TEMA 5.

FORMACIN Y UTILIZACIN DEL LACTATO

Produccin del lactato Se producen 120 g/da 40g proceden de tejidos anaerobios (eritrocitos, mdula renal, tejido del ojo) 80g proceden de msculo esqueltico, cerebro, intestino y piel

La concentracin de lactato en sangre se considera - Normal 1-2 mM - Anormal 5 mM - Peligrosa >10 mM El umbral del cido lctico est entre 2-5 mM Gluclisis anaerobia Glucosa 2 piruvato 2 lactato + H+ (fermentacin lctica)

Situaciones en las que disminuye el pH sanguneo a niveles peligrosos - Acidosis lctica (aumenta la concentracin de lactato) - Cetoacidosis (aumenta la concentracin de cuerpos cetnicos) El aumento de la concentracin de lactato (hiperlacticemia) por s slo no es peligroso. Lo es cuando va acompaado de un descenso de pH: acidemia hiperlctica o acidosis lctica cido lctico lactato + H+ (en disolucin)

Estos protones son los que disminuyen el pH La sangre tiene la capacidad de amortiguar los cambios de pH a travs de los tampones (bicarbonato sdico). Cuando esta capacidad es adecuada, el pH vara poco por la adiccin de cido lctico. Cuando la capacidad del tampn est disminuida, si se produce cido lctico durante mucho tiempo que eleva las concentraciones del mismo o porque aumenta mucho el nmero de protones (procedentes de cuerpos cetnicos del metabolismo de los cidos grasos), disminuye el pH y se produce la acidosis lctica, la cual es un estado patolgico del sujeto. La velocidad de liberacin de lactato por los tejidos a la sangre depende de su velocidad de formacin tisular, a partir del piruvato (enzima lactatodeshidrogenasa). Esta enzima est influida por la concentracin de piruvato y NADH + H+ pyr + NADH + H+ lactato + NAD+

En el caso de hipoxia aumenta la concentracin de piruvato debido a que aumenta la velocidad de la gluclisis. Disminuye la oxidacin del piruvato. Tambin hay un aumento del NADH + H+. Estos factores estimulan la lactatodeshidrogenasa, lo que aumenta la formacin de cido lctico. Utilizacin del lactato (2 formas) Depende de: La velocidad de sntesis del lactato. Mecanismo de retirada, es decir, del equilibrio entre produccin y eliminacin. Las rutas que puede seguir el lactato son 2 y en ambas se usan protones y disminuyen la carga cida y reducen as la acidosis del organismo. 1. Oxidacin a CO2 y H2O en el ciclo de Krebs Se realiza en el hgado, corazn, corteza renal, fibras musculares de tipo I (msculo rojo o de contraccin lenta). lactato + H++ 3O2 pyr + NADH + H+ 3CO2 + 3H2O lactato + NAD+

Reaccion reversible por la lactato deshidrogenasa Depende del estado del metabolismo y de la funcionalidad de las enzimas del proceso. No depende del aumento de concentracin de lactato, ya que esto aumenta la reaccin reversible hacia piruvato y de aqu a AcetilCoA y ciclo de Krebs. Oxidacin limitada. Depende de la concentracin de lactato, piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa. Estas son enzimas con actividad limitada. No aumentan su actividad aunque aumente la concentracin de lactato (aumenta el piruvato). La piruvato deshidrogenasa se inhibe cuando se produce la oxidacin de cuerpos cetnicos o cidos grasos. Las enzimas limitantes de este ciclo son la piruvato carboxilasa que lleva el piruvato a AcetilCoA y de aqu al ciclo de Krebs, y la citrato sintasa, encargada de la reaccin en el ciclo de Krebs entre el AcetilCoA y el oxalacetato.

2. Conversin de lactato en glucosa: gluconeognesis 2 lactato + 2 H+ 1 Glucosa

Proceso cuantitativamente ms importante para eliminar el lactato y los protones. Un aumento de la concentracin de lactato sanguneo aumenta la velocidad de la gluconeognesis: Aumento de la concentracin de piruvato en el hgado lo que aumenta la velocidad de la enzima piruvato carboxilasa (transforma el piruvato en oxalacetato, enzima clave en reaccin anaplertica y para mantener la concentracin sufuciente de los componentes del ciclo de Krebs). Aumento de la concentracin de citrato heptico que es inhibidor alostrico de la enzima fosfofructoquinasa (inhibe la gluclisis, por lo que no se forma ms cido lctico. Tambin se inhibe esta enzima con carga energtica alta ATP)

La velocidad de la gluconeognesis depende tambin de: Concentracin sangunea de distintas hormonas (aumento de glucagn, disminucin de insulina) ATP / ADP en el hgado. Depende del aporte de O2, ya que si aumenta este aporte aumenta la relacin ATP/AMP. Si la concentracin de AMP aumenta se da gluclisis. Si aumenta el ATP se da gluconeognesis, eliminando lactato. Si disminuye esta relacin se inhibe la gluconeognesis. Si disminuye severamente aumenta la velocidad de la gluclisis 1 molecula de glucosa a travs de piruvato en el ciclo de Krebs aporta 34-36 molculas de ATP. El aumento de ATP y de la concentracin de citrato inhiben la accin de la enzima fosfofructoquinasa lo que provoca que se frene la glucolisis y se favorece el uso del piruvato para obtener glucosa mediante gluconeognesis.. As eliminamos lactato, carga cida y producimos glucosa para el organismo. En el hgado el aporte continuado de O2 favorece el ciclo de Krebs con lo que hay ms ATP. El aumento de O2 provoca aumento de ATP y aumenta la relacin ATP/AMP lo que tambin lleva a la formacin de glucosa.

Sntomas clnicos de la acidosis lctica (disminucin del pH sanguneo) Acidosis metablica. Disminucin del pH sanguneo, disminucin del bicarbonato plasmtico que lleva a disminucin de la presion parcial de CO2 en sangre. Si es debida a la produccin de cido lctico se ver aumento de la concentracin de lactato en sangre lo que nos dar acidosis lctica. No hay un lmite entre los niveles patolgicos y los normales, es decir, entre 2mM y 5mM, hay difusin, que depende de varios factores. (25mM manifestacin aguda) Sntomas: Indisposicin repentina Debilidad muscular, anorexia, vmito Estupor, coma El primer sntoma observable es la hiperpnea (hiperventilacin para eliminar CO2). Puede ir acompaado de disminucin de la presin sangunea, aumento del pulso, situacin general de shock. Similar a cualquier acidosis , metablica, la presencia de lactato sera el diferenciador ya que tambin se puede dar por presencia de cuerpos cetnicos en diabetes tipo II dada la movilizacin de cidos grasos frente a la incapacidad para movilizar glucosa y esta oxidacin de cidos grasos y aumento de cuerpos cetnicos provoca cetoacidosis diabtica. En la acidosis lctica hay incremento de la concentracin de lactato que se sita por encima de 10mM. En la cetoacidosis, se detecta en orina y olor a acetona en aliento. Causas de la acidosis lctica. - Hipoxia tisular (es la ms comn) Se produce en los shocks (shock hemorrgico o hipovolmico) con prdida de sangre y menor capacidad para el aporte de O2. En congestin cardiaca por angina de pecho, que provoca disminucin de la movilidad de la sangre, menor intercambio pulmonar, disminuyen la cantidad de rganos que utilizan glucosa para su metabolismo, aumenta el metabolismo anaerobio y la produccin de lactato. Hipoxia de tejidos normalmente aerbicos. Aumenta la formacin de cido lctico por aumento de la gluclisis anaerobia. El hgado inhibe la gluconeognesis. Se puede inhibir esta y aumentar la gluclisis lo que compromete ms al hgado ya que casi le obligamos a producir lactato, lo que sera caso grave. La acidosis lctica se puede situar en >25mM y bajar el pH a 7 en sangre, lo que sera un caso crtico.

- Etanol Inhibe la gluconeognesis y limita la eliminacin del lactato. Aumenta la concentracin de lactato en sangre. El consumo de alcohol en individuo normal no es peligroso, no sube ms de 5mM. El problema est en el aumento de la ingesta de alcohol ms el ayuno, ya que en alcoholicos crnicos se da aumento de consumo de alcohol, anorexia y falta de apetito. Se combinan as los metabolismos del etanol con los del ayuno. Ayuno: hipoglucemia. Movilizacin de cidos grasos del tejido adiposo y aumento del metabolismo de la glucolisis. Aumento de concentracin de lactato, etanol y cuerpos cetnicos de los cidos grasos, nos dan concentraciones por encima de 30mM lo que provoca coma en el sujeto. - Hipoglucemiantes. Familia fenformina, biguadinas. La fenformina y la metformina son hiperglucemiantes para diabticos no dependientes de insulina o tipo II. El primero en desarrollarse fue la fenformina pero sus efectos secundarios provocaban aumento de la carga cida y acidosis lctica. Fue retirada del mercado por este incremento de acidosis + insuficiencia hepatica lo que origina la muerte del paciente. La metformina sigue en el mercado y es incluso marca blanca. Ambos tienen el mismo efecto en el metabolismo del lactato pero la metformina es menos hepatotxica. El modo de accin en dosis normales, acta inhibiendo el transporte de glucosa desde el intestino delgado a la sangre. Se disminuye as la conversin de glucosa a lactato. Hay oscilaciones aparatosas pero no crticas del lactato, que la dieta por s sola no podra frenar. En sobredosis o dosis altas, adems se inhibe la gluconeognesis, adems de inhibir glucolisis. Disminuye el piruvato y el lactato y los requerimientos energticos del hgado aumentan. Tambien aumenta la concentracin de lactato a 10mM. Si existe patologa renal que dificulta la excrecin del medicamento, el aumento de la concentracin de este desencadena patologa asociada a sobredosis. Adems la fenformina acta sobre el metabolismo de la enzima alcohol deshidrogenasa (acetaldehdo ---- etanol), con lo que si se consume alcohol compiten. En estas condiciones se producen concentraciones de 25-30mM que 5

provocan coma y muerte. Hoy en da hay otras alternativas farmacolgicas a estos dos compuestos. - Tumores 2 tipos: Tumores primarios tipo leucemia aguda(tumor lquido y proliferacin. Desdiferenciacin sin movimiento ni anidamiento en otros tejidos) lo que provoca aumento de la concentracin de lactato en clulas tumorales (aumento de la concentracin de glucosa, tejidos dependientes de glucosa). Tumores secundarios que afecten a hgado, hepatocarcinoma secundario lo que aumenta la concentracin de lactato por disminucin de la gluconeognesis del hgado y fallo en la detoxificacin que efecta ete rgano. - Otras causas del aumento de la concentracin de lactato en sangre: - Tratamiento de enfermos de sida con transcriptasa inversa del VIH. En estos casos el metabolismo oxidativo de la glucosa no funciona bien lo que provoca que el hepatocito aumente la glucolisis para obtener ATP y aumentar la concentracin de piruvato que va a formacin de lactato y provoca acidosis lctica. - Metanol y otros como el salicitato, etilenglicol (producto de limpieza), que interfieren en el metabolismo heptico. El metanol destroza el humor vtro y el hgado se ve obligado a usar glucolisis con produccin de lactato. - Cualquier drogra que afecte al metabolismo e inhiba la gluconeognesis, disminuyendo el metabolismo oxidativo y ciclo de Krebs y aumentando la glucolisis con metabolismo anaerobio y aumento de lactato.

Tratamiento de la acidosis lctica Desde el punto de vista clnico, primero corregir la causa de la acidosis, infarto, hipovolemiascorregir los niveles de pH. En fallo sistemico tratar los dos. El tratamiento consiste en la administracin de bicarbonato sdico que corrige el pH sanguneo. En algunos pacientes puede dar problemas cardiacos porque aumenta el volumen extracelular. Se est probando con la administracin de drogas que estimulan la enzima piruvato deshidrogenasa. Esta enzima oxida el piruvato. As descenderan las concentraciones de lactato en sangre. Si la carga energtica del organismo es alta, este proceso no se lleva a cabo. Alternativa dilisis con tamponamiento excorporea, se elimina lactato e intercambiamos bicarbonato ajustado para que entre con un gradiente adecuado.