Revisiones

El diagnóstico y el tratamiento de la
osteoporosis: Perspectivas Futuras
David J. Baylink, Donna D. Strong and Subburaman Mohan

La osteoporosis es una enfermedad común que afecta a millones de pacientes alrededor del mundo.
Anticipamos que ambos, el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad, será revolucionada por la
integración de la genómica y la informática. Se predice que un algoritmo genético será desarrollado para
identificar a los pacientes de riesgo antes de que desarrollen la osteoporosis, para que puedan instituirse
medidas preventivas. La secuencia del genóma humano liderará los revolucionarios avances en al menos
tres áreas de la terápia de la osteoporosis: terapia de pequeñas moléculas, terapia protéica, y terapia
génica. Un área de atención para la futura terapéutica en osteoporosis será la de los agentes
osteogénicos, la cual podría tener una alta posibilidad de éxito, ya que el esqueleto tiene la capacidad
innata de regenerarse.

LA OSTEOPOROSIS es una enfermedad de huesos muy

pequeños, que resulta en frágiles fracturas que ocurren a causa de muy
peuqeños traumas (Fig 1). Se está convirtiendo progresivamente
común, particularmente por que es una enfermedad que aumenta en
frecuencia en pacientes sobre los 60 años, un segmento de la población
que esta creciendo progresivamente1. La osteoporosis es mucho más
común en mujeres mayores que en hombres mayores, por que la
deficiencia de estrógenos que ocurre cuando se desarrolla la
menopausia, aumenta la destrucción del hueso, lo cual no puede ser
compensado con el correspondiente incremento en la formación de
hueso (ej. Un balance oseo negativo), resultando en perdida ósea, y
eventualmente, osteoporosis en muchas mujeres 2,3.

Actual diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis.

La causa de osteoporosis es una combinación de una baja densidad
ósea y la subsecuente perdida de hueso, lo cual en mujeres aumenta en
la menopausia por la deficiencia de estrógenos. La deficiencia de
estrógenos lidera la resorción ósea y es la mayor causa de perdida ósea
en los años inmediatos post-menopausia. De cualquier forma, en
mujeres mayores hay indudablemente otros agentes que contribuyen a
un balance neto negativo en el balance óseo, como los cambios en la
dieta y la reducción de la actividad física.
La osteoporosis es actualmente diagnósticada mediante
desitometría ósea, la cual determina donde la densidad ósea es
suficientemente baja para hacer al paciente propenso a la fractura. Esta
aproximación tiene la ventaja de llevar el diagnóstico antes de que la
morbididad de fracturas se insinue, perimtiendo el uso de una terapia
preventiva. El mayor problema con este procedimiento diagnóstico es
que no está disponible para todos los individuos sobre los 50 años, a
pesar del hecho que >40% de las mujeres sobre los 50 añosestan
destinadas a desarrollar una fractura osteoporótica. Es más, por causa
de los costos, se ve improbable que exista un acceso universal al
screening con desitómetros óseos para diagnosticar la osteoporosis en
el futuro cercano. En la última decada, los avances hechos por la
industria farmaceutica han llevado al desarrollo de efectivos agentes
para el tratamiento de la osteoporosis (Tabla 1). Muchos de estos
agentes son drogas anti-resortivas, las cuales son una forma de terapia
altamente apropiada por que el la resorción

Figura 1. Microfotografía de una hueso trabecular de (a) un sujeto
normal (b) un paciente osteoporótico. La perdida de hueso en el
esqueleto osteoporótico reduce marcadamente la fuerza de este, lo
cual se traduce en frágiles fracturas.
Figura 2. Un modelo que muestra las 2 causas de osteoporosis. La
osteoporosis es definida como una denisdad ósea de 2.5 o más bajo la
desviación standard del promedio de densidad ósea de tipos jóvenes
(i.e. el umbral de fractura)4, y resulta de un peak de densidad bajo o de
un peak de densidad óseo anormal con una rápida perdida de hueso.
Nótese que en ambos casos, la densidad ósea cae bajo el umbral de
fractura. Los pacientes con osteoporósis experimentan una combinación
de estas dos causas de baja en la densidad ósea. (Otro mecanísmo
potencial, análogo a la perdida rápida, podría ser una perdida discreta
prolongada en el tiempo, con lo que el peak de densidad cae por debajo del
umbral de fractura).
ósea en los mayores tiende a ser elevada. La terapia anti-resortiva
tiende a causar un modesto incremento en la densidad ósea porque
disminuyen la producción de hueso, lo cual disminuye el espacio de
remodelamiento e incrementa la edad media del hueso, generando
una gran concentración promedio de mineral en la matriz ósea. Sin
embargo, el tratamiento más efectivo para la osteoporosis severa
requiere de dos diferentes clases de drogas:
(1) antiresortivas, las cuales previenen perdidas extensas de hueso
y causan un incremento modesto en la densidad ósea (sobre el
10%); y (2) osteogénicas o drogas formadoras de hueso, las cuales
reponen la pérdida de tejido óseo a niveles compatibles con la
firmeza normal del mismo (Fig. 3). La razón para la terapia
osteogénica es que algunos pacientes con osteoporosis severa
tienen un decremento en la densidad ósea que es mucho más
grande que lo que puede corregir una terapia antiresortiva.
Basados en experimentación clínica con Hormona Paratiroide
(PTH) en la forma de PTH (1-34), la cual es la porción activa de
esta hormona de 84 aminoácidos, y con diferentes preparaciones
fluoradas, sabemos ahora que la densidad ósea puede ser
marcadamente incrementada con estos dos agentes óseo
formadores. Además, los fluoruros han demostrado causar grandes
incrementos en la densidad ósea, incluso en pacientes sobre 80
años, sugiriendo que al menos en muchos pacientes mayores, hay
suficientes células precursoras de osteoblastos para tratar la
osteoporósis. En consecuencia, hay una atractiva oportunidad para
desarrollar agentes que regeneren hueso incluso en aquellos
pacientes con huesos muy dañados. Sin embargo, estos 2 agentes
tienen algunas desventajas que probablemente disminuyan su
correcto uso para corregir completamente el déficit osteoporótico: la
terapia de PTH causa tolerancia y solo modestos incrementos en la
densidad del hueso de cadera, mientras que el uso de fluoruros puede
resultar en la producción de hueso de mala calidad.
Perspectivas futuras en la aplicación de la determinación
del riesgo genético en el diagnóstico de osteoporosis
Es probable que, en las próxima dos décadas, la disponibilidad de
información genética será suficiente como para desarrollar un
algoritmo para determinar el riesgo de generar osteoporosis. La
relación entre informática y genómica podría generar un perfil de
ADN en todos los sujetos, quizás realizado al nacimiento, que
proveerá información de riesgo de varias enfermedades crónicas,
incluyendo osteoporosis. Una vez que el riesgo halla sido
identificado, pueden instituirse medidas preventivas para la
correspondiente enfermedad en riesgo, antes de que esta misma se
desarrolle.
La clave en el éxito del diagnóstico sera desarrollar un algoritmo
genético que provea el riesgo de desarrollar osteoporosis de todos
los sujetos al momento de nacer. Discutiremos esta meta bajo el
contexto de: (1) potenciales procesos relevantes que pueden ser
influenciados por herencia; (2) aproximaciones metodológicas que
están siendo usadas para identificar genes candidadtos a generar
osteoporosis, particularmente genes de densidad osea peak (peak
bone density genes); y (3) los potenicales avances y dificultades
asociadas con el desarrollo de un sistema de valoración de riesgo
genéticopara el diagnóstico de osteoporosis. (resumido enBox 1).
Procesos relevantes en el hueso que pueden ser influenciados
por la herencia:
Peak bone density
Existe importante evidencia, que el peak de densidad ósea, que
ocurre durante la tercera edad, esta determinada en un ~70 %
genéticamente. También hay evidencia sobre la determinación
genética del tamaño del hueso, que es otro importante factor de la
fuerza de este mismo. La Box 2 muestra una lista de putativos genes
candidatos, que podrían influenciar en el peak de densidad ósea.
Edad y desarrollo de la menopausia
Recientemente, estudios han mostrado que la aparición de la
menopausia esta genéticamente influenciada, con un indice de
herabilidad de ~62% (Ref. 15). Esto podría ser una observación
significativa porque la menopausia temprana, alarga el periodo de
deficiencia de estrógenos. Los efectos de una deficiencia aguda de
estrógenos en la pérdida ósea son importantes. La deficiencia de
estrógenos está también asociada con la pérdida ósea en los
mayores.
Proporción de pérdida de hueso en la vejez.
Table 1. List of drugs for osteoporosis and their
La proporción de pérdida de hueso aumenta marcadamente actionsabc
después de la menopausia, aunque varía altamente de una persona
a otra. En estudios realizados en mujeres posmenopáusicas, solo Name of drug
FDA approved for
Action
una pequeña porción de las variaciones en los niveles de los osteoporosis

marcadores de formación y resorción ósea tras la menopausia son +

Estrogend Anti-resorber
explicadas por factores genéticos. Estas observaciones sugieren
que los factores genéticos tienen influencia sobre el desarrollo del Raloxifene11 + Anti-resorber
máximo de densidad ósea (peak bone density) y la edad del Alendronate + Anti-resorber
desarrollo de la menopausia, pero aparentemente, no tienen un
mayor impacto sobre la proporción de pérdida de hueso en la vejez. Salmon calcitonin + Anti-resorber

Vitamin D analogs - Anti-resorber

Aproximaciones a la identificación de los genes candidatos de
-
la osteoporosis. Fluoride Osteogenic agent

El mayor enfoque de los diagnósticos genéticos no está dirigido al PTH analogs - Osteogenic agent
paciente con osteoporosis sino que al paciente con riesgo de
osteoporosis y al diseño de tratamientos basados en causas
genéticas específicas. Dos importantes aproximaciones clínicas son
utilizadas actualmente para identificar a los genes que contribuyen
con enfermedades complejas como la osteoporosis: (1) estudios
(“escaneos”) genómicos completos en estudios de familias o de
pares de hermanos (sib pairs) usando marcadores genéticos
polimorfos; y (2) estudios de asociación de polimorfismos entre
genes candidatos en osteoporosis y en estudios poblacionales.
Como se conoce mucho más sobre los genes que regulan el
máximo de densidad ósea (peak bone density) en comparación con
los genes que regulan la edad de desarrollo de la menopausia, nos
enfocaremos en los de genes del máximo de densidad ósea.
Modelos animales, como mandriles y ratones, están siendo usados
para identificar los factores genéticos que contribuyen al máximo de
densidad ósea. La ventaja de los ratones es que un gran número de
animales puede ser criado y estudiado bajo condiciones
experimentales definidas. Dos inbred strains (animales de una
especie en particular cuyo genotipo es casi idéntico como resultado
de la reproducción entre parientes cercanos) de ratones, uno con
una densidad ósea relativamente baja y otro con una densidad ósea Fig 3. Comparación de los efectos de los agentes que incrementan la
relativamente alta (Fig. 4), están siendo estudiados utilizando formación ósea (BF) con los que disminuyen la resorción ósea (BR) sobre
análisis cuantitativos de los loci de características heredadas la densidad ósea. Los agentes anti-resorcivos (ej. estradiol) aumentan
(quantitative trait loci, QTL) para identificar los genes responsables ligeramente y luego estabilizan la densidad ósea, mientras que los
agentes osteogénicos (ej, hormona paratiroidea) pueden provocar un
de la diferencia entre las densidades óseas. Hasta el momento, gran incremento de la densidad ósea. Algunos pacientes tiene una baja
hemos encontrado por lo menos cinco loci genéticos significativos densidad ósea tal que se necesitan agentes osteogénicos con el propósito
responsables de la diferencia de densidad ósea entre los strains de rellenar el esqueleto hasta un punto en que el riesgo de fracturas esté
C3H/HeJ y C57BL/6J de ratones. Esta aproximación tiene la ventaja marcadamente reducido o eliminado

por sobre los estudios en humanos realizados hasta el momento de

que; teóricamente, puede identificar genes con sólo un modesto
efecto sobre la densidad ósea. Esto es particularmente relevante
porque, en las enfermedades crónicas, la contribución genética
usualmente involucra varios genes, cada uno de los cuales
contribuye en solo un pequeño porcentaje al fenotipo. El potencial
problema con los estudios QTL en ratones es que no hay garantía
de que un gen del máximo de densidad ósea en un ratón pueda
predecir la importancia de este gen en la determinación del máximo
de densidad ósea en humanos.
Interesantemente, un estudio de familia ha identificado un locus en
el cromosoma 11 que confiere una alta densidad ósea. Todavía no
se sabe si este gen juega un papel importante en la población en
general. En el futuro, es probable que la identificación de la mayoría
de los genes involucrados en la determinación del máximo de
densidad ósea (incluyendo aquellos que solamente tienen un
modesto efecto) va a requerir una combinación de estudios de
linkage (link = enlace) en humanos y en animales de
experimentación, y estudios de asociación de genes candidatos en
humanos. Una vez que un gen de densidad ósea candidato es
identificado, estudios funcionales serán necesarios para mostrar
que el gen candidato tiene influencia sobre la densidad ósea, con
el fin de justificar el uso de este gen en pruebas genéticas
(genetic testing) del riesgo de desarrollo de osteoporosis.
La completación exitosa de un algoritmo genético para predecir el
riesgo de osteoporosis, aunque técnicamente posible,
probablemente será muy demandante en cuanto a tiempo y
dinero.
Perspectivas futuras de la terapia contra la osteoporosis.
Muchos pacientes de edad avanzada que sufren de osteoporosis
tienen una alta tasa de destrucción ósea, por lo que requieren
drogas anti-resorcivas, y una muy baja densidad ósea que se
beneficiaría de la terapia osteogénica cuando está disponible. Los
 Cuadro 1. Ventajas y dificultades potenciales asociadas con el desarrollo de la valoración del riesgo geonómico para el
diagnostico de osteoporosis.
Ventajas
• Pruebas genéticas pueden ser realizadas en una muestra de sangre que no
requiere manejo especial. La sangre puede ser enviada a un centro médico
principal; removiendo así la necesidad de que el paciente viaje largas distancias
para realizar esta prueba.
• La valoración del riesgo genético podría no solo llevar a la identificación de
aquellos en riesgo de sufrir osteoporosis, sino también a los potenciales factores
ambientales relacionados con estilos de vida determinados que, si son evitados,
podrían prevenir el desarrollo de osteoporosis.
• Pruebas genéticas pueden también proveer información importante al tratamiento
de la osteoporosis. (farmacogenómico, pharmacogenomics en inglés). Un perfil
genético puede proveer información acerca de subtipos de enfermedades
(enfermedades crónicas, tales como la osteoporosis, son enfermedades
multifactoriales con varios subtipos). Esta información ayudará a desarrollar
terapias que sean específicas para cada subtipo y podría identificar la
susceptibilidad de pacientes individuales a efectos adversos ante una droga.
Dificultades asociadas con el desarrollo de la valoración del riesgo
geonómico.
• Para enfermedades complejas comunes, como la osteoporosis, un gen podría
contribuir sólo en un pequeño porcentaje al riesgo de sufrir la enfermedad y,
consecuentemente, polimorfismos en un solo gen serían de un modesto valor
predictivo. Para este problema es relevante el hecho que ninguno de los genes
candidatos que podrían estar involucrados en la regulación de la densidad ósea
(ver cuadro 2) es conocido por tener un rol significativo en la regulación de la
densidad ósea. Algunos de estos genes candidatos podrían tener un modesto
efecto en la densidad ósea, pero esto seria difícil de establecer debido a la limitada
sensibilidad de los linkage analyses en humanos (Linkage es la tendencia de los
genes y otros marcadores genéticos de ser heredados juntos, debido a su
ubicación cercana, el uno del el otro, en el mismo cromosoma. Los linkage
analyses son estudios que apuntan a establecer el linkage entre los genes.
Fuente: http://www.medterms.com) cuando se intenta identificar genes candidatos
avances en biotecnología e informática tienen el potencial de
conducir a nuevas terapias anti-resorcivas y osteogénicas. Éstas
caerán en al menos tres categorías: (1) moléculas pequeñas; (2)
proteínas; y (3) terapia génica. La tercera categoría incluye terapia
celular, un medio a través del cual se puede desarrollar la terapia
génica. La terapia ideal será segura, terapéuticamente efectiva y
específica contra su objetivo (sin efectos secundarios). Un nivel más
alto de especificidad podría ser requerido ya que probablemente
existen varios subtipos de la enfermedad. Aparentemente es posible
que por lo menos algunos de los subtipos requieran terapia
farmacológica específica para ese determinado subtipo.
Terapia de moléculas pequeñas (Small molecule therapy).
Se ha estimado que, en los próximos 20 años, el Proyecto Genoma
Humano proveerá blancos (targets) bioquímicos para la interacción
de drogas que serán de al menos un orden de magnitud mayor que
lo que ha sido anteriormente utilizado en la historia del desarrollo de
fármacos. Se ha estimado que entre unos 5000 a 10000 blancos
serán relevantes para enfermedades multifactoriales. En el futuro, el
desafío será elegir los blancos que sean, a la vez, seguros y
eficaces.
Un blanco potencial que aparentemente es específico del
hueso es el mecanismo a través del cual el fluoruro (F-) provoca
grandes incrementos de la formación y de la densidad ósea. Existe
fuerte evidencia de que el mecanismo molecular del fluoruro
involucra la inhibición de una fosfotirosil proteína fosfatasa
(phosphotyrosyl protein phosphatase) específica del tejido óseo (Fig.
de la densidad ósea. Se anticipa que este problema será superado mediante la
combinación de análisis funcionales in vitro, mapeo de genes ( o QTL del inglés
quantitative trait loci), y estudios knock-out en ratones, junto estudios
epidemiológicos genéticos a gran escala en humanos.
• Para poner el perfil de riego genético en perspectiva, necesitamos contrastar el
riesgo individual con el poblacional. Si un gen que tiene un efecto importante en
la osteoporosis ocurre a una baja frecuencia, tendría un riesgo individual alto y
uno poblacional bajo. En esta situación, uno podría tratar exitosamente a
algunos individuos pero la mayoría de la población no se beneficiaria del
análisis de éste gen. Al contrario, si un gen que tiene un menor efecto en la
osteoporosis ocurre con una alta frecuencia tendrá un riesgo individual
relativamente bajo, pero un riesgo poblacional alto; el tratamiento para el
paciente individual sería modestamente efectivo, pero tal tratamiento podría ser
muy efectivo para una base poblacional.
• Una vez que encontremos evidencia concreta de los genes candidatos, los
estudios genéticos epidemiológicos deben ser realizados con el fin de evaluar la
importancia de estos alelos de susceptibilidad y si interactúan con factores de
riesgo relacionados con el estilo de vida, incluyendo el tabaco y el ejercicio
(interacciones genético-ambientales). Esta última información podría ser
importante para la prevención del desarrollo de osteoporosis en aquellas
personas que tienen un alto riesgo genético. También serán necesarios estudios
epidemiológicos para evaluar el rol de los genes modificadores, genes que
pueden influenciar la penetrancia y la expresividad de los alelos de riesgo.
• Aun cuando potenciales genes alelos de la densidad ósea sean identificados
desde una asociación entre fenotipos y polimorfismos, el alelo correspondiente
podría no ser la causa de la enfermedad, y sólo ser un marcador de la
enfermedad. (Esta especie de error no debería ocurrir en verdaderos estudios
de linkage). En consecuencia, para entender los aspectos fisiológicos y
patológicos de un perfil genético, se requerirá de estudios funcionales para
verificar los supuestos factores de riesgo genéticos (o genes que son factores
de riesgo) identificados por estos medios.
5). Por lo tanto, la identificación y caracterización de esta enzima, o
familia de enzimas, podría constituir un importante avance en la
terapia osteogénica futura. Otros blancos para la terapia
osteogénica de partículas de bajo peso molecular contra la
osteoporosis incluyen factores de crecimiento/citocinas y sus
receptores, moléculas de señalización de factores de crecimiento
(quinasas y fosfatasas), y factores de transcripción específicos de
osteoblastos (ej. Cbfa 1, core binding factor a1)
Un ejemplo de blanco para terapia de moléculas pequeñas en
resorción ósea es la catepsina K (cathepsin K), que sería exclusiva
del osteoclasto. Estudios Antisense (?) demuestran que la catepsina
K es esencial para la resorción ósea osteoclástica y que la
pienodisostosis, una enfermedad genética que se caracteriza por
osteosclerosis, es causada por mutaciones nonsense (?) o missense
(?) en el gen que codifica catepsina K. De acuerdo a esto, la terapia
de moléculas pequeñas para inhibir esta enzima podría ser un
efectivo fármaco anti-resorcivo. Recientes estudios biológicos
celulares y moleculares sobre los osteoclastos proveen una multitud
de blancos adicionales para que la terapia de moléculas pequeñas
inhiba la resorción ósea, incluyendo a la osteoprotegerina
(osteoprotegerin), un inhibidor específico de la actividad
osteoclástica. A favor de la especificidad, el agente terapéutico
molecular ideal debe tener perfiles de absorción, distribución y
metabolismo apropiados. Todas las drogas anti-resorcivas
disponibles hoy en día para el tratamiento y la prevención de la
osteoporosis que han sido aprobadas por la Administración de
Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA, US Food and Drug
Administration) (Ver Tabla 1), tienen perfiles razonables en cuanto a
eficacia y efectos secundarios, pero algunos tienen perfiles
de absorción, distribución y metabolismo que apenas cumplen con la
norma. Ninguno de estos fármacos es ideal con respecto a todos Box 2. Productos de los genes candidates a
estos criterios, por lo que se requiere de más investigación para afectar la densidad osea.
obtener terapias anti-resorcivas mejoradas. Además, un efectivo • Receptor de vitamina D
estimulante de la formación ósea es una mayor necesidad • Receptor de estrógeno
terapéutica para la osteoporosis. • Receptor de calcio
Una de la razones de la falta de agentes osteogénicos • Receptor de calcitonina
efectivos es que la mayoría de los agentes conocidos que estimulan • Receptor β3 adrenérgico
la formación ósea, incluyendo todos los principales factores de • Interleuquina 6
crecimiento, como los factores de crecimiento fibroblásticos (FGFs), • Factor de crecimiento similar a la insulina 1
las proteínas morfogenéticas óseas (bone morphogenetic proteins, • Hormona paratiroídea
BMPs), los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFs), • Agonista del receptor de interleuquina 1
la familia de factores de crecimiento transformantes β (transforming • Colágeno tipo I
growth factor β, TGFβ) y los factores de crecimiento semejantes a • Osteocalcina
plaquetas (IGFs), como también la prostaglandina E2 , no son • Glicoproteína α II HS (α II HS glycoprotein)
específicos para tejido óseo y todos tienen receptores ampliamente • Colagenasa
distribuidos a través de todo el organismo. Por lo tanto, parece que
la terapia osteogénica de moléculas pequeñas requerirá o blancos
más específicos, o medios especiales a través de los cuales se
pueda dirigir la acción de drogas inespecíficas exclusivamente sobre
el tejido óseo.

Terapia con Proteínas

Actualmente, hay una proteína aprobada para el tratamiento de la

osteoporosis – la calcitonina de salmón, la que puede ser administrada a
través de un spray nasal. Esta terapia proteica tiene muy pocos efectos
secundarios. PTH (1-34) es una molécula proteica que está en pruebas
clínicas de Fase III para la osteoporosis. Otra terapia proteica que se
encuentra actualmente en la Fase III de los ensayos clínicos para terapia
anabólica, que podría ser aplicable para la osteoporosis, es un complejo de Fig 4. Tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT).
factor de crecimiento similar a insulina 1 (insulin-like growth factor, IGF-1) y Imágenes de hueso de dos inbred strains de ratones. (a) El hueso de
proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 (insulin-like alta densidad (del ratón C3H/HeJ) y (b) el hueso de baja densidad (del
growth factor binding protein, IGFBP-3) (Ref. 37) Este complejo tiene una ratón C57BL/6J). El hueso mineralizado aparece en blanco, el rojo en
vida media sérica mucho más larga y es menos hipoglicémico que IGF sola, la periferia representa bordes de tejido blando y no es relevante para la
una característica farmacocinética que, se piensa, podría ser una ventaja demostración de las diferencias de la densidad ósea. El espacio
terapéutica. Otro agente terapéutico que se encuentra en la etapa de medular es mucho más grande en el ratón C57BL/6J que en el ratón
ensayos clínicos y que es anabólico para el tejido óseo, es el péptido C3H/HeJ. Esto es típico de los esqueletos osteoporóticos. Estos dos
liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), que eleva los niveles inbred strains de ratones son cruzados con el objetivo de realizar
séricos de hormona del crecimiento y estimula la formación ósea. La gran análisis QTL, los cuales eventualmente identificarán los genes
ventaja de éste agente, por sobre otros agentes que estimulan el eje responsables de la diferencia de densidad ósea entre estos dos
hormona del crecimiento/IGF (growth hormone/IGF-axis) es que puede ser ratones.
administrado por vía oral. Todos los agentes que incrementan los niveles
circulantes de hormona del crecimiento o de los IGFs también aumentan la
resorción ósea, por lo que éste tipo de terapias debería ser acompañada de
terapias anti-resorcivas concurrentes.
Hay un renovado optimismo por la terapia proteica debido a los
anticipados avances en el desarrollo de drogas en proteínas. Al igual que
en la administración por vía nasal u oral, se están realizando avances en los
sistemas de administración subcutánea, que proveen fármacos sin
interrupción por un período de varias semanas o más y que además tienen
regulación por retroalimentación negativa. El descubrimiento de un agente
osteogénico específico para osteoblastos aseguraría un rol para tal
terapia proteica en el tratamiento de la osteoporosis.

Terapia Génica
Algunos de los genes candidatos identificados por el Proyecto Genoma
Humano podrían codificar proteínas osteogénicas y, por lo tanto, tienen
potencial como agentes de terapia génica. La terapia génica osteogénica
tiene potencial debido a la capacidad innata del esqueleto para regenerarse
a sí mismo (la recuperación de fracturas es una forma de regeneración).
Como soporte para la hipótesis de que el tejido óseo responderá a los
agentes capaces de regenerar el esqueleto existe un estudio pre-clínico de
que los genes BMP-4 y PTH, ya sea por solos o combinados, incrementan
efectivamente la formación ósea en ratas. Evidencia adicional de que los
factores de crecimiento osteogénicos estimulan la formación ósea y
 regeneran al esqueleto es que la introducción
local de factores de crecimiento proteicos en los
defectos óseos produce un gran incremento en la
formación del hueso y en la reparación
regenerativa de los defectos.
Observaciones en humanos y en estudios
preclínicos sugieren que la terapia génica puede
ser usada para tratar desordenes óseos. En la
Fig6. Se muestran células de un carcinoma de
vejiga que ha hecho metástasis con el hueso.
Estas células estimulan marcadamente la
formación de hueso, presumiblemente a través de
un mecanismo que involucra la producción de
proteínas osteogénicas por las células
metastásicas del cáncer. La metástasis del
cáncer de próstata es también osteogénico y ha
demostrado producir diferentes tipos de factores
de crecimiento, incluyendo los BMP’s. Desde
mucho tiempo ya se sabía que células
provenientes del tracto urogenital estimulaban la
formación de hueso. Células “transfeccionadas”
con los genes de factores de crecimiento
Fig 5 - Un modelo del mecanismo de acción del fluoruro – un agente osteogenico. apropiados, e injertadas en los sitios apropiados
Factores de crecimiento, como los factores de crecimiento insulínicos 1 (IGF-1), estimulan del espacio medular deberían, por consiguiente,
la fosforilación de las tirosinas de proteínas de señalización. Generalmente, estas señales
son posteriormente eliminadas por proteínas fosfatasas fosfotirosinas endógenas
estimular la formación de hueso en este sitio. Por
PTPPs(esto no kche). Sin embargo, en pacientes tratados con fluoruros, existe una la razón de que muchos factores de crecimiento
inhibición de una PTPP ósea específica, la cual conduce a una prolongación de la señal están involucrados en la normal proliferación y
mitogénica ósea. Esta PTPP, cuando su secuencia es identificada, puede servir como un diferenciación de los osteoblastos en los
blanco para la terapia osteogenica de moléculas pequeñas. procesos de formación del hueso, una terapia
génica óptima para la regeneración del hueso
podría requerir muchos genes que codifiquen
para diferentes factores de crecimiento. Tal
información será un prerrequisito para una óptima
terapia génica para la regeneración de hueso.
Glosario Existen muchas aplicaciones potenciales de la
terapia génica en anormalidades del esqueleto, y
en un futuro debería ser posible la utilización de
Agentes anti-resortivos: Compuestos que disminuyen la resorción ósea
la terapia génica para mejorar la sanación de las
fracturas, ya sean traumáticas u osteoporóticas.
Resorción ósea: La tasa de destrucción ósea Además, puede ser posible usar genes de
factores de crecimiento en vez de autoinjertos
Factor de unión al núcleo a1 (Cbfa1): Un factor de transcripción especifico del osteoblasto; óseos, para promover la fusión de los cuerpos
la expresión forzada en la cual en células no osteoblásticas se induce la producción de los vertebrales en pacientes con discos vertebrales
principales genes específicos del osteoblasto. degenerados. Sin embargo, el mayor reto de la
terapia génica en el esqueleto será el de
Terapia génica Ex Vivo: Procedimiento en el cual células autologas son transfeccionadas aplicarla sistemáticamente con el fin de regenerar
IN Vitro con los genes de interés. La población de células autólogas expresando el transgen ya sea sectores proclives a fractura, como la
cadera, o el esqueleto osteoporótico completo. La
es introducida en el tejido de interés.
primera meta de la terapia génica en el esqueleto,
ya sea local o sistémica, será la de aprender
Osteoblasto: Células óseas que producen la matriz celular. como insertar eficientemente el o los genes de
interés en la células del esqueleto apropiadas.
Osteoclasto: Células óseas resortivas La terapia génica Ex Vivo proporcionaría medios
efectivos para la inserción de genes pero posee
Agente osteogénico: Compuesto que incrementa la formación de hueso requerimientos especiales (buena práctica en la
fabricación) para los procedimientos técnicos que
Densidad ósea peak: La densidad ósea máxima que existe durante la tercera década de conlleva esta terapia. Respecto a la inserción de
vida. genes In Vivo, nosotros y otros han encontrado
que las células óseas diferenciadas, como
Phage display libraries: Colecciones de clones bacteriófagos que expresan un pequeño y también las células del estroma óseo
específico producto proteico. indiferenciadas, son de alguna manera
resistentes a la transferencia génica.
Afortunadamente, este problema se resolverá en
Fármacogenomica: Individualización de la terapia del paciente basándose en las
un futuro cercano mientras los métodos de
variaciones genéticas inserción celular mejoran.

Marcadores genéticos polimórficos: Marcadores genómicos que son polimórficos en una

población y que pueden ser usados en genotipos individuales en análisis de acoplamientos.

Loci de Rango cuantitativo (Quantitative trait loci): Método que combina un scaneo
genético completo con un fenotipo definido para identificar un sitio especifico del cromosoma,
el cual estadísticamente contribuye con el fenotipo que se está analizando.
 Las preguntas sobresalientes

¿Porque hay genes involucrados en determinar la densidad ósea

peak?¿ Tienen estos genes interacciones con el ambiente?

¿Tiene por sí sola la genética el potencial de identificar pacientes en

riesgo de osteoporosis? y si es así, ¿será posible prevenir la
osteoporosis en estos?

¿Cuáles son los blancos más apropiados para las nuevas técnicas
osteogénicas? ¿Será posible desarrollar una terapia osteogénica
que no afecte adversamente a otros orgános?

¿Probará la terapia génica sistémica ser segura y efectiva?, o

tendremos que recurrir a la aplicación localizada en sitios con altas
Figure 6. Microfotografía de una sección de hueso teñida con
tasas de fracturas?
Hematoxilina-Eosina de un paciente con cáncer de vejiga que
hizo metástasis con el hueso. Los osteoblastos son más grandes y ¿Implicará la regeneración exitosa del hueso un solo gen de factor
voluminosos y exhiben un Aparato Golgi voluminoso (el área de crecimiento o serán muchos los involucrados?
claramente teñida en el citoplasma del osteoblasto),
características de las células que son muy activas en la síntesis de
la matriz ósea. Además, osteoblastos ocupan la mayor parte de la duración del tratamiento con el producto del gen de factor de
superficie disponible del hueso. En secciones de hueso de crecimiento local.
pacientes normales, los osteoblastos son más pequeños,
delgados y ocupan el 15%aprox de la superficie ósea trabecular.
Este incremento del número y tamaño de los osteoblastos es
probablemente consecuencia de las células metastásicas de la
vejiga, que presumiblemente producen agentes osteogenicos que
Observaciones Finales
estimulan la proliferación y actividad de los osteoblastos. Estas
células metastásicas sugieren que si células normales de la Las perspectivas para la medicina molecular reflejadas en este
médula fueran tranfeccionadas con los factores de crecimiento artículo, respaldan fuertemente la idea de que una o más de los 3
apropiados, ocurriría una marcada estimulación del número y
acercamientos terapéuticos descritos aquí, conducirán a una terapia
actividad de los osteoblastos, y por lo tanto, de la formación de
hueso. Metástasis osteoblasticas al hueso son de alguna manera sistémica para regenerar el esqueleto. Una de las razones para
inusuales; la mayoría de los cánceres metástasicos al hueso son este optimismo es la evidencia que sugiere que muchos individuos
osteoliticas y causan destrucción del hueso. viejos mantienen la habilidad de responder a drogas osteogénicas
experimentales con un gran incremento en la formación y la
densidad ósea. Avances en GENOMIC RISK ASSESMENT tienen
Una terapia génica para regenerar el esqueleto osteoporotico el potencial de hacer la osteoporosis no solamente tratable, sino
completo exitosamente, requerirá también de adelantos en técnicas también prevenible.
de GENE TARGETING. Esto es particularmente importante con los
factores de crecimiento: La administración sistémica de los genes de
factores de crecimiento puede llevar a efectos colaterales
indeseables en diferentes órganos del cuerpo. Se han desarrollado
anticuerpos monoclonales para identificar específicamente
preosteoblastos y osteoblastos diferenciados, y otros anticuperos
monoclonales pueden ser desarrollados para marcar otras fases de
diferenciación de osteoblastos, usando PHAGE DISPLAY
LIBRARIES (ver glosario). La incorporación de regiones unión-
antígeno de estos anticuerpos monoclonales en envolturas virales o
liposomas puede ofrecer una forma de marcar especificamente
genes de células óseas en una determinada etapa de diferenciación.
No solamente necesitamos identificar el gen osteogénico en el
esqueleto, sino que también, en algunos casos, es necesario marcar
el gen en un lugar específico del esqueleto, como la cadera, la cual
es la zona más común de fracturas osteoporoticas. Si los
mecanismos de identificación para sitios específicos del esqueleto
no están disponibles en un futuro cercano, podremos proveer de
terapia génica por inoculación local en el sitio de interés del Traducciones:
esqueleto.
Otro aspecto de la terapia génica es desarrollar vectores que logren Pablo Echeverria
la farmacocinética deseada por la proteína producida. Una solución Francisco Labbé
elegante para este problema potencial puede ser la de incluir un Paula Rozas
promotor inducible en la estructura del gen. Tales promotores Luis Ziehe
podrían ser inducidos por drogas activas oralmente que son
especificas para el promotor. Esto proporcionaría una forma de 2º Med-Ucsc_2007
controlar el nivel óseo local del producto del gen osteogénico, y la