TEMA 3: PROPIEDADES DE LOS RITMOS

BIOLÓGICOS.

PROPIEDADES DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS

SINCRONIZADORES
Zeitgebers
2

RITMOS
1
BIOLÓGICOS
RELOJ ENDÓGENO

3
RETROALIMENTACIÓN

Las dos propiedades fundamentales de los ritmos biológicos que permiten su

diferenciación de aquellas oscilaciones producidas exclusivamente por factores
medioambientales son: 1) carácter endógeno y 2) capacidad de sincronización.

1ª: Los ritmos biológicos se producen con independencia del entorno, es decir,
que tienen un ritmo endógeno.

2ª: los ritmos, aun siendo endógenos, se sincronizan a factores externos o

ambientales , zeitgebers o sincronizadores. Zeitgeber significa dador de tiempo.
Por ejemplo, el ciclo luz-oscuridad.

3ª: El ritmo biológico puede actuar sobre su propio reloj modificándose a sí mismo.
Es la retroalimentación.
1:Carácter endógeno. Ritmos de curso libre.

En la parte superior de la imagen se ha representado a lo largo de 8 dias el ritmo

de temperatura de un animal diurno alojado en un laboratorio con un ciclo de LD
(luz-oscuridad)12:12. Todos los días el comportamiento del ritmo es similar al del
día anterior, el ritmo está sincronizado por el ciclo LD. Ado, y el período es de 24
horas. Cuando se le priva al animal del ciclo LD (parte inferior de la gráfica); es
decir, se le somete a un día continuo, cada día el incremento de temperatura
sucede un poco más tarde que el día anterior. En este caso se dice que el ritmo
se encuentra en curso libre (free running), ya que el ritmo persiste pero no está
sincronizado a nada. En el ejemplo representado el periodo es mayor de 24 horas.
Para saber el período se toma el origen y el final y se divide por el número de días.

Ejemplo 1. RITMO DE CURSO LIBRE DE LA

TEMPERATURA CORPORAL DE UN SUJETO
Ejemplo de un ritmo de
MANTENIDO EN CONDICIONES DE curso libre de la
AISLAMIENTO DURANTE 7 DIAS temperatura corporal,
obtenido en un sujeto
privado de información
temporal. Observe que
cada día la elevación
de la temperatura tiene
lugar un poco mas
tarde. Su periodo es de
aproximadamente 25,2
h.

Tomado de Rutkowska et al,

Biological clocks. Mechanisms
and applications, 1998, pp341-
344
Ejemplo de ritmo de curso libre. Aschoff puso a estudiantes en habitaciones
separadas, y les dejó libre elección en la hora de comer, a qué hora acostarse,
etc. En este caso se registraron los ritmos de temperatura corporal (triangulo hacia
arriba = acrofase) y de sueño vigilia (sueño = línea negra, vigilia = línea blanca).
Durante los 14 primeros días los dos ritmos mostraron un periodo de 25,7 h, sin
embargo, a partir de este momento el ritmo de temperatura y el de sueño se
desincronizaron entre sí, mostrando cada uno un periodo diferente. El ciclo sueño
vigilia llegó a ser de 36 horas, mientras que el de temperatura permaneció
invariable. Aún no se ha encontrado una explicación satisfactoria a este
fenómeno que solo aparece en algunos humanos. Es lo que se llama una
sincronización larga, y se da en el 20% de la población. En otros lo que sucede es
una sincronización corta (el período se hace más corto).

Con un periodo más largo, comían lo mismo y en tres comidas. Todo se estiraba
proporcionalmente. De la comida al desayuno pasaban 8 horas y no sentían
hambre.

Por lo tanto, hay una cierta plasticidad, podemos estirar el día hasta un número
determinado de horas.
1.1. Factores que modifican los ritmos de curso libre:

Los ritmos de curso libre de un individuo no permanecen constantes con

independencia de las condiciones ambientales. En oscuridad constante los ritmos
de curso libre son la expresión del marcapasos endógeno “sin contaminar”. Sin
embargo en luz continua, a pesar de que los animales carecen de información
temporal, se afecta el funcionamiento del marcapasos y en general el periodo
del ritmo de curso libre se alarga a medida que aumenta la intensidad de luz en
animales nocturnos, mientras que produce el efecto contrario en animales
diurnos. Esta regla es conocida como la Regla de Aschoff.

1.1.-FACTORES QUE MODIFICAN LOS

RITMOS DE CURSO LIBRE
Luz continua hasta el día Con ejercicio físico en
16 y oscuridad continua bicicleta ergonómica desde
Condiciones constantes desde el dia 16 hasta el 24 el día 12

Ritmos se sueño-vigilia (barra clara y oscura

respectivamente) y máximos y mínimos de
Aschoff, 1978, Ergonomics, 39:739-754 temperatura corporal de tres sujetos en aislamiento

Además, ocurren estos fenómenos:

1- al aumentar la intensidad de luz, en animales diurnos aumenta el cociente

α/rho se hace mayor, mientras que en animales nocturnos ocurre los
contrario, y este cociente se hace menor.
2- En diurnos, Tau es mayor de 24 horas, mientras que en nocturnos ocurre al
revés.
1.2. Control genético de Tau:

El periodo del ritmo de curso libre está condicionado por la actividad de

determinados genes. En un principio este conocimiento se obtuvo con drosophila,
pero ahora los estudios más importantes se hacen con el hámster. En el hámster la
mutación tau es la responsable de que el ritmo de curso libre fuese más corto del
normal (es de 22 horas). Así que cruzó este mutante hasta obtener otros hamsters
con las mismas características. Y obtuvo mutantes tau. Por tanto, hay un control
genético de tau. Los mutantes homocigóticos tienen un periodo más corto que
los heterocigóticos. El trasplante de los núcleos supraquiasmáticos (parte del
hipotálamo) a un animal lesionado modifica tau en el animal receptor,
haciéndolo más corto.
1.3. Concepto de marcapasos y de oscilador:

La estructura que controla los ritmos está en una zona del hipotálamo y se llama
marcapasos. Es capaz de producir ritmos circadianos.

Oscilador: estructuras cuyo funcionamiento es cíclico (neurona). Un marcapasos

está formado por un conjunto de osciladores. Un Oscilador no puede controlar
todos los ritmos, pero un marcapasos sí.

Un oscilador solo genera cambios cíclicos en su propia fisiología, pero un

marcapasos genera cambios cíclicos en muchos órganos.

Un marcapasos siempre es un oscilador, pero un oscilador no tiene porque ser un

marcapasos.
2: Capacidad de sincronización.

Los ritmos biológicos se sincronizan o “encarrilan” a determinados factores

ambientales denominados sincronizadores o zeitgebers. Es decir, adaptan la
cadencia de su ritmo a factores ambientales que los sincronizan.

2.1. Capacidad de sincronización. Entrainment.

La resincronización es lenta. Inicialmente los animales estaban en curso libre, y

finalmente la fase de subida de temperatura acaba sincronizándose a la fase de
luz.

2.2. Criterios para demostrar la existencia de sincronización o encarrilamiento.

„ Ausencia de otras señales temporales: el animal sólo debe estar expuesto a

ese factor ambiental. Ej: sólo a un ciclo luz-oscuridad. No a cambios de
temperatura externos ni a ruido. Estos factores deben ser eliminados. Hasta
los campos magnéticos influyen.
En ritmo de curso libre, el período no nos puede salir de 24 horas. Si ocurre,
es que hay algo que influye.
„ Igualdad de periodo entre el ritmo y el sincronizador: por ejemplo, el inicio
del ritmo debe ser siempre al encender la luz. Si no ocurre así no hay
encarrilamiento.
 „ Relación de fase estable entre el ritmo y el sincronizador: la relación de fase
estable es a la izquierda. (Dentro del periodo luminoso) A la derecha esto
no ocurre.

„ Control de fase. Cuando el zeitgeber es eliminado el ritmo debe continuar

con una fase determinada por las condiciones previas del sincronizador:
esto ocurre a la izquierda, pero no a la derecha. Pues cuando quitamos el
sincronizador comienza mucho más a la derecha a entrar en curso libre.

2.3. Concepto de enmascaramiento de los ritmos o MASKING:

Fenómeno por el cual el ritmo se modifica influido por factores externos. Lo que
ocurre es que cambia la amplitud del ritmo. Por ejemplo, si corremos, sube la
temperatura unos dos grados.
A veces es imposible quitar el masking.
2.4. Velocidad de sincronización:

2.4.- VELOCIDAD DE
SINCRONIZACIÓN
Oeste a Este Este a Oeste

Minnesota, USA Europa Central Minnesota, USA

N=12

Acrofase
(grados)

Hora de
Minnesota, USA

0 21 47 68
Número de días

Al viajar al este, viajamos hacia la salida del sol, así que nos cuesta más
resincronizarnos.

Tiempo requerido para la resincronización de

diferentes ritmos tras un viaje desde París a Nueva
York (E-W) y viceversa (W-E) en un individuo de
43 años

17-OHCS: medida del cortisol

El ciclo de sueño vigilia se adapta pronto (en dos o tres días)
El de temperatura tarda 12 días (2 por hora) en resincronizarse al viajar al este. En
cambio, para ir al oeste, tarda sólo 6 días (a un día por hora)
El potasio y el cortisol tardan mucho más en resincronizarse.
El ritmo mitótico en el intestino tarda meses en sincronizarse
2.5. Rango de encarrilamiento o límites de sincronización:

Podemos acortar los ciclos de luz-oscuridad, o bien alargarlos cuanto queramos,

pero llega un momento en que los animales dejan de seguir estos ciclos. Ocurrió
a las 22 horas y 10 minutos en el ciclo corto, y a las 26 horas en el ciclo largo. A
partir de aquí no podemos sincronizar a los animales.

Por ejemplo, en los submarinos tienen ciclos de 18 horas: 6 horas en el radar, 6 de

ocio y 6 de reposo. Por eso siempre están desincronizados, ya que nuestro límite
inferior es de 22-23 horas.

Cuando hacemos que el día sea más corto, la vida del animal se acelera, y crece
más rápido. Pero crecen lo mismo por ciclo que uno con el periodo más largo.
Lo importante son los ciclos, no el tiempo real. Un animal hace lo mismo en un dia
de 27 horas que en uno de 22 horas.
2.6. Tipos de sincronizadores:

„ EXÓGENOS
„ CICLOS GEOFÍSICOS
„ ALTERNANCIA DE LUZ/OSCURIDAD
„ EJERCICIO FÍSICO REGULAR
„ CONTACTOS SOCIALES: reducen el jet lag.
„ HORARIO DE LAS COMIDAS
„ ENDÓGENOS
„ MELATONINA
„ TEMPERATURA? La temperatura se está volviendo uno de los
factores de sincronización más importantes. Se cree que el
ejercicio y la comida cambian los ritmos porque cambia la
temperatura.

2.6.1. Ciclos geofísicos como sincronizadores: alternancia luz-oscuridad.

Los ciclos lunares afectan sobre todo a animales acuáticos. Los ciclos mareales a
los humanos no nos afectan.

LA LUZ: la luz actúa como un reloj diario, (la salida y la puesta del sol marcan las
horas del día) y como un calendario (porque en invierno el fotoperiodo es más
corto (9 horas de luz), mientras que en verano es el más largo (el 21 de Junio el
fotoperiodo es de 15 horas).
Melatonina: Su función más importante es medir el fotoperíodo. Sólo es liberada
es oscuridad. Por eso se le llama oscuridad química. Está en antifase con la luz.

En primavera y otoño pasamos por dos periodos similares con fotoperíodos de 12

horas. Pero los animales no se confunden 6 meses porque primero se fijan en la luz
y luego en la temperatura. En primavera las temperaturas son crecientes, mientras
que en otoño ocurre al contrario.

El fotoperiodo es más importante en las zonas polares, y menos en el ecuador.

Potencia sincronizadota: Cuanta

más fuerza tenga el sincronizador, los
ciclos endógenos tienen mayor
amplitud.

Linea punteada: linea de 40 lux

(bombilla)
Línea continua: linea de 40000 lux.

La caída de temperatura es
más fuerte cuanto mayor es la
intensidad de luz. Las personas
mayores pierden frecuentemente
sus ritmos debido a que viven en una
semipenumbra.
2.6.2. El horario de las comidas es uno de los sincronizadores más fuertes:

Siempre se debe comer a la misma hora. Al parecer, la regularidad en las

comidas alarga la vida.

Cada franja horizontal tiene el centro blanco, que coincide con la acrofase, y en
los extremos el intervalo de confianza.

Tenemos 3 grupos de personas:

-Verde: realizan 3 comidas al día.
-Amarillo: sólo el desayuno
-Rojo: sólo la cena.

Comen la misma cantidad, pero repartido de distinta forma.

Leptina: es una hormona que nos dice cuánta grasa tenemos.

Frecuencia cardiaca: no cambia con los horarios de las comidas, ya que es
regulada por el ciclo de luz oscuridad.
Cortisol: tampoco cambia, pues se regula con el amanecer.
Glucagón, insulina y leptina sí cambian. Estas tres hormonas están relacionadas
con el metabolismo. A igualdad de kilocalorías, la cena engorda más que el
desayuno. Esto se debe a que a la hora de la cena está el pico de la insulina, y
hay una predisposición a acumular grasa.
Por tanto, NO todas las variables se sincronizan a la luz y NO todas se sincronizan a
las comidas.

2.6.3. El ejercicio físico regular sincroniza.

Un animal que ha perdido sus ritmos circadianos porque es viejo (o una rata con
luz constante todo el tiempo) Si le ponemos una rueda, al cabo de unos días
sigue un patrón cada vez más circadiano y regular, y acaba recuperando su
ritmo por completo.
Pero cuando deja de hacer ejercicio porque le quitamos la rueda, desaparecen
los ritmos de nuevo.

2.6.4: Contactos sociales:

Si a una hora determinada del día dejamos que la macaco hembra vaya a ver al
macho, éste acaba sincronizándolo todo para estar listo a esa hora.

2.7: El efecto de la luz es dependiente del momento de aplicación. Curvas de

respuesta de fase.

Una hora
circadiana es igual
a tau/24. El inicio
de actividad es
definido como CT0
en animales diurnos
y CT 12 en
nocturnos, por tanto
el intervalo entre
CT12 y CT24 se
corresponde
aproximadamente
a la noche
subjetiva.

Banda amarilla:
representa el
periodo de reposo.
El individuo está en
curso libre. Lo
tenemos con una
luz tenue (de 15-20 lux), porque para los seres humanos la oscuridad continua es
una situación muy estresante. Y de vez en cuando se le dan pulsos de luz.

1º: se le da un pulso en 1, cuando se acaba de levantar. Entonces, en los días

sucesivos sigue estando en curso libre, pero se adelantan sus ritmos una hora y
media aprox. Los adelantos los ponemos positivos en la curva de respuesta de
fase, y los retrasos negativos (por debajo de la línea media)

Su período es de 25 horas. Tenemos que pasarlo a horas subjetivas. Es decir, si 25

horas en el sujeto son 24 horas en tiempo subjetivo, una hora circadiana serán x
horas en tiempo subjetivo.

Por ejemplo, para una persona con un periodo de 48 horas, una hora suya son 2
horas subjetivas.

2º: al darle el pulso en 2 (antes de dormir), se produce un retraso o alargamiento

hacia la derecha, y este retraso es de menos de una hora.

3º: si le damos el pulso hacia la mitad de su sueño, el adelanto es muy grande, de

cerca de dos horas.

4º: si se lo damos en el primer tercio del sueño el retraso es muy grande.

En animales diurnos, el tiempo 0 coincide con el despertar. En los nocturnos, el

tiempo circadiano 0 sería su despertar.

Día subjetivo del roedor: Empiezan a dormir a las 0 horas.

Día subjetivo del humano: nos despertamos a las 0 horas.

Por tanto, a las 0 horas (con el fotoperiodo) comienza el día para todos.
DESPLAZAMIENTO DE FASE TRAS LA ESTIMULACIÓN LUMINOSA:
Banda Azul: representa la
noche. Se les da un pulso de
luz cuando se despiertan,
de 4 horas y 12000 lux. Al
recibir el pulso, el ritmo de tª
se desplaza hacia la
izquierda (punto rojo) con
dos horas de
desplazamiento. Este
estudio se ha hehco en
condiciones de luz-
oscuridad normales. Con
esto conseguimos que se
adelante el horario de
acostarse y despertarse.

Grafica de abajo: si entre

las 9 y las 10 de la noche se
le da un pulso de luz, se
desplaza hacia las ocho-
nueve de la mañana el aumento de temperatura. Así conseguimos que se
levante y se acueste más tarde.
Esto sirve para solucionar problemas como el de la fase adelantada ( se acuestan
a las 6) y el de la fase retrasada ( se acuestan a las 3). Ambos son genéticos, y el
segundo es por el gen PER, que controla el reloj circadiano.

2.8. Obtención de información de una curva de respuesta de fase:

Nos indica el ciclo más

corto y el ciclo más largo
que podemos conseguir.
Máximo retraso. De 23
horas. Máximo adelanto: de
27 horas. Y esto siendo tau
25.

Hay depresiones asociadas

a la falta de luz. Se dan
mucho en grandes
ciudades, debido a que
estamos siempre bajo luz
artificial.
2.9. Aplicaciones de la CRF:

„ Posibilidad de tratar el jet lag y acelerar la resincronización mediante

exposición a luz brillante
„ Resincronización en turnos de trabajo (shift work) Por ejemplo, en turnos de
noche poner mucha luminosidad. Se debe hacer en turnos largos.
„ Mejorar la sincronización de ancianos
„ Tratar el síndrome de fase retrasada o avanzada del sueño
„ Tratamiento de la depresión invernal

2.10. Sincronizadores endógenos:

Es la hormona de la glándula pineal.
Hace mucho que se descubrió que
sólo se produce en oscuridad, y en
todos los seres vivos. Es la misma en un
alga unicelular que en los seres
humanos, por lo tanto es
evolutivamente igual que hace miles
de años. Da igual que los animales
sean diurnos o nocturnos, es la
oscuridad química. También está la
luminosidad química, que es un
bloqueante de melatonina.
Como vemos en la gráfica, el animal es arrítmico (está en curso libre). Si le damos
melatonina cada hora, se vuelve rítmico. Se podría usar en ciegos, que tienden a
derivar su curso libre. El momento de tomarse la melatonina sería a las diez de la
noche. Hay que llevar cuidado con la hora de la ingesta ya que produce
somnolencia. No se le han encontrado efectos secundarios. Para el jet lag se ha
aceptado su uso en algunos países, pero no en España.
Hay muchísimos ensayos de melatonina. La usaban en el hospital clínico de
granada para niños epilépticos, pues es un agente anticonvulsionante. Pero no se
permite su uso para otras cosas porque es muy barato (se obtiene del triptófano),
y no es patentable, ya que su fórmula es mundialmente conocida. Así que no es
rentable para las empresas farmacéuticas, que dicen que es mejor un análogo
sintético de la melatonina (mucho más caro), porque así no tendrá efectos
secundarios. El problema es que no se le han descubierto efectos secundarios…
Así que sólo invierte en melatonina el gobierno, con ridículos proyectos.

LIMITE DE ENCARRILAMIENTO = TAU +/- AMPLITUD DE LA CURVA DE RESPUESTA DE FASE