de uma lase (HMG-CoA acetil-CoA + acetoacetato) leva formao do acetoacetato (4C) e acetil-CoA. Parte do acetoacetato formado pode converter-se nos outros dois corpos cetnicos. O cido -hidroxibutrico (4C) forma-se por aco cataltica da desidrognase do D--hidroxibutirato (acetoacetato + NADH D--hidroxibutirato + NAD+) enquanto a formao da acetona no enzmica (acetoacetato acetona + CO2). A acetona no sofre metabolizao no organismo e eliminada nos pulmes e na urina. Os cidos D--hidroxibutrico e acetactico no so utilizados como combustveis pelo fgado. O seu transporte da mitocndria para o citoplasma e do citoplasma para o espao extra-celular envolve a actividade de simporters proto-cidos monocarboxlicos. Vertidos pelo fgado na corrente sangunea entram em todas as clulas do organismo (via simporte com o proto) constituindo, juntamente com os cidos gordos, os combustveis preferenciais dos tecidos extra-hepticos durante o jejum. O D--hidroxibutirato uma espcie de fundo de saco metablico: a enzima que no fgado permite a formao de D--hidroxibutirato a mesma que, nos tecidos extra-hepticos, permite a sua metabolizao (desidrognase do D-hidroxibutirato: D--hidroxibutirato + NAD+ acetoacetato + NADH). A metabolizao do acetoacetato implica a sua activao a acetoacetil-CoA. Ao contrrio do que acontece no fgado a converso de succinil-CoA em succinato no ciclo de Krebs (que implica a aco cataltica da sinttase de succinil-CoA: succinil-CoA + GDP + Pi succinato + CoA + GTP) nos tecidos extra-hepticos pode envolver uma transfrase que catalisa a transferncia do CoA do succinilCoA para o acetoacetato (succinil-CoA-acetoacetato-CoA-transfrase: succinil-CoA + Pgina 1 de 3

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acetoacetato succinato + acetoacetil-CoA). O acetoacetil-CoA sofre ciso tioltica (acetoacetil-CoA + CoA 2 acetil-CoA) e o acetil-CoA formado oxidado, no ciclo de Krebs, a CO2. 5A cetognese aumenta durante o jejum e na diabetes tipo I porque, nestas circunstncias, (i) h diminuio da insulina e aumento da glicagina que implica uma (ii) oferta aumentada de cidos gordos livres ao fgado e uma (iii) diminuio da actividade de sntese de malonil-CoA cuja concentrao baixa permitindo (iv) um aumento da velocidade da oxidao em e da sntese de acetil-CoA (v) cuja oxidao s ocorre na exacta medida das necessidades metablicas neste rgo. Para alm disto a diminuio da razo [insulina]/[glicagina] tambm (vi) estimula directamente o ciclo de Lynen estimulando a actividade da sntase da HMG-CoA. A diminuio da razo [insulina]/[glicagina] durante o jejum e na diabetes tipo I implica um aumento na liplise no tecido adiposo (e consequente aumento da concentrao dos cidos gordos livres no plasma sanguneo e de acil-CoA nas clulas) e inibio da sntese de cidos gordos em muitos tecidos incluindo o fgado. A enzima marca passo da sntese dos cidos gordos a carboxlase de acetil-CoA (acetil-CoA + CO2 + ATP malonil-CoA + ADP + Pi) que inactivada por fosforilao dependente da cnase de protenas dependente do AMP (AMPK) e inibida pelos acis-CoA. A diminuio da razo [insulina]/[glicagina] leva diminuio da concentrao intracelular do malonil-CoA nos hepatcitos porque nesta condio h diminuio da actividade da carboxlase de acetil-CoA (via fosforilao dependente da aco da AMPK e via inibio directa pelos acis-CoA). O malonil-CoA para alm de ser um precursor na sntese de cidos gordos tambm um inibidor alostrico da transfrase I de palmitilcarnitina. Esta enzima faz parte do sistema de transporte de acil-CoA para a mitocndria e a enzima marca passo no processo de oxidao dos cidos gordos. Assim, em consequncia da diminuio da concentrao do malonil-CoA, ocorre um aumento da velocidade da oxidao em o que implica aumento da formao de acetil-CoA. No fgado, um dos possveis destinos metablicos da acetil-CoA a formao de corpos cetnicos. Um dos destinos metablicos da acetil-CoA a sua oxidao a CO2 no ciclo de Krebs mas a actividade desta via metablica estritamente regulada pelas concentraes de ADP/ATP e NAD+/NADH. Um aumento do consumo de acetil-CoA que permitisse compensar o aumento da sua formao s poderia ocorrer se houvesse, simultaneamente, um aumento proporcional no consumo de ATP heptico. No fgado o consumo de ATP durante o jejum e na diabetes de tipo I no permite a oxidao de toda a acetil-CoA formada e a remanescente, devido presena das enzimas do ciclo de Lynen, convertida em corpos cetnicos. A cetognese um mecanismo que permite ao fgado oxidar grandes quantidades de cidos gordos sem aumentar a velocidade de hidrlise do ATP.

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A diabetes tipo I deve-se a incapacidade de produzir insulina por destruio das clulas dos ilhus de Langerhans. Na ausncia de teraputica adequada podem ocorrer situaes de crise que pem em risco a vida do doente. Uma dessas situaes a cetoacidose cuja causa um aumento anormal da produo de corpos cetnicos. O pKa dos cidos acetactico e D-hidroxibutrico , em ambos os casos, inferior a 5 o que explica que, ao pH do sangue, estejam predominantemente na forma ionizada; ou seja, aquando da sua formao estes cidos orgnicos sofrem protlise gerando H+ e os respectivos sais acetoacetato e D--hidroxibutirato. Os protes libertados levam a uma descida do pH do plasma sanguneo (acidose). Uma equao que permite compreender o que se passa durante a cetoacidose do diabtico a que descreve o somatrio dos processos de hidrlise da tripalmitina, da oxidao em dos cidos gordos, da fosforilao oxidativa, da hidrlise do ATP e do ciclo de Lynen: tripalmitina (C51O6H98) + 21 O2 12 ac. acetactico (C4O3H6) + 9 H2O + glicerol (C3O3H8). Algumas semelhanas entre a acumulao de cido lctico durante o esforo muscular intenso e a cetognese durante o jejum podem ser enfatizadas. Em ambos os casos ocorre (i) a oxidao parcial de um nutriente (a oxidao apenas parcial porque, nas condies em que a oxidao parcial est a ocorrer, a via metablica comum no acelera de forma proporcional) (ii) acumulando-se intermedirios do metabolismo que (iii) tm caractersticas cidas e que (iv) so transportados atravs das membranas atravs da aco cataltica de simporters com o proto. Modificadas as condies que levaram sua acumulao, (v) diminuem de concentrao porque acabam por sofrer oxidao completa.

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