Tratamento de tuberculose

Aurora Carvalho, Raquel Duarte

Índice

Índice.................................................................................................................................2
Quimioterapia da tuberculose – o início............................................................................3
Princípios do tratamento da tuberculose............................................................................4
Características do Mycobacterium tuberculosis............................................................4
Objectivos do tratamento da tuberculose.......................................................................5
Mecanismos de acção, metabolização, uso clínico........................................................6
Agentes de primeira linha..........................................................................................7
Agentes de segunda linha........................................................................................18
Esquemas terapêuticos.....................................................................................................23
Atitude perante os efeitos adversos.................................................................................27
Perturbações gastrointestinais e Hepatite...................................................................27
Erupção cutânea...........................................................................................................29
Febre............................................................................................................................30
Tratamento completo.......................................................................................................30
Referências bibliográficas...............................................................................................31

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Quimioterapia da tuberculose – o início

O primeiro estudo controlado utilizando a estreptomicina (SM) no

tratamento da tuberculose decorreu em 1947, tendo sido apresentado
ao mundo cientifico em 1948 – 90% dos doentes tratados com SM e
apenas 15% dos controlos mostravam melhoria radiológica. Outros
estudos se seguiram modificando dose, frequência de administração
e duração do tratamento mostrando que nenhuma destas alterações
prevenia o desenvolvimento de organismos resistentes à
estreptomicina.
O ácido para-aminosalicílico (PAS) desenvolvido por Lehman em 1943
foi o primeiro agente que efectivamente prevenia o desenvolvimento
de resistência à SM, quando administrado concomitantemente. Este
regime de SM + PAS era eficaz com baixa incidência de resistência à
SM, mas tinha a desvantagem da necessidade de tratamentos
prolongados com SM injectável e a frequente intolerância
gastrointestinal que acompanhava altas doses de PAS.
A Isoniazida (I) foi desenvolvida durante 1951-1952; apresentava um
bom efeito bactericida contra o Mycobacterium tuberculosis (MT) in
vitro e em animais experimentais mesmo em baixas concentrações.
Estudos farmacocinéticos em humanos mostraram uma boa absorção
oral e virtualmente ausência de efeitos tóxicos em doses
terapêuticas. Para além disso era eficaz contra estirpes de MT
resistentes à SM e PAS. Tal como com os outros antibacilares,
rapidamente surgiram estirpes resistentes após a sua administração
isolada. Iniciaram-se os esquemas combinados com os três fármacos.
Numa década, entre 1944 e 1954 o prognóstico de um doente com
tuberculose modificou-se radicalmente com o aparecimento da
expectativa de cura. O primeiro princípio do tratamento moderno da
tuberculose é o reconhecimento da primazia do tratamento
farmacológico sobre todas as outras formas de tratamento até aí
disponíveis.

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Princípios do tratamento da tuberculose

Características do Mycobacterium tuberculosis

O Mycobacterium tuberculosis tem particularidades, já

anteriormente referidas, tais como:
o Crescimento em aerobiose;
o Multiplicação lenta (tempo de duplicação de 20 horas);
o Grande potencial de crescimento extracelular e intracelular;
o Grande capacidade de desenvolvimento de mutantes
resistentes;
o Capacidade em crescer de modo intermitentemente e
permanecer quiescente durante longos períodos.

Estas características levaram à identificação de diferentes

populações bacilares:

1. Os bacilos extracelulares, em multiplicação nas paredes das

cavidades. São em grande número, multiplicam-se de 20 em 20
horas, em pH neutro, são sensíveis aos antituberculosos com
actividade bactericida. A probabilidade de desenvolvimento de
mutantes resistentes é elevada;
2. A população de crescimento intracelular, em menor número,
cresce em meio ácido, sendo a Pirazinamida o antibacilar mais
eficaz;
3. Nos focos caseosos sólidos cresce uma população de
multiplicação lenta e intermitente, sendo a Rifampicina, pela
sua acção esterilizante, essencial no controle desta população;
4. Existe ainda uma população quiescente, que não é susceptível
aos fármacos.

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Estas características fazem com que as regras para o tratamento da
tuberculose sejam diferentes das indicadas para infecções habituais.

Objectivos do tratamento da tuberculose

Um tratamento bem conduzido cura 95% dos casos, e implica:

o administração diária controlada da medicação – toma com
observação directa (TOD);
o um tratamento prolongado, actualmente com duração de seis
meses para a maior parte das situações;
o utilização de associações de fármacos obrigatória para prevenir
o desenvolvimento de resistências.
A redução rápida do número de micobactérias tem como objectivo
primário poupar os tecidos do hospedeiro matando rapidamente os
bacilos em multiplicação e secundariamente encurtar a duração total
do tratamento, tornar os doentes não infecciosos de forma a poderem
regressar a uma vida “normal”.
O tratamento inadequado conduz ao desenvolvimento de mutantes
resistentes aos medicamentos, levando à falência do tratamento e a
recaídas.
A esterilização permite esterilizar os tecidos e reduzir o número e a
viabilidade dos bacilos até um nível mínimo para que o hospedeiro
seja capaz de neutralizar o bacilo e impedir o aparecimento de
recaídas. A esterilização é uma acção contra os bacilos mantidos num
estado de proliferação retardada pelo meio ácido local, situado nos
resíduos necróticos que revestem as cavidades. Estes bacilos sofrem
apenas episódios esporádicos e breves de metabolismo ou replicação.

Os objectivos do tratamento da tuberculose são:

o Reduzir rapidamente o número de micobactérias;
o Evitar o desenvolvimento de resistências medicamentosas,
clinicamente significativas;
o Esterilizar, para evitar recaídas;

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 o Diminuir a transmissão da doença;
o Atingir a cura rápida dos doentes, sem sequelas.

Em virtude das características de crescimento do bacilo e dos

objectivos do tratamento resulta que a quimioterapia da tuberculose
implica:

o Obrigatoriedade de poliquimioterapia;
o Necessidade de tratamento prolongado;
o Administração diária em toma única;
o Os doentes em esquemas curtos ou bissemanais devem
efectuar toma com observação directa;
o O tratamento é conduzido em duas fases : 1ª fase - diminuir
rapidamente o numero de bacilos; 2ª fase - esterilizar as
lesões.

Fármacos para tratamento da tuberculose

Mecanismos de acção, metabolização, uso clínico

Há três propriedades essenciais dos medicamentos antituberculosos:

actividade bactericida, actividade esterilizante, capacidade de
prevenir resistências.
A acção bactericida é dirigida contra os bacilos extra-celulares
localizados no caseum liquefeito das cavidades pulmonares, os quais
se multiplicam rapidamente e constituem a maior parte da população
bacilar. A acção bactericida precoce é interpretada como a acção
medicamentosa nas primeiras 48 horas. Reconhece-se a acção
bactericida pela rapidez de negativação dos exames directos e
culturais da expectoração durante o tratamento.
A prevenção de resistências é conseguida pela acção dos fármacos
que actuam nas populações de crescimento rápido.
Para o tratamento da tuberculose dispomos de fármacos eficazes e
seguros. Os fármacos de 1ª linha major são a Isoniazida (H) e a

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Rifampicina (R); outras Rifamicinas em situações particulares. Os
antibacilares de 1ª linha adjuvantes são: Pirazinamida, Etambutol e
Estreptomicina. Têm efeitos complementares na redução do risco de
resistência medicamentosa adquirida e na aceleração da resposta ao
tratamento, embora moderadamente. A Isoniazida e a Rifampicina
são os fármacos bactericidas mais potentes. A Pirazinamida e
Estreptomicina são também bactericidas, sendo a primeira activa
apenas em meio ácido, e a última em bacilos com multiplicação
rápida. São fármacos chave para um tratamento eficaz e de curta
duração. A Rifampicina é o fármaco esterilizante mais potente e
eficaz. O Etambutol é usado em associação com fármacos mais
potentes para prevenir a emergência de bacilos resistentes. O uso da
Estreptomicina tem como objectivo a redução rápida do número de
bacilos e a prevenção de resistências.

Agentes de primeira linha

A Isoniazida (H)

Tem o perfil mais potente na actividade bactericida precoce, interfere

na síntese de ADN da micobactéria. As concentrações inibitórias e
bactericidas mínimas são extremamente baixas. É o medicamento
antituberculoso mais utilizado. È um agente bactericida eficaz quase
ideal, com baixa toxicidade, fácil de administrar e barato.
É administrada por via oral, atingindo picos séricos ao fim de 1 a 2
horas e concentrações séricas máximas ao fim de 3 a 6 horas.
Existem preparações para administração por via muscular e
endovenosa mas não estão disponíveis no mercado. É bem absorvida
por via oral, embora em indivíduos com cirurgia gástrica, ressecção
ou disfunção do íleo terminal possa ser deficiente. É metabolizada no
fígado, com a taxa de eliminação condicionada pelo fenótipo de
acetilação, não estando demonstrado contudo que o fenótipo de
acetilação interfira com a resposta à terapêutica. A excreção é renal.

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Atravessa as barreiras hematoencefálica e fetoplacentária. A sua
utilização é segura durante a gravidez.
A forma de apresentação é em comprimidos de 300 mg e em xarope
34mg/5ml, sendo a dose habitual:
- Adultos 3 a 5 mg/kg/dia até 300 mg/dia nos esquemas diários
15 mg/kg/dia ate 900mg nos esquemas bissemanais e
trissemanais
- crianças 10 a 15 mg/kg até 300mg/dia nos esquemas diários
20 a 30 mg/dia até 900mg/dia nos esquemas
bissemanais e trissemanais

Efeitos adversos

Os efeitos adversos que obrigam à suspensão do fármaco são raros.

Apresentamos os efeitos adversos mais frequentes e os cuidados a
ter.

1 - Hepatotoxidade
O atingimento hepático é o principal efeito colateral da Isoniazida.
Uma elevação assintomática das transaminases pode surgir em 10 a
20% dos doentes a fazer Isoniazida isolada no tratamento da
tuberculose latente. Esta elevação obriga a controle apertado da
função hepática, não é indicação de toxicidade hepática progressiva
nem implica a descontinuação da terapêutica, revertendo geralmente
espontaneamente.
Se os valores das transaminases atingem níveis 5 vezes o limite
superior do normal, obriga à suspensão do fármaco até à
normalização dos valores que possibilitem a sua reintrodução.
A hepatite está associada a alguns factores de risco como: idade (o
risco aumenta a partir dos 35 anos, sendo de 0% abaixo dos 20 anos);
história de elevado consumo de álcool e/ou doença hepática
subjacente; indivíduos com Hepatite C e VIH+; co-administração com

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outros fármacos hepatotóxicos; nos acetiladores lentos; com o
aumento das doses de Isoniazida.
O efeito hepatóxico é potenciado pela associação com a Rifampicina.
A hepatite fatal é da ordem dos 0,023% podendo associar-se à
continuação da terapêutica com Isoniazida após início dos sintomas
clínicos de hepatite.

2 - Neuropatia periférica
A Isoniazida interfere com as funções biológicas da vitamina B6 ou os
compostos da piridoxina.
Existe um risco aumentado de neuropatia periférica na presença de:
deficiente estado de nutrição; doentes com patologia hepática crónica
e alcoólicos; diabéticos; mulheres grávidas e a amamentar; na
doença renal; em doentes com idade avançada, em co-infectados
com VIH. A prevenção consiste na administração de suplemento de
Piridoxina de 10 mg/dia aos indivíduos de risco (a administração de
doses mais elevadas de piridoxina pode interferir com a actividade da
Isoniazida).
Os sintomas mais frequentes são: parestesias; hipostesia periférica;
perda de sensibilidade postural e vibratória; fraqueza muscular com
atrofia ou fasciculações. Nos casos mais graves pode obrigar à
suspensão do fármaco.

3 - Outros efeitos secundários à Isoniazida mais raros:

o Artralgias;
o Efeitos no SNC – irritabilidade, disartria, convulsões, dificuldade
de concentração;
o Síndroma semelhante ao LES que surge em cerca de 20% dos
doentes, com desenvolvimento de ANA’S. Só o desenvolvimento
de um quadro clínico de lupus obriga a suspender o fármaco;
o Pode surgir diarreia em associação com a
administração do xarope;

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 o As reacções de hipersensibilidade – febre, erupção cutânea,
anemia hemolítica, vasculite, neutropenia - são os efeitos
laterais mais raros, mas obrigam à suspensão do fármaco.

Interacções medicamentosas
A Isoniazida é um inibidor potente de isoenzimas do citocromo P450
hepático, pelo que pode aumentar as concentrações séricas de
alguns medicamentos nomeadamente de anti-convulsivantes, como
sejam a carbamazepina e a fenitoína. É importante a monitorização
destes fármacos durante o tratamento. A associação com Rifampicina
pode compensar estes efeitos uma vez que esta tem um efeito
contrário.
Os antiácidos reduzem a absorção gástrica da H.
A ingestão de queijo ou bebidas com conteúdo elevado de
monoaminas pode induzir afrontamento, cefaleias e taquicardia.

A Rifampicina (R)
O seu mecanismo de acção desenvolve-se através do bloqueio da
síntese de ARN. É um bactericida potente possuindo o perfil mais
potente na esterilização e na prevenção de resistências. Actua na
população de bacilos que só são metabolicamente activos por
períodos breves. Tem importância fundamental na redução do tempo
de tratamento.
É administrada por via oral, sendo bem absorvida, atingindo o pico
sérico às 2 horas e tendo uma semivida de 2 a 4 horas.
Os alimentos e os antiácidos interferem com a sua absorção, pelo que
deve ser administrada em jejum evitando a administração
concomitante de antiácidos.
Produz coloração vermelho-alaranjada em todos os líquidos orgânicos
- urina, fezes, suor, lágrimas. Atravessa mal a barreira
hematoencefálica, aumentando a capacidade de penetração quando
existe um processo inflamatório, sendo os níveis atingidos suficientes
para a eficácia clínica pretendida.

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Pode ser usada durante a gravidez; entre 1 e 11% da dose
administrada passa para o leite materno em mães a amamentar.
A metabolização é hepática, por desacetilação, é excretada pela bílis
e reabsorvida no intestino, sendo depois excretada nas fezes e na
urina.
A forma de apresentação é em cápsulas de 300 mg e em suspensão
oral 100mg / 5ml, sendo a dose habitual de 8 a 12 mg/kg/dia até uma
dose máxima de 600 mg/dia, nos esquemas de administração diária.

Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais graves surgem em cerca de 4% dos
doentes, e relacionam-se com a sua capacidade de indução
enzimática e antigénica.

1 - Perturbações do tracto gastrointestinal

Geralmente traduzem-se por náuseas, epigastralgias, pirose e
anorexia. São habituais no início do tratamento, desaparecendo sem
necessidade de interromper a terapêutica. Pode surgir um quadro de
colite pseudo membranosa.

2 - Reacções de hipersensibilidade
Estas reacções são mais frequentes nas terapêuticas intermitentes.
Podem surgir reacções como prurido, com ou sem reacção cutânea
(auto-limitado), febre, erupção cutânea, mialgias e eosinofilia.
Surgem 1 a 2 horas após a toma.

3 - Reacções imunológicas graves

São raras, surgindo sobretudo em tratamentos irregulares e com
aumento das doses em tratamentos não diários. Consistem em
trombocitopenia, anemia hemolítica, falência renal aguda ou púrpura
trombocitopénica trombótica, dermatite exfoliativa. Estas
manifestações obrigam à suspensão do fármaco.

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4 - Flu síndroma
Esta síndroma compreende febre, arrepios, mialgias e mal-estar geral.
Surge mais frequentemente em tratamentos irregulares e esquemas
não diários.

5 - Compromisso renal
Pode consistir em necrose tubular, nefrite intersticial ou
glomerulonefrite. Em situações mais raras pode surgir uma nefropatia
de cadeias leves semelhante ao mieloma.

6 - Síndroma lupus-like
Compreende artralgias, mialgia e pesquisa de ANA´s positiva

7 - Hepatite
O atingimento hepático é raro, inclui uma hiperbilirrubinemia
assintomática transitória. Surge mais vezes quando administrada em
associação com Isoniazida, geralmente nas duas primeiras semanas
de tratamento. A hepatite clínica mais grave tem um componente
tipicamente colestático.

Interacções medicamentosas

Há alguns fármacos cujas concentrações diminuem quando

administrados concomitantemente, uma vez que a Rifampicina é um
potente indutor enzimático, por aumento da actividade do sistema
enzimático do citocromo P450:
o anti-infecciosos: anti-retrovirais VIH, antibióticos macrólidos,
doxiciclina, antifúngicos, cloranfenicol
o hormonoterapia: tamoxifeno, levotiroxina, contraceptivos orais
o narcóticos: metadona
o anticoagulantes orais: varfarina
o anticonvulsivantes: fenitoína

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 o medicamentos cardiovasculares: verapamil, nifedipina,
diltiazem, propanolol, enalapril, losartan, digoxina, quinidina,
propafenona
o broncodilatadores: teofilina
o sulfonilureias hiperglicemiantes
o hipolipidémicos
o psicotrópicos: nortriptilina, haloperidol, benzodiazepinas

Alguns destes fármacos condicionam o aumento das concentrações

da rifampicina se administrados simultaneamente, como são o caso
dos anti-retrovirais VIH inibidores das proteases, os anti-fúngicos e a
ciprofloxacina.

DERIVADOS DA RIFAMPICINA

Rifabutina ou Ansamicina (RBU)

É um derivado espiroperidil da Rifampicina. Tem um perfil

farmacológico superior à Rifampicina, nomeadamente uma semivida
mais prolongada ( 20 a 25 horas). A actividade indutora enzimatica é
de cerca de 10% relativamente a Rifampicina.
É um fármaco substancialmente menos activo na indução das vias do
citocromo P450 hepático, o que se torna relevante no tratamento de
doentes com infecção VIH/SIDA.
A forma de apresentação é em cápsulas de 150 mg. A dose para o
adulto é de 5mg/Kg/dia, até 300mg/dia. A dose terá de ser ajustada
com o uso concomitante de inibidores das proteases ou de não
nucleosideos inibidores da trasncriptase reversa.
As precauções e contra-indicações são sobreponíveis às da
Rifampicina. Na gravidez deve ser usada com precaução.

Rifapentina (RPT)

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É um derivado ciclopentil da Rifampicina, com uma actividade in vitro
2 a 10 vezes superior a esta. A sua grande vantagem pode ser o facto
de possuir uma semivida longa ( 20 horas) o que, a par da sua
potente actividade, pode vir a ser util em esquemas terapêuticos
curtos . A actividade indutora enzimatica é de cerca de 50%
relativamente a Rifampicina.
Apresenta-se em comprimidos de 150mg, é usada na dose de
10mg/kg/dia, até um máximo de 600mg/dia, usada uma vez por
semana na fase de consolidação do tratamento.

A Pirazinamida (Z)
Tem um acção bactericida sobre bacilos intracelulares, em repouso ou
em multiplicação, sendo eficaz apenas em meio ácido. Possui uma
baixa actividade in vitro, devido às variáveis dependentes do pH, da
actividade medicamentosa e do crescimento micobacteriano.
Permite a redução do tempo de tratamento de 9 para 6 meses
quando adicionada ao esquema terapêutico. Tem uma acção
esterilizante adicional se integrada num esquema com Rifampicina,
durante os 2 primeiros meses de tratamento. Esta acção é mais
limitada se a Rifampicina não puder ser utilizada, devendo então ser
feita no tempo completo do tratamento.
É administrada por via oral, atingindo picos séricos ao fim de 1 a 2
horas, com uma semivida de 9 a 11 horas, é metabolizada pelo
fígado, sendo 70% de excreção renal, pelo que pode ser necessário
reduzir a dose em doentes com insuficiencia renal. Atravessa
livremente a barreira hematoencefalica.
A forma de apresentação é em capsulas de 500 mg sendo a dose
habitual de 25 a 35 mg/kg/dia para o adulto e 15 a 30mg/Kg/dia para
a criança, até um máximo de 2000 mg/dia.

Efeitos adversos

1 - Elevação dos níveis séricos de ácido úrico.

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A consequente hiperuricemia pode ser assintomática, sem
consequências adversas. Pode cursar associada a artralgias (ombros,
joelhos, dedos das mãos e pés e tornozelos). A terapêutica
intermitente com Pirazinamida pode diminuir este efeito. Não obriga a
terapêutica epecífica. A artrite gotosa aguda é uma situação rara.

2 - Hepatotoxicidade
É mais hepatotóxica que a Isoniazida. A toxicidade hepática é dose
dependente, sendo pouco frequente com as doses habitualmente
utilizadas. Pode haver subida das transaminases persistindo por 4 a 6
semanas. Raramente surge hepatite difícil de manusear.

3 - Outros efeitos:
o Sintomas gastrointestinais. Podem surgir nauseas e anorexia
que desaparecem com a continuação do tratamento;
o Erupção cutânea, é geralmente autolimitada melhorando com a
toma de um anti-histaminico;
o Dermatite de fotossensibilidade
o Poliartralgias não gotosas, surgem em 40% dos doentes a fazer
tratamento diário e respondem bem à aspirina e aos anti-
inflamatórios nao esteroides.

O Etambutol (E)
É um agente bacteriostático mas parece ter uma considerável
actividade bactericida precoce em altas doses. É útil na prevenção de
resistência adquirida a outros agentes, tais como Isoniazida e/ou
Rifampicina.
É utilizado em associação com Isoniazida e Rifampicina no início do
tratamento, provando ser eficaz.

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Só existe na forma oral, sendo bem absorvido. Atinge valores
máximos em 2 a 3 horas e tem uma semivida de 3 a 4 horas. Pode
acumular-se em doentes com insuficiência renal, uma vez que é
excretado através do rim. Pode ser usada durante a gravidez.
Atravessa mal a barreira hematoencefalica, aumentando a
capacidade de penetração quando existe um processo inflamatório.
As concentrações inibitória e bactericida mínimas são extremamente
baixas.
A forma de apresentação é em comprimidos de 400 mg e em xarope
sendo a dose habitual de 15 a 25 mg/Kg/dia para adultos e de 15 a 20
mg/Kg/dia para crianças.

Efeitos adversos

1 - Nevrite optica retrobulbar

Implica dificuldade na diferenciação cromática vermelho-verde, e
diminuição da acuidade visual. O risco é mais elevado em doses
superiores a 20 mg/kg/dia e em doentes com insuficiência renal. Estes
efeitos são totalmente reversíveis se o fármaco for suspenso no início
do aparecimeno da sintomatologia. A continuação do tratamento com
Etambutol pode resultar em perda irreversível da visão, o que é
evitado pela descontinuação do fármaco.
A diminuição da dose para 15 mg/kg/dia, em tratamentos
prolongados, minimiza esse risco. Não deve ser administrada em
crianças pequenas - crianças com idades inferiores a 5 anos – pela
dificuldade de percepção desta alteração.

2 - Neuropatia periférica e reacções cutâneas sao raras.

A Estreptomicina (S)
É um aminoglicosideo contribuindo para a potência do esquema
terapêutico, embora de uma forma modesta. A sua utilização é cada

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vez menos frequente, pela forma de administração, pela frequência
de efeitos secundários e pela elevada prevalência de resistências.
Muito pouco absorvida por via oral, deve ser administrada por via
intramuscular. Atinge picos séricos ao fim de 0,5 a 2 horas e tem uma
semivida de 2 a 4 horas. A sua excreção é renal. Atravessa mal a
barreira hematoencefalica; como atravessa facilmente a barreira
fetoplacentaria não deve ser utilizada durante a gravidez pelo risco
de originar surdez e outras má-formações no feto; pode ser utilizada
durante o período de amamentação pois não é absorvida pelo trato
gastrointestinal da criança.
Deve ser usada no caso de: alta prevalência de resistência
medicamentosa inicial, doença muito extensa, potencial má absorção
dos medicamentos orais ou incapacidade para administração de
medicamentos por via oral.
A forma de apresentação é em ampolas de 1 gr sendo a dose habitual
no adulto, em administração única diária, de 15 mg/Kg/dia e de 20
mg/Kg/dia na criança até máximo de 750 a 1000 mg/dia

Efeitos adversos

1 - Disfunção vestibular com ataxia e/ou surdez

Surge nos casos de tratamentos mais longos, esquemas mais
intensivos, doses mais elevadas que o habitual, em doentes com
alteração da função renal ou doentes com alteração da função
vestibular. Os sintomas de alerta são vertigens, zumbidos, alterações
do equilibrio, nistagmo; os sintomas de atingimento do coclear
refectem-se por perda progressiva da audição e da percepção dos
sons agudos. Uma vez estabelecidas estas alterações são irrevesiveis
mesmo com a suspensão do fármaco.

2 - Outros efeitos:
- Toxicidade renal semelhante á dos aminoglicosideos em geral, a
função renal deve ser cuidadosamente monitorizada;

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- Hipersensibilidade- caraterizada por reacção urticariforme
generalizada, com prurido;
- Raramente surgem alterações hematológicas; nauseas, vomitos,
cefaleias, hipotensão também são raros.

A Estreptomicina não deve ser administrada em doentes com: doses

cumulativas superiores a 90g; lesão do VIII par; insuficiencia renal a
menos que seja possível monitorizar niveis sericos; miastenia gravis;
na gravidez. Não deve ser administrada em associação com outros
fármacos nefrotóxicos.

Agentes de segunda linha

Os fármacos de 2ª linha reservam-se para os casos em que há

resistência a fármacos de 1ª linha, confirmada ou suspeita. Estes
fármacos são menos eficazes, mais caros e estão mais vezes
associados ao aparecimento de efeitos secundários. .
São úteis para evitar o aparecimento de resistências cruzadas, e
como regra, nunca se devem administrar dois fármacos do mesmo
grupo.
Este grupo inclui: Cicloserina, Etionamida, Aminoglicosídeos
(Canamicina e Amicacina, Capreomicina), Ácido para-aminossalícílico
(PAS), Tiacetazona, Macrólidos, e Fluoroquinolonas (Ofloxacina,
Ciprofloxacina)

Aminiglicosídeos
Actuam de forma semelhante à Estreptomicina. São todos
administrados por via parentérica.

Canamicina
É o mais utilizado deste grupo. Com doses, precauções e contra-
indicações semelhantes à Estreptomicina, parece ser mais tóxica que

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esta para o VIII par craniano. Obriga a monitorização mensal da
função renal e de toxicidade do VIII par por audiometria.
Pode surgir resistência cruzada com a Estreptomicina e a Amicacina.

Amicacina
É o fármaco mais dispendiosa deste grupo. Os cuidados com
prevenção dos efeitos secundários são os necessários para a
canamicina.
É frequente a resistência cruzada com a Estreptomicina e a
Amicacina.

Capreomicina
A farmacocinética, doses, precauções, contraindicações, são
semelhantes às da Estreptomicina.
Não há resistência cruzada com os restantes antibioticos deste grupo.

Etionamida

É bactericida para o Mycobacterium tuberculosis. Apesar de ser

um bactericida muito potente, o seu posicionamento como fármaco
de 2ª linha fica a dever-se à frequência e gravidade dos efeitos
adversos.
É bem absorvida por via oral, atinge picos séricos entre 1 e 3 horas,
com uma semivida de 2 a 4 horas. Atravessa as barreiras
hematoencefalica e fetoplacentaria.
Tem metabolizaçãohepática e excreção renal.
A administração é feita por via oral. A dose recomendade é de 7,5 a
15 mg/Kg/dia até um máximo de 1000 mg, na maior parte dos
doentes não é possível ultrapassar a dose total diária de 750 mg. A
administração da dose total em jejum desencadeia intolerância
digestiva pelo que se administra habitualmente em três tomas

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durante o dia, durante as refeições. A forma de apresentação é em
comprimidos de 250mg.
Desencadeia frequentemente intolerância digestiva: nauseas,
vomitos, sabor metálico na boca, eructações sulfurosas,
sialorreia,anorexia. Podem surgir alterações neurológicas e
psiquiátricas: alucinações, depressão, cefaleias, irritabilidade,
diplopia, tremores, convulsões. A hipoglicemia ocorre raramente mas
exige vigilancia mais apertada nos diabéticos.
Recomenda-se, durante o tratamento com este fármaco, uma
monitorização frequente das transaminases, em especial em doentes
com patologia hepática prévia ou alcoolismo crónico. As alterações da
função hepática são semelhantes ás encontradas com a Isoniazida.
Deve ser administrada com cuidado em doentes diabéticos,
hepáticos, alcoólicos e emocionalmente instáveis. Está contra-
indicada na gravidez por ser teratogénica.

Cicloserina

É bacteriostático sobre o Mycobacterium tuberculosis. A gravidade

e frequência dos seus efeitos adversos remetem-na para a 2ª linha
dos fármacos antibacilares.
É bem absorvida por via oral, atinge picos séricos entre as 2 a 4
horas, tem uma semivida de 10 a 12 horas. A excreção é renal.
Atravessa as barreiras hematoencefalica e fetoplacentaria.
A dose indicada é de 15 a 20mg/Kg/dia, até um máximo de 750mg,
repartida em duas tomas diárias. É apresentada em cápsulas de
250mg.
A monitorização clínica em relação a alterações do SNC é mandatória.
Os sintomas mais frequentes são: cefaleias, trémulo, sonolência,
perturbações da memória, disartria, convulsões, psicose por vezes
grave. A administração simultânea de um tranquilizante é muitas
vezes benéfica para diminuir os efeitos sobre o SNC. A suspensão do
fármaco faz regredir toda a sintomatologia. Deve ser usada com

20
muita precaução nos doentes com insuficiência renal. Está contra-
indicada em: doentes com história de epilepsia, antecedentes de
hipersensibilidade grave ao fármaco, doentes com psicopatias,
alcoólicos. Na gravidez só deve ser usada se não existem outras
alternartivas. Deve ser administrada Piridoxina concomitantemente.

Ácido para – aminossalicilico (PAS)

Actua evitando a síntese do ácido fólico. É um bacteriostático

específico para o Mycobacterium tuberculosis.
É bem absorvido por via oral, a posologia é de 12g/dia, apresenta-se
em cápsulas de 500mg, atinge picos séricos entre as 0,5 e as 3
horas. É inactivado no intestino e excretado pelo rim.
Geralmente é mal tolerado, obriga à toma de um elevado número de
comprimidos e ocorrem efeitos secundários em cerca de 30% dos
casos. Deve ser evitado o seu uso na insuficiência renal, pois pode
agravar uma acidose metabólica. A sua administração prolongada,
em grandes doses, pode produzir hipotiroidismo, por interferência
com o metabolismo do iodo ao nível da tiróide. Está contra-indicado
em: antecedentes de hipersensibilidade grave ao fármaco, no
hipotiroidismo e na gravidez.

Fluoroquinolonas (Q)

São agentes bactericidas de fraca intensidade. O local de acção é a

DNA gyrase. Têm três características que, à partida, oferecem
condições para a definição de um bom fármaco antituberculoso: boa
absorção oral, atingem altas concentrações no aparelho respiratório,
atingem altas concentrações intramacrofágicas.

Ofloxacina
É bem absorvida por via oral, usada na dose de 600 a 800mg/dia,.
Atinge picos séricos entre as 1 e as 2 horas, com uma semivida de 5 a

21
8 horas. Cerca de 30% do fármaco é excretado de forma intacta na
urina e 4% nas fezes. Apresenta-se em comprimidos de 200mg.
Deve ser reservada para os casos mais difíceis e sempre em
associação com, pelo menos, dois outros antibacilares. Não deve ser
usada em indivíduos com idade inferior a 18 anos, devido ao risco de
lesões irreversíveis nas cartilagens impedindo assim o crescimento.
Geralmente é bem tolerada estando descrita intolerância digestiva
em cerca de 3 a 6% dos casos. Está contra-indicada em: gravidez,
aleitamento materno, indivíduos com idade inferior a 18 anos e em
antecedentes de hipersensibilidade grave às Fluoroquinolonas.

Ciprofloxacina
É bem absorvida por via oral, na dose total de 1500mg/dia uma ou
duas vezes ao dia, de preferencia às refeições. Apresenta-se em
comprimidos de 250, 500 e 750mg e em ampolas de 200mg. Atinge
picos séricos entre as 1 e as 2 horas, e tem uma semivida de 3 a 5
horas. E parcialmente metabolizada no fígado e os metabolitos
excretados na urina e fezes.
As precauções e contra-indicações são semelhantes às da Ofloxacina.

Tiacetazona

É um derivado da tiossemicarbazona. A forma de apresenação é em

comprimidos de 150mg, a dose diária recomendada para adultos é de
150 mg/dia.
Não é, em geral, utilizado nos esquemas mais habituais, mas é muito
utilizado em países africanos onde a sua associação com a Isoniazida
é considerada de 1ª linha. É bacteriostático sobre o Mycobacterium
tuberculosis e é fundamentalmente usado, em conjunto com a
Isoniazida, em esquemas muito prolongados e com o objectivo de
evitar o aparecimento de resistências a este último fármaco. Deve
proceder-se a uma monitorização mensal analítica. Está contra-
indicada em: doentes infectados por VIH ( perigo de

22
hipersensibilidade de grande gravidade) e em antecedentes de
hipersensibilidade grave ao fármaco.

Macrólidos

Dos macrólidos actualmente existentes, apenas a Roxitromicina

parece ter algum efeito sobre o Mycobacterium tuberculosis.

Esquemas terapêuticos

A terapêutica ideal combina as acções bactericida, de prevenção de

resistências e de esterilização dos diversos fármacos, devendo ser
feita por um período de tempo suficientemente longo, de forma a
evitar falências de tratamento e recaídas.
A escolha do esquema terapêutico baseia-se na compreensão da
biologia do M. tuberculosis, condições do hospedeiro e nas
actividades específicas dos fármacos.
O tratamento farmacológico da tuberculose assenta na utilização de,
pelo menos, duas drogas, nunca uma isoladamente. Além disso, o
tratamento deve levar em conta a prevalência e padrão de
susceptibilidade da tuberculose na comunidade em questão. Uma
droga nunca deve ser acrescentada individualmente a um esquema
que tenha falhado devido à possibilidade de induzir o aparecimento
de resistências.
A duração mínima de um esquema terapêutico que inclua Isoniazida e
Rifampicina é de 6 meses. É dirigido para o tratamento de
tuberculose pulmonar com baciloscopias de expectoração positivas
no exame directo e/ou cultural, e também de tuberculose extra-
pulmonar, com excepção da meníngea e pericárdica.

23
A decisão sobre a duração do tratamento depende sempre da
resposta do doente ao tratamento.
Os regimes de tratamento mais prolongados destinam-se a doentes
com alto risco de insucesso terapêutico, enquanto que os regimes
mais curtos aplicam-se a doentes com baixo risco.
O conceito de administração medicamentosa intermitente está em
evolução. Sabe-se que a manutenção de concentrações
medicamentosas inibitórias contínuas não é necessária para matar ou
inibir o crescimento do bacilo. Todos os estudos efectuados apontam
para o facto de os esquemas terapêuticos intermitentes terem efcácia
semelhante aos diários, sem aumento significativo de toxicidade.
Nalguns casos facilita a obsevação do tratamento e reduz custos.
Um regime que inclui HRZ durante dois meses seguido por quatro
meses de HR é o tratamento de referência para doentes com bacilos
sensíveis a todos os medicamentos de primeira linha, que aderem ao
tratamento. A fase inicial do tratamento é crucial para prevenir a
emergência de estirpes resistentes aos antituberculosos. O E ou S
seriam incluidos no regime inicial até que os resultados dos testes de
sensibilidade às drogas estejam disponíveis. Em populações com
baixa probabilidade de resistências (menos de 4% de resitência
primária à Isoniazida; doente sem tratamentos anteriores, sem
história de exposição a tuberculose resistente) pode iniciar-se
tratamento só com HRZ.
Regimes de nove meses são recomendados se não se utiliza
Pirazinamida. Se o esquema não inclui Isoniazida, a Rifampicina e o
Etambutol devem ser mantidos durante nove meses.
As tuberculoses extrapulmonares são orientadas à semelhança da
tuberculose pulmonar, regimes de 6 a 9 meses são eficazes. Na
tuberculose menigea e miliar na criança, tuberculose ossea e articular
o tratamento deve prolongar-se por doze meses.
Existe uma nomenclatura própria para registo dos esquemas
terapeuticos, utilizando os simbolos de cada fármaco, juntando as

24
letras respectivas antecedidas de um algarismo que indica a duração
do tratamento em meses.
Há 4 esquemas básicos recomendados no tratamento de adultos com
tuberculose provocada por M. tuberculosis sensível às drogas de 1ª
linha, com duração mínima aceitável de 6 meses e incluindo duas
fases:
- fase inicial, intensiva, com duração de 2 meses
- Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol
Conduz à morte rápida dos bacilos – os doentes bacilíferos
rapidamente se convertem em não contagiosos (ao final de 2
semanas), há uma melhoria rápida dos sintomas e os doentes com
baciloscopias positivas ao exame directo negativam ao final de 2
meses
- fase de continuação com Isoniazida e Rifampicina, duração de
4 a 7 meses
o efeito de esterilização das drogas elimina os bacilos residuais e
previne recidiva

A recomendação do uso de 4 drogas na fase inicial é baseada na

proporção geral de novos casos de tuberculose provocados por
microrganismos resistentes à Isoniazida (menos falências e recaídas).
Tendo em conta que a resistência inicial à Isoniazida é comum em
muitas áreas, e que o teste VIH em doentes com tuberculose nem
sempre é pedido por rotina, recomenda-se que o Etambutol seja
incluído como 4ª droga durante a fase inicial do tratamento de
doentes com tuberculose extra-pulmonar e baciloscopias sem BAAR.
Este pode ser omitido em doentes com tuberculose pulmonar e
baciloscopias sem BAAR, sem cavitação e VIH negativos, doentes cujo
antibiograma revela sensibilidade às drogas de 1ª linha, e crianças
com tuberculose primária.
A TOD (toma observada directamente) é uma estratégia de
procedimento fundamental na aderência do doente ao tratamento,
prevenindo recidivas e o desenvolvimento de multirresistencias.

25
Nenhum regime será eficaz se o doente não tomar efectivamente a
medicação. A administração deve ser numa única toma, em regime
de TOD, permitindo o atingimento de concentrações séricas máximas
mais altas e mais eficazes.
Um sistema de comunicação eficaz é indispensável para identificar e
alertar os responsáveis da Saúde Pública logo que um doente
interrompe o tratamento. Para melhorar a aderência ao tratamento
podem ser oferecidos alguns incentivos: senhas de transporte,
alimentos, administração conjunta de diferentes medicações
( antiretrovirais, metadona).
Com base na experiência clínica, considera-se a administração
5x/semana em TOD, como sendo equivalente à administração
7x/semana, podendo ser ambas consideradas como administração
diária.
As novas recomendações da WHO para os regimes de tratamento da
Tuberculose adequam-se a diferentes grupos de diagnóstico,
reflectindo inovações nas formulações dos fármacos e avanços na
compreensão da resposta ao seu tratamento em doentes VIH
negativos.
A fase de continuação com o esquema 4 HR diariamente ou
trissemanal, com TOD, é a preferida. A primeira vantagem deste
regime é a baixa taxa de falência do tratamento ou recidiva quer em
doentes VIH negativos e em VIH positivos com susceptibilidade aos
fármacos de 1ª linha, e também naqueles com resistência inicial à
Isoniazida.
O esquema 6HE diário, é opção aceitável que deve ser usada quando
a aderência ao tratamento com HR não pode ser assegurada. Em
doentes VIH positivos, qualquer combinação com drogas anti-
retrovirais pode ser associada a este regime.

Preparações com combinação numa dose fixa

26
 A possibilidade de utilizar fármacos em associações evita a
monoterapia, facilita a compreensão do esquema terapêutico pelo
doente.
* Rifater
- Isoniazida 50 mg, Rifampicina 120 mg, Pirazinamida 300 mg
- 1 comp. por cada 10 Kg de peso corporal/dia, até um máximo de 6
comp.
* Rifinah
- Isoniazida 150 mg, Rifampicina 300 mg

Medição das concentrações séricas de fármacos

Está indicada em situações de:
- Doentes com falência do tratamento que não se justifica pela não
adesão ao tratamento ou pela resistência medicamentosa
- Situações médicas que podem resultar em farmacocinética anormal
dos medicamentos de 1ª linha
- No manejo da tuberculose multirresistente com medicamentos de 2ª
linha

Atitude perante os efeitos adversos

Perturbações gastrointestinais e Hepatite

As perturbações gastrointestinais são mais frequentes nas primeiras

semanas de tratamento. Deve-se alterar a hora de administração,
associar a toma à ingestão de alimentos, utilizar medicação
sintomática e, se necessário, protector gástrico.
O doseamento das transaminases e bilirrubinas deve ser efectuado
no inicio do tratamento, ao fim de duas semanas de tratamento e se
surgem queixas. Se o nível sérico de transaminases <3x o limite
superior do normal, vigiar. Se transaminases ≥3x o limite superior do
normal, pode dever-se a toxicidade hepática requerendo
monitorização clínica e laboratorial mais apertada. Se o nível for

27
superior a 5 vezes o normal, deve então suspender-se
imediatamente a medicação.
Se surge aumento das bilirrubinas e da fosfatase alcalina (mais
comum com a Rifampicina), é preconizada uma avaliação cuidada do
doente sendo mandatório averiguar exposição a álcool ou outros
fármacos hepatotóxicos.
Após a suspensão dos antibacilares em curso deve-se administrar
pelo menos 3 fármacos não hepatotóxicos até se encontrar a causa
da hepatotoxicidade e iniciar esquema apropriado. Os antibacilares
suspeitos devem ser reiniciados após diminuição das transaminases
para valores
< 2x o limite superior do normal, de forma gradual ( Tabela 1).
Paralelamente deve-se monitorizar a sintomatologia e as enzimas da
função hepática. Se a Rifampicina e a Isoniazida forem toleradas,
deve-se reconsiderar a não reintrodução da Pirazinamida, uma vez
que esta será então a provável responsável (terapêutica completar-
se-á aos 9 meses). Caso surja novamente hepatite, suspende-se em
definitivo a Isoniazida.

Esquema de reintrodução de antibacilares

Dia Antibacil
ares
Isoni Rifamp Pirazina
azida icina mida
1º 50 mg - -
2º 100 mg - -

28
 3º 150 mg - -
4º 300 mg 75 mg -
5º 300 mg 300 mg -
6º 300 mg 450 mg < 50 Kg -
600 mg > 50 Kg
7º 300 mg 450 mg < 50 Kg 250 mg
600 mg > 50 Kg
8º 300 mg 450 mg < 50 Kg 500 mg
600 mg > 50 Kg
9º 300 mg 450 mg < 50 Kg 1000 mg
600 mg > 50 Kg
10º 300 mg 450 mg < 50 Kg 1500 mg < 50 Kg
600 mg > 50 Kg 2000 mg > 50 Kg
Tabela 1 – Esquema de reintrodução antibacilares

Quando se identifica o antibacilar causador de hepatotoxicidade, há

que elaborar esquemas alternativos e eficazes para tratar o doente.
Descrevem-se esquemas alternativos.

Fármaco hepatotóxico:
o Isoniazida: – 2RZ E ou S e 10RE/RZ
o Rifampicina:– 2 HZ Eou S e 16 HE/HZ
o Pirazinamida: – 2 HRE e 7 HR
o Etambutol:– 2 HRZ e 4 HR
o Estreptomicina: – 2 HRZ e 4 HR
o Isoniazida+Rifampicina: – 3 ZEQS e 15 ZEQ
o Isoniazida + Rifampicina + Pirazinamida: – 3 QES e 21 QE

Erupção cutânea

A erupção cutânea pode ser provocada por todos os medicamentos

utilizados no tratamento da tuberculose. A atitude a tomar depende
da sua gravidade. A extensão pode ser minor afectando uma área
limitada ou só com prurido, devendo associar-se anti-histamínicos
anti-H1 selectivos. Não é necessário interromper terapêutica. Pode
também surgir erupção com petéquias, geralmente relacionada com

29
trombocitopenia devida à Rifampicina. Dever-se-á então suspender a
Rifampicina até que o valor de plaquetas volte ao basal.
Nas reacções generalizadas pode associar-se a febre e/ou
compromisso das membranas mucosas. Devem suspender-se todos
os medicamentos. Se se estiver perante um caso de tuberculose
grave deve-se iniciar 3 fármacos novos - 1 aminoglicosídeo por via
parentérica e 2 por via oral. Após melhoria da erupção proceder-se-á
à reintrodução dos medicamentos de 1ª linha um a um com intervalos
de 2-3 dias, sendo primeiro a Rifampicina (menos provável provocar a
erupção), seguida da Isoniazida, o Etambutol e por fim a
Pirazinamida. Se ocorrer reaparecimento da erupção, deve-se
suspender o último fármaco reintroduzido. Se não reaparecer erupção
após início dos 3 primeiros medicamentos, ponderar não iniciar 4º
fármaco a não ser que seja essencial para a terapêutica.

Febre

A recorrência de febre ao fim de várias semanas de tratamento, faz

suspeitar de: sobreinfecção, agravamento da tuberculose, reacção
paradoxal – habitual em doentes VIH+, e febre medicamentosa. Esta
surge habitualmente em doentes em tratamento com melhoria
clínica, microbiológica e radiológica, e resolve em 24 horas. Deve-se
suspender todos os fármacos e reintroduzir da mesma forma que na
erupção cutânea.
Em situações de hipersensibilidade a fármacos fundamentais para o
tratamento deve ser feita tentativa de dessenbilização em regime de
internamento o que permite um esquema de dessensibilização rápida
e controle de qualquer efeito secundário grave que possa ocorrer.

Tratamento completo

A definição de tratamento completo baseia-se no número total de

doses administradas e não unicamente na duração da terapêutica.

30
Num esquema de 6 meses, o número mínimo de doses é de 182
doses de Isoniazida e Rifampicina e 56 doses de Pirazinamida, se 7
dias/semana, e é de 130 doses de Isoniazida e Rifampicina e 40 doses
de Pirazinamida, se 5 dias/semana.
Quando não se completa o número esperado de doses, por toxicidade
medicamentosa ou por não adesão ao tratamento, as doses da fase
inicial devem ser administradas num período de 3 meses, e as da fase
de continuação num período de 6 meses, completando assim 9
meses.

O controle da tuberculose não depende unicamente da administração

de quimioterapia. O tratamento só será bem sucedido se funcionar
em simultâneo com uma rede de vigilância clínica e de orientação
social dos doentes e dos contactos. A ligação entre Cuidados de
Saúde Diferenciados, Cuidados Primários e Saúde Pública tem de
funcionar sem falhas. A ligação com os CATs (Centros de apoio ao
toxicodependente) , as equipas de rua e centros de acolhimento é
esencial no controle de populações de risco.

Referências bibliográficas

1. Tuberculose e outras micobacterioses. Elena Raymundo e A.

Ramalho de Almeida. Tratado de Pneumologia, volume I, Maria
João Marques Gomes, Renato Sotto-Mayor, pag. 617 a 788,
2003
2. TB/HIV. A clinical manual. Second edition. World Health
Organization, 2004.
3. A tuberculose na viragem do milénio. Jaime Pina, Edições Lidel,
2000.
4. Bases epidemiológicas do controlo da tuberculose. Hans L.
Rieder, Direcção -Geral da Saúde, 2001

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