PATOLOGA DE LA MDULA SEA

Dr. Agustn Acevedo Jefe del Servicio de Anatoma Patolgica Hospital de Princesa Madrid
Modificado del A. Acevedo: Patologa de la Mdula sea, Captulo 5.3 en Santiago C. Besuschio y cols. Patologa Especial, Editorial El Ateneo, Buenso Aires 1993.

NDICE: LA MEDULA OSEA NORMAL ..................................................................................2

TRASTORNOS DE LA SERIE ROJA............................................................................4 I)ANEMIA ...................................................................................................4 1.Anemias por disminucin de la produccin de hemates.............4 2.Anemias por defectos en la sntesis de hemates ......................5 3.Anemias por aumento de la destruccin de hemates: Anemias Hemoliticas: ........................................................6 II) POLIGLOBULIA......................................................................................9 TRASTORNOS DE LA SERIE BLANCA .......................................................................9 I)LEUCOPENIA ...........................................................................................10 II) LEUCEMIAS AGUDAS .............................................................................10 Clasificacin de las Leucemias agudas ..........................................11 Cambios Morfolgicos en las Leucemias Agudas ...........................12 TRASTORNOS DE LA SERIE MEGACARIOCITICA......................................................13 I) TROMBOCITOPENIA................................................................................13 II) TROMBOCITOSIS...................................................................................13 TRASTORNOS GLOBALES DE LA HEMATOPOYESIS ..................................................14 I) SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS......................................................14 Leucemia Mieloide Crnica (LMC). .................................................14 Policitemia Vera (Pv)......................................................................15 Trombocitemia Esencial (TE)..........................................................16 Mielofibrosis Idiopatica (Mf)...........................................................16 II) SINDROMES MIELODISPLASICOS..........................................................17 Clasificacion: .................................................................................18 TUMORES DE LA MEDULA OSEA .............................................................................19 I) MIELOMA MULTIPLE (MM).......................................................................19 II) SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS.........................................20 III) METSTASIS ........................................................................................21 TABLA_I:_CLASIFICACION_FAB_DE_LAS_LEUCEMIAS_AGUDAS MIELOBLSTICAS.......................................................................................22

La mdula sea es el mayor rgano del organismo humano. Su peso se aproxima a los 3.500 gr. en el adulto normal y ocupa el espacio medular de los huesos. Las funciones de la mdula sea son mltiples e importantes; en ella no solo tiene lugar la hematopoyesis sino que adems cumple importantes funciones en la hemlisis fisiolgica y en la inmunidad. La mayor parte de los anticuerpos circulantes se originan en la mdula sea y en ella tiene lugar la linfopoyesis y la maduracin de las clulas B, as como la gnesis de los monocitos y clulas dendrticas presentadoras de antgenos de los ganglios linfticos, bazo, piel etc. La mayor parte de las clulas fijas del sistema mononuclear fagoctico asientan en la mdula sea y llevan a cabo importantes funciones inmunitarias. No es extrao, por tanto, que la mdula sea se afecte directamente en numerosos procesos de tipo sistmico, como ocurre en algunas enfermedades infecciosas (paludismo, leismaniasis, tuberculosis miliar etc.), enfermedades metablicas (enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick etc.) o en el cncer, (mieloptisis o colapso medular provocado por metstasis generalizadas en el propio tejido hematopoytico) y tambin de forma indirecta como e la anemia de los trastornos crnicos por inadecuado manejo del Fe y reactividad inadecuada a la eritropoyetina. El propsito de este captulo no es hacer un repaso exhaustivo de la patologa medular, sino el de dar una imagen global de los principales cuadros y modos de reaccionar del tejido hematopoytico en los principales procesos hematolgicos y enfermedades no propias de la mdula sea en las que sta participe.

LA MEDULA OSEA NORMAL

El tejido hematopoytico se organiza en el interior del hueso formando la mdula sea roja. Los huesos ms ricos en mdula sea son los huesos planos y las epfisis de los largos y en general todos aqullos formados por hueso esponjoso. Por este motivo los aspirados de mdula sea para el estudio de extensiones celulares se toman del manubrio esternal. Las biopsias de mdula sea, as como la extraccin de mdula para transplante se realizan sobre las crestas ilacas. En el interior del hueso la mdula ocupa el espacio intertrabecular mezclada con el tejido adiposo. La proporcin entre tejido adiposo y tejido hematopoytico vara con la edad y el hueso en cuestin. La mdula sea del recin nacido es muy celular y apenas contiene grasa. En un adulto normal y a nivel de la cresta ilaca se considera normal que entre un 45 y un 50% del espacio intramedular est formado por tejido hematopoytico homogneamente distribuido entre la grasa. Las diferentes series hematopoyticas ocupan localizaciones diferentes en la mdula sea. La serie roja forma pequeos islotes separados de las trabculas oseas, con unas 20-40 clulas eritroides, y por lo comn en contacto con macrfagos cargados de pigmento frrico. Las clulas de la serie roja siguen un proceso madurativo desde la fase de proeritroblasto, en el cual van acumulando hemoglobina al mismo tiempo que pierden su estructura cromatnica normal que va condensndose hasta perder el ncleo en la fase de reticulocito. El proeritroblasto es una clula de tamao grande con ncleo vesiculoso que conserva su capacidad mittica. En una fase posterior (eritroblasto basfilo) la clula conserva la facultad de dividirse y presenta un ncleo de tamao intermedio, con pequeos nucleolos y amplio citoplasma cargado de abundantes ribososmas que le confire la tincin basfila. El eritroblasto policromatfilo es una clula sin capacidad mitsica, cuyo ncleo adquiere un aspecto picntico y cuyo citoplasma se encuentra en una fase intermedia de hemoglobinizacin. El eritroblasto ortocromtico (normoblasto) presenta un citoplasma hemoglobinizado pero an conserva su ncleo. La serie mieloide muestra una disposicin diferente. Sus formas ms jvenes ocupan las zonas paratrabeculares (mieloblasto, promielocito, mielocito) y, conforme las clulas van ganando madurez, van ocupando el espacio intramedular de una forma difusa, rodeando los islotes eritroides. Durante su maduracin, las clulas mieloides adquieren en primer lugar una granulacin de carcter inespecfico, azurfila, que las clula cambian durante su maduracin por la granulacin especfica que les confiere finalmente el carcter de mielocito maduro (neutrfilo, eosinfilo o basfilo). Al mismo tiempo ocurren cambios en el ncleo que acaba adoptando una cromatina densa y el clsico aspecto multilobulado. Las caractersticas de

la granulacin se observan mejor en las extensiones teidas con colorantes pan-cromticos, y en especial con May-Grnwald-Giemsa o tcnica de Wright, siendo ms difciles de observar en las biopsias medulares. Por ltimo, los megacariocitos se observan como clulas de tamao muy grande (100? ms) con citoplasmas amplios, con ncleos grandes multilobulados y por lo general en relacin con las paredes sinusoidales y a veces en el interior de sinusoides. Con frecuencia se pueden apreciar restos nucleares de megacariocitos as como un pequeo nmero de megacariocitos de tamao pequeo y ncleo hiposegmentado. La mdula sea es un rgano inmunocompetente primordial. Desde la vida fetal hasta bastante tiempo despus del nacimiento tiene lugar en ella la linfopoyesis tanto de las clulas pre-T como pre-B. Las primeras completan su diferenciacin en el timo mientras que las segundas lo harn en la propia mdula sea, que hace la funcin de la Bolsa de Fabricio en las aves. La mdula sea adulta es un rgano extremadamente rico en clulas plasmticas sintetizadoras de anticuerpos, que se disponen en los espacios perivasculares y perisinusoidales. Sin embargo, salvo en la edad adulta avanzada, es excepcional encontrar folculos linfoides en este rgano. S es frecuente, por el contrario, la presencia de acmulos linfoides, ms frecuentes segn avanza la edad, que por lo general tienen un tamao pequeo y estn compuestos de clulas maduras. Por ltimo, en la mdula sea existe una gran cantidad de clulas del sistema mononuclear fagoctico (SMF). Las clulas del SMF forman un conjunto funcional disperso por mltiples rganos y tienen en comn su origen a partir de monocitos sanguneos. Estos se originan a su vez en su totalidad en la mdula sea, desde un precursor comn con la serie granuloctica. Los macrfagos residentes en la mdula sea realizan funciones de tipo inmunolgico como clulas procesadoras y presentadoras de antgeno as como funciones reguladoras de la hematopoyesis mediante la liberacin de factores solubles y, de manera especial, participan en el metabolismo del hierro como reservorio del organismo en condiciones normales y como clulas encargadas de la hemlisis fisiolgica. La mdula sea normal en histologa: en los cortes histolgicos muchos de los anteriores detalles no son perceptibles; sin embargo pueden diferenciarse aspectos muy importantes como la arquitectura del tejido hematopoytico (islotes eritropoyticos, mielopoyesis paratrabecular, etc.) y bastantes aspectos citolgicos de la eritro, mielo y megacariopoyesis que aportan informacin fundamental de carcter diagnstico fundamental o complementaria del estudio de los frotis. La hemoglobinizacin de la eritropoyesis no es visible pero s lo es la basofilia de los precursores. La granulacin primaria o especfica de la mielopoyesis tampoco se distingue aunque el carcter granular de las clulas es claro. Por ltimo, los blastos no son perceptibles en los cortes en las proporciones en que se dan normalmente en la mdula y cuando son distinguibles suele haber ya una leucemia aguda. Aspectos inmunohistoqumicos: en los cortes de tejido fijado e incluido en parafina es factible estudiar las diferentes series hematopoyticas con anticuerpos especficos para cada una de ellas. La eritrpoyesis se estudia bien con Glicoforina C; la mielopoyesis con elastasa neutroflica y mieloperoxidasa. Los megacariocitos son visibles con anti-CD61 y Ag asociado al factor VIII. Otros anticuerpos tiles son muramidasa y alfa-1 antitripsina que tiene bien la serie mieloide y los monocitos y macrfagos de la mdula, CD34 que est presente en clulas madre hemopoyticas y blastos (apenas se encuentran en mdulas normales) y los anticuerpos para clulas T y B. A continuacin se expondrn los datos patolgicos ms caractersticos de los principales cuadros hematolgicos agrupados de la forma clsica segn la/las lneas hematopoyticas afectadas o d ependiendo del cuadro clnico predominante. Como se ver, el sustrato morfolgico de cada uno de estos grupos de enfermedades es variable de unas a otras, aunque las consecuencias generales para el paciente pueden ser parecidas. No se pretende realizar un repaso exhaustivo de la Hematologa sino dar una idea bsica de las lesiones de la mdula sea en las principales hemopatas siguiendo el criterio nosolgico ms habitual y clsico que el lector encontrar en los textos especializados.

TRASTORNOS DE LA SERIE ROJA

I)ANEMIA No existe una definicin general satisfactoria de la anemia, a pesar de lo comn de su uso coloquial, as como tampoco existe una clasificacin adecuada que recoja todos los aspectos de la etiopatogenia de estos cuadros. Por anemia podemos definir una disminucin de la masa total eritrocitaria que conlleva por tanto una disminucin de la concentracin de hemoglobina por unidad de volumen de sangre por debajo de los 12 gr/dl de volumen sanguneo. Esto diferencia la anemia absoluta de los cambios que ocurren por aumento del volumen plasmtico. Las causas y naturaleza de las diversas formas de anemia son muy variables y no podemos hablar por tanto de cambios morfolgicos generales en la mdula sea. Existen multitud de procesos que cursan con anemia como sntoma principal. La clasificacin que seguiremos aqu es tan solo orientativa y como todas, adolece de defectos. 1.Anemias por disminucin de la produccin de hemates A) Aplasia e Hipoplasia Medular (Anemia Aplasica) En estos procesos se produce no solo un dficit en la produccin de hemates, sino una disminucin global de la produccin de todas las clulas hematopoyticas que conlleva a un estado de pancitopenia grave. No obstante, el primer sntoma suele ser la anemia, aunque la tromb openia y leucopenia producen complicaciones ms graves y difciles de tratar. Exceptuando las aplasias medulares de origen iatrognico (secundarias a tratamientos antineoplsicos generalmente), la mayor parte de estos cuadros son de etiologa desconocida. Las radiaciones ionizantes son capaces de desencadenar un cuadro de aplasia irreversible, pero en la prctica estos casos se limitan a pacientes que han sido vctimas de accidentes. En algunos casos existe una asociacin con infecciones vricas, como es el caso de la Hepatitis por virus B, o de exposicin a agentes qumicos aplasiantes, como es el caso de algunos derivados bencnicos de uso en la industria. En la actualidad se piensa que muchos casos son de naturaleza autoinmune, aunque el mecanismo desencadenante ltimo no es conocido. De hecho, muchos pacientes se benefician de tratamiento inmunosupresor con ATG (gammaglobulina anti-timoctica) u otros inmunosupresores. La diferencia entre aplasia e hipoplasia medular es una cuestin de grado, en funcin de la severidad de la pancitopenia. En los casos ms tpicos el aspirado medular es seco y la biopsia revela una medula desprovista de clulas hematopoyticas y constituida por grasa, en la que se identifican aisladas clulas macrofgicas y clulas linfoides que en algunos casos aparecen formando pequeos agregados cuya presencia ha sido relacionada con un peor pronstico. Como qued antes reseado, existen diferentes grados de severidad en estos procesos. En otros casos, menos graves, la mdula sea muestra simplemente una disminucin global de su celularidad, que se manifiesta en un aumento proporcional de la grasa y una desaparicin de clulas hematopoyticas especialmente de las zonas perivasculares y en algunos focos de las reas paratrabeculares. Se ha intentado establecer gradaciones segn la gravedad histolgica del proceso; los casos con mejor conservacin relativa de la hematopoyesis seran los grados I, y los casos de mayor gravedad grados III. En nuestra experiencia esto no tiene mucho sentido, y que en realidad, todos los pacientes conservan alguna capaciadad a hematopoytica, y de hecho, biopsias tomadas en diferentes localizaciones pueden mostrar un diferente grado de prdida de tejido hematopoytico. El diagnstico de estos procesos se basa en las cifras de la sangre perifrica y en el estudio de la mdula sea mediante biopsia, nico mtodo que permite la valoracin objetiva de la celularidad hematopoytica. El pronstico es variable, aunque depende de la etiologa que se pueda demostrar en cada caso. Algunos de estos cuadros son reversibles, aunque raramente y sin que podamos establecer ningn criterio pronstico

para ellos. La inmensa mayora de las veces son cuadros graves y de mal pronstico. En la actualidad el nico tratamiento eficaz y curativo es el transplante alognico de mdula sea en el caso de que el paciente tenga un donante adecuado y en funcin de su edad y estado clnico. En otros casos, el tratamiento con agentes inmunosupresores como ATG (gammaglobulina anti-timoctica), Ciclosporina A u otros puede revertir el cuadro de aplasia. B) Eritroblastopenias selectivas Bajo este epgrafe se engloban una serie de cuadros heterogneos, en ocasiones mal caracterizados, que se manifiestan como una prdida selectiva de la serie roja que cursa con anemia, en ocasiones grave. Algunos de estos procesos son congnitos (enfermedad de Blackfan-Diamond), pero la mayor parte de las veces son adquiridos o secundarios a otro proceso hematolgico, como la esferocitosis hereditaria (ver ms adelante), en la que algunas crisis anmicas se deben ms a eritroblastopenia que a la hemlisis. La etiologa en la mayor parte de los casos no se conoce, aunque en algunos casos parece secundaria a txicos. Algunos casos pueden ser de naturaleza autoinmune; en este contexto, es interesante la asociacin de eritroblastopenia con timomas en adultos, en especial los constituidos por clulas fusiformes. En los casos ms graves se produce una prdida notable de la celularidad eritroide, que adems puede mostrar alteraciones madurativas. La prdida en la mayor parte de los casos no congnitos, no suele ser total y el diagnstico se basa en la valoracin porcentual de la serie roja en muestras de aspirado y/o biopsia. 2.Anemias por defectos en la sntesis de hemates En este grupo de enfermedades, no se produce una prdida de clulas precursoras sino que el proceso de maduracin de las clulas est alterado. Se describen los rasgos ms importantes de este grupo de procesos A) Anemias Megaloblsticas Las anemias megaloblsticas son un grupo de procesos caracterizados por los cambios citolgicos que aparecen en la mdula sea y sangre perifrica (megaloblastosis). Estn producidas por un dficit de vitamina B12 (cianocobalamina) y/o de cido flico que pueden ser debidos a mltiples etiologas. Ambas sustancias estn implicadas en los procesos de sntesis proteica y divisin celular. El dficit en estos productos puede ser debido a mltiples causeas, entre ellas dietas defectuosas (desnutricin, dietas vegetarianas puras)o a m alabsorcin, o, en algunos casos a defectos en la absorcin de vitamina B12 por defectos en la sntesis y/o secercin de factor extrnseco en la mucosa gstrica, en la llamada anemia perniciosa. La anemia megaloblstica se observa en ocasiones en pacientes sometidos a tratamiento antineoplsicos con drogas como la vincristina, hidroxiurea, metrotrexate, etc. que ejercen un efecto antagonista y que por tanto precisan un aporte de B12 y flico suplementario. Aunque las alteraciones hematolgicas son idnticas tanto en el dficit de B12 como de cido flico, ambos procesos son distintos desde el punto de vista clnico, ya que en el dficit de B12 se producen alteraciones neurolgicas, cuyo mecanismo de produccin se desconoce y que no se dan en el dficit de cido flico. A pesar de su nombre, en la anemia megaloblstica existen importante alteraciones de todas las series hematopoyticas. Las ms importantes son las de la serie roja. Aparece una anemia con clulas caractersticas de gran tamao en la sangre perifrica. En la mdula sea existe un importante aumento de la celularidad, que borra en ocasiones la grasa medular, y en la que caractersticamente aparecen nidos de magaloblastos que no son otra cosa sino precursores eritriodes de gran tamao, con amplios citoplasmas basfilos y ncleos agrandados, que forman la mayor parte de la celularidad medular. La serie blanca y los megacariocitos tambin muestran un aumento de tamao y anomalas morfolgicas. El tratamiento supletorio con vitamina B12 cido flico revierte las alteraciones hematolgicas pero no las lesiones neurolgicas en el dficit severo de B12.

B) Anemia Ferropnica La anemia ferropnica es la forma ms frecuente de anemia en cualquier edad. Las causas deben buscarse en un insuficiente aporte diettico, en una prdida crnica de sangre o en un defecto de absorcin o en varios de estos motivos simultneamente. Es la forma ms comn de anemia en la mujer en edad frtil, motivada por las prdidas de la menstruacin. En este proceso est alterada la sntesis del grupo hemo. La serie roja resultante muestra unos hemates pequeos y con escaso contenido en hemoglobina (anemia microctica hipocrmica). A nivel medular los cambios son similares y se aprecian mejor en extensiones, estando conservadas las dems series. Cuando se observa material de biopsia suele apreciarse una normo o ligera hipocelularidad, con prdida de clulas e islotes eritroides, ausencia del hierro de depsito en histiocitos y disminucin del nmero de sideroblastos. C) Diseritropoyesis Congnitas: Se trata de cuadros congnitos muy poco frecuentes y por lo general de patogenia poco conocida, en los que est alterada la gnesis normal de la serie roja y que cursan clnicamente con anemia de gravedad variable. Estas alteraciones se manifiestan por cambios morfolgicos variables de unos tipos a otros. En el tipo I, por ejemplo, estn alterados los mecanismos mitsicos y aparecen puentes cromatnicos que unen ncleos eritroides entre s. En el tipo II (HEMPAS) se observan cambios ultraestructurales con presencia de unidades de membrana paralelas a la membrana celular. El tipo III se caracteriza por cambios displsicos extremos en la serie roja, con gigantismo y multinuclearidad celular y el tipo IV es un grupo heterogneo que engloba a m odo de "cajn de sastre" casos inclasificables entre los anteriores. Las alteraciones, como qued antes reseado, son principalmente citolgicas o ultraestructurales; la biopsia medular muestra generalmente una marcada hipercelularidad con hiperplasia eritroide muy intensa que en ocasiones muestra clulas con anisocariosis y anisocitosis y blastos de aspecto megaloblastoide, multinucleados etc.; todo ello refleja las alteraciones en la maduracin en estos raros procesos. 3.Anemias por aumento de la destruccin de hemates: Anemias Hemoliticas: Las anemias hemolticas pueden ser debidas a defectos intra o extracorpusculares, o lo que es lo mismo, a defectos de los hemates o a anomalas en los mecanismos hemolticos normales. El espectro morfolgico de estos cuadros es bastante amplio. En general puede afirmarse que cuando estos procesos son de naturaleza crnica (por lo general congnitos aunque no siempre) cursan con mdulas hipercelulares, en funcin de la gravedad del proceso, que en ocasiones llegan a g rados extremos de hiperplasia, con una serie roja extremadamente abundante y en ocasiones, reactivacin de la mdula sea en huesos que habitualmente poseen escasa hematopoyesis e incluso en vsceras que perdieron la capacidad hematopoytica tras la vida fetal como el hgado y el bazo (hematopoyesis extramedular). Algunos cuadros hemolticos, sin embargo, carecen de este carcter crnico, como es el caso de algunos cuadros de origen inmunolgico adquirido, por txicos o por anomalas en el compartimento vascular. En estos casos, aunque puede producirse una hiperplasia eritroide de grado variable, no suelen alcanzarse las lesiones observadas en los anteriores. Por ltimo, algunas anemias hemolticas, tanto congnitas como adquiridas, poseen alteraciones morfolgicas caractersticas que pueden permitir incluso un diagnstico preciso. Es el caso de la esferocitosis hereditaria o la drepanocitosis, el de algunos cuadros de origen infeccioso a txico, como la intoxicacin por plomo, o el de la anemia hemoltica microangioptica. Una descripcin exhaustuiva escapa al propsito de esta breve revisin y se expondrn los principales datos de los cuadros ms importantes. A) Anemias Hemolticas por defectos genticos en los Hemates. Los principales defectos genticos que ocasionan hemlisis afectan al citoesqueleto del hemate, la sntesis de hemoglobina o a la dotacin enzimtica de estas clulas. Entre los

primeros se encuentra la esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis. Ambos son defectos de herencia autosmica. La esferocitosis es una forma relativamente frecuente de anemia hemoltica y se hereda de forma dominante. En esta enfermedad se han descrito mltiples alteraciones genticas que tienen en comn la alteracin del citoesqueleto del hemate, que le proporciona su forma y elasticidad, y que conducen a la adopcin por la clula de la forma esfrica (esferocitos, mayor volumen y menor superficie) y a la prdida de su elasticidad por lo que son destruidos en el bazo. Las principales alteraciones se localizan en las protenas citoesquelticas asociadas a la membrana (espectrina, anquirina y protena 4.1). El defecto molecular parece radicar en la espectrina, aunque existen datos que sugieren otros mecanismos diferentes segn grupos de pacientes. La hemlisis esplnica est muy aumentada y en estos pacientes se observan esplenomegalias muy importantes de hasta 1.000-1.2000 gr. de peso (normal 200-300 gr.). La esplenectoma mejora considerablemente la anemia, aunque no corrige la base gentica de la enfermedad. Las anemias hemolticas por defectos en la sntesis de la hemoglobina son un grupo importante y heterogneo de enfermedades de caracter gentico caracterizados por una hemoglobina de estructura anormal. La molcula de hemoglobina est formada por dos pares de cadenas de globina unidas a un grupo hemo cada una de ellas. En el adulto normal la mayor parte de la hemoglobina es HbA (2 cadenas ? y dos ?), un 3% de HbA2 (2 ? y 2 ?) y un 1% de hemoglobina fetal (HbF, 2 ? y 2 ?). Cualquier alteracin en la cadena de aminocidos o en la proporcin de las diferentes cadenas puede generar una hemoglobina anmala. Entre las enfermedades del primer grupo la ms importante, y quiz la hemoglobinopata ms frecuente es la drepanocitosis o anemia de clulas falciformes. Se trata de una enfermedad autosmica dominante que afecta a sujetos de raza negra en la que ocurre una sustitucin de una glutamina por valina en la posicin 6 de la cadena ? (hemoglobina S). La molcula resultante se polimeriza en condiciones de hipoxia y forma precipitados estables que deforman la clula. Esta adquiere una forma alrgada, en media luna o con forma de hoz que le confiere un aspecto caracterstico (drepanocito o clula falciforme). Aunque la lesin es reversible en principio por oxigenacin, las sucesivas crisis de falciformacin acaban alterando la estructura celular volviendo irreversible el proceso. Esto provoca una notable hemlisis esplnica, disminuyendo la vida media del hemate hasta 20 das, y provoca adems obstrucciones vasculares perifricas con lesiones isqumicas, de patogenia no aclarada en su totalidad. En los casos de larga evolucin ocurren microinfartos esplnicos que llegan a provocar una atrofia severa del bazo (autoesplenectoma). Las lesiones isqumicas pueden afectar sin embargo a cualquier rgano y en ocasiones se presentan en la clnica en forma de crisis agudas graves con dolor abdominal u seo. En esta enfermedad se alcanzan grados extremos de hiperplasia del tejido hematopoytico, siendo frecuente la aparicin de hematopoyesis extramedular; la hiperplasia de la mdula sea esqueltica genera lesiones seas, siendo especialmente llamativo el aspecto radiolgico del crneo, con hiperplasia de las tablas seas. Entre los defectos congnitos del segundo tipo los ms importantes y frecuentes son las Talasemias. Se trata de un grupo heterogneo de cuadros en los que se encuentra disminuida o ausente la sntesis de las cadenas ? (? -Talasemias) o ? (? Talasemias) de la Hemoglobina. Las cadenas sintetizadas son estructuralmente norma les a diferencia del anterior proceso. El defecto ms comn es la delecin parcial o total de los genes de las cadenas ? o ? aunque en algunos casos de ? Talasemia se encuentran alteraciones en el procesamiento post-transduccional del mRNA. La consecuecia, al continuar normalmente la sntesis de la otra cadena, es no solo una disminucin de la sntesis de la Hemoglobina, sino tambin un balance anmalo entre cadenas ? y ? de forma que las cadenas en exceso forman agregados que precipitan en el interior de los hemates. Estos agregados por diversos mecanismos lesionan la membrana celular y provocan alteraciones en la sntesis de DNA, provocando la destruccin intramedular de numerosas clulas eritroides (eritropoyesis ineficaz) y la gnesis de eritrocitos muy sensibles a la hemlisis. Por lo general los agregados ? suelen ser ms insolubles y txicos que los agregados ? (hemoglobina H) ? (hemoglobina de Barts) que aparecen en las ? Talasemias y que, sin embargo, tienen una gran avidez por el oxgeno y no son idneas para la oxigenacin

tisular. Los cuadros clnicos varan enormemente segn el tipo de lesin gentica y su gravedad, o lo que es lo mismo, segn el grado de disminucin de sntesis de la cadena afectada. Muchos pacientes son asintomticos y no precisan transfusiones, mientras que en los cuadros ms graves como la ? Talasemia major los pacientes requieren transfusiones regulares, lo que sumado a la sobrecarga de la absorcin de Fe en estos pacientes acaba produciendo una hemocromatosis secundaria. La ? Talasemia con prdida total de sntesis de las cadenas ? es un proceso que causa la muerte intratero (Hydrops Fetalis).En el resto de los casos de ? Talasemia la clnica depende del grado de dficit en la sntesis de las cadenas ? . En los pacientes con talasemia existe un grado variable de hiperplasia del tejido eritroide, segn la gravedad del cuadro clnico. En los casos ms severos se produce, al igual que en la drepanocitosis, hematopoyesis extramedular y anomalas esquelticas especialmente en el crneo y macizo facial (crneo en torre). La hemocromatosis de estos pacientes conduce a cirrosis heptica, lesiones cardacas y alteraciones pancreticas. Por ltimo, el defecto enzimtico ms frecuente asociado a hemlisis es el dficit de Glucosa 6 -fosfato deshidrogenasa. Se conocen mltiples variantes isoenzimticas y genticas de este enzima, mientras que solo algunas de ellas se asocian a hemlisis. Debido al dficit, los hemates son extremadamente sensibles a los fenmenos oxidativos. La enfermedad suele cursar por brotes de hemlisis tras la ingestin de sustancias oxidantes, entre las que se cuentan frmacos antipaldicos (primaquina, sulfonamidas, fenacetina, aspirina etc.) y en algunos casos tras la ingesta de habas, por lo que a esta enfermedad se la conoce tambin como favismo. Se desconoce la sustancia contenida en las habas capaz de desencadenar la hemlisis. Las lesiones observadas en la mdula sea consisten en hiperplasia de la serie roja similar a las de los anteriores procesos pero de un grado mucho menor. B) Anemias Hemolticas por anomalas de los mecanismos hemolticos Se trata de un grupo heterogneo de enfermedades con mecanismos patognicos y aspectos morfolgicos muy variables lo que resulta lgico dada la diversidad de procesos que intervienen en la hemlisis normal. Las lesiones observadas en la mdula sea son secundarias a la hemlisis y por tanto de naturaleza reactiva. En los casos en los que el proceso hemoltico es crnico y de larga duracin pueden observarse fenmenos de hiperplasia medular de intensidad variable. En algunos casos pueden apreciarse lesiones de caracter ms especfico. Por ejemplo, en las hemlisis secundarias a intoxicacin por Pb los hemates presentan un punteado basfilo caracterstico; en las hemlisis asociadas a coagulacin intravascular diseminada (anemia hemoltica microngioptica) se produce fragmentacin de hemates con aparicin de clulas con dismorfias caractersticas (esquistocitos). La gran variedad de cuadros impide sin embargo dibujar los hallazgos comunes en estos procesos. La hemlisis normal puede activarse de forma patolgica si aparecen anticuerpos frente a antgenos especficos de los hemates. Este grupo de procesos recibe el nombre de Anemias Inmunohemolticas. Muchos de estos procesos son secundarios a la aparicin de autoanticuerpos (Anemias Hemolticas Autoinmunes) aunque algunos de ellos son secundarios a la ingestin de algunos frmacos, como la ? -metildopa sin que se conozca el mecanismo exacto que desencadena la aparicin de estos anticuerpos. Los anticuerpos en estos procesos se detectan "in vitro" mediante el test de Coombs directo (enfrentando hemates del paciente a anticuerpos anti-inmunoglobulina humana) que detecta la presencia de hemates opsonizados, o indirecto (enfrentando hemates normales a suero del paciente y posteriormente a antisuero anti-inmunoglobulina humana) que detecta los anticuerpos circulantes. Las anemias hemolticas autoinmunes pueden ser debidas a IgG o raramente a IgA (anemias por anticuerpos calientes) en las que se produce la opsonizacin del hemate y su posterior atrapamiento en el bazo. Este grupo suele ser idioptico o bien secundario a procesos linfoproliferativos o en ocasiones a ingesta de frmacos. El otro grupo son los casos debidos a IgM (anemias por anticuerpos fros) en los que la actividad del anticuerpo ocurre por debajo de los 30, al contrario que el anterior en que ocurre a temperatura fisiolgica. En estos casos los hemates se unen a la IgM en las zonas acras, producindose la activacin del complemento y la hemlisis por clulas

macrofgicas, especialmente clulas de Kupffer. Este grupo de casos suelen ser de naturaleza primaria aunque con frecuencia se asocian a cuadros linfoproliferativos. Un cuadro de naturaleza inmune pero diferente al anterior es la Eritroblastosis Fetal o Anemia Hemoltica del Recin Nacido. La causa de esta enfermedad es la incompatibilidad de grupos sanguneos entre madre y feto y est causada por las isohemaglutininas maternas al reaccionar y provocar hemlisis a los hemates del feto, siempre y cuando stas sean capaces de cruzar la placenta (IgG) y se produzcan en cantidad suficiente como ocurre tras la sensibilizacin previa de la madre por embarazos incompatibles anteriores, aunque este antecedente falta en algunos casos. Los antgenos fetales implicados pueden ser del grupo ABO y ms frecuentemente del grupo Rh, especialmente el D. La invasin del feto por estos anticuerpos provoca un cuadro de hemlisis que puede tener una gravedad variable. En los casos ms graves se produce una hemlisis masiva que conduce a una insuficiencia cardaca del feto con anasarca y muerte fetal (Hidrops Fetalis) o muerte postnatal, a no ser que se realice de inmediato una exanguinotransfusin. Otros casos cursan con anemia leve con ligero grado de ictericia con buen pronstico (Anemia Congnita del Recin Nacido). En otros casos ms graves puede producirse una hemlisis importante, con la consiguiente hiperbilirrubinemia que puede producir el depsito de bilirrubina no conjugada en el Sistema Nervioso Central, en especial en los ncleos de la base (Kernicterus o Ictericia Nuclear) con lesin irreversible de los centros nerviosos. Las lesiones que aparecen en los casos tpicos de Eritroblastosis Fetal, adems de las anteriores, consisten en importantes fenmenos de hiperplasia eritroide de la mdula sea tanto en el tejido seo como en otros rganos, especialmente el hgado, que en el feto es un importante rgano hematopoytico, y que puede presentar un importante grado de hepatomegalia, as como la aparicin de hematopoyesis en otras localizaciones (bazo, ganglios linfticos etc.). Otros procesos que cursan con alteraciones de los mecanismos hemolticos comprenden enfermedades de diversa naturaleza, como las causadas por infestacin parasitaria de los hemates, en especial el Paludismo, que ha sido tratado en otra parte. Diversos Txicos pueden causar hemlisis por mecanismos no del todo aclarados, como es el caso de la intoxicacin por Pb antes mencionada. En los cuadros de Sepsis pueden producirse fenmenos de activacin del sistema mononuclear fagoctico y hemlisis consiguiente. Por ltimo, en los procesos que cursan con coagulacin intravascular diseminada se puede producir atrapamiento con rotura y destruccin de hemates y formacin de esquistocitos, proceso que se conoce como Anemia Hemoltica Microangioptica y que ocurre en el Sndrome Hemoltico Urmico y en la Prpura Trombtica Trombocitopnica as como en pacientes portadores de ciertos tipos de prtesis valvulares. II) POLIGLOBULIA Bajo este trmino se conoce el aumento del nmero de clulas rojas en la sangre con el consiguiente aumento de la concentracin de hemoglobina. La poliglobulia puede originarse de forma reactiva en sujetos sometidos a hipoxia crnica de cualquier etiologa, por ejemplo en habitantes de grandes altitudes como es el caso de algunos pueblos Incas o Tibetanos, pacientes con insuficiencia respiratoria etc. En otras ocasiones es debida a la secrecin de Eritropoyetina en algunas neoplasias como el carcinoma renal. El trastorno conocido como Policitemia Vera Policitemia Rubra Vera (Enfermedad de Vaquez-Osler) se tratar entre los sndromes mieloproliferativos.

TRASTORNOS DE LA SERIE BLANCA

Las clulas que componen la serie blanca corresponden a dos grandes familias de leucocitos: las clulas de estirpe monocito-granuloctica y los linfocitos. Aqu se tratar solo de los principales procesos que afectan a las clulas mieloides.

I)LEUCOPENIA El nmero de clulas blancas en la sangre perifrica muestra importantes variaciones en distintos estados patolgicos. Las linfopenias son poco frecuentes y se asocian a determinados procesos como las inmunodeficiencias o algunos linfomas. Las granulocitopenias o neutropenias y la agranulocitosis son ms frecuentes y pueden ser debidas a una destruccin acelerada de clulas mieloides o a un dficit en su produccin. Entre las causas de neutropenia del primer grupo se encuentran las neutropenias de origen inmune, casi siempre idiopticas, el hiperesplenismo y las secundarias a txicos, frecuentes y relacionadas con determinados frmacos. Estas son las ms importantes en la prctica y se relacionan con el uso de diferentes sustancias entre las que cabe citar los agentes antineoplsicos, clorpromacina y otras fenotiazinas, sulfamidas, aminopirina etc. En algunos casos el frmaco se comporta como hapteno que desencadena una destruccin mediada por anticuerpos de las clulas mieloides (caso de las sulfamidas y aminopirina). Las neutropenias por gnesis inadecuada de clulas en la mdula sea aparecen en la anemia aplsica, en algunas agranulocitosis de origen inmune en las que tambin desaparecen clulas precursoras, y que al igual que las anteriores son con frecuencia debidas a agentes farmacolgicos. El cuadro morfolgico es variable segn la etiologa de la neutropenia. En los casos con una destruccin acelerada, la mdula es hipercelular y muestra abundantes clulas mieloides inmaduras. Los casos secundarios a aplasia o a otras anemias como la anemia megaloblstica ya han sido citados. En los casos con desaparicin de clulas precursoras la morfologa es variable pero suelen mostrar una celularidad disminuida con mayor o menor prdida de clulas mieloides. La repercusin sistmica lgica de estos procesos son las infecciones, generalmente por grmenes pigenos u hongos y que pueden tener carcter sistmico. II) LEUCEMIAS AGUDAS Las leucemias son proliferaciones neoplsicas de las clulas hematopoyticas en las que se produce una sustitucin del tejido medular por la neoplasia, con la prdida consiguiente de las clulas normales, aparicin de clulas tumorales en la sangre y fenmenos de infiltracin de ciertos rganos como el hgado, bazo, ganglios linfticos o cualquier otro rgano. La leucocitosis resultante puede alcanzar cifras muy altas, de ms de 500.000 clulas por mm3, pero los cambios ms importantes son los secundarios a la destruccin del parnquima medular con la consiguiente pancitopenia severa y sus graves consecuencias Las leucemias pueden originarse en cualquier serie hematopoytica. Las ms frecuentes son las leucemias de la serie granuloctica y linfoide. En ambos casos, el cuadro proliferativo puede estar compuesto por clulas de aspecto maduro coincidiendo con un cuadro clnico crnico ( Leucemias Crnicas) o bien presentarse como un proceso de corta duracin, con clnica abrupta y grave y proliferacin de precursores inmaduros o "blastos" (Leucemias Agudas). La Leucemia Mieloide Crnica se encuadra dentro de los Sndromes Mieloproliferativos que se describen ms tarde. La Leucemia Linfoide Crnica es un Linfoma no Hodgkin de de clulas B maduras con especial tropismo medular. En esta parte se har referencia fundamentalmente a las leucemias agudas Se trata enfermedades frecuentes y pueden presentarse a cualquier edad. Las leucemias agudas son la causa ms frecuente de muerte por cncer en la infancia, aunque aparecen en todos los grupos de edad. La etiologa de estos procesos se desconoce. Existe una relacin muy clara entre la exposicin a radiaciones ionizantes y a ciertos compuestos qumicos como el benceno y alguno de sus derivados y el aumento de incidencia de leucemia aguda. Algunos pacientes portadores de alteraciones cromosmicas, como el Sndrome de Down, tienen un riesgo 10 a 20 veces mayor de padecer una Leucemia aguda. En algunos casos se han detectado genomas virales en los blastos aunque no se dispone de datos similares a los obtenidos en Leucemias/Linfomas T respecto a la

infeccin con HTLV1. Hoy da conocemos numerosos datos referentes a alteraciones cromosmicas en estos procesos. Su estudio detallado escapa al propsito de esta exposicin; sin embargo, algunas de estas anomalas parecen estar en relacin con ciertos tipos de leucemia aguda. Por ejemplo, en las Lecemias Agudas Mieloblsticas M2 de la FAB se observa con frecuencia la traslocacin t(8q-;21q+) y en la Leucemia Aguda Promieloctica M3 la traslocacin t(15q+;17q ). En las Leucemias agudas linfoblsticas se observan alteraciones que aunque se asocian a ciertos tipos, no son tan constantes como las dos anteriores. Por ejemplo la translocacin t(4q-;11q+) en la Leucemia Aguda Linfoblstica Comn y la t(8q-;14q+) en la Linfoblstica B L3 de la FAB, equivalente al Linfoma de Burkitt. Curiosamente en los adultos con Leucemia Aguda Linfoblstica se detecta el Cromosoma Filadelfia (caracterstico de la Leucemie Mieloide Crnica, t(9;22)) en el 20% de los casos. Esta anomala es caracterstica de la Leucemia Mieloide Crnica y ser tratada en este epgrafe. La importancia de estos datos reside no solo en su utilidad como marcadores diagnsticos de estas enfermedades, sino en su implicacin en la leucemognesis. Por ejemplo, la t(15q+;17q) de la LAM-M3 o leucemia promieloctica genera un RNA-m de fucsin entre el gen de un receptor d cido retinoico (RAR-? , el cromosoma 17) y el gen PML que interfiere con la unin del cido retinoico y bloque la diferenciacin celular. Las dosis teraputicas de cidos todo-trans-retinoicos logran forzar la direnciacin celular y revertir el cuadro aunque solo temporalmente, lo que indica la existencia de mecanismos de transformacin adicionales. Acerca de la t(9;22) se tratar ms adelante. Clasificacin de las Leucemias agudas Clsicamente estos procesos han sido divididos en dos grandes familias segn el aspecto mieloide o linfoide de las clulas tumorales. Existen, sin embargo pocos datos morfolgicos que permitan establecer el linaje de los blastos de manera inequvoca, especialmente en los casos con ms inmadurez, y menos todava que permitan identificar con seguridad a una clula como blasto leucmico. Uno de estos datos es la presencia en las clulas blsticas mieloides, pero no en las linfoides ni en las clulas normales, de inclusiones aciculares pequeas originadas por la acumulacin de grnulos anmalos, y que reciben el nombre de bastones de Auer. Desgraciadamente solo e ven en algunos casos y no son visibles en cortes de tejido. En la actualidad, los datos ms valiosos para una correcta tipificacin son los aportados conjuntamente por el estudio morfolgico, fenotpico (citometra de flujo especialmente) y la citogentica. Aunque no se van a exponer en detalle ya que escapan al alcance de este escrito, se citarn los ms relevantes en algunos procesos. La clasificacin de las Leucemias agudas se basa primariamente, como quedo antes reflejado, en el aspecto citolgico de las clulas tumorales o "blastos". Existen dos grandes estirpes, las Leucemias Agudas Linfoblsticas (LAL) que reproducen precursores linfoides, y las Leucemias Agudas Mieloblsticas (LAM) o mejor dicho No Linfoides, que reproducen blastos mieloides y/o monocticos, aunque en este grupo se engloban cuadros de estirpe megacarioctica y otros de difcil catalogacin como las eritroleucemias agudas. Las Leucemias agudas son adems cuadros heterogneos, lo que ha hecho que su clasificacin con el tiempo haya adquirido cierta complejidad. Desde hace algn tiempo se utiliza en numerosos pases la clasifiacin Franco-AmericanoBritnica o FAB (Tabla I) que subdivide a las LAL en tres variedades llamadas L1, L2 y L3, y a las LAM en ocho subtipos, desde M0 a M7. Los datos ms relevantes y la sinonimia se encuentras resumidos en la tabla I. Respecto al fenotipo, en las LAL es importante el dato de que algunos antgenos de diferenciacin se asocian con estrecha frecuencia a algunos tipos de LAL LAM. Por ejemplo en la LAL-L1 las clulas con frecuencia expresan el antgeno CALLA CD10 y suelen ser de fenotipo B inmaduro o pre-B. Las LAL-L2 son con frecuencia de fenotipo T mientras que las LAL-L3 son de fenotipo B maduro CD20+. Las LAM, excepto M6 y M7, expresan marcadores mieloides, en especial CD13 que no est presente en otras estirpes celulares. Las LAM-M7 expresan antgenos asociados a plaquetas como GpIIb-IIIa y el llamado Antgeno Asociado al FBI y suelen cursar con mielofibrosis de curso clnico rpido.

Cambios Morfolgicos en las Leucemias Agudas Los cambios morfolgicos que permiten el diagnstico son bsicamente de naturaleza citolgica y estn recogidos en la tabla I. Se produce una ocupacin total del espacio medular por blastos leucmicos que suelen borrar totalmente la grasa y confieren a la mdula un aspecto empaquetado. Comnmente se produce una prdida de las dems clulas hematopoyticas con la consiguientes anemia, leucopenia y trombopenia. Se afectan prcticamente todos los huesos, incluso los que contienen mayor cantidad de grasa. Con el tiempo, esta infiltracin produce prdida de sustancia sea con la morfologa conocida de una osteoporosis. Las clulas leucmicas suelen tener un tamao pequeo o mediano, con escaso citoplasma y ncleos de cromatina fina, con nucleolos pequeos. Todo ello les confiere un aspecto de clulas "inmaduras" o "desdiferenciadas". En ocasiones, raramente en las LAL, puede producirse una fibrosis reticulnica del estroma medular que dificulta la obtencin de aspirados medulares. Los aspectos citolgicos diagnsticos, e incluso el carcter indiferenciado de las clulas, es difcilmente visible en los cortes de tejido por lo que el estudio de biopsias medulares no es esencial en el diagnstico de los pacientes aunque en los casos con aspirado seco o en los seguimientos puede ser esencial. Por ello es importante estar familiarizados con las caractersticas de estos procesos y utilizar adecuadamente las tcnicas de inmunohistoqumica para su valoracin histolgica. Los pacientes frecuentemente desarrollan adenopatas por infiltracin tumoral que suele comenzar por los senos del ganglio hasta extenderse a toda su estructura. En las LAL el cuadro es el de un Linfoma Linfoblstico. El bazo se afecta tanto a nivel de la pulpa blanca, que aparece sustituida por tumor, como en la pulpa roja con presencia de abundantes blastos en los cordones de Billroth que muestran una gran celularidad. En el hgado aparecen tanto infiltrados portales como sinusoidales. Puede producirse afectacin de cualquier tejido, pero en especial se afectan riones, suprarrenales, miocardio, etc. El Sistema Nervioso Central se afecta principalmente en las LAL y adopta la forma de infiltrados menngeos perivasculares. En esta localizacin las clulas no son alcanzadas por la quimioterapia, precisndose tratamiento intratecal. En los varones ocurre algo parecido con la afectacin del testculo en las LAL. Las recadas testiculares son frecuentes al tratarse de una afectacin habitual en la que las clulas no son alcanzadas por los frmacos, debindose utilizar tratamientos preventivos especficos. La morfologa de los infiltrados es, lgicamente, igual que la de la leucemia original pero las dificultades diagnsticas que a veces plantean, en especial en las LAM, pueden ser enormes y de una gran trascendencia teraputica. En algunos pacientes aparecen tumores slidos compuestos por clulas indistinguibles de las de algunos tipos de LAM. Estos tumores pueden aparecer en el curso de una LAM o sin evidencia clnica de enfermedad y se denomina Sarcomas Granulocticos o Cloromas por tener a veces una coloracin verdosa. Aunque son lesiones muy poco frecuentes son de gran inters. La formacin de tumores slidos en pacientes con una LAM es frecuente durante la evolucin de la enfermedad (sobre todo en la LAM-M3) y en especial en fases terminales. En pacientes con cloromas sin una LAM, puede desarrollarse sta en un perodo de tiempo relativamente corto, pero en ocasiones se han comunicado lapsos de tiempo de hasta 20 aos.El principal problema de estos casos radica en la dificultad de su identificacin histolgica en pacientes sin expresin perifrica. La quimioterapia antineoplsica produce camb ios espectaculares de estos cuadros. Se produce una prdida rpida de blastos y tambin de clulas normales, transformndose la histologa medular en algo ms parecido a una aplasia. Algo similar ocurre en otros rganos de modo que en las autopsias se observan con frecuencia mdulas hipocelulares o bien no se pueden demostrar los blastos. A partir de esta fase los cambios regenerativos que aparecen, con sus caractersticos rasgos de displasia e inmadurez, pueden presentar de nuevo serias dificultades diagnsticas en histologa Algunos tipos de leucemias poseen datos morfolgicos caractersticos y aunque no se va a profundizar en ellos, merece la pena resear algunos. La LAM-M3 Leucemia Aguda Promieloctica hipergranular) es fcilmente reconocible incluso en cortes histolgicos de

biopsias de mdula sea por el aspecto de sus blastos. En este proceso son frecuentes los tumores slidos y los cuadros de coagulacin intravascular diseminada por liberacin de productos de los grnulos del tumor. La LAM-M7 Leucemia Aguda Megacarioblstica posee una clnica algo especial. Frecuentemente cursa con pancitopenia y escasos blastos en sangre. El aspirado medular suele ser seco y la infiltracin es moderadamente celular y rica en tejido fibroso, sobre todo en reticulina (Mielofibrosis Aguda). La LAM-M7 Eritroleucemia Aguda es un cuadro en el que adems existe proliferacin de blastos mieloides y que suele evolucionar hacia una LAM habitual, por lo que la denominacin de eritroleucemia es inadecuada y debera descartarse. El pronstico depende en gran medida del tipo de leucemia y se ve adems afectado por la edad de los pacientes y su estado general, que condicionan los tratamientos quimioterpicos. Sin embargo, los xitos actuales de los modernos protocolos de quimioterapia y el uso cada vez ms difundido del Transplante de Mdula Osea han modificado dramticamente el pronstico de estos cuadros. Muchas LAL, especialmente L1 y tambin L2, son curables mediante quimioterapia adecuada. El panorama en la LAM no es tan halageo, pero tambin ha mejorado. El pronstico de algunos tipos, como la LAM-M7, afortunadamente poco frecuente, sigue siendo, sin embargo malo.

TRASTORNOS DE LA SERIE MEGACARIOCITICA

I) TROMBOCITOPENIA El nmero normal de plaquetas muestra notables variaciones. Se admite que un nmero por debajo de 100.000 plaquetas por mm3 constituye trombocitopenia, aunque las manifestaciones clnicas habituales de este proceso, tales como hemorragias en forma de petequias y equimosis con aumento del tiempo de hemorragia y un tiempo de coagulacin normal, suelen presentarse con cifras de 20.000 plaquetas o menos. La trombocitopenia puede presentarse aislada o junto a otras citopenias. Es uno de los signos que acompaan habitualmente a los cuadros de Aplasia e Hipoplasia Medular y puede ser su primer o ms importante signo. Los tratamientos quimioterpicos antineoplsicos producen un cuadro de trombocitopenia similar al observado en la aplasia medular. En ocasiones pueden observarse trombocitopenias secundarias a frmacos no antineoplsicos, y que al parecer se deben a destruccin plaquetaria y/o megacarioctica secundaria a la presencia de anticuerpos. En la Prpura Trombocitopnica Idioptica se produce un aumento de la destruccin esplnica de plaquetas por la presencia de anticuerpos anti plaquetarios. Esta enfermedad puede en ocasiones ser la primera manifestacin de un cuadro autoinmune sistmico. El bazo es el principal rgano destructor de plaquetas y la esplenectoma puede recuperar la cifra normal de plaquetas en la mayora de los pacientes. En estos casos, al igual que en cualquier trastorno con aumento de la destruccin perifrica de plaquetas, la mdula muestra abundantes megacariocitos de aspecto normal. Sin embargo, a pesar de que puede haber una discreta esplenomegalia, es sorprendente la escasez de lesiones en el bazo, que muestra un aspecto histolgico prcticamente normal. Otro proceso que cursa con trombocitopenia es la antes mencionada Prpura Trombtica Trombocitopnica. II) TROMBOCITOSIS Resulta tambin difcil establecer un criterio para la definicin de trombocitosis. Algunos pacientes con trombocitosis de ms de 1.000.000 de plaquetas presentan un tipo especial de sndrome mieloproliferativo (Trombocitemia Esencial) que ser tratado ms adelante. Trombocitosis ms discretas se observan en algunos pacientes portadores de tumores, en especial carcinoma pulmonar y de rin. Aunque en estos casos habitualmente no se alcanzan aqullas cifras, en ocasiones la distincin entre ambos puede ser muy difcil, tanto desde el punto de vista clnico como histolgico, ya que el sustrato morfolgico es

muy similar y en todos ello el nmero de megacariocitos medulares est aumentado y estas clulas muestran un aspecto abigarrado e hiperplsico.

TRASTORNOS GLOBALES DE LA HEMATOPOYESIS

Muchos procesos hematolgicos afectan de una forma global a todas las series hematopoyticas, de manera que en muchas ocasiones, el encuadrar un proceso como la alteracin de una funcin medular es un artificio acadmico. Este es el casoi por ejemplode la Aplasia Medular, pero algo parecido ocurre en muchas otras patologas. En este apartado vamos a tratar una serie de cuadros que tienen en comn una hematopoyesis globalmente alterada, aunque clnicamente se manifieste con alteraciones primordiales de una de las series. Principalmente trataremos de los Sndromes Mieloproliferativos y de los Sndromes Mielodisplsicos. I) SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Los Sndromes Mieloproliferativos son un grupo de procesos caracterizados por un cuadro proliferativo que afecta a todos los componentes medulares, aunque las manifestaciones, al menos en principio, afecten principalmente a algunas series, y que tienen un curso clnico crnico, con tendencia a la fibrosis medular o a transformarse en u leucemia na aguda. Aunque los cuadros clsicos y polares de cada uno de estos sndromes no presentan en principio similitudes entre s, stas son ms reales de lo que parece superficialmente. Muchos pacientes presentan cuadros clnicos no catalogables dentro de ningn grupo establecido (Sndrome Mieloproliferativo Indeterminado) y sobre todo, existen marcadas similitudes histolgicas y evolutivas dentro de este grupo de enfermedades. La etiologa de estos procesos es desconocida, aunque en algunos de ellos disponemos de abundante informacin acerca de cambios genticos y moleculares. Leucemia Mieloide Crnica (LMC). La LMC es el ms frecuente de los Sndromes Mieloproliferativos crnicos. Puede afectar a pacientes en cualquier edad, aunque es mucho ms frecuente en adultos. Se caracteriza por una intensa leucocitosis a expensas de clulas maduras entre las que no es raro observar abundantes precursores mieloides tales como metamielocitos, mielocitos, cayados o promielocitos. Las clulas mieloides en este proceso, aunque conservan su aspecto morfolgico, tienen anomalas funcionales fcilmente detectables, como, por ejemplo, una actividad de fosfatasa alcalina muy baja. La enfermedad se acompaa en su fase de estado de hepatomegalia y esplenomegalia masiva, pudiendo llegar el bazo a pesar ms de 1.500 gr. En estas fases no hay afectacin de las dems series. Tras esta fase, denominada fase crnica aparece la llamada fase acelerada, caracterizada por empeoramiento del estado general acompaado de alteraciones anlticas tales como trombopenia, blastosis incipiente, aumento del nmero de basfilos etc. tras la que sobreviene la fase blstica con la aparicin de una autntica leucemia aguda que puede ser de tipo mieloide o linfoide, y que en algunos casos es la primera manifestacin de la enfermedad o no va precedida de fase acelerada. Al igual que en los dems Sndromes Mieloproliferativos, la etiologa se desconoce, aunque en este caso disponemos de datos que indican alteraciones en la regulacin del crecimiento y proliferacin de las clulas mieloides que pueden conducir a la aparicin de un tumor (fase blstica). Esta enfermedad fue la primera enfermedad humana en la que se describi un maracador gentico que es el llamado cromosoma Filadelfia (Ph+). Este cromosoma es el resultante de una traslocacin t(9q+;22q-) que yuxtapone el proto-oncogn c-abl junto a una regin del cromosoma 22 llamada regin de acumulacin de puntos de ruptura (o bcr, de breakpoint cluster region). El resultado de este nuevo gen es una protena de 210 KD, en vez de los 145 KD de la protena normal, que posee una elevada actividad de tirosna quinasa, que resulta de capital importancia a la hora de explicar la transformacin neoplsica en esta enfermedad.

Esta alteracin, aunque no idntica e cuanto al resultado de la trancripcin del DNA, n pero s al menos en parte a los resultados, se observa en numerosas LAL del adulto y en algunos casos infantiles. Un 10% de pacientes con LMC no presentan cromosoma Ph1, aunque de ellos la mitad tienen alterado el gen c-abl; estos pacientes tienen peor pronstico que la LMC habitual. De la importancia de esta traslocacin en la gnesisi de la LMC dan cuenta dos hechos. La insercin del gen de fusin bcr-abl a clulas medulares de ratones es capaz de inducir en estos animales la enfermedad. Por otra partte, el bloqueo dev la transmisin de seales a travs de bcr-abl, en la que acta la va del protooncogn c-kit, mediante un frmaco especfico como el STI-571 (Glivec ? ) es capaz de inducir remisiones duraderas. Es importante saber, que tal y como se reflej al principio, la LMC no es slo una enfermedad de las clulas mieloides sino que se trata de una enfermedad clonal de las clulas precursoras pluripotenciales y en ella el cromosoma Ph1 se detecta en todas las clulas originadas en la misma clula madre totipotencial, es decir tanto en clulas mieloides como eritroiodes o megacariocitos. Algunos pacientes con un cuadro muy similar a la LMC muestran un nmero significativamente elevado de plaquetas y presentan en la mdula abundantes megacariocitos polimorfos. En ellos, la evolucin ms frecuente es hacia una mielofibrosis. Georgii ha propuesto para ellos el trmino Mielosis Megacarioctica Granuloctica Crnica, aunque esto no es aceptado por todos los autores. Alteraciones morfolgicas en la LMC En la fase de estado la mdula sea muestra un aspecto empaquetado, con prdida total de la grasa y ocupacin por una proliferacin extrema de clulas mieloides que al principio conservan su relacin arquitectural normal, con maduracin ms avanzada segn se alejan de las zonas paratrabeculares. Esta expansin mieloide borra la serie roja, que aparentemente es escasa. Los megacariocitos, por lo contrario, suelen ser abundantes y de aspecto hiposegmentado, con tamao pequeo. En algunos casos puede haber una ligera fibrosis reticulnica, aunque este no es un dato tpico de la LMC. El hueso no suele presentar alteraciones. En esta fase la sangre perifrica muestra una leucocitosis que puede sobrepasar las 100.000 clulas por mm3 con las caractersticas antes reseadas en cuanto a morfologa y caractersticas funcionales. Con el avance de la enfermedad se produce el acmulo progresivo de clulas mieloides inmaduras, con escasez cada vez mayor de granulocitos. La fase blstica es indistinguible de una Leucemia Aguda y pueden desencadenarse leucemias tanto linfoblsticas como no linfoides. Otros rganos pueden verse comprometidos en la LMC. El bazo casi siempre muestra un gran tamao debido a la infiltracin leucmica que asienta fundamentalmente en la pulpa roja y que presenta una morfologa similar a la mdula, como un cultivo casi puro de clulas mieloides. Los sinusoides del hgado as como los espacios porta pueden estar infiltrados y de forma muy frecuente se observa tambin colonizacin de los ganglios linfticos por clulas tumorales, aunque no hay adenoaptas palpables en esta enfermedad salvo en la fases acelerada y blstica. La LMC sigue un curso crnico e invariablemente fatal que ha mejorado sin embargo tras la aparicin de frmacos como el STI-571 que se dirigen directamente contra los mecanismos moleculares que inducen la enfermedad. Con los tratamientos convencionales la mediana de supervicencia es de 4 aos. La tendencia actual en el tratamiento es el uso de STI-571 aunque no siempre es posible y en tales casos o en fases aceleradas o blsticas el tratamiento de eleccin es la quimioterapia intensiva seguida de transplante de mdula sea. Policitemia Vera (Pv) La PV es un Sndrome Mieloproliferativo que afecta preferentemente adultos y en el que la afectacin principal es la de la serie roja. En esta enfermedad se produce un aumento total de la masa eritrocitaria en trminos absolutos, lo que la diferencia de la hemoconcentracin secundaria a hemorragias, etc. No obstante, al igual que la LMC, es una enfermedad clonal en la que estn afectadas todas las series hematopoyticas

derivadas de la misma clula madre. La policitemia de estos pacientes causa una congestin de todos los rganos y les confiere un aspecto especial, de ah el nombre de Policitemia Rubra Vera. El principal problema sin embargo es la hiperviscosidad sangunea secundaria a esta poliglobulia y que provoca la aparicin de mltiples trombos generando problemas isqumicos, hemorragias e infartos a mltiples niveles, siendo especialmente graves en sistema nervioso, corazn y riones. En la PV los niveles de eritropoyetina son muy bajos y se ha comprobado que las clulas son muy sensibles a bajas concentraciones de esta hormona. La mdula sea en la PV muestra, al igual que en la LMC, una hipercelularidad extrema con prdida del tejido graso, a base de una hiperplasia que afecta a todas las series y en la cual la serie roja es especialmente prominente. Existe en esta enfermedad una notable variacin en cuanto a los cambios morfolgicos y la diferente hiperplasia de todas las series. En los casos tpicos la serie blanca es muy abundante as como los megacariocitos, que presentan un aspecto polimorfo y tamao grande. La serie roja siempre es muy abundante, y puede existir un cierto grado de hiperplasia de fibras reticulnicas. La PV evoluciona, al igual que otros Sndromes Mieloproliferativos, hacia una Mielofibrosis y en raras ocasiones, hacia una leucemia aguda. Otros rganos pueden presentar lesiones. Adems de los infartos y hemorragias anteriormente reseadas, en el hgado pueden observarse focos de hematopoyesis, sobre todo en localizacin lobulillar. El bazo puede estar ligeramente aumentado de tamao debido a la congestin marcada de los cordones de la pulpa roja. Trombocitemia Esencial (TE) La TE es un tipo poco frecuente de Sndrome Mieloproliferativo, en el que se produce una afectacin fundamental de la serie megacarioctica. Los pacientes alcanzan cifras de plaquetas que superan a veces el milln por mm3 y que les provocan problemas de ndole trombtica, en especial en pequeos vasos con hemorragias e isquemia en todos los rganos. La mdula sea en esta enfermedad es hiper o normocelular, y nunca alcanza la hipercelularidad extrema de los a nteriores cuadros, conservando siempre una cantidad apreciable de grasa, y en ella destaca sobre todo una marcada hiperplasia megacarioctica, con clulas de morfologa ligeramente hiperplsica que pierden con frecuencia la disposicin arquitectural normal. La evolucin de este cuadro es hacia la mielofibrosis. El principal problema del diagnstico histolgico es la baja expresividad e inespecificidad de los cambios histolgicos de manera que con freceuencia el diagnstico descansa en criterios clnicos o de correlacin clnico-patolgica. En estos pacientes hay que descartar siempre una trombocitosis reactiva, en especial secundaria a una neoplasia maligna asociada a una trombocitosis paraneoplsica. Mielofibrosis Idiopatica (Mf) La MF, conocida tambin como Metaplasia Mieloide Agnognica es un trastorno frecuente dentro de los Sndromes Mieloproliferativos que se caracteriza por una fibrosis progresiva del parnquima mieloide acompaada de la aparicin de tejido hematopoytico en diversos rganos. La MF puede ser el estadio final de otros Sndromes Mieloproliferativos como la LMC y en especial la PV y TE. Sin embargo en muchos casos aparece espontneamente y sin causa conocida, de ah el apellido idioptico que se aplica a este Sndrome. Al igual que los dems Sndromes de este grupo, en la MF existe una proliferacin clonal de clulas madre que asientan fuera de la mdula sea, preferentemente en el bazo. No se conoce bien el motivo de la fibrosis medular, ya que los fibroblastos no derivan de la clona tumoral. Al parecer algunos factores derivados de las plaquetas pueden inducir la proliferacin de fibroblastos y de hecho existen serias anomalas funcionales en las clulas de esta serie.

En las primeras fases, la mdula osea muestra una hipercelularidad extrema, con proliferacin de todas las series hematopoyticas y en especial habitualmente un nmero muy elevado de megacariocitos que muestran un aspecto marcadamente hiperplsico y forman pequeos agregados. En esta fase, denominada fase celular, se detecta una marcada fibrosis reticulnica que afecta a la totalidad del parnquima mieloide. Las clulas de la mdula sea pueden observarse formando hileras empaquetadas entre las fibras de reticulina. Con la progresinde la enfermedad la fibrosis aumenta y aparece tejido colgeno, perdindose progresivamente celularidad. Sin embargo siguen observndose megacariocitos entre el tejido fibroso. Al final la mdula pierde casi todo el parnquima que queda sustituido por tejido conjuntivo que engloba aisladas clulas hematopoyticas. En algunos pacientes, y sin conocerse la causa, estos cambios se acompaan de hiperplasia sea por neoformacin de trbculas irregulares que tienden a colapsar el espacio medular (Mielofibrosis con Osteoesclerosis). El bazo en esta enfermedad puede alcanzar un gran tamao debido a la presencia de abundante tejido hematopoytico que se dispone en toda la extensin de la pulpa roja. El hgado puede estar tambin aumentado de tamao, debido a hematopoyesis que se dispone tanto en los espacios porta como en los sinusoides. En realidad, pueden aparecer fenmenos de metaplasia mieloide en numerosos rganos. En algunos casos, raramente, aparecen masas tumorales retroperitoneales compuestas por tejido fibroso con clulas hematopoyticas en su interior formando pequeas agrupaciones (Tumor Fibroso Hematopoytico). La clnica en estos raros caso semeja la de cualquier masa retroperitoneal. La MF cursa en su fase de estado con pancitopenia, hepatoesplenomegalia y aspirado medular seco, que obliga a realizar el diagnstico mediante biopsia medular. Las anomalas plaquetarias determinan fenmenos trombticos y hemorrgicos, siendo habitual la existencia de infartos esplnicos, renales, etc. Los pacientes fallecen de estas complicaciones o de infecciones y en un 8-10% de los casos surge una leucemia aguda al igual que en otros sndromes mieloproliferativos. II) SINDROMES MIELODISPLASICOS Bajo esta denominacin se agrupan un conjunto heterogneo de procesos caracterizados por anomalas en la maduracin, diferenciacin y crecimiento de las clulas hemticas. Estas enfermedades son relativamente frecuentes y afectan predominantemente adultos de edad avanzada. La dificultad en su comprensin y correcta catalogacin ha hecho que sean denominados con numerosos sinnimos (anemias refractarias, anemias sideroblsticas, sndromes preleucmicos, smoldering leukemia, preleucemias etc. etc.). Todos ellos tienen en comn su incidencia en la edad adulta y la anemia como sntoma principal, anemia que no responde a los tratamientos mdicos y en la que se descubre una mdula sea rica en celulas hematopoyticas (hematopoyesis ineficaz). En realidad, la anemia va acompaada habitualmente de otras citopenias. La evolucin natural de estos cuadros es hacia el desarrollo de una eucemia aguda al cabo de un l cierto tiempo y que por diferentes razones resulta difcil de tratar. No se conoce la etiologa de estos procesos. Las mielodisplasias son enfermedades adquiridas y en ellas se han detectado numerosas anomalas cromosmicas, muchas de ellas probablemente aleatorias que por mecanismos similares a los anteriormente expuestos pueden provocar las alteraciones en la proliferacin y diferenciacin celular que caracterizan a estos sndromes y cuyas bases moleculares son poco conocidas. Sea cual sea la causa, el resultado final es un crecimiento y desarrollo anmalo de las clulas en la mdula sea que a diferencia de otros cuadros de naturaleza clonal, parece afectar a la prctica totalidad de las stem cell pluripotenciales. La no existencia de stem cell normales explica la mala evolucin tras la quimioterapia de estos procesos. Las lesiones que aparecen en estos sndromes son numerosas y variadas, pero en el fondo todas ellas no traducen ms que una profunda anomala en el crecimiento y diferenciacin celular. Un dato importante es la presencia de blastos, cuyo nmero constituye el criterio

pronstico ms importante y es la clave para la clasificacin de estos procesos. Los blastos que aparecen son muy similares o idnticos a los de las l ucemias agudas y se e aprecian especialmente bien en las extensiones citolgicas; se puede resumir que en los Sndromes Mielodisplsicos ocurre una acumulacin progresiva de elementos blsticos que, con la evolucin del proceso, van a desencadenar una leucemia aguda, generalmente mieloblstica. Morfolgicamente, estos cuadros, aunque heterogneos en su manifestacin clnica, tienen en comn una profunda alteracin de la arquitectura medular junto a anomalas citomorfolgicas en ocasiones muy caractersticas. Las biopsias muestran una mdula hipercelular en la que destacan las anomalas arquitecturales y madurativas de todas sus series. La serie roja no est dispuesta en agregados sino entremezclada con las dems clulas hemticas, es hiperplsica y muestra abundantes elementos inmaduros y precursores grandes, de citoplasmas basfilos anormales. Por lo general existe un predominio de formas inmaduras que traduce un bloqueo en la maduracin normal y aborto intramedular. Las tinciones para hierro, como el Perl muestran abundante depsito medular y en algunos casos se obsevan eritroblastos con disposicin en corona de agregados de hierro (sideroblastos en anillo) aunque estos dos detalles no son perceptibles en material de biopsia. La serie blanca pierde tambin su arquitectura. Las formas inmaduras aparecen fuera de los espacios paratrabeculares y en ocasiones forman cmulos sin evidencia de maduracin. De nuevo, predominan las clulas inmaduras y en las extensiones se aprecian anomalas en la granulacin y diferenciacin citolgica. Los megacariocitos son abundantes, de pequeo tamao y con tendencia a no disponerse en las proximidades de los sinusoides. Existen con frecuencia anomalas en la granulacin citoplasmtica y en la segmentacin nuclear de los neutrfilos (seudo Pelguer) aunque, de nuevo, estos hallazgos no se perciben en los cortes histolgicos. Aunque la mayor parte de las alteraciones diagnsticas slo son perceptibles en extensiones, el diagnsotico puede establecerse tambin en cortes histolgicos donde se aprecia mejor que en las extensiones la celularidad y la arquietectura del tejido medular y, si se dispone de buenos cortes y un buen Giemsa, detalles citolgicos de importancia como la macrocitosis, basolfila y bloqueo madurativo mielo y eritroide. Sin embargo, la proporcin de blastos, crucial para la clasificacin de estos casos, no se percibe bien en histologa y se puede afirmar que, ebn trminos prcticos, cuando son visibles es porque ya se ha desencadenado una leucemia aguda. Las alteraciones histolgicas son muy similares a las que se observan en pacientes sometidos a tratamientos de quimioterapia o tras un trasplante de mdula sea. En realidad estas alteraciones en diferente grado se asocian a mltiples procesos no hematolgicos, tales como linfomas o tumores slidos. Por ello es crucial una adecuada correlacin clnico-patolgica para asentar un diagnstico de mielodisplasia Clasificacion: A pesar de la gran cantidad de sinnimos, desde hace algunos aos se emplea cada vez ms la clasificacin propuesta por la FAB que se basa en el estudio citolgico de la mdula sea y la sangre perifrica y en especial en el nmero de blastos en ambas. Segn este grupo, los Sndromes Mielodisplsicos pueden englobarse en una de estas categoras: Anemia Re fractaria Simple que seran aqullos casos con mdula normo o hipercelular con rasgos dishemopoyticos y con menos de un 5% de blastos en mdula y/o un 1% en sangre perifrica; Anemia Refractaria Sideroblstica cuando a las anteriores lesiones se aade la presencia de al menos un 15% de sideroblastos en anillo; Anemia Refractaria con exceso de blastos aqllos casos con dishemopoyesis y presencia de un 5 a 20% de blastos en mdula sea y/o un 1 a 5% en la sangre perifrica; Anemia Refractaria en Transformacin los casos con hasta un 20 a 30% de blastos en mdula y/o un 5% en la sangra perifrica. A partir de estas cifras se considera que se ha instaurado una leucemia aguda. Por ltimo la Leucemia Mielomonoctica Crnica, un raro trastorno de difcil catalogacin caracterizado por una monocitosis absoluta en la sangre perifrica no inferior a 1000 monocitos/mm3 y dishemopoyesis, se incluye en este grupo.

A pesar de las buenas intenciones del grupo FAB, los Sndromes Mielodisplsicos en ocasiones son ms complicados. Si bien la mayora de los casos se engloban en una de las anteriores categoras, stas son en la prctica demasiado rgidas. La dishemopoyesis es un fenmeno que acompaa a otras patologas y no es exclusiva de estos cuadros; por otra parte algunos pacientes cuyo sustrato morfolgico es una Mielodisplasia no son encuadrables en estos procesos. Existen dos entidades que ejemplifican muy bien este problema. La Mielofibrosis Aguda es una de ellas; si bien en la mayora de los casos este cuadro es secundartio a una leucemia aguda mecarioblstica (M7) en ocasiones no es as y las lesiones son encuadrables en el contexto de una mielodiaplasia con fibrosis. Otro ejemplo es la llamada Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna, una infrecuente enfermedad de carcter clonal, caracterizada por la extrema sensibilidad de las clulas sanguneas al complemento endgeno. Esta sensibilidad est causada por una mutacin en el gen del fosfatifdilinositol glucano A, implicado en el anclaje de ciertas protenas en la membrana celular, entre ellas algunas protenas inactivadotas del complemento. Las manifestaciones clnicas son las de una anemia hemoltica intracospuscular (la nica de carcter adquirido). Aunque las lesiones en estos casos carecen de especificidad diagnstica, el aspecto histolgico es similar al observado en algunas mielodisplasias. La evolucin tambin es similar. La mediana de supervivencia es de unos 10 aos y al final del proceso suele desencadenarse una anemia aplsica o una leucemia aguda.

TUMORES DE LA MEDULA OSEA

La mdula sea puede afectarse en mltiples formas de cncer, algujnos originados primariamente en ella o en las que se afecta desde el primer momento y otros metastticos. Uno de ellos, el Mieloma Mltiple que se origina primariamente en las clulas medulares y otros son los linfomas y las metstasis medulares. I) MIELOMA MULTIPLE (MM) El MM o Enfermedad de Kahler es una neoplasia maligna compuesta exclusivamente por clulas plasmticas, que tiene su asiento en la mdula sea y es de carcter multifocal. Las lesiones, y por tanto el cuadro clnico, dependen tanto del propio tumor como de las consecuencias de la secrecin en exceso de inmunoglobulinas por la neoplasia en cantidad excesiva y con caractersticas bioqumicas anormales. La clula de origen del MM es en realidad una clulas precursora de las clulas plasmticas, arenque no est tipificada y se desconocen las causas de la diferenciacin morfolgica hacia un cultivo puro de clulas plasmticas del MM. En este proceso intervienen varias citocinas, algunas segregadas por las propias clulas plasmticas. Se ha mencionado especialmente la IL-6, que es capaz de inducir una proliferacin policlonal e hipergammaglobulinemia en sujetos normales El crecimiento tumoral de estas clulas provoca focos de destruccin sea por reabsorcin del hueso por osteoclastos como respuesta a factores segregados por el tumor, que sobre todo afectan huesos planos y esponjosos como el crneo, columna vertebral, costillas y pelvis principalmente, aunque puede afectarse cualquier hueso. El aspecto radiolgico de las lesiones es la de defectos osteolticos de borde definido sin esclerosis (lesiones en sacabocados). El aspecto de la calota craneal es la de un hueso con mltiples focos osteolticos que le confieren aspecto apolillado. El tumor est compuesto histolgicamente en su totalidad por clulas plasmticas que pueden mostrar buena diferenciacin citolgica o por el contrario presentar aspecto blstico o incluso anaplsico. El hueso est destruido por el crecimiento tumoral y el resto de la mdula sea no afectada es normal. La destruccin sea provoca dolor y fracturas espontneas as como hipercalcemia, que en ocasiones alcanza un alto nivel y provoca sntomas neurolgicos. En algunos casos, en especial aquellos mielomas incapaces de secretar Inmunoglobulinas, se deposita en el propio tumor sustancia amiloide compuesta por

residuos de cadenas de inmunoglobulinas y en el 10% de los casos puede producirse una autntica amiloidosis sistmica de tipo AL. Habitualmente los MM segregan inmunoglobulinas. Dado el carcter clonal del tumor todas las molculas son idnticas, por lo que en el suero se detecta una paraprotena monoclonal o pico M en la electroforesis, que tpicamente es mayor de dos gramos y se resuelve en una banda estrecha. Estas alteraciones del proteinograma se acompaan de disminucin de las dems inmunoglobulinas, cuya causa no est totalmente aclarada. La mayor parte de los mielomas segregan IgG seguidos por los IgA, aunque se conocen casos de MM para cada tipo de cadena ligera o pesada. Estas inmunoglobulinas carecen de funcin de anticuerpo y son anormales. En la mayor parte de los casos se produce un exceso de cadenas ligeras, que por motivos no del todo aclarados, atraviesan el filtro renal y aparecen en la orina, constituyendo la protena de Bence-Jones. Las cadenas ligeras son nefrotxicas, especialmente algunos tipos de cadena lambda, y producen lo que se denomina rin de mieloma o nefropata del mieloma, caracterizado por la presencia de cilindros tubulares por precipitacin de la protena, lesiones del epitelio tubular con aparicin de clulas gigantes multinucleadas originadas en macrfagos intersticiales, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Con la evolucin de la enfermedad progresan las lesiones seas, se desarrolla en numerosos casos (hasta el 80%) lesiones renales por mieloma y aparecen infecciones secundarias a la hipogammglobulinemia. Pueden, en fases terminales, desarrollarse tumores en tejidos blandos, siendo especialmente relevantes las lesiones infiltrativas en el espacio medular y races nerviosas que producen compresiones radiculares y medulares. El MM es una enfermedad que afecta a pacientes en la sexta y sptima dcadas. Es un proceso insidioso en el que el tratamiento mdico slo logra mejorar ligeramente la supervivencia de los pacientes, cuya mediana oscila entre 18 y 24 meses, a pesr del empleo de quimioterapia intensiva, difosfonatos o trasplante de mdula sea. La muerte suele producirse por infecciones, insuficiencia renal o problemas hemorrgicos. II) SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS La mdula sea se afecta frecuentemente en los diferentes sndromes linfoproliferativos algunos de los cuales pueden asentar de forma inicial en ella. La afectacin por Linfoma de Hodgkin es la menos frecuente. En los casos con afectacin sta es de carcter focal de manera que slo pequeas regiones medulares muestran lesiones, por lo que en los pacientes de Linfoma de Hodgkin hay que realizar biopsias bilaterales de cresta ilaca para despistaje de afectacin. La situacin es la contraria en los Linfomas no Hodgkin. La afectacin de la mdula sea en estos procesos es muy frecuente, y en algunos habitual, como la Leucemia Linfoide Crnica o la Macroglobulinemia de Waldestrm, y es un fenmeno prcticamente constante en otros linfomas como los Linfomas Centrocticos. La incidencia de afectacin medular en estos procesos vara segn las series pero est alrededor del 40% de los linfomas de bajo grado y el 15% de los de alto. Sin embargo la Enfermedad de Hodgkin de inicio medular es un hecho excepcional. La afectacin en el Linfoma de Hodgkin puede revestir un aspecto morfolgico variable que puede dificultar el diagnstico. Los casos con lesiones granulomatosas con clulas diagnsticas presentan ndulos intramedulares de carcter celular en lso que pueden identificarse elementos caractersticos de este proceso. En los casos con la llamada fibrosis difusa amplias rea del tejido medular estn desplazadas por un tejido fibroso esclertico peculiar, escasamente celular, que reemplaza amplias zonas de parnquima y en el que no se observan habitualmente clulas diagnsticas aunque suele tener eosinofilos y elementos atpicos mononucleados. Las lesiones producidas por los Linfomas no Hodgkin, consisten en focos de tumor en el interior del espacio medular cuya extensin vara segn el tipo de tumor. En los linfomas de celulas maduras como la Leucemia Linfoide Crnica, Linfoma Linfoplasmocitoide y Linfoma de Clulas del Manto, se produce una afectacin intersticial o nodular que en ocasiones es masiva y produce un patrn empaquetado, desplazando el tejido

hematopoytico. En los linfomas Foliculares la afectacin es predominantemente paratrabecular. Los Linfomas de Clulas Grandes B adoptan generalmente un patrn similar al de los tumores metastticos. El principal problema diagnstico lo presentan los pequeos agregados linfoides intramedulares que se observan en algunos pacientes con linfomas de clulas B pequeas, especialmente de tipo marginal esplnico, y tambin en pacientes sin evidencia de linfoma. La tipificacin de un proceso linfoproliferativo en un paciente dado no debe realizarse en una biopsia de mdula sea, salvo en determinados casos como la LLC o la tricoleucemia, ya que se trata de un microambiente diferente al ganglionar en el que muchos aspectos morfolgicos tiles para el diagnstico no se pueden valorar. Adems, el aspecto citolgico de muchos linfomas en la mdula sea difieren del observado en la ganglio linftico lo que imposibilita valorar la tasa de proliferacin y otros parmetros. III) METSTASIS Algunos tumores epiteliales tienen una alta incidencia de metstasis en la mdula sea. Si bien no es frecuente que, al menos hasta los estadios finales de la enfermedad, se produzacan metstasis en la mdula sea hematopoytica sin afectacin del hueso, en algunos pacientes este es un hecho relativamente precoz, en especial en casos de carcinomas de mama, prstata y pulmn, sobre todo en casos de carcinoma anaplsico de clulas pequas (Oat Cell Carcinoma). En nios se observa en casos de neuroblastoma. Las metstasis producen depsitos focales de tumor, pero en ocasiones ocurre una sustitucin extensa del tejido medular por el tumor, a veces acompaada de hiperplasia sea. Esto produce habitualmente un cuadro leuco-eritroblstico por aparicin de precursores hematopoyticos en la sangre perifrico y, a veces en pacentes terminales, una pancitopenia provocada por el depsito metastsico (mieloptisis), que suele acompaarse de dolores seos. Aunque el diagnstico histolgico no suele ofrecer mayores problemas, hay ocasiones en las que se ve dificultado por las alteraciones asociadas a la infiltracin tumoral, en especial la necrosis, mielofibrosis o la osteoesclerosis. De nuevo es fundamental la estrecha correlacin clnica.

TABLA_I:_CLASIFICACION_FAB_DE_LAS_LEUCEMIAS_AGUDAS MIELOBLSTICAS

M0

SINONIMO: Mnimamente diferenciada. Blastos inmaduros sin diferenciacin. SINONIMO: Mieloblstica sin maduracin. Blastos inmaduros sin diferenciacin pero 3-5% peroxidasa positivos. Escasos bastones de Auer. SINONIMO:Mieloblstica con maduracin. desdiferenciados con algn rasgo de diferenciacin Bastones de Auer. t(8;21) asociada a buen pronstico. Blastos mieloide.

M1

M2

M3

SINONIMO: Promieloctica. Los blastos son promielocitos hipergranulados, con abundantes bastones de Auer. t(15;17) SINONIMO: Mielomonoctica. Blastos como en M2 y otros con rasgos morfolgicos y citoqumicos de monocitos. Casos con eosinofilia y alteraciones en el cromo soma 16 buen pronstico (M4eo) SINONIMO: Monoblstica. Blastos con rasgos monocticos (tamao mayor, citoplasma amplio etc.). Citoqumica de monocitos: esterasa inhibida por fluoruro. Varios subtipos. SINONIMO: Eritroleucemia Aguda. La mayor parte son blastos eritroides; tambin blastos mieloides y promielocitos (30%). SINONIMO: Leucemia Aguda pequeos con reaccin positiva Pancitopenia y fibrosis medular. Megacarioblstica. Blastos a la peroxidasa plaquetaria.

M4

M5

M6

M7