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Tratamiento del dolor neuroptico con gabapentina

S. Snchez-Valiente
Resumen. Introduccin. El frmaco antiepilptico gabapentina ha comenzado a ser utilizado con xito en algunos casos de dolor neuroptico; su mecanismo de accin permanece todava desconocido pero parece que est relacionado con el efecto positivo sobre la sntesis y liberacin del neurotransmisor GABA. Casos clnicos. Basndonos en las observaciones de otros autores, utilizamos el mencionado frmaco en dosis que oscilaron entre 900 y 1.200 mg/da en tres pacientes afectados por dolor neuroptico, tanto de origen central como perifrico, en los que los tratamientos habituales haban resultado ineficaces o bien no haban sido tolerados por sus efectos secundarios. Los enfermos haban sido diagnosticados de una neuralgia del trigmino, de una neuralgia postherptica en el territorio de la primera rama del trigmino y de un infarto talmico que ocasionaba un sndrome de Djerine-Roussy contralateral, respectivamente. En los tres casos la administracin de gabapentina se sigui de una llamativa mejora del dolor, permitiendo disminuir o incluso suprimir el tratamiento coadyuvante, con una excelente tolerancia y una mnima incidencia de efectos adversos. Conclusiones. La gabapentina debe ser tenida en cuenta en el tratamiento de este tipo de dolor, fundamentalmente cuando los tratamientos habituales no puedan ser administrados o no sean suficientes para controlar el dolor, especialmente en pacientes ancianos en los que la tolerancia a los frmacos suele verse disminuida [REV NEUROL 1998; 26: 618-20]. Palabras clave. Dolor neuroptico. Gabapentina. TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH GABAPENTIN Summary. Introduction. The antiepileptic drug gabapentin has begun to be used successfully in some cases of neuropathic pain. Its mechanism of action is still unknown, but seems to be related to a positive effect on the synthesis and liberation of the neurotransmitter GABA. Clinical cases. Based on the observations of other authors, we used this drug in dosage varying between 900 and 1,200 mg/day, in three patients with neuropathic pain, of both central and peripheral origin, and in whom the usual treatments had been unsatisfactory or could not be tolerated because of side-effects. The patients had been diagnosed as having trigeminal neuralgia, post-herpetic neuralgia in the area of the first branch of the trigeminal nerve and a thalamic infarct which gave rise to a contralateral Djerine-Roussy syndrome, respectively. In all three cases, administration of gabapentin was followed by such a striking improvement of the pain that co-adjuvant treatment could be reduced or stopped, with excellent tolerance and a minimal incidence of side-effects. Conclusions. Gabapentin should be borne in mind in the treatment of this type of pain, particularly when the usual treatment cannot be given or is insufficient to control pain, especially in elderly patients in whom there is often reduced tolerance of drugs [REV NEUROL 1998; 26: 618-20]. Key words. Gabapentin. Neuropathic pain.

INTRODUCCIN Los frmacos antiepilpticos, fundamentalmente carbamacepina, fenitona y valproato, han sido utilizados con frecuencia en el tratamiento del dolor de origen neuroptico; en este sentido, recientemente ha comenzado a utilizarse con xito [1] un nuevo frmaco antiepilptico, la gabapentina [2], cuyo mecanismo de accin permanece an desconocido, pero cuyas aplicaciones clnicas van mas all del campo de la epilepsia, habindose comunicado casos en la literatura de tratamientos exitosos de la neuralgia postherptica [3], distrofia simptico-refleja [4,5], migraa [6], Parkinson [7], fasciculaciones en la ELA [8,9], etc.
Recibido: 26.08.97. Recibido en versin revisada: 14.10.97. Aceptado: 16.10.97. Servicio de Neurologa. Hospital de Calatayud. Zaragoza, Espaa. Correspondencia: Dra. Sara Snchez Valiente. Calatorao, 6, 4. A. E-50003 Zaragoza. Este trabajo fue comunicado en parte en la Reunin Extraordinaria de Primavera de la SEN en Cceres, 5-7 de junio de 1997. 1998, REVISTA DE NEUROLOGA

El dolor de origen neuroptico, tanto central como perifrico, supone muchas veces un reto para el neurlogo clnico, ya que, aunque el arsenal de medicamentos y tcnicas sea amplio, en ocasiones no es bien tolerado por los pacientes, o bien el dolor se hace refractario a cualquier tipo de tratamiento. Por otra parte, a diferencia del dolor somtico, el neuroptico, por sus propias caractersticas intrnsecas y fisiopatolgicas, se acompaa de un componente afectivo que lo convierte ms intolerable an para el paciente. La gabapentina supone una nueva opcin en el tratamiento de este tipo de dolor [1,10-12]; aporta fundamentalmente una excelente tolerancia por sus escasos efectos secundarios adversos y su baja toxicidad [13], y es eficaz en algunos casos de dolor en los que otros frmacos han fracasado. Describimos a continuacin tres casos de dolor neuroptico en los que el tratamiento con gabapentina dio lugar a una llamativa mejora, que no se haba logrado con otros tratamientos farmacolgicos habituales, y que fue perfectamente tolerado incluso en pacientes ancianos.

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GABAPENTINA Y DOLOR CASOS CLNICOS Caso 1. Paciente de 86 aos de edad, con antecedentes de un infarto talmico izquierdo, a consecuencia del cual presentaba una hemiparesia e hipoestesia derechas. En la TC cerebral destacaba un multinfarto cerebral, con lagunas bilaterales en territorio profundo, algunas de ellas afectando el tlamo izquierdo. Al cabo de unos meses del ictus, comenz a notar en el hemicuerpo hipoestsico una sensacin en principio desagradable, y posteriormente claramente dolorosa, con exacerbaciones de aparicin variable a lo largo del da, as como actitud distnica en mano y pie derechos. De todo el cuadro clnico, lo menos soportable para el paciente era la sintomatologa lgica, ya que incluso le dificultaba el sueo. Se inici tratamiento, con antiagregantes y carbamacepina, que le produjo una disminucin del dolor pero que no toler a pesar de una lenta introduccin y una baja dosis (300 mg/da), a causa de sensacin de mareo e inestabilidad, as como leucopenia de 2.100 leucocitos (nivel plasmtico: 3 g/dl). Se retir el tratamiento con carbamacepina y se le administr amitriptilina en dosis de 25 mg/da, que result ineficaz en el tratamiento del dolor, producindole, en cambio, intensa sequedad de boca, as como somnolencia matutina, motivos por los cuales tambin fue retirada. Ante la mala tolerancia del paciente a los frmacos mencionados, se inici tratamiento con gabapentina (600 mg/da divididos en dos dosis) que toler sin problemas, consiguiendo adems la mejora de su estado, aunque persista una discreta sensacin urente perfectamente soportable por el paciente. Aumentamos progresivamente la dosis hasta 300 mg/da tres veces al da, mejorando la sintomatologa lgica y no experimentando ningn efecto secundario destacable. Caso 2. Paciente de 50 aos de edad, que acude a la consulta externa de neurologa por presentar dolor de gran intensidad en el territorio de la primera rama del trigmino. El paciente haba presentado 3 meses antes un herpes zoster oftlmico, que precis tratamiento con aciclovir y analgsicos potentes (metamizol magnsico iv, tramadol iv, cloruro mrfico) en rgimen de ingreso hospitalario ante la rebelda del dolor a los tratamientos expuestos. Se inici tratamiento con amitriptilina durante un mes, en dosis de 50 mg/da, sin experimentar ninguna mejora, por lo que se aadi carbamacepina en dosis de 200 mg/8 h, con lo que mejor ligeramente, de manera que se aument la carbamacepina progresivamente hasta 400 mg/8 h (niveles en sangre CBZ: 5,90 g/ml); el dolor persisti y se aadi sensacin de fatiga y malestar general inespecfico. Ante la ineficacia del tratamiento expuesto, nos planteamos el tratamiento con gabapentina en dosis de 400 mg/8 h, y disminuimos la dosis de carbamacepina a 200 mg/8 h y de amitriptilina a 25 mg/24 h. En la siguiente revisin un mes ms tarde, el paciente refera que el dolor se haba convertido en una leve molestia perfectamente tolerable, de manera que se redujo la dosis de carbamacepina a 200 mg/12 h, sin que se recrudeciera el dolor y sin que presentara ningn efecto secundario relevante. Seis meses ms tarde del inicio del tratamiento con gabapentina (400 mg/8 h), el dolor sigue bien controlado, persistiendo nicamente una leve sensacin disestsica, no dolorosa, en el territorio de la primera rama del trigmino. Caso 3. Paciente de 78 aos de edad, con antecedentes personales de cardiopata isqumica e HTA, y diagnosticado de neuralgia esencial del trigmino en el territorio de la tercera rama de dicho nervio. Se inici el tratamiento del dolor con carbamacepina en dosis crecientes hasta 600 mg/da, que no toler por no haber comprendido cmo deba de ir aumentando la dosis progresivamente, de manera que comenz con 600 mg/da, presentando sensacin de inestabilidad y diplopa. Se insisti nuevamente en la forma en que deba ingerir la medicacin, a pesar de la reticencia del paciente a tomar nuevamente el mencionado frmaco; se consigui una leve mejora del dolor, aunque todava persistan exacerbaciones de dolor intenso. Aumentamos nuevamente la dosis de carbamacepina, explicando exhaustivamente cmo deba de ir aumentando de forma progresiva hasta 400 mg/8 h. Al llegar a esta dosificacin, el dolor se controlaba correctamente, pero los niveles plasmticos estaban demasiado elevados (11 g/ml), y el paciente comenzaba a presentar nuevamente diplopa e inestabilidad. Se inici tratamiento con gabapentina en dosis de 1.200 mg/da, consiguiendo rebajarse la dosis de carbamacepina hasta 600 mg/da, con una excelente respuesta tanto del dolor como de la tolerancia a la medicacin, de manera que en la actualidad el paciente est prcticamente asintomtico y exento de los efectos secundarios del tratamiento con carbamacepina.

DISCUSIN El dolor neuroptico, a diferencia del somtico, se caracteriza por seguir una va polisinptica que afecta de forma bilateral e imprecisa diversas estructuras del sistema paleoespinotalmico, estimulando la sustancia reticular y la sustancia gris periacueductal, el hipotlamo, y los ncleos talmicos posteriores, mediales e intralaminar, hasta finalmente llegar al rea sensitiva II de la corteza parietotemporal. Todo ello confiere a este tipo de dolor unas caractersticas especiales, que lo diferencian claramente del dolor somtico: su localizacin ms imprecisa, el componente afectivo que lo suele acompaar y su cualidad de dolor urente, quemante o neurlgico. Existen tambin mecanismos descendentes de control del dolor: el mesencfalo-rafe-espinal (serotoninrgico), el reticuloespinal (adrenrgico y dopaminrgico), y el corticospinal directo e indirecto. Los frmacos que contribuyen de alguna manera a potenciar estas vas descendentes de control del dolor, o, por el contrario, que inhiben las vas ascendentes transmisoras de los impulsos nociceptivos, resultan eficaces en el tratamiento analgsico [14,15]. El dolor neuroptico, ya que se produce por una activacin anormal de las neuronas del sistema nociceptivo, ha sido tratado clsicamente, entre otros, con frmacos antidepresivos [16] y anticomiciales (carbamacepina, fenitona y valproato, fundamentalmente) [17,18]; estos ltimos actan bien sobre el foco de hiperexcitabilidad neuronal y evitan la descarga excesiva, o bien sobre la transmisin al resto del cerebro de la mencionada descarga, disminuyendo la excitabilidad de la membrana neuronal gracias a su interaccin con los canales inicos. Tambin pueden actuar sobre los receptores de los neurotransmisores [19], de manera que, en conjunto, al disminuir la excitabilidad neuronal, suelen ser tiles en el control de este tipo de dolor. Sin embargo, el mecanismo de accin ltimo de la gabapentina todava no es bien conocido, ni como frmaco anticomicial ni como frmaco analgsico [20,21]. Por un lado, se sabe que es un anlogo del GABA, por lo que se le presupone una accin GABArgica [22], aumentando los niveles de GABA en el cerebro [23-25] al facilitar su liberacin [26], y actuando sobre el transporte de membrana del neurotransmisor, pero sin unirse a sus receptores. Recientemente se ha identificado un receptor al que se unira la gabapentina: la subunidad 2 de los canales del calcio [27,28], si bien la importancia funcional de esta interaccin se desconoce. Otro receptor propuesto para la gabapentina es el glicina/NMDA [29], ya que su activacin con D-serina antagoniza la actividad anticomicial de la gabapentina. Por otra parte, este ltimo receptor s se ha visto implicado en mecanismos analgsicos, anticomiciales y ansiolticos [30-32]. A nivel experimental, se ha podido comprobar cmo la gabapentina bloquea la segunda fase del dolor inflamatorio provocado por formalina, actuando sobre las neuronas del asta posterior de la mdula [33], de manera que disminuye su sensibilizacin durante la inflamacin, controlndose as la respuesta lgica. Esta accin analgsica estara basada en su actividad inhibitoria sobre el receptor NMDA de las mencionadas neuronas [32,34,35].

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Otro mecanismo de accin propuesto para la actividad analgsica de la gabapentina reside en su capacidad para elevar los niveles de serotonina en el SNC, que, como hemos comentado anteriormente, a travs de la va serotoninrgica mesencfalorafe-espinal, limitaba el exceso de impulsos nociceptivos ascendentes, contribuyendo al control del dolor [14,25]. Otra de las ventajas de la gabapentina es su buena tolerancia; aunque puede provocar diversos efectos secundarios, como somnolencia, ataxia, diplopa, vrtigo y nistagmo, son muy poco frecuentes, leves y revierten con facilidad disminuyendo la dosis o relentizando su introduccin progresiva [13]; adems, su interaccin con otros frmacos es mnima, lo que facilita su manejo. Su perfil de seguridad es, pues, elevado, ya que no se metaboliza en el hgado, excretndose ntegramente por va renal y apenas se une a las protenas plasmticas (menos del 3%) [36]. La penetracin de la barrera hematoenceflica es bastante buena, lo que facilita su accin sobre el SNC tanto anticomicial como analgsica [37-39]. En los tres casos clnicos que comentamos en el presente

artculo, hemos valorado ambas facetas de este frmaco: por un lado, ha resultado eficaz en el tratamiento del dolor neuroptico, en situaciones en que otros frmacos haban fallado; y, por otro lado, los tres pacientes toleraron sin problemas el tratamiento, lo que lo hace ms interesante, teniendo en cuenta que dos de ellos eran personas de edad avanzada, situacin sta que hace que muchos de los frmacos que se utilizan tanto para el tratamiento del dolor como para otras patologas, no sean bien tolerados en relacin con otras patologas concomitantes o con una insuficiencia multiorgnica relativa y propia de la edad. CONCLUSIN Consideramos, a la luz de nuestra experiencia y de otras referidas en la literatura, que la gabapentina debe ser tenida en cuenta en el tratamiento del dolor neuroptico, tanto central como perifrico, especialmente cuando otros tratamientos analgsicos no han sido lo suficientemente eficaces, o si el paciente no los ha tolerado convenientemente.

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