FACILITANDO O ESTUDO DAS ANEMIAS 2011 2 semestre

1) HEMATOPOIESE

Na vida embrionria, ilhotas sanguneas surgem no saco vitelino ao redor da terceira semana de gestao. Precocemente, na vida fetal, aps a sexta semana de gestao, e por todo o segundo trimestre, o fgado e o bao se tornam os principais locais de hematopoiese. Com a continuidade da gestao, os locais de hematopoiese vo gradualmente mudando do bao e fgado para as cavidades medulares de ossos chatos e longos. No bao e no fgado permanecem clulas pluripotentes residuais que em qualquer momento da vida do indivduo podem se tornar stios ativos da hematopoiese (hematopoiese extramedular). A hematopoiese d origem aos elementos figurados do sangue: leuccitos, plaquetas e eritrcitos (ou hemcias). A parte lquida do sangue formada pelo plasma. 2) ERITROPOIESE

Na formao das hemcias pela medula ssea eritropoiese a partir de uma clula denominada pr-eritroblasto, que, por diviso celular, surgem os dois primeiros eritroblastos. Quando existem todas as substncias necessrias (ferro, aminocidos, cido flico, vitamina B12, etc), estes dois primeiros eritroblastos relizam mais trs divises celulares e no final geram 16 reticulcitos (hemcias jovens) que completam o seu amadurecimento e se transformam em 16 hemcias. a velocidade de sntese de hemoglobina no interior dos eritroblastos que vai regular o nmero de divises celulares que acontece nos eritroblastos seguintes. Quando, no interior dos eritroblastos, a concentrao de hemoglobina est em torno de 25%, j deve ter acontecido um total de 4 divises e este valor de 25% bloqueia o mecanismo de divises eritropoiticas posteriores. Aps a ltima diviso de eritroblastos, surgem ento os reticulcitos, que durante a maturao, para se transformarem em hemcias, alm da diminuio do volume, tambm acontece a sntese de 20% do total de hemoglobina que a hemcia necessita. OBSERVE: Quando existe deficincia de sntese de hemoglobina (ex.: deficincia de ferro, de aminocidos, etc), aps a quarta diviso dos eritroblastos, ainda no teremos em torno de 25% de hemoglobina, ento outras divises celulares acontecem, e, deste modo, o teor crtico de 25% de hemoglobina aparece; teremos ento hemcias menores, com um Volume Globular Mdio (VGM) diminudo ou seja, MICROCTICAS. Quando existir deficincia dos elementos que participam das divises celulares (ex.: cido flico, vit. B12, etc), a sntese de hemoglobina estar mais acelerada do que as divises celulares, o valor crtico de 25% de hemoglobina surge antes que aconteam as quatro divises celulares nos

eritroblastos. Haver bloqueio das divises dos eritroblastos que se transformam precocemente em reticulcitos com um tamanho maior que o normal (por causa do nmero menor de divises). Ento teremos um VGM elevado ou seja, hemcias MACROCTICAS. SO ESTAS ALTERAES NO VOLUME GLOBULAR MDIO DAS HEMCIAS QUE SO UTILIZADAS PARA A CLASSIFICAO CITOMORFOLGICA DAS ANEMIAS. 3) ANEMIA Entidade definida como a reduo na concentrao de hemoglobina circulante ou na contagem de glbulos vermelhos abaixo do que seria normal para a idade e sexo de um indivduo. Como a tarefa dos glbulos vermelhos transportar oxignio para os tecidos, a melhor definio funcional de anemia O ESTADO EM QUE O VOLUME DE MASSA DE GLBULOS VERMELHOS CIRCULANTES INSUFICIENTE PARA SATISFAZER AS DEMANDAS DE OXIGNIO DOS TECIDOS. Em vigncia de um estado anmico, surgem mecanismos compensatrios ou de adaptao anemia. Podem ocorrer central ou perifericamente. O mecanismo central mais importante um aumento do dbito cardaco. Este permanece constante at que caia o nvel de hemoglobina para cerca de 7 ou 8g/dL. O dbito ento aumenta proporcionalmente ao decrscimo da hemoglobina e pode chegar a ser quatro ou cinco vezes maior que o normal. A frequncia cardaca, a velocidade, e o volume de ventilao aumentam; por causa da anemia reduz-se a viscosidade do sangue perifrico. A presso sistlica se mantm, mas a presso diastlica geralmente diminui. A compensao da anemia tambm ocorre nos nveis tecidual e celular. H uma redistribuio inicial do sangue a partir dos tecidos com demandas relativamente baixas de oxignio e com grande suprimento de sangue, como a pele e os rins, para tecidos que dependem de oxignio, como o crebro e o miocrdio. Essa redistribuio se manifesta pela vasoconstrico cutnea. Em nvel celular, a alterao que se observa um desvio na curva de dissociao de oxignio para a direita, que permite a extrao de quantidades maiores de oxignio sem uma diminuio na presso de oxignio. Esse desvio se deve principalmente a um aumento de produo de 2,3-DPG. 4) MANIFESTAES DA SNDROME ANMICA Se os vrios aspectos da fisiopatologia da anemia delineados acima tiverem sido entendidos, fcil analisar os seus efeitos gerais. Os pacientes anmicos so PLIDOS, em parte por causa da vasoconstrico perifrica e em parte por causa do baixo teor de hemoglobina do sangue em perfuso. Os sintomas e os sinais cardiorrespiratrios geralmente aparecem num grau relativamente mais grave de anemia. Compreendem a DISPNIA DE ESFORO, TAQUICARDIA, PALPITAES, ANGINA DE ESFORO, CLAUDICAO, TAQUIPNIA. Pode haver tambm sintomas neuromusculares: CEFALIA, FRAQUEZA, SENSIBILIDADE AO FRIO, FCIL FATIGABILIDADE,

FALTA DE CONCENTRAO; sintomas gastrintestinais: ANOREXIA, NUSEAS e sintomas urogenitais: IRREGULARIDADE MENSTRUAL E PERDA DA LIBIDO. Estas manifestaes surgem conforme o grau de intensidade da anemia e da sua rapidez de instalao. Veja: 9 a 12g% de hemoglobina anemia discreta; mecanismos compensatrios ausncia de sintomas; exerccios intensos sintomas: palpitaes dispnia e sudorese excessiva. 7 a 10g% de hemoglobina anemia moderada; sintomas mais evidentes; fadiga fcil; sonolncia. 3 a 7g% de hemoglobina anemia severa; astenia; insnia, cefalia, anorexia, insuficincia cardaca congestiva. 5) CLASSIFICAO CITOMORFOLGICA DAS ANEMIAS ANEMIAS MACROCTICAS: VGM > 100fl Deficincia de vitamina B12; deficincia de cido flico, hemlise. ANEMIAS MICROCTICAS: VGM < 80fl Depleo de ferro (a grande maioria); thalassemia ANEMIAS NORMOCTICAS: VGM >81 E < 99fl Ps-hemorrgica, insuficincia renal crnica; hipotireoidismo; excesso de volume plasmtico; doenas crnicas. 6) ETIOLOGIA DAS ANEMIAS MACROCTICAS DEFICINCIA DE VITAMINA B12 A deficincia adquirida do fator intrnseco , de longe, a causa mais comum da deficincia de vitamina B12 e o distrbio clnico associado conhecido como anemia perniciosa. Parece provvel existir um fator auto-imune (formao de anticorpos contra as clulas parietais da mucosa gstrica) na atrofia da mucosa gstrica e consequente diminuio da produo de fator intrnseco com comprometimento de absoro de vit. B12. Causas menos comuns so a gastrectomia total, a gastrectomia parcial e doenas que acometam o leo, que o local de absoro da vitamina. Como a vitamina B12 necessria para a sntese de DNA, sua falta determina, na medula ssea, surgimento de eritroblastos muito aumentados de tamanho, que tm sntese de hemoglobina normal e diviso celular comprometida. Observe que em vigncia dessas alteraes celulares, grande quantidade de precursores morre ainda dentro da medula ssea a chamada eritropoiese ineficaz. Perceba que a deficincia de vitamina B12 sistmica e assim tambm sero suas manifestaes. Clulas com diviso celular deficiente e com caractersticas megalo so encontradas em vrios outros locais do organismo: em esfregao de material uterino, por exemplo. Sofrem mais os tecidos de maior replicao: tecido hematopoitico e clulas do trato gastrintestinal. As manifestaes clnicas so aquelas prprias da sndrome

anmica associadas : colorao da pele amarelo-limo associao da palidez com discreta ictercia consequente morte de precursores intramedulares (eritropoiese ineficaz), glossite (lngua lisa, despapilada e geralmente dolorosa) e uma sndroe neurolgica especfica da deficincia de vitamina B12 que se chama Degenerao Subaguda Combinada da Medula Espinhal. As manifestaes neurolgicas se iniciam com desmielinizao, seguida de degenerao axonal e eventualmente morte neuronal. Stios de acometimento incluem os nervos perifricos, os cordes lateral e posterior e o crebro. Sinais e sintomas incluem parestesias das extremidades, alteraes no senso de posio e vibrao assim como irritabilidade, demncia ou psicose. Os exames laboratoriais demonstram: anemia macroctica; reticulcito baixo (como fazer muitas clulas se h falta de substrato?), bilirrubina elevada s custas de bilirrubina indireta (eritropoiese ineficaz) e dosagem de vitamina B12 baixa. DEFICINCIA DE CIDO FLICO O cido flico importantssimo para a sntese de DNA, a necessidade diria pequena (50 a 100 microgramas), mas o estoque tambm pequeno e pode se esgotar em 8 meses. So causas de deficincia de cido flico: o aporte deficiente dieta e alcoolismo; perdas hemodilise; requerimentos aumentados gestao, lactao, crianas em crescimento, hipertireoidismo, hematopoiese acelerada (anemias hemolticas crnicas) e neoplasias (por causa do crescimento celular acelerado); utilizao prejudicada drogas (antineoplsicas). As manifestaes clnicas e laboratoriais so idnticas s da anemia por deficincia de B12, exceo das alteraes neurolgicas (que so especficas da falta de B12) e da dosagem de cido flico que estar baixa. HEMLISE As doenas hemolticas so resultantes de um aumento no ndice de destruio eritrocitria, que leva diminuio da vida mdia da hemcia (normalmente de 120 dias). Podem ocorrer: Defeitos intrnsecos s clulas As clulas so defeituosas; clulas normais (transfundidas, por exemplo) vivem normalmente nos vasos destes pacientes, mas as clulas destes pacientes so destrudas, uma vez que so reconhecidas como defeituosas. o caso da esferocitose hereditria, na qual, por alteraes do citoesqueleto da hemcia, a mesma perde o formato discide habitual e sua maleabilidade, dificultando sua passagem pela microcirculao do bao, onde acaba ficando presa e sendo destruda antes do tempo (sequestrao esplnica). A clnica aquela da sndrome anmica associada ictercia, h geralmente estria de agravamento da hemlise (crise hemoltica) em vigncia de infeces, clculos de vescula, e o exame fsico costuma mostrar esplenomegalia. O laboratrio revela: anemia e presena de microesfercitos no esfregao + reticulocitose (15 a 20%) + aumento da bilirrubina indireta + fragilidade osmtica dos eritrcitos (membrana frgil evidenciando defeito; alterao da turgescncia celular, com rompimento da clula em solues prximas da isotnica). O tratamento esplenectomia, que trata o mecanismo hemoltico, mas no a causa da doena, ou seja, o paciente continua doente (o problema da hemcia persiste), mas ele no mais anmico.

A anemia falciforme tambm exemplo de anemia hemoltica por defeito intrnseco da hemcia. Neste caso o defeito da hemoglobina S, que recheia a hemcia do falcmico. Ela tem propriedades fsico-qumicas diferentes da hemoglobina normal e por isso, em condies de diminuio de O2, infeces, desidratao, ela assume forma de foice, obstruindo vasos de pequenos calibres e provocando fenmenos tromboemblicos os mais variados. As manifestaes clnicas da anemia falciforme pode ser divididas em trs grupos: # Manifestaes constitucionais: crescimento e prejudicados; aumento da susceptibilidade s infeces; # Manifestaes vasooclusivas: macroinfartos danos de rgos; microinfartos desenvolvimento dolorosas e

crises

# Manifestaes de anemia com hemlise severa. H tambm estria de clculos de vescula (pela hemlise crnica), mas o exame fsico do adulto no demonstra esplenomegalia porque, por tantos microinfartos, o bao involui. O laboratrio revela anemia com hemcias afoiadas no esfregao + reticulocitose + aumento da bilirrubina indireta + eletroforese de hemoglobina > 95% nos homozigotos e de 25 a 40% nos heterozigotos. O tratamento habitualmente paliativo: tratamento das crises dolorosas, das infeces, etc. Tratamento definitivo s o transplante de medula ssea se o paciente homozigoto tiver um irmo heterozigoto. Defeitos extrnsecos s clulas O defeito est no plasma ou nos vasos; as hemcias do paciente so normais. O maior exemoplo desse grupo a Anemia Hemoltica Auto-Imune (AHAI), na qual observa-se que o organismo do paciente passa a produzir anticorpos contra suas prprias hemcias, ou seja, so auto-anticorpos. Esses anticorpos causam a destruio dos glbulos vermelhos no bao e muitas vezes produzem uma acentuada esferocitose. O mecanismo de destruio celular complicado e provavelmente multifatorial, mas sabe-se que as hemcias, recobertas por anticorpos, aderem aos macrfagos do bao e, ao fazerem isso, perdem parte de sua membrana num processo que induz a formao de esfercitos. Cerca de 50% dos casos de AHAI tm distrbios subjacentes demonstrveis. Estes compreendem linfomas, leucemias linfoctica crnica, Lupus Eritematoso Sistmico e outras doenas do colgeno. Esta patologia se caracteriza por anemia com reticulcitos elevados + esplenomegalia discreta. O diagnstico dado pela estria, exame fsico e Teste de Coombs positivo. O teste de Coombs o exame realizado que comprovar a presena de anticorpos aderidos superfcie das hemcias. 7) ETIOLOGIA DAS ANEMIAS MICROCTICAS ANEMIA POR DEFICINCIA DE FERRO o tipo mais comum de anemia no mundo todo. A patognese qualquer anormalidade que leve quebra do equilbrio do metabolismo do ferro. Lembrar que o metabolismo do ferro um ciclo praticamente fechado, porque a perda mnima. So causas fundamentais de anemia ferropriva:

# Aumento da demanda fisiolgica # Perda de sangue # Ingesto deficiente. So as causa mais comuns em mulheres em idade frtil: # menstruao; gestao; perdas patolgicas; dieta deficiente. Em homens e mulheres aps a menopausa: # perda crnica de sangue. Em crianas: # dieta deficiente, ferro diminudo ao nascimento. Principais causas de perda crnica de sangue: # hemorridas, # lcera pptica; # hrnia de hiato; # ca de clon; # Ca de estmago; # Varizes de esfago; # Retocolite ulcerativa; # Ingesto crnica de aspirina; # verminoses. Principais causas de necessidades aumentadas de ferro: # crianas em crescimento; # mulher no perodo frtil gestaes, menstruao. Clnica da anemia ferropriva: Decorrente da anemia palpitaes; astenia; palidez de pele e mucosas; angina; ICC. Decorrente de leso nos tecidos (turn over comprometido pela falta de ferro) unhas finas e quebradias; glossite; estomatite angular; cabelos finos e quebradios. Laboratrio da anemia ferropriva: Anemia microctica/hipocrmica; ferro srico baixo; ferritina (depsito) diminudo; transferrina elevada (elevada porque a transferrina que se dosa aquela que no est ligada ao ferro). O tratamento consiste em ELIMINAR A CAUSA e fazer a reposio adequada de ferro. THALASSEMIAS Doenas hereditrias caracterizadas pela diminuio ou ausncia da produo de cadeias alfa ou beta, partes formadoras de hemoglobina; ou seja, diferentemente do que ocorre na anemia falciforme, em que a hemoglobina produzida em quantidade normal, mas tem propriedades fsico-qumicas alteradas, na thalassemia a hemoglobina normal, mas produzida em menor quantidade pela alterao na produo de suas partes (cadeia alfa ou beta). A clnica depender do fato de o paciente ser homozigoto ou heterozigoto. Protegido pela produo pr-natal de hemoglobina fetal, a criana com anemia de Cooley (homozigose para betathalassemia) nasce livre de anemia. As manifestaes clnicas geralmente surgem no segundo semestre de vida. Na medida em que os pacientes crescem, surge palidez, hepatoesplenomegalia progressiva, os ossos longos e o crnio vo se espessando. O crnio adquire uma forma peculiar, com protuberncia frontal e subdesenvolvimento dos zigomas. Os olhos acham-se muito separados e o aspecto facial geral assemelha-se ao das raas mongis.

As crianas que no recebem transfuses adequadamente tm desenvolvimento retardado e elas se tornam hipermetablicas, com elevao do metabolismo basal, febre e desgaste. A principal causa de morte cardaca, causada pelos efeitos do excesso de ferro no organismo. Mais comumente na prtica clnica encontramos os pacientes heterozigotos. Estes geralmente so apenas discretamente anmicos, no apresentando anormalidades clnicas. Laboratrio da Beta-thalassemia Severa hipocromia/microcitose. Ao nascimento no h anemia, a criana surge com sintomas quando a hemoglobina alcana valores baixos como 3 4g/dl. O esfregao mostra hemcias microcticas, em alvo e em lgrima. A contagem de reticulcitos varia de 2 a 8%, uma contagem muito mais baixa do que aquela esperada para uma hemlise dessa magnitude; o ferro srico est aumentado e a transferrina dosada muito baixa (dosa-se a transferrina que no est ligada ao ferro); a eletroforese de hemoglobina denuncia a patologia; a ictercia mostrada pela elevao da bilirrubina indireta; clculos de vescula so comuns. 8) ETIOLOGIA DAS ANEMIAS NORMOCTICAS PS-HEMORRGICA Uma perda sbita do volume sanguneo pode causar colapso cardiovascular, choque e morte; a massa eritrocitria circulante diminui e o transporte de oxignio fica prejudicado; na hemorragia aguda o hematcrito no indica a extenso da perda sangunea, j que a perda de volume total, ou seja, massa celular + plasma. Mantm-se, ento, apesar da perda, a mesma proporo encontrada antes do sangramento. O hematcrito comea a cair lentamente nos dois ou trs dias posteriores, com o incio da reposio do plasma. Como no h, a priori, diminuio dos estoques de ferro ou outro elemento necessrio sntese de hemcias, a anemia se apresentar como normoctica. INSUFICINCIA RENAL CRNICA A anemia da insuf. Renal crnica geralmente atribuda diminuio da produo de eritropoietina pelo rim doente. Sabemos que a eritropoietina produzida principalmente pelo rim e que um estimulador da eritropoiese medular. Observamos uma anemia normoctica com reticulcitos em valor baixo ( baixa estimulao). HIPOTIREOIDISMO A anemia que acompanha o hipotireoidismo normoctica ou discretamente macroctica, e no representa uma alterao patolgica, mas sim uma adaptao a uma condio de menor consumo de oxignio que caracteriza o organismo do paciente que portador de hipotireoidismo. A correo da doena de base (hipotireoidismo) leva ao desaparecimento da anemia em cerca de 3 ou 4 meses. EXCESSO DE VOLUME PLASMTICO O melhor exemplo a anemia fisiolgica da gravidez. Na mulher normal, anemia se desenvolve a partir da oitava semana de gravidez e progride lentamente at a trigsima quarta

semana, quando costuma se estabilizar. Regride aps o parto. Isto ocorre porque durante a gravidez a massa eritrocitria aumenta em cerca de 20%, enquanto o volume plasmtico aumenta em 30%, gerando uma anemia dilucional. ANEMIA DE DOENA CRNICA aquele tipo de anemia que geralmente acompanha as infeces crnicas, inflamaes crnicas e doenas neoplsicas. Um a dois meses de atividade de doena so necessrios para o surgimento da anemia. Esta costuma ser moderada, com hemoglobina em torno de 10g/dl e raramente sintomtica. A fisiopatologia complexa, mas sabemos que h retirada do ferro da circulao e reteno do mesmo sob forma de estoque porque o ferro bom alimento para processos inflamatrios, para processos infecciosos e para o crescimento neoplsico. H tambm produo diminuda de eritropoietina em vista da anemia instalada e h diminuio da vida mdia das hemcias em torno de 20 a 30%. ATENO: No pelo fato de um indivduo ser portador de uma malignidade associada a uma anemia que a anemia obrigatoriamente do tipo de doena crnica (normo/normo). O paciente pode ser portador de um cncer de clon que sangra com frequncia e a anemia que se observar ser muito provavelmente uma anemia ferropriva. Observe que aqui h a grande diferena entre anemia ferropriva e anemia da doena crnica. Na primeira, os estoques esto zerados, enquanto que na segunda, os estoques de ferro esto abarrotados. Ambas, no entanto, se apresentam com ferro srico baixo. A diferena est no depsito.