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ANTIBIOTICOTERAPIA

Dra. Johanna Osorio

Historia:

No llevamos ni 80 años de utilizar antibióticos, y ya la mayoría no tienen las


indicaciones que tenían al principio y su uso cada vez es más limitado.

Los primeros antibióticos que salieron fueron las sulfas y posteriormente las penicilinas
y todos los demás derivados beta lactámicos no han vuelto a salir desde entonces
antibióticos con tal espectro como los que tenían esos, entonces ahora vienen con
indicaciones más restringidas, para patógenos muy específicos, entonces ahora
hablamos del acinetobacter multiresistente, de gram (+) resistentes, de pseudomonas
multiresistentes, pero ya nunca más hemos visto antibióticos de tan amplio espectro
como los que teníamos acá.
Eso por que? porque desde entonces cuando Alexander Felming descubrió
accidentalmente la penicilina, también empezó a mutar, empezó a preguntarse que si no
teníamos cuidados con los antibióticos, probablemente la resistencia iba a ocurrir como
efectivamente sucedió.

SULFAS:

Entonces, hacia 1932 Gerhard Domagk, se encontró con un producto que


utilizado era para la tintura de la ropa, y que más adelante unos cuantos
años después se definió que era un componente de la sulfa y el lo
comenzó a utilizar para tratamiento de enfermedades estreptocócicas,
cuando la mortalidad era muy importante y este señor salvo la vida de su
hija al darle este compuesto. En 1939 obtuvo el premio Nóbel de
medicina.

PENICILINAS

Alexander Fleming, trabajaba con cultivos, especialmente de


Staphylococcus aureus y resulta que una vez se fue de vacaciones y dejo
sus cajas de petri almacenadas y al volver se dio cuenta que habían sido
invadidas por un hongo que era el Penicillium notatum, que inhibía el
crecimiento del Staphylococcus aureus y esto le pareció muy importante
y él encontró que había mucha dificultad para aislar el componente que
producía el penicillium para inhibir las bacterias, se tardo muchos años
hasta 1940 hasta que se encontró con Howard Florey y Ernest Chain,
quienes le ayudaron a aislar este compuesto que era la penicilina donde
se le dio el nombre y ahí se empezó ya a trabajar ya industrialmente esto
era demasiado complicado, ellos se dieron cuenta que el Penicillium
notatum era muy difícil para trabajar en este propósito y pasaron luego a
intentar aislarlo de otros hongos y encontraron que el Penicillium
chrysogenum era el hongo de donde era más fácil aislar la penicilina para
poderla usar en cantidades importantes.
Hasta 1941, siendo que la descubrió en 1928, fue que se pudo dar el
primer uso clínico de la penicilina, en ese momento la penicilina era
activa contra el S. aureus y ese era su principal uso y en este momento, el
90% de los S. aureus, son resistentes a las penicilinas. Ya
desafortunadamente el principal uso ya no lo es.

En 1945, estos tres señores, recibieron el premio Nóbel de medicina


obviamente por su gran descubrimiento para la humanidad, que cambió
la historia y el pronóstico de la humanidad y eso fue en plena segunda
guerra mundial lo cual ayudo a salvar la vida de muchas personas que no
tenían ninguna otra opción, pero Alexander Fleming, se empezó a
preguntar que pasaba si uno no utilizaba la cantidad o las dosis necesarias
de penicilina, eso lo discutiremos en la siguiente clase de farmacocinética
y farmacodinámica.

AMINOGLUCÓSIDOS

Pasamos a una época que es muy relacionada con el uso de la penicilina


y Selman Waksman es un ruso que estaba de inmigrante en los EE.UU. y
fue él quien les dio el nombre de ANTIBIÓTICOS porque él empezó a
relacionar todos los antibióticos que habían sido utilizados previamente y
los llamo así porque eran sustancias que eran producidas por bacterias o
de hongos del suelo y que servían para combatir agentes biológicos como
lo eran las bacterias.
En 1943 este señor encontró que había un hongo que era activo contra el
bacilo tuberculoso y en 1944 20 DE NOV se le dio el primer uso a la
ESTREPTOMICINA para el tratamiento de una paciente muy joven que
tenia una TBC pulmonar, la cual fue una epidemia devastadora y que lo
sigue siendo, y en ese entonces se quiso tratar con pensamiento mágico
hasta que encontraron agentes que eran biológicamente activos contra
esto. Y ahora sabemos que enfermedades como TBC, VIH, la malaria,
son necesarias tratarlas con terapia combinada.

En 1952, premio Nóbel de medicina.

Mecanismo de acción:

Casi todos los antibióticos de uso actual trabajan o actúan por algunos de los siguientes
mecanismos:

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular


2. Inhibición de la síntesis de proteínas
3. inhibición de ácidos nucleicos
4. Pueden actuar como antimetabólicos
1. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

Son los más famosos corresponden a aproximadamente el 70% de los más usados,
están:

BETALACTÁMICOS: -Penicilinas
-Cefalosporinas,
-Monobactámicos (astreonam),
-Carbapenems (imipenem, meropenem,
ertapenem)

GLUCOPÉPTIDOS: -Vancomicina
-Teicoplamina

POLIPÉPTIDOS: -Bacitracina
-Polimixina (para tto. de Acinetobacter y de
Pseudomonas multiresistente que se había
dejado de utilizar por su alta nefrotoxicidad
pero que nuevamente se están usando
porque estos microorganismos han vuelto a
jugar un papel protagónico.

ANTITUBERCULOSOS: -Isoniazida
-Etambutol
-Etionamida

Para saber como actúan es importante saber como está formada la pared de una célula
bacteriana.

En los Gram. (+) hay una mayor capa de peptidoglicano es más gruesa. 10m a 50 capas
de disacáridos
En los Gram. (-) tienen otros mecanismos muy importantes para su resistencia como el
espacio periplasmico que está alrededor del peptidoglicano, que es solo de 10 capas la
propia membrana y los otros componentes que se encuentran al interior de la bacteria.

Recordar que los antibióticos no tienen ningún mecanismo para que se de la resistencia
sino que las bacterias tienen o desarrollaron esos mecanismos de resistencia para su
propio metabolismo que son por ejemplo proteínas de membrana que son las porinas
como en Pseudomona aeruginosa que le sirven para entrar diferentes nutrientes; tienen
la transpeptidasas que son prácticamente las betalactamasas que nosotros conocemos,
las PBP que les sirven para construir su peptidoglicano más no para fijar la penicilina, y
que uno se sirva de estas para sacarlas es diferente. Tienen otras proteínas que son
bombas de flujo que sirven para sacar productos de desecho de su metabolismo y que a
nosotros nos sirven para sacar antibióticos.
Entonces no es que las bacterias estén desarrollando estos mecanismos de defensa
contra los antibióticos, no, sino que son parte de su propio desarrollo, de su evolución
para sobrevivir.
Estructura de Gram. (+) y Gram. (-)

Los antibióticos que actúan en la pared celular, su objetivo fundamental es el


peptidoglicano, entonces el mecanismo de resistencia de las bacterias llamado
betalactamasas va estar orientado a extender el peptidoglicano; las betalactamasas
también son PBP, y las betalactamasas defienden la pared celular y las PBP de Gram.
(+) van a estar en el espacio extracelular por eso es que no son un mecanismo de
resistencia importante, mientras que en los Gram. (-) si, ya que están en el espacio
periplásmico.
Las betalactamasas en Gram. (+) es un mecanismo demasiado primario, mientras que
en Gram. (-), en enterobacterias, en no fermentadores, es uno de los mecanismos más
importantes de resistencia.

El peptidoglicano

Está formado en cadenas de a 10 a 75 residuos disacáridos en donde se vana a alternar


moléculas que son la N-acetilglicosamina y el ácido N-acetilmurámico, y como son
secuencias repetidas ellos necesitan una estructura que les permita tener resistencia y
soporte contra fuerzas osmóticas que puedan alterar la célula bacteriana y para esto
necesitan tener enlaces cruzados que se van a hacen por puentes peptídicos y aquí es
donde vienen las carboxipeptidasas, las endopeptidasas, las transpeptidasas (PBPs)

Los puentes cruzados, son puentes pentaglicina y allí es donde actúan los antibióticos
inhibiendo las transpeptidasas para que las bacterias no puedan hacer los enlaces
cruzados y la pared quede demasiado laxa, se sigue formando pero es muy débil y se
termina destruyendo.

A demás de esto, las bacterias, tienen otro mecanismo que es la activación de la autolisis
ya que al verse amenazadas por un antibiótico activan su apoptosis, ellas mismas
ayudan a su propia muerte pero no siempre, por ejemplo en Enterococcus no activa la
autolisis como lo hacen los demás.

Las transpeptidasas: catalizan el proceso de destrucción de las cadenas y puentes; las


hemos denominado así como PBP (Proteína Fijadoras de
penicilina) Las más importantes son 1a,1b,2,3,4,5,6,7,8 y de estas,
las más importantes en los Gram.(-) son 1,2,3 y en los Gram. (+)
la PBP 2 es muy importante en S. aureus, que desarrolló
resistencia a la penicilina la llamada meticilino resistencia, que no
esta mediada por betalactamasas, sino por cambios en su genoma,
que hacen que la PBP 2 que tienen, sea reemplazada por una PBP
2a o 2 prima que no es un blanco para ser tratada con la oxacilina
por ejemplo y es la que hace que usemos vancomicina,
rifampicina, trimetropin sulfa, otro que no actúe como actúa los
betalactamicos ya que mutaron su PBP.

Betalactámicos:
Actúan uniéndose a las PBP e inhibiendo los procesos de transpeptidación, la formación
de enlaces cruzados e impidiendo que esa pared celular tenga la fortaleza necesaria para
que la bacteria pueda sobrevivir.
Entonces las bacterias que no están formando pared, las que no se están dividiendo y no
están creciendo, ellas no van a ser susceptibles a la acción de los betalactámicos por esa
razón por actuar a nivel de la pared celular, son antibióticos bactericidas, los antibióticos
bacteriostáticos, actúan sobre la síntesis de proteína y del aparato ribosomal, a
excepción de los aminoglucósidos, son los antibióticos más formulados porque tienen
espectro muy amplio, toxicidad muy baja, el rango de seguridad es amplio, las
reacciones alérgicas nos son tan frecuentes y tienen diferentes espectros que hacen que
sean la herramienta más utilizada en la actualidad.

2. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

De estos tenemos:
• AMINOGLUCÓSIDOS

• TETRACICLINAS

• OXAZOLIDONAS: entre esta tenemos al Linezolid

• CLORAMFENICOL: un antibiótico bien antiguo, hacia 1947, que no le


han dado el uso que debería tener porque no esta aprobado por la
FDA, es un antibiótico con una actividad y un espectro muy
importante, actúa contra Gram. (+), contra Gram. (-),
Staphilococcus, incluso los meticilinoresistentes, Enterococcus, y
los Enterococcus resistentes, y con una capacidad anaerobicida
muy superior, incluso que los propios anaerobicidas que
utilizamos en la actualidad, como la Clindamicina, pero a todos
nos metieron el cuento de la aplasia medular que es lo que ha
hecho que este antibiótico no sea utilizado tan masivamente como
se podría o debería. Lo de la aplasia medular ocurre en 1 de
22600 pacientes

• MACRÓLIDOS

• LINCOSAMIDAS: Clindamicina

• ESTREPTOGRAMINAS: Quinupristin, y el Dalfopristin, que tenían


gran interés porque era lo nuevo para infecciones por Gram. (+)
resistentes, Staphylococcus aureus resistentes incluso a
Vancomicina y Oxacilina y los Enterococcus resistentes a
Vancomicina sin embargo no se tardo mucho en describir que el
Sinersid, no tenía cubrimiento para el Enterococcus faecalis que
es el que más se presenta en la clínica, solamente para el
Enterococcus faecium que es el que más hace resistencia a la
vancomicina, pero no es el más frecuente, además debe ser
utilizado por vía intravenosa y por una línea central, lo cual
incluye unos inconvenientes muy grandes y así apareció otro
antibiótico el Linezolid que en cambio, si cubría estos
Enterococcus tanto el faecalis como el faecium, que tienen tanto
administración endovenosa como oral y que dio por terminada la
historia de las estreptograminas.

Cómo funciona el aparato ribosomal:

Todo aparato ribosomal está compuesto por unas proteínas ribosomales, RNA
ribosomal, y de una subunidad ribosomal que son 30S y 50S que forman la unidad
ribosomal 70S de las células bacterianas

Cómo se lleva a cabo la síntesis de proteínas:

La subunidad 30S, RNA mensajero que va a traducirse en una secuencia simple, RNA
Transferencia que tiene una secuencia complementaria a la del RNA mensajero, va a
venir y se va a integrar a la subunidad ribosomal 30S que es la primera que va a
intervenir en la síntesis de proteínas pues es la más importante y es por esto que los
Aminoglucósidos se trabajan fundamentalmente a través del aparato ribosomal para que
sean bactericidas y no bacteriostáticos como todos los demás, s integra el RNA de
transferencia con la Subunidad ribosomal y posteriormente viene la Subunidad 50S para
formar el complejo con la subunidad 30S y con el RNA y poder comenzar la traducción
y las síntesis de péptidos que van a terminar en la síntesis de una cadena de proteínas.

Que hace entonces un antibiótico que actúan en la síntesis de proteínas, pues actúa en la
subunidad 30S y por supuesto entonces se van a interrumpir las cadenas peptídicas unas
ni siquiera se van a terminar de formar mientras que en la subunidad 50S el proceso va a
ser un poco más tardío y a eso se ve que los antibióticos que actúan en la subunidad 50S
tengan un efecto bacteriostático.

Hay unos factores de liberación que le dicen a la bacteria y también a las células
humanas, simplemente hasta donde deben terminar las cadenas peptídicas, en que
momento las deben liberar y ser transportadas por el citoplasma hasta el exterior,
después de esto las subunidades 30S y 50S vuelven y se separan para comenzar un
nuevo proceso y esto es lo que hacen estos antibióticos que mencionamos atrás.

3. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLÉICOS

Aquí tenemos unos representantes muy importantes que son:

QUINOLONAS: Son antibióticos muy importantes cuyo uso se ha


prácticamente prostituido y esta es la razón por la cual la
resistencia y no solo de este sino de otros grupos de antibióticos
se ha vuelto masiva, y tienen presentaciones orales con muy
buena biodisponibilidad y muy buena penetración a diferentes
tejidos que son muy importantes ero que si los empezamos a
utilizar muy tempranamente sin una razón apropiada, pues los
vamos a perder
RIFAMPICINA
METRONIDAZOL: produce metabolitos tóxicos para el DNA de las bacterias y
la muerte de las mismas.

4. ANTIMETABOLITOS

Hay antibióticos que se comportan como antimetabolitos

SULFONAMIDAS: Que compiten con ácido paraminobenzóico, impidiendo la


síntesis de ácidos nucleicos. Nosotros utilizamos las
sulfonamidas en combinación con Trimetoprim,
Sulfametoxasol, Pirimetamina, Sulfadoxina, habitualmente
utilizamos combinaciones y no solo uno de estos
medicamentos y lo que se va a producir es la inhibición
secuencial de los pasos que van a conducir a la formación
de ácido fólico, y con ello la formación de purinas, que
son necesarias para la producción del DNA bacteriano.
También actúan sobre las células humanas porque nosotros
también utilizamos el ácido fólico para la síntesis de
ácidos nucleicos, pero es importante tener en mente que el
VIH, el plasmodium, neumocistosis, condiciones que
requieren tratamiento muy prolongado con los derivados
de las sulfas, uno no les debe dar ácido fólico porque o si
no se está antagonizando el efecto del antibiótico, sino
darle un compuesto que actúe en un curso diferente a la
síntesis de esos productos, se les da es ácido folínico, para
no antagonizar el efecto del antibiótico.

DAPSONA: Que se usa principalmente para el tratamiento de la lepra.

ÁCIDO PARAMINOSALICÍLICO: Que se utiliza para el tratamiento de tuberculosis


multiresistente, sin embargo como todos los
medicamentos de segunda y tercera línea para el
tratamiento de la tuberculosis por toxicidad, no es muy
ampliamente utilizado.

Mecanismo de resistencia:

Dependiendo de cómo actúe el antibiótico, la bacteria va a adaptar sus mecanismos para


defenderse del mismo.
Entonces los betalactámicos que actúan en la síntesis de la pared celular, las bacterias
pueden hacer dos cosas:
Una es producir enzimas que son las betalactamasas, para destruir el betalactámico.
Si yo tengo por ejemplo el Cloramfenicol, que actúa en la síntesis proteica pues la
bacteria lo que puede hacer es mutilarme el RNA ribosomal y cambiarme el blanco,
destruírmelo y como ya el antibiótico no tiene donde actuar, como la Rifampicina que
tiene su acción a través de la RNA polimerasa pero si se modifica el blanco ya no va a
tener en donde actuar. Las células bacterianas dependen del ácido fólico pero que
pueden hacer ellas? cambiar su vía metabólica para producir ácido fólico de una
diferente manera y de esta forma el Trimetoprin o la Pirimetamina o cualquiera de la
Sulfas ya no va a ser efectiva y este que es un transporte hacia el exterior de las células
que es un mecanismo muy importante para la destrucción de las quinolonas.

Los antibióticos se nos están acabando, no hay nada nuevo, lo último que salió al
mercado fue el Linesolid de la familia de las Oxasolidonas, de ahí en adelante lo que
han hecho es modificar ciertas estructuras de los antibióticos y ya ese es el gran cambio
que se le hace a la molécula, se les coloca por ejemplo un grupo metilo para modificar
las bombas de exclusión, se les agrega o se les quitan cosas para modificar los
mecanismos de resistencia puntuales pero en antibióticos no hay nada nuevo, esa es la
triste realidad.

La penicilina se demoró por lo menos 5 años para que el S. aureus desarrollara


resistencia, y aquí ya existían las penicilinas semisintéticas, la Oxacilina, la Meticilina y
luego tuvimos que utilizar Vancomicina porque el S. aureus también desarrollo
resistencia a Oxacilina, y la polimixina y otros medicamentos muy tóxicos y con efectos
adversos, los hemos tenido que utilizar otra vez porque las bacterias nos están tratando
la pelea y no piensen que solo los que hacen resistencia son los que toman antibióticos,
porque se hizo un estudio donde se encontró que había resistencia a quinolonas en
personas que jamás habían tomado un antibiótico; simplemente con todo lo que
llevamos a nuestro tracto gastrointestinal, las bacterias pueden modificar sus
mecanismos y así generamos resistencia.

¿Cómo seleccionamos a un antibiótico?

Esto es algo muy difícil, se requiere:

• Conocimiento de la flora bacteriana del sitio anatómico que usted piensa tratar,
ejemplo en la boca, el tracto respiratorio, flora intraabdominal, en tracto
urinario, tracto genital y el la piel o si es un sitio anatómico que es estéril, si yo
no se esto, voy a dar algo equivocado, y tener en cuenta que el mejor antibiótico
no es el de mayor efecto sino el de menor efecto pero que me cubra la mayoría
de gérmenes implicados en una determinada infección.

• Procedencia del paciente: si viene de la comunidad

• Presencia de cuerpos extraños: las biopelículas es una forma que están


utilizando las bacterias para sobrevivir, que las hacen en cualquier cuerpo
extraño, en una sonda vesical, en un tubo de gastrostomía, en una prótesis
valvular, en un cuerpo de osteosíntesis, y que al dar un antibiótico no van a ser
susceptibles, de ser eliminadas a no ser que se quite el cuerpo extraño pero eso
no es tan fácil, cambiar una válvula cardiaca eso no es fácil, que yo tenga que
retirar una válvula para una hidrocefalia eso no es tan fácil.

• Localización de la infección: es decir que una cosa es tratar una meningitis por
un neumococo, y otra es tratar una neumonía por un neumococo, entonces los
antibióticos que pueden actuar ante un neumococo, van a actuar distinto en los
dos sitios anatómicos.

• Características farmacocinéticas del antibiótico: que tanto se absorbe, si solo


viene IV, si es oral si es IM, si su administración es mejor en bolos o en infusión
continua.

• Severidad de la infección: es muy diferente el paciente que está en UCI al que


está en la comunidad, así tengan la misma infección, una cosa es una sepsis
primaria, otra es una infección urinaria, obviamente aquí voy a escoger si le doy
un antibiótico IV para garantizar todas las condiciones a mi paciente, o una oral.

• Estado del paciente: si es un paciente con TGI alterado está con nutrición
parenteral, pues es más susceptible de utilizar un antibiótico por vía oral o si es
un paciente que está vomitando pues no le doy uno oral.

• Comorbilidad: porque tengo que mirar completo al paciente que estoy tratando,
si es un paciente diabético, o con falla renal y una infección urinaria,
probablemente un Aminoglucósido, así sea muy bueno y muy efectivo para su
infección urinaria, pues no le voy a dar un Aminoglucósido porque le voy a
terminar de dañar su riñón.

• Efectos adversos

• Resistencia bacteriana: necesito conocer tanto la epidemiología de la


comunidad, como la de distribución, el sitio donde trabajo en caso de que sea
una infección nosocomial.

• Costo / efectividad: si yo tengo un paciente que se le puede dar Penicilina pero


le doy Imipenem, cuál es el costo de esta decisión, el costo es una de las últimas
variables que uno tiene en cuenta pero hay que tenerlo presente.

• Espectro ajustado con cubrimiento de gérmenes probables: no quiere decir que


todo el mundo se tenga que ajustar a un protocolo, y entonces a todo el mundo
tenga que dársele Ampicilina Sulbactam, o Penicilina, no simplemente si usted
realizo todos estos pasos, ya sabe quien es su paciente, ya sabe cuales son los
gérmenes implicados, sabe la resistencia, efectos adversos, y probablemente
usted se va a quedar con por lo menos cuatro antibióticos que le podría dar al
paciente, escoja el que tenga el espectro más amplio y que cubra todos lo
gérmenes que pueda tener ara que no tenga mayor probabilidad de muerte.

RECUERDEN:
Antes de que escriban Ampicilina Sulbactam, Vancomicina… RECUERDEN SI YA
FUERON TOMADAS TODAS LAS MUESTRAS DE CULTIVO QUE
NECESITAN PORQUE DESPUÉS DE ESO YA NO HAY NADA QUE HACER.
Pues lo que ustedes coloquen de primera terapia antibiótica no va a haber forma de
modificarlo, basado en los cultivos y tomar todas las muestras necesarias para el
proceso infeccioso.
EL TRATAMIENTO TIENE INFLUENCIA SOBRE LOS RESULTADOS?, por
supuesto que si.

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