BASI FISICHE DEI POTENZIALI DI MEMBRANA

All’interno della membrana troviamo un’alta concentrazione di potassio, viceversa è bassa fuori
dalla membrana. A causa del gradiente, se la membrana fosse permeabile agli ioni potassio questi
tenderebbero a uscire portando a un eccesso di cariche positive all’esterno e un elettronegatività
all’interno. In circa 1 msec la differenza di potenziale tra l’interno e l’esterno della cellula diventa
abbastanza grande da bloccare un’ulteriore gradiente di concentrazione di questi ioni. Viceversa
accade se rendiamo la membrana permeabile solo agli ioni sodio. Si svilupperà una positività
interna e un elettronegatività esterna. Anche in questo caso, dopo circa 1msec il potenziale di
membrana diventa abbastanza elevato da arrestare un’ulteriore diffusione netta degli ioni sodio
verso l’interno. Nelle fibre nervose il potenziale richiesto per il sodio è di circa - 61mV mentre per il
potassio è 94 mV.

Il livello del potenziale di membrana in grado di impedire la diffusione netta di un determinato ione
attraverso la membrana è detto POTENZIALE DI NERST per quello ione. La grandezza del
potenziale di Nerst è determinata dal rapporto tra le concentrazioni di questo specifico ione ai due
lati della membrana. Tanto maggiore è il rapporto, tanto maggiore è la tendenza degli ioni a
diffondere in una direzione e di conseguenza, tanto più è elevato il potenziale di Nerst.

Per calcolare il potenziale da diffusione quando la membrana è permeabile a diversi ioni, si

utilizza l’equazione di Goldman. Quando una membrana è permeabile a diversi ioni, il potenziale
da diffusione che si genera dipende da: 1) segno delle cariche di ogni specie ionica 2) permeabilità
della membrana 3) concentrazione di ogni specie ionica all’interno e all’esterno. Grazie
all’equazione di Goldman è possibile dedurre che:

- Sodio, potassio e cloro sono gli ioni maggiormente coinvolti nella genesi dei potenziali di
membrana
- Il gradiente di concentrazione di ciascuno di questi ioni concorre a determinare il voltaggio.
- L’importanza quantitativa che ciascuno di questi ioni ha nel determinare il voltaggio è
proporzionale alla permeabilità della membrana per ciascuno di essi. Perciò, se la
membrana è impermeabile agli ioni cloro e agli ioni potassio, il potenziale di membrana è
totalmente determinato dal gradiente di concentrazione dei soli ioni sodio e risulterà
esattamente uguale al potenziale di Nernst per il sodio.
- La permeabilità dei canali del sodio e del potassio va incontro a variazioni molto rapide
durante la conduzione dell’impulso nervoso, mentre quella del cloro non varia molto
durante il processo,

Quando non trasmettono impulsi nervosi, cioè quando si trovano nello stato di “riposo”, le grosse
fibre nervose sono caratterizzate da un potenziale di membrana di circa -90mV. Ciò significa che il
potenziale all’interno della fibra è di 90 mV più negativo rispetto al potenziale del liquido
extracellulare. Il potenziale di riposo è sempre un valore negativo in quanto l'ambiente
intracellulare è più elettronegativo di quello extracellulare; questa differenza è data principalmente
da una maggiore concentrazione di cationi sodio all'esterno della cellula.

Come sappiamo la pompa Na/K è in grado di mantenere il gradiente elettrochimico tale per cui:

Na + (esterno): 142 mEq/L

Na + (interno): 14 mEq/L

K + (esterno): 4 mEq/L
K + (interno): 140 mEq/L

I segnali nervosi si trasmettono mediante i potenziali d’azione, rapide variazioni nel potenziale di
membrana che si propagano velocemente lungo la membrana delle fibre nervose.
1) fase di riposo: precede l’insorgenza del potenziale d’azione, durante la quale la membrana si
definisce polarizzata a causa del potenziale di -90mV.
2) fase di depolarizzazione: La membrana diventa improvvisamente permeabile agli ioni sodio,
permettendo così che ne entri un elevato numero nell’assone. Gli ioni sodio annullano il normale
stato “polarizzato” di –90 mV e il potenziale sale rapidamente verso la positività, un processo
chiamato depolarizzazione. Nelle grosse fibre nervose il potenziale di membrana va oltre il livello 0
e diventa positivo (si ha cioè inversione del potenziale
3) fase di ripolarizzazione: . Pochi decimi di millisecondo dopo che la membrana è diventata
molto permeabile agli ioni sodio, i canali del sodio iniziano a richiudersi e i canali del potassio ad
aprirsi in misura maggiore rispetto al normale. La rapida diffusione di ioni potassio dall’interno
verso l’esterno della membrana, che avviene quando questi canali si aprono completamente,
ripristina il normale potenziale negativo della membrana a riposo, in un processo chiamato
ripolarizzazione della membrana.

I principali protagonisti sono i canali del sodio e canali del potassio voltaggio dipendenti.

Attivazione canale sodio: quando il potenziale di membrana spostandosi verso valori meno
negativi del livello di riposo, da -90 mV sale verso lo zero e raggiunge un valore compreso tra -70 e
-50, si genera un’improvvisa modificazione conformazionale che la fa scattare nella posizione di
apertura: stato attivato.
Inattivazione del canale del sodio: lo stesso aumento di voltaggio che determina l’apertura della
porta di attivazione causa anche la chiusura della porta di inattivazione. La modificazione che fa
scattare la porta di inattivazione chiudendola è un processo più lento della modificazione
conformazionale che determina l’apertura della porta di attivazione. Inoltre, la porta di
inattivazione non si riapre fintnanto che il potenziale di membrana non è tornato (o non si è
avvicinato molto al livello originario del potenziale di riposo.

Canale del potassio voltaggio-dipendente: durante lo stato di riposo è chiuso, impedendo che
questi ioni fluiscano all’esterno. Quando il potenziale di membrana sale da -90 mV a 0, la
variazione di voltaggio causa una lenta modificazione che determina l’apertura della porta :
aumenta così la diffusione di potassio verso l’esterno. A causa della lentezza, i canali del K si
aprono quando si stanno già inattivando quelli del sodio. Quindi la diminuzione dell’ingresso del
sodio nella cellula e il simultaneo aumento dell’uscita del potassio accelerano fortemente il
processo di ripolarizzazione.

Periodo refrattario: in una prima fase, la generazione di un successivo potenziale d’azione è

completamente abolita, indipendentemente dell’intesnità dello stimolo (periodo refrattario
assoluto). Segue poi una seconda fase dove la generazione è possibile, ma molto più difficile della
situazione di controllo (periodo refrattario relativo).
1) Periodo refrattario assoluto: in questa fase i canali del sodio voltaggio dipendenti sono aperti o
inattivati. Fino a quando essi non avranno recuperato a pieno la propria funzionalità, nessun
potenziale d’azione potrà essere generato.
2) Periodo refrattario relativo: in questa fase i canali del potassio voltaggio dipendenti si sono
aperti e la membrana è iperpolarizzata, con un valore del potenziale più negativo di quello del
potenziale di riposo. Per questo motivo i potenziali di azione saranno più difficilmente inducibili.
Le funzioni del periodo refrattario: innanzitutto impedisce il riverbero dei segnali nella rete
nervosa assonale che devono essere propagati in una sola direzione, quella antidromica, senza
poter tornare indietro. Simile ai limitatori di giri di alcune macchine sportive dove l’alimentazione
viene spenta se i giri del motore salgono oltre un certo valore.

La conduttanza di un canale esprime la sua capacità a far passare cariche elettriche, ovvero ioni,
in presenza di una forza motrice elettrochimica che dipende dalla differenza di potenziale elettrico
e dalla differenza di concentrazione dello ione sui due versanti della membrana.

Basi ioniche del potenziale d’azione: è stato osservato che la presenza di un’eccitabilità di
membrana sia un fenomeno più specifico che correla molto strettamente con la presenza di ioni
Na+. Questo è stato valutato sperimentalmente grazie a esperimenti di Hodgkin e B.Katz i quali
hanno modificato la concentrazione del sodio nel mezzo extracellulare in cui era immerso l’assone
gigante del calamaro. Se il sodio viene ridotto in maniera drastica rispetto al valore fisiologico,
l’ampiezza e la velocità di salita del potenziale d’azione si riducono in maniera proporzionale
all’entità di questa riduzione. Il potenziale d’azione può essere spiegato da un aumento transiente
del rapporto fra le conduttanze G del sodio e G del potassio. La conduttanza è l’inverso della
resistenza ed è la tendenza di un conduttore ad essere percorso da corrente elettrica. Oggi è noto
che a riposo, il valore di Gk è molto più grande di quello di Gna e questo perché molti più canali del
potassio sono aperti a riposo. Invece, all’apice di un potenziale di azione, a causa dell’apertura di
un grande numero di canali del Sodio, Gna diventerà molto più grande di G del potassio e quindi il
potenziale di membrana si avvicinerà all’E del sodio (equazione di Ernst del sodio + 60 mV).
Quando la membrana si dovrà ripolarizzare, cioè dovrà ritornare al proprio potenziale di riposo, Gna
dovrà scendere e Gk salire in modo da ristabilire velocemente il vecchio rapporto tra queste due
codnuttanze a riposo. Com’è noto, in molte cellule nervose, per un breve periodo di tempo si può
andare al di sotto del potenziale di riposo e questo a causa dell’apertura di un numero di canali per
gli ioni K+ superiore a quello che si osserva nella condizione di riposo. Si instaura dunque un ciclo
a retroazione positiva che porterà il potenziale di membrana a raggiungere il valore di Ena. Ma dove
e perché in questo ciclo si genera una soglia? La soglia nasce dalla somma di più conduttanze di
tipo diverso. La soglia coincide con un valore del potenziale di membrana al di là del valore di
riposo, al quale le correnti uscenti di potassio sono esattamente uguali alle correnti entranti di Na+.
A quel valore di potenziale esiste una situazione di perfetto bilanciamento tra l’effetto
iperpolarizzante e depolarizzante. Un piccolo numero di ioni aggiuntivi che transitino per la
membrana proprio in quell’istante temporale possono accendere la reazione esplosiva che porta
alla generazione del potenziale di azione.

Si evidenziano chiare differenze fra la conduttanza del sodio e quella del potassio. Mentre la
conduttanza per Na+ aumenta e decresce molto rapidamente, in una frazione di millisecondo, la
conduttanza per il potassio cresce molto più lentamente. L’inattivazione dei canali del sodio è un
processo fondamentale che spiega il periodo di refrattarietà assoluta: una volta che i canali del
sodio si sono inattivati, bisogna aspettare alcuni millisecondi prima che siano di nuovo disponibili
per la generazione di un nuovo potenziale d’azione.

Canali del sodio voltaggio-dipendenti

Canali estremamente selettivi per lo ione. Posseggono una marcata sensibilità alla probabilità di
apertura a piccole variazioni del voltaggio di membrana. Le aperture evidenziano una brevissima
latenza dall’inizio dell’impulso depolarizzate, con una corrente macroscopica che raggiunge il picco
in circa 1 ms. Le aperture durano per un tempo molto breve, poiché i canali del Na+ vengono
rapidamente inattivati. L’inattivazione dura fino a che la membrana non viene iperpolarizzata a
valori prossimi a quelli del potenziale di riposo.
Struttura: i canali del sodio sono costituiti da una subunità alfa di circa 260 kDa soggetta a
glicosilazione e fosforilazione. La subunità α si associa a subunità accessorie β.
La subunità α è quella fondamentale che forma il poro ed è sufficiente per l’espressione funzionale
del canale. Essa è formata da:

- 4 domini omologhi ognuno contenente

- 6 segmenti transmembrana (s1-s6)

Nei segmenti s4 è contenuta una serie di amminoacidi carichi che costituiscono le particelle di
gating che si muovono all’interno della membrana in risposte a modifiche del potenziale di
membrana. Il segmento citoplasmatico compreso tra i domini III e IV di una subunità α ha invece
un ruolo fondamentale nel processo di inattivazione del canale Na+: questa è la regione della
cerniera che muovendosi porta all’attivazione veloce del canale. Secondo alcuni studi, i residui
amminoacidici rappresentano il punto di interazione tra il canale e una lunga serie di farmaci e
tossine tra cui : anestetici locali, alcune classi di antiaritmici e farmaci antiepilettici. Tra le
canalopatie che colpiscono questa famiglia ricordiamo la paramiotonia congenita, forme della
sindrome del QT lungo e alcune epilessie.

La lentezza della risposta p spiegata dalla presenza di una capacità di membrana che è funzione
della struttura fisica della membrana plasmatica con i lipidi isolanti che separano due soluzioni
conduttrici, la soluzione intracellulare e la soluzione extracellulare. L’entità di questa capacità di
membrana è legata alla possibilità di accumulare una certa carica q sulle sue superfici per una
certa variazione di potenziale ΔV. La presenza di questa capacità richiede che la membrana si
carichi prima che il voltaggio a cavallo della membrana possa modificarsi. Ed è proprio questa
carica del condensatore di membrana a rallentare le risposte.

Ruolo della mielina: la mielina prodotta dalle cellule di Schwann o dagli oligodendrociti velocizza
il processo di propagazione dei segnali elettrici essenzialmente per due ragioni:

- Per la riduzione della capacità di membrana

- Per l’aumento della resistenza complessiva di membrana dovuta all’aggiunta di molte altre
resistenze in serie. Queste resistenze in serie sono sempre le stesse spire mieliniche che
aumentano la resistenza di membrana dell’assone (per sfuggire la corrente dovrà fluire non
più attraverso una membrana ma attrverso n membrane). L’aggiunta di n resistenze in serie
porta all’aumento della resistenza complessiva.

Pertanto in un assone mielinizzato, la presenza della mielina permette di ridurre la capacità

dell’assone e aumentare in parte la resistenza alla fuga di cariche attraverso la membrana.
Quando si genera un potenziale d’azione in un nodo di Ranvier, le correnti possono diffondere
a grande distanza perché poche cariche vengono perse nel percorrere la regione internodale
(grazie all’elevata resistenza) e inoltre poche cariche elettriche vengono usate per caricare la
membrana assonale (grazie alla bassa capacità). Le correnti uscenti dal nodo di Ranvier
successivo potranno così depolarizzarlo producendo un nuovo potenziale d’azione in questa
regione. In tal modo la conduzione salterà da un nodo all’altro velocizzando il processo.

CANALI VOLTAGGIO DIPENDENTI

Recentemente è stato proposto un metodo univoco per classificarli che si basa sull’uso del
nome chimico della specie ionica seguito dalla lettera “v”. Segue un numero che sta ad
indicare che si tratta di un canale regolato dal voltaggio.
CANALI DEL SODIO

Costituiti da subunità α che può essere associata a una o due subunità β. La subunità α è
sufficiente a generare da sola un poro funzionale dotato di voltaggio-dipendenza e filtro di
selettività, mentre le subunità β svolgono un ruolo modulatorio della cinetica. Nelle cellule
muscolari scheletriche si trova invece una sola subunità beta, mentre nelle cellule miocardiche
il canale risulta formato dalla sola subunità α. La catena polipeptidica della subunità alfa è
organizzata in quattro domini omologhi (I-IV), ciascuno dei quali si compone di sei segmenti
s1-s6. Il sensore del voltaggio è rappresentato dal segmento s4 presente in ciascuno dei
quattro domini, che contiene amminoacidi carichi positivamente come lisina o arginina.

I vari tipi di canali Nav manifestano una bassa soglia di attivazione e la loro apertura manifesta
un intenso flusso di ioni Na+. Hanno inoltre una rapida cinetica di inattivazione. Ciò è
fondamentale nel determinare la breve durata del potenziale d’azione nelle cellule nervose e
muscolari scheletriche.

CANALI DEL POTASSIO: costituiscono una famiglia assai più numerosa e complessa di quelle
dei canali per gli altri cationi Calcio e Sodio. La gran parte dei canali del potassio risulta
formata da quattro subunità α identiche che vanno a delimitare il poro. In taluni canali possono
essere presenti subunità β1 e β2 con funzioni regolatorie. Ciascuna subunità α presenta un
singolo dominio costituito da sei segmenti transmembranari. Essendo il canale K+ costituito da
un solo dominio, l’inattivazione viene determinata dalla porzione N-terminale
intracitoplasmatica della catena polipeptidica, a differenza dei canali del sodio in cui il
fenomeno dell’inattivazione è legato all’ansa intracitoplasmatica presente tra i domini III e IV.

I canali del potassio vengono classificati in 12 famiglie con rispettive sottofamiglie. L’apertura
dei canali potassio determina un flusso di questi ioni verso l’esterno della cellula e di
conseguenza uno spostamento del potenziale della membrana verso valori più negativi.

CANALI DEL CACIO: sono proteine oligomeriche formate da diverse subunità. Anche qui, la
subunità alfa che forma il poro conferisce a esso le proprietà di voltaggio-dipendenza e lo
rende sensibile a bloccanti di natura organica e tossine di origine animale. Analogamente ai
canali del sodio, la subunità alfa è formata da quattro domini omologhi ripetuti; ogni dominio è
costituito da sei segmenti transmembrana e il tratto S4 è sensibile alle variazioni del
potenziale.

I canali del calcio voltaggio dipendenti si possono classificare in relazione alle loro
caratteristiche farmacologiche, cinetiche e di voltaggio dipendenza. In generale vengono divisi
in high (HVA) and low voltage activated (LVA).

Canali ad alta soglia: I canali si attivano a seguito di una marcata depolarizzazione, ovveor
quando il potenziale della membrana raggiunge valori pari a circa -20mV. I canali HVA
vengono suddivisi in due famiglie: Cav1 e Cav2 e comprendono quattro classi farmacologiche:

- Canali L (long lasting) presentano un’elevata conduttanza e una lenta inattivazione. Sono
responsabili dell’accoppiamento tra depolarizzazione e contrazione del muscolo
scheletriche.
- Canali N sono espressi abbondantemente nelle terminazioni dei neuroni dell’SNA e
controllano la liberazione di noradrenalina dalle fibre postgangliari simpatiche. La loro
attivazione contribuisce alla liberazione dei neurotrasmettitori a livello dei neuroni del
sistema nervoso centrale.
 - Canali P/Q , si trovano nei neuroni del s. nervoso e determinano la liberazione di
neurotrasmettitori.
- Canali R risultano più resistenti, cioè non sensibili all’applicazione dei bloccanti utilizzati per
altri canali del calcio.

Canali a bassa soglia: si attivano quando il valore è compreso tra -65 e -50 mV e sono
caratterizzati da un’inattivazione assai più rapida e marcata. Si aprono a valori assai più vicini del
potenziale di riposo. Sono detti canali T.

CANALI DELCLORO: costituiscono una famiglia strutturalmente e funzionalmente eterogenea. Il

ruolo funzionale è di fondamentale importanza in numerosi processi quali l’eccitabilità delle cellule
muscolari scheletriche, il trasporto di ioni e acqua attraverso le cellule epiteliali a livello renale e la
regolazione del PH nel lume degli organelli cellulari.
Il CFTR è il regolatore transmembranario della fibrosi cistica , ed è un canale del cloro voltaggio-
indipendente espresso in cellule epiteliali di molti tessuti che, se mutato dà origine a fibrosi cistica.
Vi sono più di 400 mutazioni puntiformi associate alla malattia. Tali effetti producono nei polmoni
alterazioni del fluido che ricopre la superficie dell’epitelio polmonare.

TRASMISSIONE SINAPTICA: Le cellule nervose comunicano tra loro mediante sinapsi. Si

dividono in sinapsi elettriche e chimiche. Le sinapsi chimiche prevedono la liberazione di
neurotrasmettitori grazie all’arrivo di un potenziale d’azione. Le sinapsi chimiche si dividono in
sinapsi rapide e lente. Nelle sinapsi rapide i neurotrasmettitori legandosi a proteine-canale o
recettori ionotropici localizzati sulla membrana post sinaptica causano modificazioni
conformazionali della proteina stessa con conseguente apertura del poro o canale permettendo il
flusso di ioni attraverso la membrana plasmatica e modificando il potenziale di membrana. Nel
caso di sinapsi chimiche lente, la sostanza chimica liberata si lega a recettori metabotropici che
regolano l’attività di altri canali indirettamente tramite secondi messaggeri.

SINAPSI ELETTRICA: il terminale sinaptico di un assone è in contatto con la seconda cellula che
riceve il segnale. Quando il potenziale d’azione arriva alla fine dell’assone, la corrente ha
possibilità di passare direttamente da una cellula all’altra. Questo accade per la presenza di doppi
canali transmembrana che fungono da vie di passaggio per gli ioni unendo i due spazi citosolici.
Questi canali sono detti esamerici formati da subunità di connessina a formare il connessone che
potrà aprirsi o chiudersi. Il loro funzionamento è stato studiato prima nel gambero. Questo tipo di
sinapsi non è in grado di modificare il segnale che l’attraversa, cosa che invece avviene nelle
sinapsi chimiche. Il passaggio passivo di corrente è quasi istantaneo.
[ esempio la secrezione di inchiostro veloce da parte della lumaca e in maniera massiva]
nei mammiferi e nei vertebrati troviamo tre situazioni simili: all’interno della corteccia cerebrale c’è
un’intera classe di interneuroni inibitori connessi fra loro da sinapsi elettriche, altrimenti il singolo
interneurone avrebbe un effetto troppo piccolo. Anche le cellule cardiache sono connesse tutte tra
loro da sinapsi elettriche.

SINAPSI CHIMICHE: più ritardate rispetto alla sinapsi elettrica. Dopo aver perso la guaina
mielinica, l’assone giunto alla superficie del muscolo si ramifica in piccole fibre. Ogni terminale
assonico contiene vescicole sinaptiche addensate in gruppi a livello di zone attive. Su queste sono
localizzati i canali del Ca2+ voltaggio dipendenti responsabili della depolarizzazione e dell’esocitosi.
Circa 100 canali per ogni zona attiva.

In seguito all’arrivo di un potenziale d’azione, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si aprono

lasciando entrare calcio nella cellula la cui concentrazione aumenta da 100 nM a 100 micromolare.
Questo causa il rilascio di Acetilcolina. Sulla membrana post sinaptica troviamo creste con
recettori nicotinici per ACh. L’ACh si lega a circa duemila recettori che si aprono quando due
molecole di acetilcolina si legano contemporaneamente al recettore causando l’apertura dei canali
del sodio voltaggio dipendenti. Ogni recettore resta aperto per 1,5 ms facendo entrare 35'000
cationi. Il flusso netto di cariche positive produce la depolarizzazione della membrana post
sinaptica (potenziale di placca), di solito sufficiente a raggiungere la soglia per la generazione di un
potenziale d’azione.

I potenziali di placca hanno un’ampiezza superiore a quella necessaria per raggiungere la soglia
del potenziale d’azione.

Nel SNC le terminazioni nervose si differenziano in piccoli rigonfiamenti chiamati varicosità o

bottoni sinaptici secondo la localizzazione lungo l’assone o alla sua estremità. Anche nel SNC gli
addensamenti vescicolari presenti nella membrana presinaptica si associano a materiale
elettrodenso andando a costituire le cosiddette zone attive. I bottoni presinaptici possono essere in
contatto con le spine dendritiche, con il soma o con gli assoni delle cellule bersaglio.

Per essere liberato, un neurotrasmettitore deve essere prima sintetizzato e immagazzinato nelle
vescicole sinaptiche. Quando è liberato si deve poi legare ai recettori presenti sulla membrana
post sinaptica e poi deve essere rapidamente rimosso. L’effetto della sostanza endogena deve
poter essere bloccato in modo concentrazione-dipendente da parte di antagonisti competitivi del
neurotrasmettitore.

CLASSIFICAZIONE DELLE FIBRE:

vengono classificate in tre gruppi: A, B e C. Le A sono divise ulteriormente in alfa, beta, delta e
gamma. Le fibre C sono le più lente, circa 1 m/s. Le fibre Aα sono le più veloci, la conduzione del
segnale avviene con una velocità di circa 100 m/s.

I potenziali d’azione nelle fibre più veloci impiegano 10 ms per percorrere un metro, nelle fibre più
lente impiegano 1 secondo.

NEUROTRASMETTITORI

I n. principali sono: acetilcolina, amine biogene (dopamina, adrenalina, noradrenalina, serotonina),

istamina e alcuni aminoacidi come GABA, glicina e glutammato.
I criteri per definire un neurotrasmettitore sono:

- Sta in vescicole sinaptiche

- Viene rilasciato in modo dipendente dai segnali nervosi, quando arriva il potenziale in modo
calcio dipendente
- ha dei recettori sulla membrana post sinaptica.

1) Acetilcolina
2) Purine
3) Amminoacidi come glicina e glutammato e GABA
4) Ammine biogene

Gli aa hanno effetti molto rapidi, agiscono su sinapsi rapide mentre le amine biogene vanno su
sinapsi più lente e meno specifiche.
Tra i neurotrasmettori non convenzionali troviamo i n.lipidici che non sono contenuti in vescicole
e sovente agiscono in direzione opposta (azione retrograda). Ad esempio il monossido d’azoto
(NO), acido arachidonico e endocannabinoidi.

Oltre a questi abbiamo i neuropeptidi i quali non si trovano in vescicole ma sono già pronti a
fondersi in zone più interne del bottone sinaptico in vescicole più grandi con nucleo elettrodenso.

Quando arriva il potenziale d’azione, avviene il rilascio del neurotrasmettitore rapido a basso peso
molecolare dalle vescicole piccole, perché il calcio aumenta solo nella zona attiva dell’elemento
pre sinaptico ed in seguito viene riportato al suo livello basale 10-7. Se l’intervallo è abbastanza
lungo si torna al potenziale di riposo e un altro potenziale fa la stessa cosa.

Se invece si hanno potenziali d’azione a frequenza maggiore, ossia più ravvicinati nel tempo, si ha
l’accumulo di calcio che invade la zona più lontana del bottone sinaptico inducendo l’esocitosi delle
vescicole più grandi a nucleo denso che contengono il neuropeptide.

Il neuropeptide non ha l’effetto rapido tipico del neurotrasmettitore, è definito neuromodulatorio

perché modifica lo stato di funzionamento di una sinapsi.

CICLO VITALE DI UN NEUROTRASMETTITORE: tramite il trasporto assonico, arrivano gli enzimi

che servono a sintetizzare i neurotrasmettitori, mentre le molecole su cui gli enzimi vanno ad agire
per formare i n. vengono riciclate e ricaptate localmente.

Si ha un riciclo locale di neurotrasmettitore piccolo. Gli enzimi vengono sintetizzati dal corpo
cellulare, trasportati poi con il trasporto assonico ma le molecole su cui agiscono sono riciclate
localmente. I neuropeptidi non possono essere risintetizzati perché necessitano di formare un
legame peptidico che avviene nei ribosomi. Devono essere sintetizzati dal corpo cellulare e poi
trasportati verso i terminali assonici dove verranno rilasciati.

TRASPORTI VESCICOLARI

Il neurotrasmettitore viene concentrato ad alti livelli nella vescicola sinaptica mediante trasporto
attivo che si basa su una pompa protonica vacuolare (come quella dei lisosomi) che pompa
attivamente ioni idrogeno nel lume della vescicola. Il lume della vescicola è molto acido e la pompa
è primaria ATPasica, trasporta contro gradiente H+. Avendo creato un gradiente di idrogenioni,
questi H+ poi uscendo possono fornire energia per un antiporto per trasportare il
neurotrasmettitore nella vescicola.

SINAPSI COLINERGICA: è una sinapsi che usa acetilcolina. Essa viene riciclata localmente e
viene sintetizzata da acetilcoA e colina. Il mitocondrio produce facilmente acetil-coA da substrati
energetici. L’enzima colina acetiltransferasi catalizza la sintesi di ACh. Tramite un antiporto con
H+, l’acetilcolina entra nelle vescicole. Quando il potenziale arriva, la vescicola si fonde, l’Ach
agisce nella fessura sinaptica e si lega ai recettori. Le sinapsi neuromuscolari, per mantenere
breve il segnale hanno un enzima che idrolizza l’Ach, ossia l’acetilcolinesterasi che scinde il
legame formando acido acetico e colina. La colina è preziosa e viene ricaptata con un simporto
con il sodio, mentre lo ione acetato viene perso.

Inibendo la acetilcolinesterasi si potenzia la sinapsi. Ci sono farmaci che inibiscono la ricaptazione

o degradazione di neurotrasmettitori per potenziare la sinapsi, ad esempio nella miastenia gravis.
SINAPSI GLUTAMATERGICA: il glutammato viene ricaptato dagli astrociti in quanto dannoso.
Infatti non viene ridonato alla cellula come glutammato ma come glutammina. Nell’assone è
presente l’enzima che riconverte la glutammina in glutammato.

NEUROMODULATORI, AMINE BIOGENE

DOPAMINA: come tutte le amine biogene, vengono prodotti da un piccolo gruppo di neuroni vicino
al tronco encefalico con assoni ramificati e innervazione vasta. La dopamina è prodotta dalla pars
compacta della sostanza nera e dall’area tegmentale ventrale. Ci sono due vie di proiezione:

1) Diretta ai nuclei dello striato (coinvolti nel controllo dei movimenti e degenerano
patologicamente nel Parkinson). Nel nucleo striato la dopamina dà segnale di
funzionamento delle attività corticali.
2) Proietta in modo diffuso tramite il fascicolo proencefalico mediano. La via mesolimbica
proietta alla corteccia o alle strutture limbiche e rinforza il messaggio del
neurotrasmettitore. Il segnale dopaminergico è quello della motivazione. La dopamina è
coinvolta nella tossicodipendenza. La cocaina agisce sulla dopamina mentre le
metanfetamine agiscono sulla noradrenalina inibendo la ricaptazione.

Le catecolammine sono catecolizzate da enzimi come MAO e COMT. Gli effetti sono mediati da
recettori collegati a proteine G, Gs e Gi. Nelle cellule con recettore accoppiato a Gs, la dopamina
aumenta cAMP stimolando l’adenilato ciclasi, le cellule con Gi inibiscono l’adenilato ciclasi. è il
recettore che determina la risposta, non il neurotrasmettitore.

NORADRENALINA: aumenta lo stato di veglia e l’attenzione. La droga specifica è l’anfetamina. Si

hanno specifici recettore:

1) α, di cui α1 che producono effetti eccitatori lenti (su SNC), cioè danno lente
depolarizzazioni, α2 attivano la corrente del potassio e danno lente iperpolarizzazioni.
2) β, comprendono da β1 e β2

ADRENALINA: è un ormone rilasciato dalla midollare del surrene, tuttavia può essere rilasciato
anche da dei neuroni.

ISTAMINA: parte dai nuclei tubero mamillari nella parte posteriore dell’ipotalamo. Da questi nuclei
si hanno proiezioni diffuse. L’istamina è importante perché i nuclei attivi che la rilasciano
mantengono lo stato di veglia. Il farmaco antistaminico che passa la barriera ematoencefalica
provoca sonnolenza.

Gli antistaminici agiscono su due recettori:

1) antagonisti H1, che servono per prevenire il mal di mare

2) antagonisti H2, sono quelli usati per inibire la secrezione acido gastrica.

SEROTONINA: interviene nel ciclo sonno veglia, nel modulare l’emozione e il tono dell’umore,
coinvolta anche nello stato di allerta e sazietà.

ACETILCOLINA: coinvolta nell’attivazione delle funzioni cognitive.

SINERGIA DEI NEUROTRASMETTITORI: alcuni effetti sulla polarizzazione sono già noti.
 - Dai recettori di serotonina, noradrenalina, istamina e acetilcolina, si ha l’inibizione dei canali
del potassio della iperpolarizzazione. Avendo meno iperpolarizzazione ecco che i potenziali
possono nascere più frequentemente.
- Da recettori di serotonina, GABA e Adenosina, si potenzia un altro tipo di canale del
potassio, provocando un iperpolarizzazione, diminuendo così le risposte della cellula
- Dai recettori di serotoina, acetilcolina e altri si va a inibire la corrente muscarinica del
potassio. Si toglie un freno per superare la soglia e far nascere i potenziali d’azione,

NEUROTRASMETTITORI ATIPICI

ENDOCANNABINOIDI

Sono i neurotrasmettitori che agiscono sugli stessi recettori su cui agisce la Marjiuana. I recettori
sono CB1 e CB2. I cannabinoidi endogeni vengono prodotti al momento perché sono dei lipidi
quindi non possono entrare in vescicole. Per essere rilasciati deve essere attivato l’enzima che li
produce. Si producono a partire dall’acido arachidonico 2 ARACHIDONOILGLICEROLO e
ANANDAMIDE.

Sono lipidi e agiscono localmente. Sono prodotti non dall’assone ma dai dendriti a seguito di un
aumento di calcio. Una volta attivati vanno ad agire sugli assoni attorno. Si ha un abbassamento
anche del 90% dell’ampiezza delle risposte. Hanno dunque effetto di modulazione degli assoni pre
sinaptici.

MONOSSIDO D’AZOTO

Prodotto a partire dalla citrullina con enzima NO SINTETASI di cui esistono 3 sottotipi.

1) NO epiteliale , necessita di calcio per attivarsi ed è legato alla calmodulina. Agisce sulla
guanilato ciclasi provocando rilassamento muscolare
2) NO sintetasi neuronale, prodotto dai dendriti. A livello neuronale sembra avere importanti
funzioni su meccanismi come la memoria.
3) NO sintetasi inducibile del sistema immunitario. il NO è una molecola instabile che porta
alla formazione di radicali tossici. Serve per uccidere patogeni.

Ha una breve emivita, può provocare radicali dell’ossigeno. Attiva la guanilato ciclasi. la guanilato
ciclasi attivata fa aumentare il GMP ciclico nella cellula e attiva la proteina G chinasi. Questa
attivazione va a ridurre le correnti del calcio (effetto inibitorio) e aumentare le correnti del potassio
(doppiamente inibitorio) e ad inibire il meccanismo contrattile delle cellule muscolari lisce
basali. È un potente miorilassante e vasodilatatore.

IN CHE MODO IL POTENZIALE D’AZIONE SCATENA L’ESOCITOSI DEL

NEUROTRASMETTITORE?

Né il sodio né il potassio sono necessari per la trasmissione sinaptica. Per la trasmissione è

necessaria solo la depolarizzazione di ampiezza di almeno 50mV.

Le depolarizzazione mette in gioco gli ioni calcio. Il calcio entra tramite canali del calcio voltaggio
dipendenti di tipo Cav2. L’evento più lento di tutta la trasmissione sinaptica è l’apertura dei canali
del calcio voltaggio dipendente, il calcio è responsabile della metà del ritardo sinaptico. La
massima corrente del calcio coincide con la fase discendente del potenziale. L’esocitosi è già
iniziata ma bloccata all’ultimo stadio, per cui all’arrivo di ioni calcio, si completa in pochi
microsecondi. I canali del calcio sono molto vicini alle vescicole che devono fondersi.
QUANTI

L’ACh liberata a livello della giunzione neuromuscolare è in pacchetti multimolecolari chiamati

quanti. I ricercatori Fatt e Katz hanno osservato come a livello della placca, in assenza di
stimolazione nervosa, si abbiano alcune depolarizzazioni spontanee causali di bassa ampiezza
che hanno le stesse caratteristiche cinetiche delle risposte evocate da stimolazione nervosa.
Questi sono chiamati potenziali di placca in miniatura. Anch’essi diminuiscono in ampiezza fino
ad essere aboliti da concentrazioni crescenti di curaro. Essi inoltre aumentano sia di ampiezza sia
di durata in presenza di inibitori dell’acetilcolinesterasi. In condizione di riposo si ha una
secrezione continua e causale di ACh delle terminazioni nervose. L’impulso nervoso non fa altro
che sincronizzare in un tempo molto breve la liberazione contemporanea di pachetti di ACh da
molti siti di liberazione o zone attive. Questi potenziali di placca in miniatura non possono avere
qualsiasi ampiezza ma sono multipli interi di un’ampiezza minima, per questo sono nominati
quanti del neurotrasmettitore.

Con il microscopio elettronico diventò evidente che il n. è impacchettato nelle vescicole e sono le
vescicole che quando arriva il potenziale si fondono con la membrana e svuotano il loro contenuto.
Inoltre la vescicola si apre o non si apre, con una legge del tutto o nulla. Questo potenziale di
placca minimo di 0,5 mV è dovuto al rilascio di neurotrasmettitore da una singola vescica
sinaptica. Quindi si hanno potenziali in miniatura dovuti alla fusione di una vescicola; altri hanno
ampiezza doppia perché si sono fuse contemporaneamente due vescicole e così via.

 La membrana è leggermente più permeabile al sodio, quindi un gradiente più piccolo dà la

stessa corrente che per il potassio richiede un gradiente più grande. Cioè si è più vicini
all’equilibrio del sodio perché ha un gradiente più piccolo che è sufficiente.
 È un rapporto di permeabilità che non è 1:1 ma 1:1,2 circa, quindi un 20-30% più
permeabile al sodio.

SINAPSI NEUROMUSCOLARE
a livello del muscolo l’assone della cellula nervosa si suddivide in sottili branche. Ogni branca
forma numerose espansioni dette bottoni sinaptici che riposano su una regione specializzata della
membrana muscolare detta placca motrice. Qua le due membrane sono separate da uno spazio
di 50nm nel quale viene riversata Acetilcolina. L’interazione Ach recettori è chiamata potenziale di
placca. Ed è questa a indurre il potenziale d’azione. La corrente di placca insorge e decade molto
velocemente. il potenziale di placca è graduato e non si propaga. In presenza di curaro si misura
solo un potenziale di placca di ampiezza ridotta che non è in grado dii portare il potenziale di
membrana sopra il valore soglia per l’insorgenza del potenziale d’azione. Il curaro dunque mette in
evidenza il potenziale di placca perché riducendone l’ampiezza non si raggiunge la soglia per
l’insorgenza del potenziale d’azione.

Il potenziale d’inversione del potenziale di placca è il potenziale di membrana al quale la

corrente sinaptica si riduce a zero. Al potenziale di inversione non vi è alcun flusso netto di
corrente in quanto le correnti entranti sono equilibrate da correnti uscenti di egual intensità. Il
potenziale di inversione del potenziale di placca coincide con il potenziale di equilibrio di qualche
specie ionica se il potenziale di placca fosse dovuto soltanto all’ingresso di sodio, il suo
potenziale di inversione sarebbe uguale al potenziale d’equilibrio degli Na (ossia +60 mV). In realtà
questo potenziale non è dovuto solo a una specie ionica ma ai flussi di una combinazione di ioni
diversi.

La corrente del potenziale di placca dipende da quattro fattori:

 1. Numero totale dei canali della placca motrice
2. Probabilità di apertura dei singoli canali
3. Conduttanza di ogni canale aperto
4. Forza elettromotrice che agisce sugli ioni.

La probabilità che un canale sia aperto dipende in gran parte dalla concentrazione del
neurotrasmettitore a livello del recettore e non dal potenziale di membrana, i canali si aprono per
via del loro legame con l’Ach e non per via del loro voltaggio. La fase di crescita rapida della
corrente di placca è dovuta all’apertura quasi sincrona di quasi 200.000 canali in risposta al rapido
aumento della concentrazione dell’Ach nella fessura sinaptica. La concentrazione di Ach poi
diminuisce rapidamente sia per idrolisi che per effusione dell Ach.

SINAPSI INIBITORIE: consistono in una piccola iperpolarizzazione e lo ione implicato è il ptassio.

Invece i recettori post-sinaptici rapidi inibitori non sono canali del potassio ma sono canali che
hanno un potenziale di inversione che non è -90mV ma -70 in cui lo ione implicato è il cloro. Le
sinapsi inibitorie rapide agiscono così: due neurotrasmettitori GABA e glicina agiscono così:
facendo aprire i canali del cloro. Aumentando la permeabilità del cloro, esso può cominciare a
fluire seguendo il gradiente. Il potenziale del cloro dipende dalla concentrazione intracellulare che
può essere regolata (quella extracellulare è uguale in tutto il corpo controllata da cosa mangiamo e
cosa espelliamo).

CICLO VESCICOLE SINAPTICHE

Vista l’enorme rapidità della trasmissione sinaptica,solo levescicole già ancorate alla membrana
presinaptica sono coinvolte nella fase più precoce della liberazione di neurotrasmettitore. Queste
formano un pool disponibile all’esocitosi molto importante, ma di dimensioni ristrette. La
maggioranza delle vescicole non è in diretto contatto con la membrana presinaptica ed è
organizzata in grappoli trattenuti in sede da interazioni con la densa matrice citoscheletrica della
terminazione.

LIBERAZIONE NEUROTRASMETTITORI: le vescicole devono venire liberate dall’interaione con il

citoscheletro che le sequestra. Solo a questo ounto può verificarsi la fusione con la membrana
presinaptica, sia essa spontanea (potenziali post sinaptici in miniatura) o scatenata dall’ingresso di
calcio. Infine la membrana della vescicola deve essere recuperata dall’assolemma e la vescicola
deve riacquisire la sua individualità.

LIBERAZIONE DAL CITOSCHELETRO:

L’interazione con il citoscheletro è mediata da proteine associate alla membrana vescicolare

(sinapsine) che interagiscono con l’actina e ne favoriscono la polimerizzazione. Le sinapsine
possono venire fosforilate per azione di varie chinasi sia calmodulina-dipendente, sia PKA sia
MAPK. La fosforilazione della sinapsina produce la sua dissociazione sia dalla vescicola sia
dall’actina. La disponibilità delle vescicole per l’esocitosi dipende quindi dallo stato di
fosforilazione delle sinpasine.

INDIRIZZAMENTO ALLE ZONE ATTIVE

Il traffico di membrana è regolato dall’attività di una famiglia di proteine G monomeriche.
L’indirizzamento alle zone attive si serve di una proteina nota come RAB3. Questa si lega alla
membrana delle vescicole quando è associata a GTP e può interagire con l’effettore in
corrispondenza delle zone attive detto RIM. In seguito all’ancoraggio della vescicola, il GTP viene
idrolizzato in GDP grazie alla proprietà GTPasica intrinseca di RAB e la proteina si dissocia dalla
vescicola per poi essere riutilizzata.

ANCORAGGIO AL PLASMALEMMA: l’ancoraggio ai siti attivi della membrana avviene ad opera di

un complesso di SNARE. In seguito all’ancoraggio, le proteine SNARE della vescicola e della
membrana presinpatica iniziano ad assemblarsi strettamente fino a portare la membrana
presinaptica e vescicolare in strettissimo contatto, eliminando l’alone di idratazione delle
membrane.

FUSIONE: quando il terminale viene invaso dal potenziale d’azione, il canale del calcio voltaggio-
dipendente si apre e il calcio, si lega alla sinaptogamina e ne induce una variazione
conformazionale, attivandone anche il legame ai fosfolipidi di membrana. Questi eventi sono
responsabili della rapidissima trasformazione dallo stato di emifusione in fusione. La fusione
inizierebbe dapprima con l’apertura di un poro instabile tra le due membrane che può evolvere in
una fusione completa. L’intervento successivo dell’ATPasi NSF e delle proteine SNAP permette ,
prima dell’endocitosi, dello smantellamento del complesso delle SNARE.

MACCHINA DI FUSIONE: è basata sulla presenza di un fattore ad attività ATPasica chiamato NSF
che viene riconosciuto da proteine solubili SNAP a loro volta capaci di legare proteine di
membrana dette SNARE (recettori per le SNAP). Sinaptobrevina nella membrana vescicolare e
sintaxina nella membrana presinaptica. Queste proteine sono bersagli delle tossine di clostridio,
botuliniche e tetaniche. È sufficiente il clivaggio in un unico sito di una qualsivoglia delle tre
proteine SNARE per bloccare il processo di esocitosi.
Le SNARE vescicolari e presinaptiche interagiscono dall’NH2 terminale libera nel citoplasma, via
via fino alla porzione COOH terminale, avvicinando così le due membrane come una ZIP fino a
raggiungere uno stato di emifusione metastabile.

La sinaptogamina sembra interagire in maniera calcio-dipendente per stimolare la fusione delle

due membrane. Il complesso SNARE e sinaptogamina risulta localizzato in prossimità dei canali
del calcio in modo che quest’ultimo determini un istantaneo cambiamenti.

Vista la forte tendenza delle proteine SNARE a formare stabili complessi ad attività fusogenica,
devono esistere adeguati meccanismi di controllo sia spaziale sia temporale negli stadi che
precedono la fusione. Sono state identificate alcune proteine di sequestro che non rendono
possibile la formazione del complesso di fusione. Tra queste abbiamo MUNC18

MECCANISMI DI ENDOCITOSI

1) Via classica: tramite una proteina chiamata CLATRINA si ha la formazione di una

curvatura fino a formare il colletto: poi c’è un’altra proteina che provoca la scissione
tagliando il colletto e liberando la vescicola. Ci voglio 15/20 secondi
2) Kiss & run: non si tratta nemmeno di un endocitosi perché nel rilascio vi è un apertura e
chiusura della vescicola
3) Endocitosi di massa: è ultrarapida. Ci vogliono 3 secondi.

CONCETTI CHIAVE:
  Il complesso corredo proteico delle vescicole sinaptiche è composto da: proteine che
interagiscono con il citoscheletro; proteine deputate all’accumulo del neurotrasmettitore,
proteine che mediano l’ancoraggio alle zone attive; proteine per il sensore del calcio;
proteine di fusione; proteine coinvolte nella biogenesi delle vescicole; proteine G
monomeriche che assicurano la corretta direzionalità al ciclo eso-endocitotico; proteine che
regolano la disponibilità delle proteine di fusione; proteine marker della membrana
vescicolare.
 Le vescicole sinaptiche formano due pool funzionali: un pool disponibile all’esocitosi
formato da vescicole già ancorate alla membrana e coinvolte nella rapida liberazione di
neurotrasmettitore e un pool di riserva formato da un cluster di vescicole legate al
citoscheletro di actina.
 L’ancoraggio si verifica attraverso interazione tra proteine associate alle zone attive e alle
vescicole sinaptiche. Il priming richiede la formazione di un complesso di fusione tra tre
proteine dette SNARE: una vescicolare (SINAPTOBREVINA) e due presinaptiche
(SINTAXINA E SNAP25)
 La fusione che permette l’esocitosi può avvenire sia tramite l’apertura di un poro di fusione
tra membrana vescicolare e presinaptica, sia grazie alla fusione completa delle due
membrane.
 Le vescicole che hanno liberato il proprio contenuto vengono riciclate e riutilizzate
ripetutamente.
 Le vescicole che hanno liberato il proprio contenuto attraverso il poro di fusione possono
rigenerarsi direttamente (kiss and run).

RECETTORI PER L’ACETILCOLINA

 Muscarinici: sono associati a proteine G

 Nicotinici

Possono essere eteromerici o omomerici (permettono il passaggio di quantità di calcio più elevate,
grazie alla presenza di due subunità alfa speciali: alfa 8 e 7).

RECETTORI PER IL GLUTAMMATO

Ci sono tre famiglie di recettori del glutammati:

1) AMPA: GLUa1-4
2) Kainato: GluK1-5
3) NMDA: GluN1-3

I recettori AMPA: sono espressi in tutto il SNC dove mediano la trasmissione eccitatoria rapida.
Sono costituiti da 4 subunità con alti gradi di omologia. Si tratta di un canale permeabile al sodio e
al potassio. La durata della corrente è di circa 10 ms. Il recettore possiede una bassa affinità per il
glutammato. Questi recettori vanno incontro a SPLICING ALTERNATIVO ED EDITING in un sito
detto flipflop. La variante FLIP è maggiormente espressa in vita fetale, mentre la variante FLOP
nella vita adulta. Essa possiede una desensibilizzazione molto potente e per questo provoca
segnali veloci.

RECETTORI KAINATO: il nome di questi recettori deriva da un agonista, il kainato, una sostanza
neurotossica che eccita e uccide i neuroni. Ne esistono di molti tipi differenti, tutti permeabili a
sodio e potassio e molti anche al calcio. È stato scoperto che questi recettori, pur funzionando da
canali, possono attivare anche un proteina G che può attivare PKC e modulare i canali calcio
voltaggio dipendente. Questi recettori sono implicati a livello dell’ippocampo in alcuni tipi di
epilessia.

RECETTORI NMDA: legano il glutammato ad alta affinità. Vengono attivati da dosi di glutammato
circa mille volte inferiori rispetto a quelle necessarie per attivare i recettori AMPA. Essi sono attivati
sia dal glutammato che dal voltaggio, sono permeabili al calcio e hanno cinetiche lente. Al
potenziale di riposo il recettore (Anche se attivato) non conduce perché il canale è bloccato da ioni
magnesi presenti nel compartimento extracellulare. Se si depolarizza la membrana gli ioni
magnesio vengono rimossi e il canale conduce. Quello che viene rimosso dalla depolarizzazione è
l’involucro acquoso che circonda gli ioni magnesio. Inoltre presentano un secondo sito di legame
per la glicina, molecola che agisce da co-agonista. Si tratta di un canale con doppio ligando a cui
devono legarsi due molecole di glicina, oltre al glutammato, per avere un’attivazione e apertura.
Ovviamente ciò non risulta essere una grande limitazione, infatti la glicina è normalmente presente
in tessuti cerebrali e quindi risulta anche legata al canale, perciò è sufficiente avere un aumento
della quantità del glutammato per avere un’attivazione di questi recettori. Nella struttura del canale
è presente un segmento M2 che forma l’ansa del poro e presenta un’asparagina, cosa che
permette un’elevata permeabilità agli ioni calcio.

I pori hanno dimensioni elevate e questo permette il passaggio degli ioni Magnesio. Pertanto la
corrente è traballante, determinata dal continuo uscire e entrare degli ioni magnesio. Si tratta di un
blocco voltaggio dipendente perché il Magnesio blocca solo quando all’interno della cellula c’è una
forte elettronegatività, ossia l’interno negativo di -70mV.

Quando si ha una differenza di potenziale all’interno della cellula di -80 mV, i recettori NMDA non
contribuiscono alla corrente sinaptica perché sono quasi sempre bloccati dal passaggio di
magnesio. Questi recettori per attivarsi necessitano di:

- Glicina
- Glutammato
- Depolarizzazione membrana

Il canale NMDA è particolarmente permeabile al calcio. L’entrata di calcio a potenziali

depolarizzati, una volta rimosso il blocco del magnesio, svolge un ruolo essenziale nei fenomeni di
plasticità sinaptica. Importante per quanto riguarda la memoria.
Per formare un canale funzionante sono sempre presenti subunità di tipo I e di tipo II. La I
permette il funzionamento mentre la II influenza la cinetica.
Il recettore NMDA viene bloccato da farmaci allucinogeni come la fenciclidina o dalla ketamina.

RECETTORI GABA

Possiede sia recettori canali che associati a G proteins. Sono recettori pentamerici con quattro
segmenti transmembrana e permettono il passaggio del cloro. Sono importanti nelle sinapsi
inibitorie rapide. L’effetto del GABA può essere modulato attraverso la benzodiazepina,
potenziandone l’effetto.

L’etanolo agisce sul recettore potenziando le correnti del cloro a diversi livelli del SNC portando ad
un’inibizione di determinate sinapsi con perdita di coordinazione e a effetti psicotropi.

Esistono recettori dei canali del GABA che si attivano per concentrazioni 100 volte più piccole di
GABA (sono chiamati anche GABA c) e si trovano principalmente a livello della retina.
Nello sviluppo delle sinapsi, le prime che si sviluppano sono quelle gabaergiche , che all’inizio
sono eccitatorie.

RECETTORI GLICINA simile al GABA. Uno dei principali bloccanti è la strictina.

RECETTORI 5HT3, appartiene alla famiglia dei recettori pentamerici, come agonista presenta la
serotonina.

RECETTORI PURINE PX2: sono trimerici, permeabili a sodio, potassio e calcio. Posseggono due
segmenti transmembrana e una porzione extracellulare molto grande. Sono importanti nella
trasmissione sinaptica delle fibre sensoriali periferiche. L’antagonista principale è l’ATP stesso.

Nei recettori ionotropici il legame con il ligando causa l’apertura del canale racchiuso dal recettore
stesso, invece il recettore metabotropico (caratterizzati da un unico peptide che attraversa la
membrana per 7 volte), al contrario del recettore ionotropico, una volta legato il ligando, avvia una
serie di reazioni a cascata intracellulari mediata da un secondo messaggero ed alla base della
trasduzione del segnale. Inoltre mentre il recettore ionotropo è un canale ionico, invece il recettore
metabotropico non è un canale.

RECETTORI ASSOCIATE A PROTEINE G: 7 domini transmembrama, porzione citoplasmatica

associata a proteina G e diversi siti di fosforilazione. Le proteine G hanno subunità alfa di
pochissimi tipi e infatti esistono:

1) Proteine Gs, che stimolano l’adenilato ciclasi

2) Proteine Gi, che inibiscono l’adenilato ciclasi
3) Proteine Gq che attivano la PLC.

Il principale messaggero intracellulare secondario è il calcio. Tra i principali neurotrasmettitori

associati a proteine G si possono trovare:

- Recettori ACh muscarinici

- Recettori glutammato
- Recettori GABA
- Dopamina
- Adrenalina
- Istamina
- Serotonina

Alcuni di questi recettori associati a proteina G svolgono funzioni molto importanti a livello
cardiaco: ad esempio i recettori muscarini M2 e i recettori GABAb che inibiscono l’adenilato
ciclasi.

I recettori muscarinici:

M1 SNC, ghiandole Eccitazione, secrezione

gastrica
M2 SNC, cuore Inibizione neuronale, inibizione
cardiaca
M3 Ghiandole esocrine, muscolo Secrezione gastrica. Salivare,
liscio, vasi sanguigni contrazione
M4 SNC, corteccia Locomozione accentuata
M5 Sostanza nera ignota
RECETTORI DELLA DOPAMINA

Si dividono principalmente in D1 (stimolo adenilato ciclasi) e D2 (inibizione adenilato ciclasi). si

trovano all’80 % nello striato. Rivestono un interesse particolare per il loro coinvolgimento nei
meccanismi alla base della schizofrenia e della farmaco dipendenza.

RECETTORI ADRENERGICI

Si legano a recettori metabotropici accoppiati a proteine G. Sono distinti in gruppi α e β. Ognuno di

questi recettori è associati a un sistema di secondi messaggeri. Gli α1 sono associati alla
fosfolipasi C la cui attivazione libera il calcio dai depositi intracellulari. L’attivazione dei recettori
α1 induce vaso costrizione e rilasciamento della muscolatura liscia gastrointestinale, secrezione
ghiandolare e glicogenesi epatica. Mentre gli α2 sono accoppiati negativamente
all’adenilatociclasi.

RECETTORI PURINERGICI

L’ATP si lega anche a recettori metabotropici associati a proteine G e chiamati P2Y. Nell’uomo si
conoscono sei sottotipi diversi. La maggior parte dei recettori P2Y agisce attraverso proteine G
accoppiate a fsfolipasi C. La mancanza di antagonisti selettivi rende difficile la definizione delle loro
funzioni.